Вифенд® (50 мг)

МНН: Вориконазол
Производитель: Пфайзер Италия С.р.л.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Voriconazole
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№014467
Период регистрации: 21.11.2014 - 21.11.2019
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Предельная цена закупа в РК: 4 226 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Вифенд®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Вориконазол

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған 50 мг таблеткалар

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат – 50 мг вориконазол

қосымша заттар:

ядросы: лактоза моногидраты, желатинделген крахмал, повидон, натрий кроскармеллозасы, магний стеараты,

қабығы опадрай ақ (OY - LS - 28914): гипромеллоза, титанның қостотығы (E 171), лактоза моногидраты, глицерол триацетаты.

Сипаттамасы

Бір жақ бетінде «Pfizer» және екінші жақ бетінде «VOR50» таңбасы басылып жазылған, дөңгелек, екі беті дөңес, үлбірлі қабықпен қапталған, ақ немесе ақ дерлік түсті таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Зеңдерге қарсы жүйелі пайдалануға арналған препараттар. Триазол туындылары. Вориконазол.

АТХ коды J02АС03

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Фармакокинетикасының жалпы сипаттамасы

Вориконазолдың фармакокинетикасын дені сау адамдарда, ерекше топтың өкілдерінде және зеңдік инфекциясы бар пациенттерде зерттеген. Тәулігіне 2 рет 200 мг немесе 300 мг дозада вориконазолды 14 күн бойы пероральді қолданғанда аспергиллездің жоғары қаупі бар пациенттерде (негізінен лимфоидты немесе қан түзетін тіндердің қатерлі жаңа түзілімдеріне байланысты) сіңу жылдамдығы мен біртектілігі, жиналуға қабеліттілігі және фармакокинетикалық параметрлердің дозаға байланысты болмауы сияқты препараттың бақыланатын фармакокинетикалық сипаттамалары дені сау адамдарда осы тектес көрсетілімдерге ұқсас болды.

Вориконазолдың фармакокинетикасы оның метаболизмдік айналу жолының қанығу есебінен дозаға байланысты емес. Дозаны арттырғанда әсер ету деңгейінің барынша айқын жоғарылауы байқалады. Есептерге сәйкес, қабылданатын пероральді дозаның тәулігіне 2 рет 200 мг-ден тәулігіне 2 рет 300 мг-ге дейін артуы әсер етуінің (AUCτ) орта есеппен 2,5 есеге артуына әкеледі. Пероральді демеуші 200 мг дозаны қолданған кезде (немесе дене салмағы 40 кг-ден төмен пациенттерде 100 мг) препаратты 3 мг/кг дозада көктамыр ішіне енгізген кездегі әсер етуіне ұқсас вориконазолдың әсер ету деңгейіне қол жеткізіледі. Пероральді демеуші 300 мг дозаны қолданған кезде (немесе дене салмағы 40 кг-ден төмен пациенттерде 150 мг) препаратты 4 мг/кг дозада көктамыр ішіне енгізген кездегі әсер етуіне ұқсас вориконазолдың әсер ету деңгейіне қол жеткізіледі. Ұсынылатын қанықтырушы дозаны пероральді қолданған кезде вориконазолдың қан плазмасындағы тепе-теңге жақын концентрациясына препаратты қабылдаған алғашқы 24 сағат ішінде жетеді. Тәулігіне екі рет қанықтырушы дозаны қолданбай, көптеген пациенттерде 6-шы күнге қарай вориконазолдың қан плазмасында тепе-тең концентрацияға жетуімен препараттың жинақталуы байқалады.

Сіңуі

Вориконазол пероральді қолданғаннан кейін тез және іс жүзінде толық сіңеді; қан плазмасындағы ең жоғарғы концентрацияларына (Cmax) қабылдағаннан кейін 1-2 сағаттан соң жетеді. Вориконазолдың абсолюттік биожетімділігі бұл ретте 96% құрайды. Майдың көп мөлшері бар тағаммен вориконазолды көп рет қабылдағанда Cmax және AUCτ мәндері тиісінше 34 % және 24 %-ға төмендейді. Вориконазолдың сіңуі асқазан сөлінің рН өзшеруіне байланысты емес.

Таралуы

Вориконазолдың тепе-тең жағдайда таралу көлемі 4,6 л/кг құрайды, бұл препараттың тіндерде кең таралуын көрсетеді. Плазма ақуыздарымен байланысуы 58 % құрайды.

Вориконазол анықтауға бейім концентрацияларда жұлын-ми сұйықтығында байқалады.

Биотрансформациясы

In vitro зерттеулер вориконазолдың P - 450  - CYP2C19, CYP2C9 және CYP3A4 цитохромының бауыр изоферменттерімен метаболизденетінін көрсетті.

Вориконазолдың фармакокинетикасы үшін елеулі жеке аралық құбылуы тән.

In vivo зерттеулер CYP2C19 вориконазол метаболизмінде маңызды рөл атқаратынын көрсетті. Бұл фермент үшін генетикалық полиморфизм тән. Мысалы, вориконазолды метаболизмдейтін ферменттердің төмен белсенділігін азиялық нәсілділердің 15-20 % өкілінде күтуге болады. Еуропалық және қара нәсілділер өкілдерінің арасында ферменттердің төмен метаболизмдік белсенділігі бар адамдардың таралуы 3 - 5 % құрайды. Еуропалық нәсілділер мен жапондардың дені сау өкілдеріне жүргізілген зерттеулер ферменттердің төмен метаболизмдік белсенділігі бар пациенттерде препараттың экспозициясы (AUCτ) жоғары метаболизмдік белсенділігі бар гомозиготалық қатысушыларға қарағанда орта есеппен 4 есе жоғары екенін көрсетті. Ферменттердің жоғары метаболизмдік белсенділігі бар гетерозиготалық қатысушыларда вориконазолдың әсер етуі ферменттердің жоғары метаболизмдік белсенділігі бар гомозиготалық қатысушыларға қарағанда орта есеппен 2 есе жоғары.

Вориконазолдың негізгі метаболиті N – оксид болып табылады, оның үлесі қан плазмасында радиобелсенді белгімен таңбаланған айналмалы метаболиттердің 72% құрайды. Бұл метаболит ең төменгі зеңге қарсы белсенділікке ие және вориконазолдың жалпы тиімділігіне әсер етпейді.

Шығарылуы -

Вориконазол бауырдағы метаболизм арқылы шығарылады, бұл ретте препараттың 2 %-дан төмені өзгермеген күйде несеппен шығарылады.

Радиобелсенді белгімен таңбаланған вориконазолды көп рет пероральді қабылдағаннан кейін несепте радиобелсенді белгінің шамамен 83 % анықталады, тиісінше оның негізгі бөлігі (> 94 %) алғашқы 96 сағат ішінде шығарылады.

Вориконазолдың терминальді жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығы дозаға байланысты және 200 мг препаратты пероральді қабылдағаннан кейін шамамен 6 сағатты құрайды. Фармакокинетикасының дозаға байланысты болмауына орай терминальді жартылай шығарылу кезеңі вориконазолдың жинақталу параметрлерін немесе шығарылуын болжауға мүмкіндік бермейді.

Ерекше топтағы пациенттердегі фармакокинетикасы

Жынысы

Вориконазолды көп рет пероральді қолданумен жасалған зерттеулерде Cmax және AUCτ мәндері дені сау жас ерлерге (18 - 45 жас) қарағанда дені сау жас әйелдерде 83 % және 113 % жоғары болды. Осы зерттеуде дені сау егде жастағы ерлер мен дені сау егде жастағы әйелдерде (≥ 65 жас) Cmax және AUCτ мәндерінде айтарлықтай айырмашылықтар анықталған жоқ.

Пациенттердің жынысына байланысты дозаны түзетуге қатысты клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. Вориконазолдың қауіпсіздік бейіні мен концентрациялары әйелдер мен ерлердің қан плазмасында ұқсас болды. Осылайша, жынысына байланысты препарат дозасын түзету қажет емес.

Егде жастағы пациенттер

Вориконазолды көп рет пероральді қолданумен жасалған зерттеулерде Cmax және AUCτ мәндері дені сау жас ерлерге (18 - 45 жас) қарағанда дені сау егде жастағы ерлерде (≥ 65 жас) 61 % және 86 % жоғары болды. Дені сау егде жастағы әйелдер (≥ 65 жас) мен дені сау жас әйелдерде (18 - 45 жас) Cmax және AUCτ мәндерінде айтарлықтай айырмашылықтар анықталған жоқ.

Емдік зерттеулерде пациенттердің жасына байланысты дозаны түзету жүзеге асырылған жоқ. Вориконазолдың қан плазмасындағы концентрациялары мен пациенттер жасы арасында өзара байланыс орнатылған. Жас және егде жастағы пациенттерде препараттың қауіпсіздік бейіні ұқсас болған, сондықтан егде жастағы адамдарда дозаны түзету қажет емес.

Пациент балалар

Балалар мен жасөспірімдерде қолдануға ұсынылған препарат дозалары 2-ден 12 жасқа дейінгі иммунитеті әлсіз балалар мен 12-ден 17 жасқа дейінгі иммунитеті әлсіз жасөспірімдердің біріктірілген деректерін популяциялық фармакокинетикалық талдау нәтижелері бойынша анықталған.

Балаларда ересектерге қарағанда барынша айқын жеке айырмашылықтар байқалған.

Тәулігіне екі рет 9 мг/кг (ең көбі 350 мг) демеуші дозаны қабылдағаннан кейін балаларда болжамды жиынтық әсер ету деңгейі (AUC) тәулігіне екі рет 200 мг дозада препаратты қабылдағаннан кейін ересектердегі осындаймен салыстырмалы болды.

Мальабсорбциясы және жасына қатысты дене салмағы өте төмен балаларда пероральді қабылдаған кезде препараттың биожетімділігі төмендетілуі мүмкін. Мұндай жағдайларда вориконазолды көктамыр ішіне енгізу ұсынылады.

Вориконазолдың әсер ету деңгейі көптеген жасөспірімдерде вориконазолды осындай емдеу сызбасымен қабылдаған ересек пациенттердегімен салыстырмалы болды. Алайда, дене салмағы төмен кіші жасөспірім жастағы кейбір пациенттерде ересектерге қарағанда вориконазолдың барынша төмен әсер ету деңгейі байқалды. Бұл пациенттерде препараттың метаболизмі ересектерге қарағанда балалардағы метаболизммен көбірек ұқсас болуы әбден мүмкін. Популяциялық фармакокинетикалық талдау нәтижелеріне қарағанда дене салмағы 50 кг-ден төмен 12-ден 14 жасқа дейінгі жасөспірімдер вориконазолдың балаларға арналған дозасын қабылдауы тиіс.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Зерттелетін препаратты (200 мг) бір рет пероральді қабылдаумен жасалған зерттеуде вориконазолдың фармакокинетикасы бүйрек функциясы қалыпты пациенттерде және жеңілден (креатинин клиренсі 41 - 60 мл/мин) ауыр (креатинин клиренсі < 20 мл/мин) дәрежеге дейін бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде бүйрек функциясының бұзылуына айтарлықтай байланысты болмады. Вориконазолдың плазма ақуыздарымен байланысу дәрежесі түрлі дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде ұқсас болды.

Бауыр функциясының бұзылуы

Вориконазолды 200 мг дозада бір рет пероральді қабылдағаннан кейін жеңіл немесе орташа ауырлық дәрежесіндегі (Чайлд – Пью жіктелуі бойынша А және В класы) бауыр циррозы бар пациенттерде AUC көрсеткіші бауыр функциясы қалыпты пациенттерге қарағанда 233 % жоғары болды. Бауыр функциясының бұзылуы вориконазолдың қан ақуыздарымен байланысуына әсер еткен жоқ.

Препаратты көп рет пероральді қабылдаумен болған зерттеуде AUCτ мәні вориконазолды тәулігіне екі рет 100 мг демеуші дозада қабылдаған орташа ауырлық дәрежесіндегі (Чайлд – Пью жіктелуі бойынша В класы) бауыр циррозы бар пациенттерде және вориконазолды тәулігіне екі рет 200 мг дозада қабылдаған бауыр функциясы қалыпты қатысушыларда ұқсас болды. Бауырдың ауыр циррозы (Чайлд – Пью жіктелуі бойынша С класы) бар пациенттерде препараттың фармакокинетикасы бойынша деректер жоқ.

Фармакодинамикасы

Вифенд® - триазольді топтың зеңге қарсы препараты.

Әсер ету механизмі

Вориконазолдың негізгі әсер ету механизмі зеңдердегі эргостерол биосинтезінің негізгі сатысы болып табылатын 14 -альфа – ланостеролдың деметилдену реакциясының Р – 450 зеңдік цитохромы арқылы тежелуіне негізделген. 14 - альфа – метилстеролдардың жинақталуы зеңдердің жасушалық жарғақшасының құрамына кіретін эргостеролдың кейінгі тапшылығымен өзара байланысты; бұл үдеріс вориконазолдың зеңге қарсы әсер етуінің негізінде жатуы мүмкін. Вориконазолдың сүтқоректілердің P – 450 цитохромы тегінің түрлі ферменттеріне қатыстыға қарағанда зеңдердің Р - 450 цитохромы тегінің ферменттеріне қатысты барынша селективтілігі көрсетілді.

Фармакокинетика және фармакодинамика параметрлері тәуелділігі

Клиникалық зерттеулерде препараттың қан плазмасындағы орташа және ең жоғарғы концентрацияларының медианасы жекелеген пациенттерде тиісінше 2425 нг/мл (квартиль аралық айырмашылық 1193-тен 4380 нг/мл дейін) және 3742 нг/мл (квартиль аралық айырмашылық 2027-ден 6302 нг/мл дейін) тең болды. Қан плазмасындағы вориконазол концентрациясының орташа, ең жоғарғы және ең төменгі мәндер арасындағы оң байланыс препарат тиімділігімен емдік мақсатта оны қолданумен болған зерттеулерде анықталған жоқ; профилактикалық мақсатта вориконазолды қолданумен болған зерттеулерде мұндай байланыс зерттелген жоқ.

Фармакокинетика және фармакодинамика бойынша деректерді талдау нәтижесінде плазмадағы вориконазол концентрациясы мен бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы және көрудің бұзылулары арасында оң байланыс анықталған. Профилактикалық мақсатта вориконазолды қолданумен болған зерттеулерде дозаны түзету зерттелген жоқ.

Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі

In vitro жағдайында вориконазолдың зеңге қарсы әсер ету ауқымы кең және Candida тектес зеңдерге қарсы белсенді (флуконазолға төзімді C. krusei штаммдарды, сондай-ақ C. glabrata және C. albicans төзімді штаммдарды қоса) және Aspergillus тектес барлық зерттелген зеңдерге қатысты фунгицидтік әсерге ие. Бұдан бөлек, in vitro жағдайында вориконазол жаңа патогенді зеңдерге, соның ішінде бұрыннан бар зеңге қарсы дәрілерге сезімталдығы шектеулі Scedosporium немесе Fusarium тектес зеңдерге қарсы фунгицидтік әсерге ие.

Ішінара немесе толық жауап ретінде анықталатын клиникалық тиімділігі Aspergillus тектес зеңдерге, соның ішінде A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis және C. Tropicalis қоса Candida тектес зеңдерге қатысты көрсетілген, сондай-ақ C. dubliniensis, C. inconspicua зеңдердің шектеулі мөлшеріне және C. guilliermondii, Scedosporium түрлеріне, соның ішінде S. apiospermum, S. Prolificans, бұдан бөлек, Fusarium тектес зеңдерге қарсы көрсетілген.

Вориконазол қолданылған басқа да зеңдік инфекциялар (жиі ішінара немесе толық жауаппен) Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus тектес, Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus тектес, P. marneffei қоса, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis Penicillium,тектес зеңдермен және T. Beigelii зеңдер туғызған инфекцияларды қоса, Trichosporon тектес зеңдермен туындаған инфекциялардың жеке жағдайларын қамтиды.

In vitro жағдайында препараттың белсенділігі клиникалық штамдарға қатысты Acremonium тектес, Alternaria тектес, Bipolaris тектес, Cladophialophora және Histoplasma capsulatum тектес зеңдер үшін байқалған, сонымен қатар көптеген штаммдардың өсімі 0,05 мкг/мл-ден 2 мкг/мл-ге дейінгі вориконазол концентрациясында басылған.

In vitro жағдайында Curvularia тектес және Sporothrix тектес зеңдерге қатысты вориконазол белсенділігі анықталған.

Шектік мәндер

Адамдағы зеңдік инфекцияларға жиі себеп болатын түрлерге C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata және C. krusei жатады, оған қоса осы түрлердің барлығы үшін вориконазолдың ең төменгі тежейтін концентрациясы (ЕТТК) 1 мг/л-ден төменді құрайды.

Алайда Candida тектес зеңдердің әртүрлі түріне қатысты вориконазолдың in vitro белсенділігі бірдей емес. Атап айтқанда, вориконазолдың ЕТТК флуконазолға төзімді C. glabrata изоляттар үшін флуконазолға сезімтал изоляттарға қарағанда пропорционалды жоғары. Осыған байланысты Candida тектес зеңдерді түрінің деңгейіне дейін сәйкестендіру қажет. Зеңдердің зеңге қарсы препараттарға сезімталдығын анықтау жөніндегі зерттеулерді жүргізу мүмкін болғанда алынған ЕТТК мәндері Микроорганизмдердің бактерияға қарсы дәрілерге сезімталдығын анықтау жөніндегі Еуропалық комитеттің (EUCAST) сезімталдық шегі критерийлерін пайдалану арқылы интерпретациялануы мүмкін.

EUCAST сәйкес сезімталдық шектері

Candida түрлері

ЕТТК шектік мәндері (мг/л)

≤ С (сезімтал)

> Т (төзімді)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Деректер жеткіліксіз

Candida krusei3

Деректер жеткіліксіз

Candida4 басқа түрлері

Деректер жеткіліксіз

1 (С) Сезімталдықтың шектік мәнінен жоғары ЕТТК шамалары бар штаммдар сирек анықталған немесе мүлде анықталмаған. Осындай изоляттардың кез келгенін сәйкестендіруді және оның зеңге қарсы дәрілерге сезімталдығын зерттеуді екінші қайтара жүргізу керек және расталған жағдайда изоляттардың алынған нәтижесін тексеру зертханасына жіберу керек.

2 Клиникалық зерттеулерде C. glabrata туғызған инфекциялары бар пациенттерде вориконазолмен емдеуге жауап C. albicans, C. parapsilosis және C. tropicalis туғызған инфекциялары бар пациенттерге қарағанда 21 %-ға төмен болды. Алайда бұл төмендетілген жауап ЕТТК жоғары мәндерімен өзара байланысты болмады.

3 Клиникалық зерттеулерде C. krusei туғызған инфекциялары бар пациенттерде вориконазолмен емдеуге жауап C. albicans, C. parapsilosis және C. tropicalis туғызған инфекциялары бар пациенттердегі емге жауаппен салыстырмалы болды. Алайда, EUCAST критерийлері бойынша талдау үшін инфекцияның 9 жағдайы ғана қолжетімді болғандықтан, қазіргі уақытта C. krusei үшін клиникалық шектік мәндерді анықтау үшін дәлелді деректер жеткіліксіз.

4 EUCAST вориконазол үшін қоздырғыш түріне қатысы жоқ шектік мәндерді анықтаған жоқ.

Клиникалық қолдану тәжірибесі

Осы бөлім аясында препаратты қолданудың оң нәтижесі емдеуге толық немесе жартылай жауап ретінде анықталады.

Aspergillus туғызған инфекциялар: аспергиллезі және жағымсыз болжамы бар пациенттердегі тиімділігі

In vitro жағдайында вориконазол Aspergillus түріне қарсы зеңге қарсы әсер көрсетеді. Вориконазолдың тиімділігі мен оның амфотерицин B-мен стандартты емдеумен салыстырғанда тіршілікке қабілеттілігіне оң әсері жедел инвазивтік аспергиллезді бастапқы емдеген кезде 12 апта бойы ем қабылдаған иммунитеті әлсіз пациенттің қатысуымен ашық, рандомизацияланған, көп орталықты зерттеуде көрсетілген. Қанағаттанарлық жалпы жауап (бастапқы деңгейде болған барлық астасқан белгілердің, симптомдардың және рентгенографиялық/бронхоскопиялық өзгерістердің толық немесе жартылай жоғалуы) салыстыру препаратын қабылдаған пациенттердің 31 %-мен салыстырғанда вориконазол қабылдаған пациенттердің 53 %-да байқалған. Вориконазол қолдану аясында 84 күндік кезең бойы пациенттердің тіршілікке қабілеттілігі салыстыру препаратын қолдану аясындағыға қарағанда статистикалық тұрғыда жоғары болған, бұл ретте өлімге дейінгі кезең ұзақтығында да, уыттылығына байланысты препаратты қабылдауды тоқтатқанға дейінгі кезең ұзақтығында да вориконазолдың клиникалық және статистикалық маңызды артықшылығы көрсетілген.

Бұл зерттеу алдыңғы проспективтік зерттеу нәтижелерін растады, онда «қожайынға қарсы трансплантат» реакциясын және әсіресе церебральді инфекцияларды (әдетте 100% -ға жуық өлімге ұшыраумен қатар жүретін) қоса, жағымсыз болжам қауіп факторы бар пациенттерде оң нәтиже алынған.

Бұл зерттеулер мидың, мұрынның қосалқы қойнаулары, өкпенің аспергиллезі және сүйек кемігі мен ағзаларды трансплантациялағаннан кейін пациенттерде, гемобластоздары, басқа да қатерлі ісіктері мен ЖИТС бар пациенттерде диссеминацияланған инфекциялар жағдайларын қамтыған.

Нейтропениясыз пациенттердегі кандидемия

Амфотерицин В-мен салыстырғанда вориконазолдың тиімділігі кандидемияны бастапқы емдеу ретінде кейінен флуконазолды қолданумен ашық салыстырмалы зерттеуде көрсетілген. Зерттеуге кандидемиясы расталған нейтропениясыз 370 пациент (12 жастан асқан) қатысты, олардың 248-і вориконазол қабылдаған. Вориконазол тобындағы 9 пациентте және амфотерицин В тобындағы 5 пациентте кейіннен флуконазолды қолданумен микологиялық зерттеумен расталған терең тіндердің зеңдік инфекциясы болған. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер бұл зерттеуге кірген жоқ. Емдеудің медианалық ұзақтығы екі емдеу тобында да 15 күнді құрады. Зерттелген дәрілік препаратқа қатысты бүркемеленген Деректерді талдау жөніндегі комитет (ДТК) жүргізген нәтижелер бағасына сәйкес бастапқы талдауда жағымды жауап қандағы және терең тіндердің инфекцияланған бөліктеріндегі Candida тектес зеңдердің болмауымен барлық клиникалық белгілер мен симптомдардың жоғалуы немесе әлсіреуі ретінде емдеу аяқталғаннан (ЕА) кейін 12 аптадан соң анықталды. ЕА кейін 12 аптадан соң бағалаудан өтпеген пациенттер емге жауап бермегендер ретінде қарастырылды. Бұл талдауда жағымды жауап екі емдеу тобында да пациенттердің 41 %-да байқалды.

ДТК жауабы бағаларының нәтижелері пайдаланылған екіншілік талдауда ең соңғы уақытша нүктеде (ЕА кезде немесе ЕА кейін 2, 6 немесе 12 аптадан соң) вориконазолмен және амфотерицин В-мен емдеуге жағымды жауап жиілігі флуконазолды кейінгі қолданумен тиісінше 65 % және 71 % құраған.

Аталған уақытша нүктелердің әрқайсысында емдеудің сәтті аяқталуына зерттеушінің берген бағасының нәтижесі келесі кестеде келтірілген.

Уақытша нүкте

Вориконазол (N = 248)

Амфотерицин B → флуконазол (N = 122)

ЕА

178 (72 %)

88 (72 %)

ЕА кейін 2 апта

125 (50 %)

62 (51 %)

ЕА кейін 6 апта

104 (42 %)

55 (45 %)

ЕА кейін 12 апта

104 (42 %)

51 (42 %)

Candida тектес зеңдер туғызған күрделі рефрактерлік инфекциялар

Клиникалық зерттеуде Candida тектес зеңдер туғызған күрделі рефрактерлік жүйелік инфекциялары бар 55 пациент қатысты (кандидемияны, диссеминацияланған кандидозды және инвазивтік кандидоздың басқа түрлерін қоса), оларда алдыңғы зеңге қарсы, атап айтқанда флуконазолмен емдеу тиімсіз болды. Вориконазолмен емдеуге жағымды жауап 24 пациентте байқалды (15 пациентте толық жауап, 9 пациентте жартылай жауап). albicans түріне жатпайтын, флуконазолға төзімді штамдармен инфекцияланған пациенттерде емдеуге жағымды жауап C. krusei инфекцияланған 3 пациенттің 3-інде (толық жауап) және C. glabrata инфекцияланған 8 пациенттің 6-да (5 – толық жауап, 1 – жартылай жауап) байқалды. Клиникалық тиімділігі туралы деректер қоздырғыштардың препаратқа сезімталдығын анықтаудың аздаған нәтижелерімен расталған.

Scedosporium және Fusarium тектес зеңдер туғызған инфекциялар

Мынадай сирек патогенді зеңдерге қарсы вориконазолдың тиімділігі көрсетілген.

Scedosporium тектес зеңдер. Вориконазолмен емдеуге жағымды жауап S. apiospermum туғызған инфекциясы бар 28 пациенттің 16-да (6 пациентте толық жауап және 10 пациентте жартылай жауап) және S. prolificans туғызған инфекциясы бар 7 пациенттің 2-де (екі жағдайда да жартылай жауап) байқалды. Бұдан бөлек, жағымды жауап Scedosporium тектес зеңдерді қоса, біреуден артық микроорганизм туғызған инфекциялары бар 3 пациенттің 1 байқалған.

Fusarium тектес зеңдер. 17 пациенттің 7 (3 пациент толық жауаппен және 4 пациент жартылай жауаппен) вориконазолмен сәтті емделген. Осы 7 пациенттің 3 көз инфекциясы байқалған, 1-де – мұрынның қосалқы қойнауларының инфекциясы және 3 пациентте – диссеминацияланған инфекция. Фузариозы бар тағы 4 пациент бірнеше қоздырғыштармен инфекцияланған; осы пациенттердің 2-де емдеу сәтті аяқталды.

Вориконазол қабылдаған көптеген пациенттерде жоғарыда көрсетілген сирек инфекцияларды емдеу үшін бұрын қолданылған зеңге қарсы емді көтере алмаушылық немесе оған төзімділік байқалған.

Инвазивтік зеңдік инфекциялардың (ИЗИ) бастапқы профилактикасы  - бұрын дәлелденген немесе күмәнді ИЗИ жұқтырмаған ГДЖТ (гемопоэздік дің жасушалар трансплантациясы) реципиенттерде қолданған кездегі тиімділік.

Вориконазол бұрын дәлелденген немесе күмәнді ИЗИ жұқтырмаған ГДЖ аллогенді реципиенттердің, ересектердің және жасөспірімдердің қатысуымен жүргізілген ашық, салыстырмалы, көп орталықты зерттеу барысында бастапқы профилактика ретінде итраконазолмен қолданған кезде салыстырылды. Емдеудің жағымды нәтижесі ретінде ГДЖ (үзіліссіз > 14 күн ұзақтықпен) трансплантациялағаннан кейін 100 күн бойы зерттелетін препаратты профилактикалық қолдануды жалғастыру мүмкіндігі және ГДЖ трансплантациялағаннан кейін 180 күн бойы дәлелденген немесе күмәнді ИЗИ-сіз тіршілікке қабілеттілігі есептелген. Тағайындалған емге сәйкес модификацияланған топта (MITT) ГДЖ аллогенді 465 реципиент анықталған, оның үстіне 45 % пациентте жедел миелоидты лейкоз (ЖМЛ) болған. Барлық пациенттер арасында 58 % адам миелоаблативтік кондиционирлеу күтіп тұрды. Зерттелетін препаратты профилактикалық қолдануды тікелей ГДЖ трансплантациялағаннан кейін бастаған: 224 пациент вориконазол қабылдаған және 241 пациент итраконазол қабылдаған. MITT популяциясында зерттелетін препараттың профилактикалық қолдану ұзақтығының медианасы вориконазол үшін 96 күнді және итраконазол үшін 68 күнді құраған.

Тиімділік көрсеткіштері және басқа да екіншілік ақырғы нүктелері төмендегі кестеде берілген.

Ақырғы зерттеу нүктелері

Вориконазол

N = 224

Итраконазол

N = 241

Пайыздық үлес әртүрлілігі және 95 % сенімді аралық (СА)

P - мәні

180* күнге емдеу тиімділігі

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**

0,0002**

100 күнге емдеу тиімділігі

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**

0,0006**

Кемінде 100 күн бойы профилактикалық мақсатта зерттелетін препаратты қабылдаған пациенттер саны

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %, 23,5 %)

0,0015

180 күнге тіршілікке қабілеті бар пациенттер саны

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (- 6,6 %, 7,4 %)

0,9107

180 күнге қарай дамыған, дәлелденген немесе ықтималды ИЗИ бар пациенттер саны

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

- 0,7 % (-3,1 %, 1,6 %)

0,5390

100 күнге қарай дамыған, дәлелденген немесе ықтималды ИЗИ бар пациенттер саны

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

- 0,8 % (-2,8 %, 1,3 %)

0,4589

Зерттелетін препаратты қабылдаған кезде дамыған дәлелденген немесе ықтималды ИЗИ бар пациенттер саны

 

 

3 (1,2 %)

-1,2 % (-2,6 %, 0,2 %)

0,0813

* Бастапқы ақырғы зерттеу нүктесі

** Қатынастардың әртүрлілігі, 95 % СА және рандомизацияға түзетілгеннен кейінгі алынған p – мәні.

180 күнге қарай емдегеннен кейін ИЗИ жұқтырған жағдайлар жиілігі және 180-ші күнге қарай деректер бойынша сәтті емдеу ретінде анықталған бастапқы ақырғы зерттеу нүктесі ЖМЛ және миелоаблативтік кондиционерлеу бар пациенттерде тиісінше төмендегі кестеде берілген.

ЖМЛ

Ақырғы зерттеу нүктелері

Вориконазол

(N = 98)

Итраконазол

(N = 109)

Пайыздық үлес әртүрлілігі және 95 % сенімді аралық (СА)

Емдегеннен кейін ИЗИ жұқтыру жағдайларының жиілігі - 180 күні

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

- 0,8 % (- 4,0 %; 2,4 %)**

180* күнге емдеу тиімділігі

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %; 27,7 %)***

* Бастапқы ақырғы зерттеу нүктесі.

** 5 % қор болғанда көбірек тиімділік көрсетілген.

*** Қатынастардың әртүрлілігі, рандомизацияға түзетілгеннен кейінгі алынған 95 % СА.

Миелоаблативтік кондиционирлеу

Ақырғы зерттеу нүктелері

Вориконазол

(N = 125)

Итраконазол

(N = 143)

Пайыздық үлес әртүрлілігі және 95 % сенімді аралық (СА)

Емдегеннен кейін ИЗИ жұқтыру жағдайларының жиілігі - 180 күні

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

- 0,5 % (- 3,7 %; 2,7 %)**

180* күнге емдеу тиімділігі

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %; 31,7 %)***

* Бастапқы ақырғы зерттеу нүктесі.

** 5 % қор болғанда көбірек тиімділік көрсетілген.

*** Қатынастардың әртүрлілігі, рандомизацияға түзетілгеннен кейінгі алынған 95 % СА.

ИЗИ екіншілік профилактикасы - бұрын дәлелденген немесе күмәнді ИЗИ жұқтырған реципиенттерде қолданған кездегі тиімділік

Вориконазолды бұрын дәлелденген немесе күмәнді ИЗИ жұқтырған ГДЖ аллогенді реципиенттердің, ересектер пациенттердің қатысуымен жүргізілген ашық, салыстырмалы емес, көп мақсатты зерттеу барысында екіншілік профилактика ретінде қолдану зерттелді. Бастапқы ақырғы нүкте ретінде ГДЖ трансплантациясынан кейін алғашқы жыл ішінде дәлелденген немесе күмәнді ИЗИ жұқтыру жиілігі пайдаланылды. MITT популяциясы аспергиллезі бар 31 пациентті, кандидозы бар 5 пациентті және басқа да ИЗИ бар 4 пациентті қосқанда бұрын ИЗИ жұқтырған 40 пациенттен тұрған. MITT популяциясында зерттелетін препараттың профилактикалық қолдану ұзақтығының медианасы 95,5 күнді құраған.

Дәлелденген немесе күмәнді ИЗИ кандидемияның бір жағдайын, сцедоспориоздың бір жағдайын (екі инфекция да бұрыннан болған ИЗИ қайталануы ретінде) және зигомикоздың бір жағдайын қоса, ГДЖ трансплантациясынан кейін алғашқы жыл ішінде 7,5 % (3/40) пациентте дамыған. 180-күні тіршілікке қабілеттілігі 80,0 %-ды (32/40), ал 1 жылдан соң  - 70,0 % (28/40) құрады.

Емдеу ұзақтығы

Клиникалық зерттеулерде пациенттер вориконазолды 12 аптадан артық қабылдаған, олардың кейбірі препаратты 6 айдан астам уақыт қабылдаған.

Пациент балалар

Вориконазол дәлелденген немесе күмәнді инвазивтік зеңдік инфекциялары бар 9 айдан 15 жасқа дейінгі балаларды емдеу үшін қолданылды.

Көптеген пациенттерде алдыңғы зеңге қарсы емдеу тиімсіз болды. Қалғандары вориконазолды тіркелмеген препаратты қолдану бағдарламасы аясында басқа емдеу әдістері тиімсіз болғанда қабылдаған. Бұл пациенттерде негізгі аурулар гемобластоздар мен созылмалы гранулематоз болды. Пациенттер ем қабылдаған барынша кең таралған зеңдік ауру аспергиллез (70 %) болды.

QTc аралығын бағалау бойынша клиникалық зерттеулер

Вориконазол мен кетоконазолдың үш пероральді дозасының QTc аралығына әсерін бағалау үшін дені сау еріктілердің препаратты бір рет қабылдауымен плацебо - бақыланатын, рандомизацияланған, айқаспалы зерттеу жүргізілді. Плацебоға қатысты түзетілген орташа ең жоғарғы QTc аралығының ұзаруы бастапқы деңгеймен салыстырғанда тиісінше 800 мг, 1200 мг және 1600 мг вориконазолды қолданғаннан кейін 5,1 мсек, 4,8 мсек және 8,2 мсек және 800 мг дозада кетоконазолды қолданғаннан кейін 7,0 мсек құраған. Бір де бір қатысушыда QTc аралығының ұзаруына қатысты зерттеулер бастапқы деңгеймен салыстырғанда ≥ 60 мсек құраған жоқ. Аралықтың 500 мсек әлеуетті клиникалық маңызды шектік мәннен жоғары ұзару жағдайлары болған жоқ.

Қолданылуы

Вифендті®, негізінен, үдемелі және өмірге қатер төндіретін инфекцияларға шалдыққан пациенттерде қолдану керек:

- инвазиялық аспергиллезді емдеуде - нейтропениясыз пациенттердегі кандидемияны емдеуде - Candida текті зеңдерден (соның ішінде C. krusei) туындаған, флуконазолға төзімді күрделі инвазиялық инфекцияларды емдеуде - Scedoaporium және Fusarium текті зеңдерден туындаған ауыр зеңді инфекцияларды емдеуде

- гемопоэздік дің жасушаларының аллогенді трансплантациясы (ГДЖАТ) жасалған және осы инфекциялардың даму қаупі жоғары пациенттердегі инвазиялық зең инфекцияларының профилактикасында

Қолдану тәсілі және дозалары

Емді бастар алдында зеңдік өсірінді үлгілерін алу қажет және патогенді микроорганизмдер – инфекцияны қоздырғыштарды анықтау және сәйкестендіру үшін басқа да тиісті зертханалық зерттеулер (серологиялық, гистопатологиялық) жүргізу керек. Емдеу өсірінділік және басқа да зертханалық зерттеу нәтижелерін алғанға дейін басталуы мүмкін, алайда осы нәтижелерді алғаннан кейін инфекцияға қарсы емдеуді тиісінше түзету керек.

Дозалау режимі

Қажет болғанда вориконазолмен емдеуді бастағанға дейін және емдеу кезінде гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия сияқты электролиттік алмасудың бұзылуын анықтау және түзету керек.

Вифенд® препаратын тамақтанғанға дейін 1 сағат бұрын немесе тамақтанғаннан кейін кемінде 1 сағаттан соң қабылдау керек.

Емдеу

Ересектерде қолдану

Емдеуді алғашқы күні-ақ тепе-тең жағдайға жақын қан плазмасындағы вориконазолдың концентрациясына жету үшін анықталған қанықтырушы дозадан, көктамыр ішіне немесе ішу арқылы қабылдаудан бастау керек.

Вифендтің® жоғары биожетімділігін ескере отырып, препаратты ішке қабылдаған кезде (96 %) клиникалық көрсетілімдері бар болса, препаратты көктамыр ішіне енгізуден ішу арқылы қолдануға көшуге және керісінше қолдануға болады.

Дозалау режимі:

 

Пероральді

Дене салмағы 40 кг және одан көп пациенттер*

Дене салмағы 40 кг-ден аз пациенттер*

Қанықтыратын доза – барлық көрсетілімдер (алғашқы 24 сағ)

әр 12 сағат сайын 400 мг

әр 12 сағат сайын 200 мг

Демеуші доза (емді бастағаннан кейін 24 сағаттан соң)

тәулігіне екі рет 200 мг

тәулігіне екі рет 100 мг

* 15 жастағы және одан асқан пациенттерге қатысты.

Емдеуді жалғастыру

Емдеу ұзақтығы пациенттердегі клиникалық және микологиялық жауапты ескере отырып, ең қысқа болуы тиіс. Вориконазолды ұзақ қолданғанда (180 күннен астам уақыт бойы (6 ай)) пайда мен қауіп арақатынасын мұқият бағалау қажет.

Ересектерде дозаны түзету

Емдеу тиімділігі жеткіліксіз болған кезде демеуші доза тәулігіне екі рет 300 мг-ге дейін арттырылуы мүмкін. Дене салмағы 40 кг-ден аз пациенттер үшін доза тәулігіне екі рет 150 мг-ге дейін арттырылуы мүмкін.

Препараттың жоғарғы дозаларын көтере алмаған жағдайда дозаны тәулігіне екі рет 200 мг-ге жеткенге дейін 50 мг-ден біртіндеп төмендетеді (немесе дене салмағы 40 кг-ден аз пациенттерде тәулігіне екі рет 100 мг).

Профилактикалық мақсатта қолданған жағдайда

Балалар (6-дан < 12 жасқа дейінгі) мен дене салмағы төмен (дене салмағы <50 кг 12-ден 14 жасқа дейінгі) кіші жастағы жасөспірімдерде

Вориконазолды балалардағыдай дозада тағайындау керек, себебі кіші жастағы жасөспірімдерде вориконазолдың метаболизмі ересектерге қарағанда балалардағы метаболизмге көбірек ұқсас.

Ұсынылатын дозалау режимі мынадай:

Қанықтырушы дозамен сызба

(алғашқы 24 сағат)

Ұсынылмайды

Демеуші доза

(алғашқы емдеуден кейін 24 сағаттан соң)

тәулігіне екі рет 9 мг/кг (ең жоғарғы доза тәулігіне екі рет 350 мг)

Ескертпе. 2 - ден < 12 –ге дейінгі жастағы иммунитеті әлсіреген балалар мен 12 - ден < 17 – ге дейінгі жастағы иммунитеті әлсіреген жасөспірімдердегі популяциялық фармакокинетикалық талдау мәліметтері нәтижелері бойынша.

Емдеуді препаратты көктамырішілік енгізуден бастау ұсынылады; пероральді қабылдау мүмкіндігін тек елеулі түрде клиникалық жақсарудан кейін ғана қарастыруға болады. Вориконазолдың 8 мг/кг дозада көктамыр ішіне енгізген кездегі әсер етуі 9 мг/кг дозада пероральді қабылдаған кездегіге қарағанда, шамамен екі есе жоғары екендігін айта кету керек.

Барлық қалған жасөспірімдер (12 -ден 14 жасқа дейінгі және дене салмағы ≥ 50 кг; 15 -тен 17 жасқа дейінгі, дене салмағына қарамай)

Вориконазолды ересектердегідей қолдану керек.

Балалар (6-дан < 12 жасқа дейінгі) мен дене салмағы төмен (дене салмағы <50 кг 12-ден 14 жасқа дейінгі) кіші жастағы жасөспірімдерде дозаны түзету

Пациенттің емге деген жауабы жеткіліксіз болған кезде доза 350 мг пероральді қабылдауға арналған ең жоғарғы дозаны бастапқы пайдаланған кезде 50 мг қадаммен арттырылуы тиіс. Вифендті® көтере алмаған кезде дозаны 350 мг пероральді қабылдауға арналған ең жоғарғы дозаны бастапқы пайдаланған кезде 50 мг қадаммен біртіндеп төмендету керек).

Препаратты 6 - дан < 12 жасқа дейінгі бауыр немесе бүйрек жеткіліксіздігі бар балаларда қолдану зерттелмеген.

Ересектер мен балалардағы профилактикасы

Профилактикалық мақсатта емді трансплантация жүргізген күні бастау ұсынылады. Оның ұзақтығы 100 күнге дейінді құрауы мүмкін. Профилактикалық қолдану ұзақтығы мүмкіндігінше қысқа болуы тиіс және туындағанын нейтропения немесе иммуносупрессия болуы бойынша анықтайтын инвазивтік зеңдік инфекция (ИЗИ) даму қаупін бағалауға байланысты таңдалуы тиіс. Ұзақ иммуносупрессия немесе «қожайынға қарсы трансплантат» реакциясы жағдайында 180 күнге дейін ғана ем жалғасуы мүмкін.

Доза

Препараттың ұсынылатын дозалау режимі профилактикалық мақсатта тиісті жас тобындағыларда емдеу мақсатында осындайға ұқсас.

Профилактиканың ұзақтығы

180 күннен асатын уақыт кезеңі бойы қолданған кезде вориконазолдың қауіпсіздігі мен тиімділігі клиникалық зерттеулерде жеткілікті түрде зерттелмеген.

180 күннен асатын (6 ай) уақыт кезеңі бойы вориконазолды профилактикалық қолдану ұзақтығында пайда мен қауіп арақатынасын мұқият бағалау ұсынылады.

Емдеу және профилактикалық қолдану жағдайында

Дозаны түзету

Егер препарат профилактикалық мақсатта қолданылса, онда тиімділігі жеткіліксіз болғанда немесе еммен байланысты жағымсыз құбылыстар дамыған жағдайда дозаны түзету ұсынылмайды. Еммен байланысты жағымсыз құбылыстар дамыған жағдайда вориконазол қабылдауды тоқтатады және баламалы зеңге қарсы препараттар тағайындайды.

Басқа дәрілік препараттармен бір мезгілде қолданған жағдайда дозаны түзету

Егер вориконазолдың демеуші дозасы дене салмағы 40 кг-ден төмен пациенттерде тәулігіне екі рет 200 мг-ден 400 мг-ге дейін немесе тәулігіне екі рет 100 мг-ден 200 мг-ге дейін арттырылған болса, вориконазолмен бірге фенитоин тағайындалуы мүмкін.

Мүмкіндігінше вориконазолды рифабутинмен бірге қолдануға болмайды. Алайда бұл препараттарды бірге қолдану өте қажет болғанда вориконазолдың демеуші дозасын дене салмағы 40 кг-ден төмен пациенттерде тәулігіне екі рет 200 мг-ден 350 мг-ге дейін немесе тәулігіне екі рет 100 мг-ден 200 мг-ге дейін арттыруға болады.

Егер вориконазолдың демеуші дозасы әр 12 сағат сайын 400 мг-ге дейін арттырылса, ал эфавиренз дозасы 50 %-ға, яғни тәулігіне бір рет 300 мг-ге дейін төмендетілсе, вориконазолмен бірге эфавиренз тағайындалуы мүмкін. Вориконазолмен емдеуді тоқтатқаннан кейін эфавирензді қабылдауды бастапқы дозада жаңғыртады.

Егде жастағыларда қолданылуы

Егде жастағы пациенттерде дозасын түзету қажет емес.

Бүйрек функциясы бұзылған науқастарда қолданылуы

Бүйрек функциясының бұзылуы ішке қабылдаған кезде Вифенд® фармакокинетикасына әсер етпейді. Осыған байланысты, Вифенд® дозасын бүйрек функциясының бұзылуы жеңіл, орташа немесе айқын науқастарда түзету қажет емес.

Вориконазол гемодиализде 121 мл/мин клиренсімен шығарылады. Ұзақтығы 4 сағаттық гемодиализ сеансы вориконазолдың елеулі бөлігінің шығарылуына алып келмейді, бұл дозасын түзетуді қажет етпейді

Бауыр функциясы бұзылған науқастарда қолданылуы

Жеңіл немесе орташа ауырлықтағы бауыр циррозы бар науқастарда (Чайлд-Пью классификациясы бойынша А және В класы) Вифендтің® cтандартты қанықтырушы дозасын тағайындау, ал демеуші дозасын 2 есе төмендету ұсынылады.

Созылмалы ауыр бауыр циррозы бар пациенттерде (Чайлд-Пью классификациясы бойынша С класы) Вифенд®зерттелген жоқ.

Бауыр функциясы биохимиялық көрсеткіштерінің ауытқуы бар пациенттерде (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), сілтілік фосфатаза (СФ) немесе жалпы билирубин қалыптың жоғарғы шегінен 5 есе жоғары) Вифендтің® қауіпсіздігі бойынша мәліметтер шектеулі көлемде берілген.

Вифендті® қолдану бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің жоғарылауымен және бауыр зақымдануының клиникалық белгілерімен мысалы, сарғаюмен қатар жүреді, сондықтан бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерге күтілетін пайда ықтималды қауіптен артқан жағдайда ғана тағайындау керек.

Бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар науқастарда емді препараттың уыттылық белгілерін анықтау мақсатында тұрақты бақылаумен жүргізу қажет.

Пациент балаларда қолдану

Вифендтің® қауіпсіздігі мен тиімділігі 2 жастан кіші балаларда анықталмаған.

Жағымсыз әсерлері

Вифендті® қолданған кезде мынадай түрде көріну жиілігі бойынша жіктелген жағымсыз әсерлер тіркелген: өте жиі ( 1/10), жиі ( ≥ 1/100 –ден < 1/10 дейін), жиі емес ( ≥ 1/1000 –нан < 1/100 дейін), сирек ( ≥ 1/10 000 -нан < 1/1000 дейін) және белгісіз (қолда бар деректер бойынша анықтау мүмкін емес).

Өте жиі

- көрудің бұзылуы (көру жітілігін, хроматопсияны және көздің қарығуын қоса)

- тыныстың тарылуы

- бөртпе

- абдоминальді ауыру, жүрек айнуы, құсу, диарея

- бас ауыруы

- шеткергі ісіну

- пирексия

- бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы (АСТ, АЛТ, сілтілік фосфатаза, гамма - глутамилтранспептидаза (ГГТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), билирубин концентрациялары тарапынан қалыптан ауытқуын қоса)

Жиі

- гастроэнтерит, синусит, гингивит

- агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, панцитопения

- аса жоғары сезімталдық

- құрысулар, бас айналуы, тремор, парестезия, гипертония, ұйқышылдық, естен тану

- гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия

- елестеулер, сананың шатасуы, депрессия, қозу, үрейлену, ұйқысыздық

- артериялық гипотензия, флебит

- жедел респираторлық дистресс - синдром, өкпенің ісінуі

- қышыну, макулопапулездік бөртпе, алопеция, эксфолиативтік дерматит, эритема

- арқаның ауыруы

- кеуденің ауыруы, беттің ісінуі, жалпы әлсіздік, қалтырау, тұмау тәрізді ауру

- қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы

- торлы қабыққа қан құйылу

- брадикардия, тахикардия, қарыншаүстілік аритмия

- диспепсия, іштің қатуы, ерін тұсындағы қабыну үдерістері (хейлит)

- сарғаю, холестаздық сарғаю, гепатит

- жедел бүйрек жеткіліксіздігі, гематурия

Жиі емес

- жалған жарғақшалы колит, лимфангит, перитонит

- диссеминацияланған тамырішілік қан ұюы, қызыл сүйек кемігі жеткіліксіздігі, лимфаденопатия, эозинофилия, лейкопения

- анафилактоидті реакция

- бүйрекүсті безі қабығының жеткіліксіздігі, гипотиреоз

- мидың ісінуі, энцефалопатия, экстрапирамидалық бұзылыс, шеткергі нейропатия, атаксия, гипоэстезия, дисгевзия, нистагм

- окулогирлік криз, көру жүйкесінің зақымдалуы (көру жүйкесінің невритін қоса), көру жүйкесі дисікісінің ісінуі, склерит, блефарит, диплопия

- нашар есту, вертиго, құлақтағы шуыл/шыңылдауы

- қарыншалар фибрилляциясы, қарыншалық экстрасистолия, қарыншаүстілік тахикардия, қарыншалық тахикардия

- тромбофлебит

- панкреатит, дуоденит, глоссит, тілдің ісінуі

- бауыр жеткіліксіздігі, гепатомегалия, холецистит, холелитиаз

- уытты эпидермальді некролиз, Стивенс - Джонсон синдромы, полиморфтық эритема, ангионевроздық ісіну, Квинке ісінуі, псориаз, есекжем, аллергиялық дерматит, фотоуыттылық, макулездік бөртпе, папулездік бөртпе, пурпура, экзема

- артрит

- бүйрек өзекшелерінің некрозы, протеинурия, нефрит

- инъекция орнындағы реакция

- электрокардиограммада QTс аралығының ұзаруы, қандағы мочевина деңгейінің жоғарылауы, қандағы холестерин деңгейінің жоғарылауы

Сирек

- гипертиреоз

- Гийен – Барре синдромы, бауыр энцефалопатиясы

- мөлдір қабықтың бұлыңғырлануы, көру жүйкесінің атрофиясы

- толық атриовентрикулярлық блокада, Гис шумағы тармағының блокадасы,

«пируэт» типтегі көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардия, түйіндік ырғақ

- жалған порфирия, жергілікті дәрілік бөртпе

Белгісіз

- қызыл жегінің терідегі көріністері*

- тегіс жасушалы карцинома*

- периостит*

* Тіркеуден кейінгі қолдануда анықталған жағымсыз құбылыстар.

Күмәнді жағымсыз реакциялар туралы мәліметтерді хабарлау

Дәрілік затты тіркегеннен кейін анықталған күмәнді жағымсыз реакциялар туралы мәліметтерді хабарлаудың маңызы зор. Бұл дәрілік заттың пайдасы мен қаупінің арақатынасына мониторинг жүргізуді жалғастыруға мүмкіндік береді. Медицина қызметкерлерінен кез келген болжамды жағымсыз реакциялар туралы хабарлау сұралады.

Жекелей жағымсыз реакциялар сипаттамасы

Көрудің бұзылуы

Клиникалық зерттеу аясында вориконазолмен байланысты өте жиі жағымсыз құбылыстар көрудің бұзылуы болды. Бұл зерттеулерде қысқа мерзімдік, ұзақ мерзімдік емдеулерде пациенттердің шамамен 21 %-да көру арқылы қабылдаудың бұзылуы/жоғарылауы, айқын көрмеу, түсті ажыратудың өзгеруі немесе көздің қарығуы байқалған. Бұл көрудің бұзылулары өтпелі сипатта және толық қайтымды болды, көптеген жағдайларда 60 минут ішінде өздігінен қайтты және өзінен кейін кейінгі кезеңде қандай да бір клиникалық маңызды салдарлар қалдырмаған. Вориконазолды екінші қайтара қолданғанда олардың айқындылықтарының әлсіреуі байқалған. Көру бұзылуының, әдетте, айқындылығы жеңіл, сирек жағдайларда емдеуді тоқтатуды қажет етеді және кейінірек кезеңде қандай да бір клиникалық маңызды салдарларға әкелмеген. Көрудің бұзылуы қан плазмасында препараттың ең жоғары концентрациясымен және/немесе барынша жоғары дозалармен байланысты болуы мүмкін.

Көрудің бұзылуының даму механизмі белгісіз, бірақ олардың туындауы препараттың торлы қабыққа әсерімен байланысты болуы мүмкін. Вориконазолдың торлы қабық функциясына әсерін зерттеген кезде дені сау еріктілердің қатысуымен болған зерттеуде вориконазолдың әсерімен электроретинограммада (ЭРГ) амплитуда толқындарының төмендеуі анықталған. ЭРГ көмегімен торлы қабықтағы электр тогын өлшейді. ЭРГ-дегі өзгерістер 29 күн бойы емді жалғастырғанда үдемеген және вориконазолды қабылдауды тоқтатқаннан кейін толық қайтқан.

Тіркеуден кейінгі қолдану кезеңінде көру мүшесі тарапынан ұзаққа созылған жағымсыз құбылыстар туралы хабарланған.

Тері реакциялары

Вориконазол қабылдаған пациенттерде клиникалық зерттеулерде, әдетте тері реакциялары анықталған, алайда бұл пациенттердің күрделі негізгі аурулары болған және бір мезгілде басқа да дәрілік заттар қабылдаған. Көп жағдайда бөртпенің жеңіл немесе орташа айқындылығы болды. Сирек жағдайларда Вифендпен® емдеген кезде Стивенс – Джонсон синдромын, уытты эпидермальді некролизді және көп формалы эритеманы қоса, күрделі тері реакциялары дамыған.

Бөртпе пайда болғанда пациентті мұқият бақылап, тері зақымдануы үдегенде Вифенд® қабылдауды тоқтату керек. Әсіресе, ұзақ емдегенде жарыққа сезімталдық реакциялары туралы хабарланған.

Вифенд® препаратын ұзақ қабылдаған пациенттерде тегіс жасушалы тері обыры жағдайлары туралы хабарланған; ісіктің туындау механизмі белгісіз.

Бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштері

Вориконазолды клиникалық зерттеу бағдарламасында трансаминазалар деңгейлерінің клиникалық маңызды қалыптан ауытқуы препаратты қабылдаған жалпы пациенттердің 13,5 % ( 1918-дің 258-і) байқалған. Бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы препараттың қан плазмасындағы өте жоғары концентрацияларымен және/немесе өте жоғары дозаларымен байланысты болуы мүмкін. Көп жағдайда бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштері дозаны өзгертпей емді жалғастырған кезде немесе дозаны түзеткеннен кейін, соның ішінде емді тоқтатқаннан кейін қалыпқа келген. Вориконазолды қолданған кезде басқа да күрделі негізгі аурулары бар пациенттерде күрделі гепатоуыттылықтың сирек жағдайлары орын алған. Гепатоуыттылық сарғаю, сондай-ақ сирек гепатит түрінде және өліммен аяқталатын бауыр жеткіліксіздігі түрінде көрініс берген.

Профилактикасы

Ашық салыстырмалы көп орталықты зерттеу барысында вориконазол мен итраконазолды бастапқы профилактикалық дәрілер ретінде салыстырғанда ересектер мен жасөспірімдерде, бұрын расталған немесе күмәнді ИЗИ инфекцияланбаған аллогенді ГДЖТ реципиенттерде жағымсыз әсерлер салдарынан препаратты қабылдауды түпкілікті тоқтату итраконазол тобындағы пациенттердің 39,6 %-ымен салыстырғанда вориконазол тобындағы пациенттердің 39,3 %-да тіркелген. Емді бастағаннан кейін туындаған және зерттеу препаратын қабылдауды түпкілікті тоқтатуды қажет ететін бауыр тарапынан болатын жағымсыз құбылыстар вориконазол қабылдаған 50 пациентте (21,4 %) және итраконазол қабылдаған 18 пациентте (7,1 %) байқалған.

Пациент балалар

Вориконазолдың қауіпсіздігі фармакокинетикасын зерделеу жөніндегі зерттеулерде (127 бала) және тіркелмеген препаратты қолдану бағдарламасында басқа емдеу әдістері тиімсіз болғанда (158 бала) вориконазол қабылдаған 2-ден < 12 жасқа дейінгі 285 балада зерттелді. Осы 285 пациент балалардағы жағымсыз реакциялар бейіні ересектердегі жағымсыз реакциялар бейініне сәйкес келді. Тіркеуден кейінгі бақылау деректері балаларда тері реакциялары (әсіресе эритема) ересектерге қарағанда жиі кездесетінін көрсетті. Басқа емдеу әдістері тиімсіз болғанда тіркелмеген препаратты қолдану бағдарламасында вориконазол қабылдаған 2 жастан кіші 22 пациентте мына жағымсыз реакциялар (олар үшін вориконазолмен байланысты жоққа шығаруға болмайды) байқалған: жарыққа сезімталдық реакциясы, аритмия, панкреатит, қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы, бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы, көру жүйкесі дискісінің бөртпесі және ісінуі. Тіркеуден кейінгі кезеңде балаларда панкреатит жағдайлары туралы хабарланған.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- вориконазолға немесе препараттың кез келген компонентіне аса жоғары сезімталдық

- CYP3A4 субстраттарымен (терфенадин, астемизол, цизаприда, пимозид немесе хинидин) бір мезгілде қолдану

- рифампицинмен, карбамазепинмен және фенобарбиталмен бір мезгілде қолдану

- тәулігіне бір рет 400 мг және одан көп дозада эфавирензбен бір мезгілде қолдану

- тәулігіне екі рет 400 мг және одан көп дозада ритонавирдің жоғары дозаларымен бір мезгілде қолдану

- CYP3A4 субстраттары болып табылатын қастауыш алкалоидтарымен (эрготамин, дигидроэрготамин) бір мезгілде қолдану

- сиролимуспен бір мезгілде қолдану

- шайқурай препараттарымен бір мезгілде қолдану

- 6 жасқа дейінгі балалар

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Вориконазол Р-450 цитохромы изоферменттерінің (СҮР2С19, СҮР2С9 және СҮР3А4) әсер етуімен метаболизденеді және олардың белсенділігін тежейді. Осы изоферменттердің тежегіштері немесе индукторлары, тиісінше, қан плазмасындағы вориконазол концентрацияларының жоғарылауын немесе төмендеуін туғызуы мүмкін, сондай-ақ вориконазолдың Р – 450 цитохромының осы изоферменттерімен метаболизденетін заттардың плазмалық концентрацияларын жоғарылауының ықтималдығы бар.

Вориконазолды QTс аралығын ұзартуға қабілетті дәрілік заттармен сақтықпен қолдану керек, себебі сирек жағдайларда бұл көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардияның туындауына әкелуі мүмкін. Сондай-ақ вориконазолды CYP3A4 изоферментімен метаболизденетін дәрілермен (бұған кейбір антигистаминді препараттар, хинидин, цизаприд, пимозид жатады) бірге қолдануға болмайды, олардың концентрацияларын қан плазмасында ол арттыруы мүмкін.

Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин және терфенадин (CYP3A4 субстраттары)

Тиісті зерттеулер жүргізілген жоқ. Бірақ бұл дәрілік заттардың жоғары концентрациялары қан плазмасында QTс аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда «пируэт» типтегі көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардияның туындауына әкелуі мүмкін. Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды.

Карбамазепин және ұзақ әсер ететін барбитураттар (мысалы, фенобарбитал, мефобарбитал) (CYP450 күшті индукторлары)

Тиісті зерттеулер жүргізілген жоқ. Бірақ карбамазепин мен ұзақ әсер ететін барбитураттар қан плазмасында вориконазолдың концентрациясын айтарлықтай төмендетеді. Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды.

Эфавиренз (нуклеозидті емес кері транскриптаза тежегіші (CYP450 индукторы; CYP3A4 тежегіші және субстраты))

Вориконазолдың стандартты дозаларын эфавирензбен (тәулігіне бір рет 400 мг немесе одан жоғары) бір мезгілде қолдануға болмайды, себебі бұл дозада эфавиренз дені сау пациенттерде қан плазмасында вориконазолдың концентрациясын айтарлықтай төмендетеді. Вориконазол, сондай-ақ, қан плазмасында эфавиренз концентрациясын айтарлықтай арттырады. Дені сау адамдарда эфавиренз (тәулігіне бір рет 400 мг) Cmax және фармакокинетикалық қисық астындағы ауданды вориконазолдың екі дозасын (AUC) (тәулігіне екі рет 200 мг*) енгізу аралығындағы уақыт аралығы бойына тиісінше 61 % және 77 % төмендетеді. Вифенд® (тәулігіне екі рет 200 мг*) эфавиренздің (тәулігіне бір рет 400 мг) Cmax және AUC сол адамдарда тиісінше 38 % және 44 % арттырады.

Вифендті® (тәулігіне екі рет 400 мг*) эфавирензбен (тәулігіне бір рет 300 мг) бір мезгілде тағайындағаннан кейін дені сау адамдарда вориконазолдың AUC 7 %-ға төмендейді және Cmax тәулігіне екі рет 200 мг Вифендпен® емдеумен салыстырғанда 23 %-ға артады. Эфавиренз AUC 17 %-ға артады және Cmax тәулігіне бір рет 600 мг эфавирензбен емдеумен салыстырғанда баламалы.

Егер вориконазолдың демеуші дозасы тәулігіне екі рет 400 мг-ге дейін арттырылса, ал эфавиренз дозасы тәулігіне бір рет 300 мг-ге дейін төмендетілсе, Вифенд® эфавирензбен бірге қолданылуы мүмкін. Вориконазолмен емдеуді тоқтатқаннан кейін бастапқы дозада эфавиренз қайта қолданылады.

Қастауыш алкалоидтары (мысалы, эрготамин және дигидроэрготамин) (CYP3A4 субстраттары)

Тиісті зерттеулер жүргізілген жоқ. Алайда вориконазол қан плазмасында қастауыш алкалоидтары концентрацияларының жоғарылауына және салдарынан эрготизмге әкелуі мүмкін. Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды.

Рифабутин (CYP450 күшті индукторы)

Рифабутин (тәулігіне бір рет 300 мг) вориконазолдың (тәулігіне екі рет 200 мг) Cmax және AUC тиісінше 69 % және 78 %-ға төмендетеді. Рифабутинді (тәулігіне бір рет 300 мг) вориконазолмен (тәулігіне екі рет 350 мг*) бір мезгілде қолданғанда вориконазолдың Cmax және AUC тәулігіне екі рет 200 мг дозада вориконазолмен салыстырғанда тиісінше 4 % және 32 %-ға төмендейді.

Вифендті® тәулігіне екі рет 400 мг дозада* және рифабутинді тәулігіне бір рет 300 мг дозада қолданғанда вориконазолдың Cmax және AUC тәулігіне екі рет 200 мг дозада Вифендпен® емдегенге қарағанда тиісінше 104 % және 87 %-ға жоғары. Вифенд® тәулігіне екі рет 400 мг дозада * рифабутиннің Cmax және AUC тиісінше 195 % және 331 %-ға жоғарлатады. Егер емдеуден күтілетін пайда қауіптен асатын болса, рифабутинді Вифендпен® бір мезгілде қолдануға болады. Вориконазолдың демеуші дозасы пероральді тәулігіне екі рет 200 мг-ден 350 мг-ге дейін арттырылуы мүмкін (дене салмағы 40 кг-ден аз пациенттерде пероральді тәулігіне екі рет 100 мг-ден 200 мг-ге дейін).

Рифабутин мен вориконазолды бір мезгілде қолданғанда жалпы қан талдауы көрсеткіштерін және рифабутинге жағымсыз реакцияларды (мысалы, увеит) мұқият бақылау ұсынылады.

Рифампицин (CYP450 күшті индукторы)

Рифампицин (тәулігіне бір рет 600 мг) вориконазолдың Cmax және AUC тиісінше 93 % және 96 %-ға төмендетеді. Вориконазол мен рифампицинді бір мезгілде қолдануға болмайды.

Ритонавир (протеаза тежегіші) (CYP450 күшті индукторы; CYP3A4 тежегіші және субстраты)

Ритонавир тәулігіне екі рет 400 мг дозада вориконазолдың Cmax және AUC тиісінше 66 % және 82 % төмендетеді, ритонавирдің Cmax және AUC бұл ретте өзгермейді. Вориконазол мен жоғары дозада ритонавирді (тәулігіне екі рет 400 мг және одан жоғары) бір мезгілде қолдануға болмайды.

Ритонавир тәулігіне екі рет 100 мг дозада* вориконазолдың Cmax және AUC тиісінше 24 % және 39 % төмендетеді, ал ритонавирдің Cmax және AUC 25 % және 13% төмендейді. Вориконазол мен төмен дозада ритонавирді (тәулігіне екі рет 100 мг) пайда мен қауіп арақатынасы вориконазолды қолданудан асып түскен жағдайды қоспағанда бір мезгілде қолдануға болмайды.

Шайқурай препараттары (CYP450 индукторлары; P – гликопротеин индукторлары)

Бір тәуелсіз зерттеу деректері бойынша шайқурай препараттарын (тәулігіне үш рет 300 мг) және вориконазолды (бір рет 400 мг) қолданғанда вориконазолдың AUC0- 59 %-ға төмендейді. Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды.

Эверолимус (CYP3A4 субстраты, P - гликопротеин субстраты)

Тиісті зерттеу жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол қан плазмасында эверолимус концентрациясын айтарлықтай арттыруы мүмкін. Эверолимус пен вориконазолды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды, себебі вориконазол эверолимустың концентрациясын айтарлықтай арттыруы мүмкін.

Флуконазол (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 тежегіші)

Флуконазолды (тәулігіне бір рет 200 мг) қолданғанда вориконазолдың Cmax және AUC 57 % және 79 % артады, ал флуконазолдың Cmax және AUC деректері анықталмаған. Вориконазол мен флуконазолдың дозасын қалай төмендету және/немесе қолдану жиілігі осы әсердің жоғалуына әкелетіні белгісіз. Егер вориконазол флуконазолдан кейін тікелей пайдаланылатын болса, Вифендті® қолданумен байланысты жағымсыз құбылыстарға мониторинг жүргізу керек.

Фенитоин (CYP2C9 субстраты және CYP450 күшті индукторы)

Күтілетін пайда ықтималды қауіптен асатын жағдайдан бөлек Вифенд® пен фенитоинді бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Қан плазмасында фенитоин деңгейіне мұқият бақылау жасау ұсынылады.

Фенитоин (тәулігіне бір рет 300 мг) вориконазолдың Cmax және AUC тиісінше 49% және 69 % төмендетеді. Фенитоинді (тәулігіне бір рет 300 мг) және Вифендті® (тәулігіне екі рет 400 мг *) бір мезгілде қолданғанда фенитоиннің Cmax және AUC тиісінше 67 % және 81 % артады, вориконазолдың Cmax және AUC бұл ретте 34 % және 39 % артады.

Егер Вифендтің® демеуші дозасы тәулігіне екі рет пероральді 200 мг-ден 400 мг-ге дейін арттырылатын болса, фенитоинді Вифендпен® бірге қолдануға болады (дене салмағы 40 кг-ден аз пациенттерде пероральді тәулігіне екі рет 100 мг-ден 200 мг-ге дейін).

Антикоагулянттар

Варфарин (CYP2C9 субстраты)

Вифендті® (тәулігіне 2 рет 300 мг) варфаринмен (бір рет 30 мг) бір мезгілде қолдану протромбинді уақыттың ең көп ұзаруымен (шамамен 2 есе) қатар жүрген.

Басқа да пероральді кумариндер (мысалы, фенпрокумон, аценокумарол) (CYP2C9 және CYP3A4 субстраттары)

Тиісті зерттеулер жүргізілген жоқ. Алайда Вифенд® қан плазмасында кумариндер концентрациясының жоғарылауын туғызуы мүмкін, бұл протромбинді уақыттың артуына әкелуі мүмкін.

Протромбинді уақытқа немесе басқа да коагуляция көрсеткіштеріне мұқият мониторинг жүргізу ұсынылады; сондай-ақ тиісінше антикоагулянттар дозасын таңдау қажет.

Бензодиазепиндер (CYP3A4 субстраттары) (мысалы, мидазолам, триазолам, алпразолам)

Тиісті зерттеулер жүргізілген жоқ. Бірақ вориконазол CYP3A4 метаболизденетін бензодиазепиндердің плазмалық концентрацияларын арттыруы мүмкін, бұл өз кезегінде ұзаққа созылатын тыныштандыратын әсерге әкелуі мүмкін. Бұл препараттарды бір мезгілде қолданғанда бензодиазепиндер дозасын төмендету мүмкіндігін қарастыру ұсынылады.

Иммунодепрессанттар (CYP3A4 субстраттары)

Сиролимус

Бір тәуелсіз зерттеу деректері бойынша сиролимусты 2 мг бір реттік дозада қолданғанда сиролимустың Cmax пен 0 уақыттан шексіз концентрацияға дейінгі фармакокинетикалық қисығы астындағы аудан (AUC0-) тиісінше 6,6 есе және 11 есе жоғары. Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды.

Циклоспорин

Циклоспорин ұзақ уақыт бойы циклоспорин қабылдайтын бүйрек трансплантатының функциясы тұрақты реципиенттерде вориконазол циклоспориннің Cmax және АUС, мәндерін, кем дегенде, тиісінше, 13 және 70 арттырады. Вифенд® циклоспорин алатын науқастарға тағайындалғанда циклоспорин дозасын екі есе азайту және оның қан плазмасындағы деңгейлерін бақылау ұсынылады. Циклоспорин деңгейлерін арттыру нефроуыттылықпен қатар жүреді. Вифенд® тоқтатылғаннан кейін циклоспорин деңгейлерін бақылап, қажет болса, оның дозасын арттыру керек

Такролимус

Вориконазол такролимустың (0,1 мг/кг бір рет) Cmax пен 0 уақыттан алғашқы анықталатын концентрацияға дейінгі фармакокинетикалық қисығы астындағы аудан (АUС) мәндерін, тиісінше 117 және 221 арттырады. Вифендті® такролимус қабылдайтын науқастарға тағайындағанда соңғысының дозасын үштен екіге дейін азайту және оның қан плазмасындағы деңгейлерін бақылау ұсынылады. Такролимус деңгейінің жоғарылауы нефроуыттылықпен қатар жүреді. Вифенд® тоқтатылғаннан кейін такролимус деңгейін бақылап, қажет болса, оның дозасын арттыру керек.

Ұзақ әсер ететін апиындар (CYP3A4 субстраттары)

Оксикодон

Бір тәуелсіз зерттеу деректері бойынша оксикодонды 10 мг бір реттік дозада қолданғанда оксикодонның Cmax пен AUC0- 1,7 есе және 3,6 есе жоғары болды. Оксикодон және CYP3A4 арқылы метаболизденетін ұзақ әсер ететін басқа апиындардың (мысалы, гидрокодон) дозасын төмендету мүмкіндігін қарастыру керек. Апиындарды қолданған кезде туындайтын жағымсыз құбылыстарға жиі бақылау жүргізу қажет болуы мүмкін.

Метадон (CYP3A4 субстраты)

Метадонды (тәулігіне бір рет 32 - 100 мг) қолданғанда R – метадонның (белсенді) Cmax және AUC тиісінше 31 % және 47 %-ға жоғары, S – метадонның Cmax және AUC 65 % және 103 %-ға жоғары. QTс аралығының ұзаруын қоса, метадонның уыттылық белгілерін анықтау және жағымсыз құбылыстарға жиі бақылау жүргізу ұсынылады. Метадонның дозасын төмендету қажет болуы мүмкін.

Қабынуға қарсы стероидты емес дәрілер (ҚҚСД (CYP2C9 субстраттары)

Ибупрофен

Ибупрофенді (бір рет 400 мг) қолданғанда S - ибупрофеннің Cmax және AUC0- тиісінше 20 % және 100 %-ға жоғары.

Диклофенак

Диклофенакты (бір рет 50 мг) қолданғанда диклофенактың Cmax және AUC0- тиісінше 114 % және 78 %-ға жоғары.

ҚҚСД туғызған уыттылық белгілеріне және жағымсыз құбылыстарға жиі мониторинг жүргізу ұсынылады. ҚҚСД дозасын төмендету қажет болуы мүмкін.

Омепразол (CYP2C19 тежегіші; CYP2C19 және CYP3A4 субстраты)

Омепразол (тәулігіне бір рет 40 мг*) вориконазолдың Сmax және АUСt мәндерін, тиісінше, 15% және 41% арттырады және омепразолдың Сmax пен АUСt мәндерін, тиісінше, 116% және 280% арттырады. Вифенд® дозасын түзету ұсынылмайды. Вифендті® 40 мг немесе одан жоғары дозада омепразол алатын науқастарға тағайындағанда соңғысының дозасын екі есе азайту ұсынылады. Вифенд® СҮР2С19 субстраттары болып табылатын протон сорғысының басқа тежегіштерінің метаболизмін де тежеуі мүмкін, бұл қан плазмасында осы дәрілік заттардың концентрацияларының артуына әкелуі мүмкін.

Пероральді контрацептивтер* (CYP3A4 субстраттары; CYP2C19 тежегіштері)

Норэтистерон мен этинилэстрадиол

Вифенд® пен ішуге арналған контрацептивті (тәулігіне бір рет 1 мг норэтистерон мен 0,035 мг этинилэстрадиол) бір мезгілде тағайындау дені сау әйелдерде этинилэстрадиол (тиісінше, 36% және 61%), норэтистерон (тиісінше, 15% және 53%) және вориконазол (тиісінше 14 % және 46 %) Cmax және AUC мәндерінің артуына әкелген. Вориконазол мен ішуге арналған контрацептивтерді қолданумен байланысты жағымсыз құбылыстарға мониторинг жүргізу қажет.

Қысқа әсер ететін апиындар (CYP3A4 субстраттары)

Альфетанил

Бір тәуелсіз зерттеу деректері бойынша Вифенд® пен альфетанилді (налоксонмен бір мезгілде қолданғанда бір рет 20 мкг/кг) бір мезгілде қолдану альфетанилдің AUC0- 6 есеге арттырады.

Фентанил

Бір тәуелсіз зерттеу деректері бойынша фентанилді 5 мкг/кг бір реттік дозада қолданғанда фентанилдің AUC0- 1,34 есеге жоғары болған.

Альфентанил, фентанил және альфентанил құрылымы бойынша ұқсас және CYP3A4 метаболизденетін қысқа әсер ететін (мысалы, суфентанил) басқа да апиындардың дозасын төмендету мүмкіндігін қарастыру керек. Тыныс алу функциясының бәсеңдеу белгілерін және апиындарды қолданумен байланысты басқа да жағымсыз құбылыстарды анықтау мақсатында кеңейтілген және жиі бақылау жүргізу ұсынылады.

Статиндер (CYP3A4 субстраттары)

Ловастатин

Тиісті клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. Вориконазол CYP3A4 арқылы метаболизденетін статиндердің плазмалық концентрацияларын арттыруы мүмкін, бұл өз кезегінде рабдомиолизге әкелуі мүмкін. Статиндердің дозасын төмендету қажеттілігін қарастыру керек.

Сульфонилмочевина препараттары (CYP2C9 субстраттары) (мысалы, толбутамид, глипизид және глибурид)

Тиісті клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. Вифенд® қан плазмасында сульфонилмочевина препараттары концентрациясын арттыруы және гипогликемия туғызуы мүмкін. Оларды бір мезгілде қолданғанда қандағы глюкоза деңгейін мұқият бақылап отыру қажет, сондай-ақ сульфонилмочевина препараттары дозасын төмендету қажеттілігін қарастыру керек.

Қабіршөп алкалоидтары (CYP3A4 субстраттары) (мысалы, винкристин және винбластин)

Тиісті зерттеулер жүргізілген жоқ. Алайда вориконазол қан плазмасында Қабіршөп алкалоидтарының концентрациясын арттыруы және нейроуыттылық туғызуы мүмкін. Қабіршөп алкалоидтары дозасын төмендету қажеттілігін талқылау ұсынылады.

АИТВ протеазаларының басқа да тежегіштері (CYP3A4 субстраттары мен тежегіштері (мысалы, саквинавир, ампренавир және нелфинавир)*

Тиісті клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. In vitro зерттеу нәтижелері вориконазолдың АИТВ протеаза тежегіштері метаболизмін тежеуі мүмкін екендігін көрсетті, ал АИТВ протеаза тежегіштері өз кезегінде вориконазол метаболизмін тежеуі мүмкін. Дәрілік уыттану және/немесе препарат тиімділігінің жоқтығы белгілерін анықтау, сондай-ақ дозаны түзету мақсатында мұқият бақылау қажет болуы мүмкін.

Кері транскриптазаның басқа да нуклеозидті емес тежегіштері (КТНЕТ) (CYP3A4 субстарттары, CYP450 тежегіштері немесе индукторлары) (мысалы, делавирдин, невирапин)*

Тиісті клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. In vitro зерттеулер нәтижесі КТНЕТ-тің вориконазол метаболизмін тежеуі мүмкін екендігін, ал вориконазол КТНЕТ метаболизмін тежеуі мүмкін екенін көрсетті.

Эфавиренздің вориконазолға әсері туралы деректер вориконазол метаболизмінің КТНЕТ әсерімен күшеюі мүмкіндігі туралы шешім шығаруға мүмкіндік береді. Дәрілік уыттану және/немесе препарат тиімділігінің жоқтығы белгілерін анықтау, сондай-ақ дозаны түзету мақсатында мұқият бақылау қажет болуы мүмкін.

Циметидин (CYP450 спецификалық емес тежегіші, асқазан сөлінің pH арттырады)

Циметидин тәулігіне екі рет 400 мг дозада вориконазолдың Cmax және AUC тиісінше 18 % және 23 % арттырады. Бұл ретте дозаны түзету қажет емес.

Дигоксин (P – гликопротеин субстраты)

Вифенд® дигоксиннің Cmax және AUC айтарлықтай әсер көрсетпейді (тәулігіне бір рет 0,25 мг). Дозаны түзету қажет емес.

Индинавир (CYP3A4 тежегіші және субстраты)

Индинавир (тәулігіне үш рет 800 мг) вориконазолдың Cmax және AUC айтарлықтай әсер көрсетпейді. Вифенд® индинавирдің (тәулігіне 3 рет 800 мг) а Cmax және AUC айтарлықтай әсер көрсетпейді. Дозаны түзету қажет емес.

Макролидті антибиотиктер

Эритромицин (CYP3A4 тежегіші)

Эритромицин (тәулігіне екі рет 1 г) мен азитромицин вориконазолдың Cmax және AUC айтарлықтай әсер көрсетпейді. Вориконазолдың эритромицинге немесе азитромицинге әсер етуі белгісіз. Дозаны түзету қажет емес.

Микофенол қышқылы (УДФ - глюкуронилтрансфераза субстраты)

Вифенд® микофенол қышқылының Cmax және AUCt әсер етпейді (бір рет 1 г). Дозаны түзету қажет емес.

Преднизолон (CYP3A4 субстраты)

Вифенд® преднизолонның Cmax және AUC0- (бір рет 60 мг) тиісінше 11 % және 34 % арттырады. Дозаны түзету ұсынылмайды.

Ранитидин (асқазанның ішіндегісінің pH арттырады)

Ранитидин (тәулігіне екі рет 150 мг) вориконазолдың Cmax және AUC әсер етпейді. Дозаны түзету ұсынылмайды.

* екіжақты өзара әрекеттесуді көрсетеді

Айрықша нұсқаулар

Аса жоғары сезімталдық

Вифенд® препараты басқа азольді препараттарға аса жоғары сезімталдығы бар науқастарға сақтықпен тағайындалуы тиіс.

Жүрек-қантамыр бұзылулары

Вифендті® қолдану электрокардиограммада QTс аралығының ұзаруымен байланысты, бұл сыртартқысында кардиоуытты химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия және осы асқынудың дамуына ықпал етуі мүмкін препараттармен қатар жүретін ем сияқты қауіп факторлары бар пациенттерде «пируэт» типтегі көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардияның сирек жағдайларымен қатар жүрген.

Төмендегі әлеуетті проаритмиялық жағдайлары бар пациенттерге Вифенд® сақтықпен тағайындалуы тиіс:

- туа біткен немесе жүре пайда болған QTс аралығының ұзаруы

- кардиомиопатия, әсіресе жүрек жеткіліксіздігі болғанда

- синустық брадикардия

- клиникалық симптомдары бар бұрыннан бар аритмиялар

- QTс аралығын ұзартуға қабілеті бар дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану. Қажет болғанда вориконазолмен емдеуді бастағанға дейін және емдеу барысында гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия сияқты электролиттік бұзылуларды анықтау және түзету керек.

Дені сау еріктілердің қатысуымен зерттеу жүргізілді, онда стандартты тәуліктік дозадан 4 есеге асатын дозаға дейін вориконазолдың бір реттік дозасының QTc аралығының ұзаруына әсер етуі бағаланған. Аралықтың 500 мсек әлеуетті клиникалық маңызды шектік мәннен жоғары ұзару жағдайлары анықталған жоқ.

Гепатоуыттылық

Вифендпен® емдеген кезде бауыр тарапынан болатын күрделі реакциялардың жиі емес жағдайлары байқалған (клиникалық көрініс беретін гепатитті, холестазды және соның ішінде өліммен аяқталатын фульминантты бауыр жеткіліксіздігін қоса). Бауыр тарапынан болатын жағымсыз құбылыстар негізінен күрделі негізгі аурулары бар пациенттерде байқалады (негізінен, гемобластоздармен). Басқа да анықталған қауіп факторлары жоқ пациенттерде гепатит пен сарғаюды қоса, бауыр тарапынан өтпелі реакциялар байқалады. Бауыр функциясы әдетте емді тоқтатқаннан кейін қалпына келтіріледі.

Бауыр функциясын мониторингілеу

Гепатоуыттылық белгілерін анықтау мақсатында Вифенд® қабылдайтын пациенттерді мұқият бақылап отыру керек. Вифендпен® емдеуді бастағанда және ең аз дегенде емдеудің алғашқы айы бойы апта сайын клиникалық бақылау бауыр функциясына зертханалық баға беруді қамтуы тиіс (атап айтқанда, АСТ және АЛТ деңгейлерін анықтау). Емдеу ұзақтығы өте қысқа болуы тиіс, алайда, егер пайда мен қаупіне баға берілгеннен кейін емдеу жалғаса берсе, бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің өзгерісі болмағанда тексеру жиілігі айына бір ретке дейін азайтылуы мүмкін.

Бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштері айтарлықтай артқан кезде егер дәрігердің шешімі бойынша пациентте емдеудің қауіп пен пайда арақатынасы оны қабылдауды жалғастыруды ақтамаса, Вифенд® препаратын қабылдауды тоқтату керек.

Бауыр функциясын мониторингілеуді балаларда да, ересектерде де жүзеге асыру қажет.

Көру тарапынан болатын жағымсыз құбылыстар

Анық көре алмау, көру жүйкесінің невриті және көру жүйкесі дискісінің ісінуін қоса, көру мүшесі тарапынан ұзақ сақталған жағымсыз құбылыстар туралы хабарланған.

Бүйрек тарапынан болатын жағымсыз құбылыстар

Вифенд® қабылдайтын ауыр науқастарда жедел бүйрек жеткіліксіздігі жағдайлары байқалған. Вориконазол қабылдайтын пациенттер басқа да нефроуытты дәрілік заттар қабылдай алады және қатар жүретін аурулары болуы мүмкін, бұл бүйрек функциясының төмендеуіне әкелуі мүмкін.

Бүйрек функциясын мониторингілеу

Бүйрек функциясының бұзылу белгілерін анықтау мақсатында пациенттерді бақылап отыру керек. Бұл үшін зертханалық зерттеулер жүргізу қажет, атап айтқанда креатининнің сарысулық деңгейін анықтау керек.

Ұйқы безі функциясын мониторингілеу

Әсіресе жедел панкреатит қауіп факторы бар (мысалы, жуық арада болған химиотерапия, гемопоэздік дің жасушалар трансплантациясы (ГДЖТ)) пациент балаларды Вифендпен® емдеген кезде мұқият бақылау керек. Мұндай клиникалық жағдайда сарысу амилазасы немесе липазасы деңгейін бақылау мүмкіндігін қарастыру керек.

Тері тарапынан болатын жағымсыз құбылыстар

Вифендпен® емдеу аясында пациенттерде Стивенс- Джонсон синдромы сияқты эксфолиативтік тері реакциялары сирек дамыған. Бөртпе пайда болғанда пациентті мұқият бақылап отыру керек және тері зақымданулары үдеген жағдайда Вифенд® қолдануды тоқтату қажет.

Бұдан бөлек, Вифендті® қолдану фотоуытты реакциялар мен жалған порфириялар дамуымен қатар жүрген. Вифендпен® емдеген кезде балаларды қоса, барлық пациенттерге тікелей күн сәулесі әсерінен аулақ болу ұсынылады және қорғағыш киім кию және күн сәулесінен қорғау (SPF) коэффициенті жоғары күннен қорғайтын құралдарды пайдалану сияқты қорғаныс шараларын қолдану керек.

Ұзақ емдеу

Вифендті® 180 күннен астам уақыт бойы (6 ай) ұзақ уақыт қолданғанда (емдеу немесе профилактика мақсатында) қауіп пен пайда арақатынасын мұқият бағалап алу керек. Осыған орай, дәрігерлер препаратты қолдану ұзақтығын шектеу дұрыстығын қарастырулары тиіс. Вифендпен® ұзақ уақыт емдегенде мынадай ауыр жағымсыз құбылыстардың дамуы туралы хабарланған:

Тегіс жасушалы тері обыры (ТТО)

Пациенттерде ТТО дамуы туралы хабарланған, бұл ретте олардың кейбірінде сыртартқысында фотоуытты реакциялар байқалған. Фотоуытты реакциялар дамыған жағдайда басқа мамандықтағы дәрігерлерге кеңес алуға жүгіну керек және пациентті дерматологқа жіберу қажет. Вифендпен® емдеуді тоқтатып, баламалы зеңге қарсы препараттар тағайындайды. Вифендпен® емдеуді жалғастырған барлық жағдайларда фотоуытты реакциялармен байланысты зақымданулардың туындауына қарамастан, терінің обыры алдындағы ауруларды ерте анықтау және емдеу үшін ұдайы дерматологиялық тексеру жүргізу керек. Обыр алдындағы аурулар немесе тегіс жасушалы тері обыры анықталғанда Вифенд® қабылдауды тоқтату керек.

Фторлы қосылыстар мен сілтілік фосфатаза деңгейінің артуымен инфекциялық емес периостит

Трансплантацияны бастан өткерген пациенттерде фторлы қосылыстар мен сілтілік фосфатаза деңгейінің артуымен инфекциялық емес периостит жағдайлары туралы хабарланған. Пациентте сүйектерінің ауыруы және периоститтің рентгенологиялық белгілері пайда болғанда басқа дәрігер маманымен кеңескеннен кейін Вифендті® қабылдауды тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек.

Пациент балалар

2 жастан кіші балаларда препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ. Таблетка түріндегі вориконазолды 6 жастан бастап және одан жоғары жастағы балаларға тағайындайды. Ересектердегідей балаларда да бауыр функциясын бақылап отыру керек. Пероральді қолданғанда препараттың биожетімділігі мальабсорбциясы бар және жас шамасына қатысты дене салмағы өте төмен 2-ден < 12 жасқа дейінгі балаларда төмендетілуі мүмкін. Мұндай жағдайларда вориконазолды көктамыр ішіне енгізу ұсынылады.

Фотоуыттылық реакциясының даму жиілігі балаларда жоғары. ТТО даму мүмкіндігін ескере отырып, пациенттердің осы популяциясында ультракүлгін сәулелену әсерінен қорғау жөніндегі шараларды қолданған дұрыс. Балаларда лентигиноз немесе секпіл сияқты терінің фотоқартаюымен байланысты құбылыстар дамығанда емді тоқтатқаннан кейін де ультракүлгін сәулелену әсерінен аулақ болу және кейінгі дерматологиялық бақылауда болу ұсынылады.

Профилактикасы

Вифендті® қолданумен байланысты жағымсыз құбылыстар (гепатоуыттылық, фотоуыттылық пен ТТО қоса, ауыр тері реакциялары, ауыр немесе ұзаққа созылатын көрудің бұзылулары және периостит) туындағанда вориконазолды қабылдауды тоқтату және баламалы зеңге қарсы препараттарды қолдану мәселесін қарастыру керек.

Вифенд® таблеткаларының құрамында лактоза бар, сондықтан оны сирек тұқым қуалайтын галактозаны көтере алмаушылық, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза және галактоза мальабсорбциясы синдромы бар пациенттерде қолдануға болмайды.

Жүктілік және лактация кезеңі

Вифендті® жүкті әйелдерде қолдану туралы талапқа сай ақпарат жоқ. Вифенд® препаратын анасы үшін күтілетін пайдасы ұрық үшін ықтималды қауіптен анық артатын жағдайларды қоспағанда жүкті әйелдерде қолдануға болмайды. Вифендтің® емшек сүтімен шығарылуы зерттелген жоқ.

Вифенд® препаратымен емдеуді бастағанда бала емізуді тоқтату қажет.

Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер емдеу барысында контрацепцияның тиімді әдістерін тұрақты пайдаланулары тиіс.

Ұрпақ өрбіту уыттылығы

Адам үшін әлеуетті қаупі белгісіз.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Вифенд® анық көрмеу, көру арқылы қабылдаудың бұзылуы/күшеюі және/немесе көздің қарығуын қоса, көрудің өтпелі және қайтымды бұзылуларын туғызуы мүмкін. Мұндай симптомдар болғанда пациенттер автокөлік құралдарын басқару немесе механизмдермен жұмыс істеу сияқты қауіптілігі зор әрекеттерді орындаудан аулақ болулары тиіс.

Артық дозалануы

Симптомдары: жағымсыз реакциялардың күшеюі.

Емі: Вифендтің® у қайтарғысы белгісіз. Артық дозалану жағдайында симптоматикалық және демеуші ем көрсетілген.

Вориконазол организмнен 121 мл/мин клиренсімен гемодиализ кезінде шығарылады.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Поливинилхлоридті үлбірден және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада 7 таблеткадан.

2 қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшағаа салады.

Сақтау шарттары

30оС-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Пфайзер Италия С.р.л.,

Локалита Марино дель Тронто

63100 Асколи Пичено,

Италия

Қаптаушы

Р-Фарм Германия ГмбХ

Генрих - Мак - Штрассе 35

Д - 89257 Иллертиссен

Германия

Тіркеу куәлігінің иесі

Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн, АҚШ

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын ұйымның мекенжайы:

«Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн» (АҚШ) компаниясының өкілдігі

Алматы қ., Абылай хан д-лы, 141

тел. (727) 272 – 27 - 01, 250 – 09 - 16

факс (727) 272 – 04 - 06

Прикрепленные файлы

563619161477976619_ru.doc 276 кб
005033401477977765_kz.doc 345.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники