Виндуза (Azacitidine)
Инструкция
-
русский
-
қазақша
Саудалық атауы
Виндуза
Халықаралық патенттелмеген атауы
Азацитидин
Дәрілік түрі
Вена ішіне және тері астына енгізу үшін ерітінді дайындауға арналған лиофилизат, 100 мг
Құрамы
1 құтының ішінде:
белсенді зат - 100,0 мг азацитидин
қосымша зат - 100 мг маннитол
Сипаты
Лиофилизат
Ақ немесе ақ дерлік лиофилизацияланған масса немесе ұнтақ.
Қалыпқа келтірілген ерітінді: мөлдір түссіз ерітінді
Фармакотерапиялық тобы
Ісікке қарсы препараттар. Антиметаболиттер. Пиримидин аналогтары.
Азацитидин.
ATХ коды L01BC07
Фармакологиялық қасиеттері
Фармакокинетикасы
Сіңірілуі
Азацитидин 75 мг/м2 дозада бір рет тері астына енгізуден кейін тез сіңіріліп, енгізуден кейін 0,5 сағаттан соң плазмада 750±403 нг/мл ең жоғары концентрациясына (Cmax) жетеді (сынамаларды іріктеудің бірінші сатысы). «Концентрация-уақыт» қисығы астындағы ауданын (AUC) анықтау нәтижелерінің негізінде 75 мг/м2 дозада бір рет вена ішіне енгізу кезіндегі осындай көрсеткішке қатысты тері астына енгізілген азацитидиннің абсолютті биожетімділігі 89% құрады.
Азацитидин 25-тен 100 мг/м2 дейінгі дозаларда тері астына енгізілгенде AUC және Cmax пропорционал дерлік өзгерген.
Таралуы
Вена ішіне енгізуден кейін орташа таралу көлемі 76 ± 26 л, ал жүйелі клиренсі 147 ± 47 л/сағ. құрайды.
Биотрансформациясы
Іn vitro зерттеулерінің нәтижелері азацитидин метаболизміне P450 цитохромы жүйесі изоферменттерінің (CYPs), UDP-глюкуронилтрансфераза (UGT), сульфотрансфераза (SULT) және глютатионтрансферазаның (GSTS) қатыспайтынын көрсетті. Азацитидин өздігінен гидролиздену, сондай-ақ цитидиндезаминазамен индукцияланатын дезаминделу арқылы метаболизденеді.
Шығарылуы
Азацитидин организмнен тез шығарылады, оның тері астына енгізуден кейінгі жартылай шығарылу кезеңі (t½) 41±8 мин құрайды. Азацитидин 7 күн бойы күніне бір рет 75 мг/м2 дозада тері астына енгізуден кейін препараттың жиналуы байқалмайды.
Азацитидин және/немесе оның метаболиттерінің басым бөлігі бүйрекпен шығарылады. Радиобелсенді изотоппен таңбаланған 14C‑азацитидинді вена ішіне және тері астына енгізуден кейін, тиісінше, 85 және 50% таңбаланып енгізілген препарат бүйрекпен шығарылды. Ішек арқылы 1%-дан аз препарат шығарылды.
Пациенттердің ерекше тобы
Бауыр немесе бүйрек функциясы бұзылуының, сондай-ақ жас, жыныс немесе нәсіл ерекшеліктерінің азацитидин фармакокинетикалық параметрлеріне әсері зерттелмеген.
Бүйрек жеткіліксіздігі
Бүйрек жеткіліксіздігі тері астына бір рет және көп рет енгізуден кейін азацитидин экспозициясының фармакокинетикалық көрсеткіштеріне елеулі ықпалын тигізбеген. Ауырлығы жеңіл, орташа және ауыр дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде бір реттік 75 мг/м2 дозасын енгізуден кейінгі экспозиция көрсеткіштерінің (AUC және Cmax) мәндері, бүйрек функциясы қалыпты пациенттердегі осы көрсеткіштер мәндерімен салыстырғанда, тиісінше, 11-21%, 15-27% және 41-66% жоғарылады. Дегенмен де, абсолютті экспозиция мәндері қалып шектерінде болды. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін азацитидиннің старттық дозасын өзгерту қажет емес. Азацитидин және/немесе оның метаболиттері көбінесе бүйрекпен шығарылатындықтан, жағымсыз құбылыстарды бақылау мақсатында бүйрек жеткіліксіздігі бар науқастардың жай-күйіне мұқият мониторинг өткізу керек.
Фармакогеномикасы
Цитидиндезаминазаның белгілі полиморфизмдерінің азацитидин метаболизміне әсер етуіне арнайы зерттеулер жүргізілмеген.
Фармакодинамикасы
Азацитидиннің ісікке қарсы әсері, сүйек кемігінің патологиялық өзгерген гематопоэздік жасушаларына қатысты цитоуыттану мен ДНҚ гипометилденуін қоса, әртүрлі механизмдермен жүзеге асады. Азацитидиннің цитоуытты әсерін жүзеге асыруға қатысатын механизмдер өзінде ДНҚ, РНҚ және ақуыз синтезін тежеуді, препараттың ДНҚ және РНҚ инкорпорациялануын, сондай-ақ ДНҚ зақымдану жолдарының белсенділенуін қамтиды. Пролиферацияланбайтын жасушалар азацитидинге салыстырмалы түрде сезімтал емес. Азацитидиннің ДНҚ инкорпорациялануы ДНҚ метилтрансферазасының белсенділіктен айрылуына алып келеді, соның нәтижесінде ДНҚ гипометилденуі жүреді. Қалыпты жасушалық циклды реттеуге тартылған аберрантты метилденген гендерде ДНҚ гипометилденуі, жасушалық дифференциация мен жасуша өлуін қоса, ген реэкспрессиясын туындатып, қатерлі ісіктер жасушаларында ісіктің өсуін бәсеңдету функциясын қалыпқа келтіруі мүмкін.
Қазіргі уақытта азацитидиннің цитоуытты және басқа әсерлерімен салыстырғанда, ДНҚ гипометилдену механизмінің салыстырмалы клиникалық мәні анықталмаған.
Қолданылуы
Виндуза:
- IPSS (Халықаралық балл болжау жүйесі) шкаласына сәйкес жоғары немесе аралықтық-2 қауіп дәрежесіндегі миелодисплазиялық синдром (МДС);
- сүйек кемігіндегі 10-29% бласт мөлшерімен және миелодисплазиялық синдром белгілерінсіз созылмалы миеломоноцитарлы лейкоз (СММЛ);
- Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының (ДДҰ) жіктеуіне сәйкес, 20-30% бласт мөлшерімен және ұсақ мультижелілі дисплазиямен жедел миелодисплазиялық синдром белгілерінсіз жедел миелоидты лейкоз (ЖМЛ) ауруларымен гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясы жасалған ересек пациенттерді емдеуге қолданылады.
Қолдану тәсілі және дозалары
Қалыпқа келтірілген Виндуза препараты иық, сан немесе іш аумағына тері астына енгізіледі. Инъекция орындары кезек ауыстырылуы тиіс. Кезекті инъекцияға арналған орын алдыңғысынан 2,5 см кем болмауы тиіс. Виндуза терінің ауырсынулы, зақымданған, гиперемияланған немесе қатайып кеткен бөліктеріне енгізілмеуі тиіс.
Сұйылтудан соң суспензияны сүзуге болмайды.
Виндуза препаратымен емдеуді ісікке қарсы препараттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауымен жүргізген жөн. Виндузаны енгізер алдында құсуға қарсы препараттарды тағайындау қажет.
Бастапқы гематологиялық көрсеткіш мәндеріне қарамастан, барлық науқастарға бірінші емдеу циклын жүргізілгенде ұсынылатын Виндуза препаратының бастапқы дозасы дене беткейіне 75 мг/м2 құрайды. Препарат 7 күн бойы тері астына немесе вена ішіне күнделікті енгізіліп, 21 күн үзіліс жасауға ұласады (28-күндік емдеу циклы).
Кем дегенде 6 емдеу циклын жүргізу ұсынылады. Емдеу оның тиімділігі сақталатын немесе аурудың үдеу симптомдары білінетін кезге дейін жалғасады.
Науқастарды қадағалау барысында қан көрсеткіштері тарапынан берілетін жауап және, атап айтқанда, қан және бүйрек тарапынан болуы мүмкін уыттану көріністері бағаланады, олар келесі емдеу курсын кейінге шегеруді немесе препарат дозасын түзетуді талап етуі мүмкін.
Зертханалық тестілер
Ем басталғанша және кезекті емдеу циклын бастар алдында бауырдың функционалдық белсенділігін, қан плазмасында креатинин мен бикарбонаттар концентрациясын зерттеу нәтижелерін бағалау қажет. Ем басталғанша және, кем дегенде, әр емдеу циклы алдында ем тиімділігін және болуы мүмкін уыттану реакцияларын бақылау үшін толық клиникалық қан талдауын жасау керек.
Гематологиялық уыттану симптомдарын анықтау кезінде дозаны модификациялау
|
Гематологиялық уыттану, егер тромбоциттер саны 50,0 x 109/л дейін немесе одан төмен азайса және/немесе нейтрофилдердің абсолютті саны (НАС) 1 x 109/л дейін немесе одан төмен азайса, осы емдеу циклы ішінде қан жасушалары санының барынша төмендеуіне қарай айқындалады (надир). |
||||||||||||
|
Қалыпқа келуі, кем дегенде, надир жиынтығына және жасушалардың бастапқы саны мен надир арасындағы айырма жартысына (яғни, ≥ надир + (0,5 x [бастапқы саны – надир] қалыпқа келу кезіндегі жасушалар саны) гематологиялық уыттану байқалған жасуша желілерінде жасушалар санының көбеюі болып саналады. |
||||||||||||
|
Лейкоциттердің >3,0 х 109/л саны, нейтрофилдердің >1,5 x 109/л абсолютті саны, тромбоциттердің >75,0 x 109/л санының бастапқы көрсеткіштері төмендемеген (Виндузамен ем басталғанша) пациенттер. |
||||||||||||
|
Егер Виндуза препаратымен емдеу аясында осы пациенттерде гематологиялық уыттану симптомдары препаратпен емдеудің келесі циклы тромбоциттер саны және нейтрофилдердің абсолютті саны бастапқы мәндеріне дейін қалпына келгенше кейін шегеріледі. Егер қалпына келтіру кезеңінің ұзақтығы 14 күннен аспаса, препарат дозасын өзгерту қажет емес. Алайда, егер қан жасушаларының саны 14 күн ішінде қажетті деңгейге дейін көбеймесе, препарат дозасы төмендегі кестеде мазмұндалған нұсқауларға сай азайтылуы тиіс. Дозаны өзгертуден соң емдеу циклының ұзақтығы 28 күнге дейін қалыпқа келуі тиіс. |
||||||||||||
* қалыпқа келтіру кезіндегі жасушалар саны = сан ≥ надир + (0,5 x [бастапқы мөлшер – надир]) |
||||||||||||
|
Лейкоциттердің <3,0 х 109/л саны, нейтрофилдердің <1,5 x 109/л абсолютті саны, тромбоциттердің <75,0 x 109/л санының бастапқы көрсеткіштері төмендеген (Виндузамен алғашқы емдеу басталғанша) пациенттер Егер Виндуза препаратымен кезекті емдеу циклы алдында лейкоциттер санының немесе нейтрофилдер немесе тромбоциттердің абсолютті санының бастапқы мәндерінен 50% тең немесе одан аз немесе 50%-дан көп азаюы байқалса, бірақ кез келген жасушалық өскіннің дифференциация жақсаруы болса, Виндуза препаратын енгізу сызбасы және оның дозасы өзгертілмеуі тиіс. |
||||||||||||
|
Қан жасушаларының саны бастапқы мәнінен 50%-дан аса азайған науқастарда жасушалық өскіннің дифференциациялық жақсару белгілері болмағанда Виндуза препаратымен кезекті емдеу циклы нейтрофилдер немесе тромбоциттердің абсолютті саны қалыпқа келгенше кейін шегерілуі тиіс. Егер қалыпқа келу 14 күннен аспаса, Виндуза препаратының дозасын түзету қажет емес. Егер 14 күн ішінде қалыпқа келтірілмесе, сүйек кемігінің жасушалық қанығуын бағалау қажет. Жасушалық қанығудың >50% көрсеткішінде препарат дозасын өзгерту қажет емес. Егер сүйек кемігінің жасушалық қанығуы ≤50% болса, емдеу кейінге шегеріліп, ал дозасы төмендегі кестеде берілген нұсқауларға сай азайтылуы тиіс: |
||||||||||||
|
* қалыпқа келу кезіндегі жасушалар саны = сан ≥ надир + (0,5 x [бастапқы саны – надир]) Дозаны өзгертуден соң емдеу циклының ұзақтығы 28 күнге дейін қалыпқа келуі тиіс. |
||||||||||||
Пациенттердің жекелеген топтарында пайдалану ерекшеліктері
|
Егде жастағы пациенттер Егде жастағы науқастарға арнаулы дозалау режимі қажет емес. Егде жастағы пациенттерде бүйрек функциясының бұзылу ықтималдығы жоғары екендіктен, емдеу кезінде бүйрек функциясына мониторинг өткізу ұсынылады. |
||||||||||||||||
|
Бүйрек функциясының бұзылулары бар пациенттерде қолдану Бүйрек функциясының бұзылулары бар пациенттерде азацитидиннің старттық дозасын өзгерту қажет емес. Сарысуда бикарбонаттар концентрациясының 20 ммоль/л-ден аз түсініксіз төмендеуінде келесі емдеу циклы үшін препарат дозасы 50% азайтылуы тиіс. Қан сарысуы креатинин концентрациясының немесе қандағы мочевина азоты концентрациясының бастапқы мәндерінен 2 есе немесе одан көп немесе қалыптың жоғары шегінен аса түсініксіз жоғарылағанда кезекті емдеу циклы осы параметрлер қалыпты немесе бастапқы мәндерге дейін қалыпқа келгенше кейін шегерілуі тиіс, ал препарат дозасы келесі циклда 50% азайтылуы тиіс. |
||||||||||||||||
|
Бауыр функциясының бұзылулары бар пациенттерде қолдану Бауыр функциясының бұзылулары бар пациенттерде арнаулы зерттеулер жүргізілмеген. Бауыр жеткіліксіздігі ауыр науқастар жағымсыз құбылыстарды дер мезгілінде анықтау үшін мұқият мониторингтен өтуі тиіс. Науқастардың осы санатында препараттың бастапқы дозасын өзгерту қажет емес. Кейіннен дозаны модификациялау қан зерттеуі нәтижелеріне байланысты болады. Кең таралған қатерлі бауыр ісіктері бар пациенттерде Виндуза қолдану қарсы көрсетілімді. |
||||||||||||||||
|
Балалар және жасөспірімдер Қазіргі уақытта 18 жасқа дейінгі балаларда Виндуза препаратын қолдану тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған (клиникалық деректер болмауына орай). |
||||||||||||||||
|
Ерітіндіні дайындау және инъекция жасау жөніндегі нұсқаулар |
||||||||||||||||
|
Препаратпен жұмыс істеу кезіндегі қауіпсіздік техникасына қатысты нұсқаулар Виндуза – цитоуытты дәрілік зат, басқа уытты заттар сияқты, Виндузамен де абайлап жұмыс істеу керек. Азацитидин суспензиясын дайындағанда және онымен жасалатын манипуляцияларда мекеменің ісікке қарсы препараттармен жұмыс істеу ережелерін қадағалау қажет. Азацитидиннің қалыпқа келтірілген ерітіндісі теріге тиіп кеткенде дереу оны сабынды сумен мұқият жуып-шаю керек. Шырышты қабықтарға тиіп кетсе – оларды сумен мұқият жуып-шаяды. |
||||||||||||||||
|
Ерітіндіні дайындау Виндуза препаратын инъекцияға арналған сумен сұйылту керек. Егер оны инъекция үшін суытылған сумен (+2 °С-ден +8 °C дейін) сұйылтса, қалыпқа келтірілген препараттың сақтау мерзімін ұзартуға болады. Қалыпқа келтірілген препаратты сақтау жөніндегі толық ақпарат төменде берілген. |
||||||||||||||||
|
1. Азацитидин құтысын (-ларын), инъекция арналған сумен ампуланы (-ларды), стерильді емес хирургиялық қолғаптарды, спиртті сүрткілерді, инесімен (-лерімен) 5 мл инъекцияға арналған шприцті дайындау. 2. Шприцке инъекцияға арналған 4 мл суды жинап, онда ауа көпіршіктерінің жоқ екеніне көз жеткізу. 3. Азацитидин құтысының резеңке тығынын ішінде инъекцияға арналған 4 мл су бар шприц инесінмен тесіп, құтыға инъекцияға арналған суды енгізу. 4. Шприц пен инені ажыратқан соң құтыны біртекті бұлыңғыр суспензия алынғанша қатты сілку. Сұйылтудан соң суспензияның әр миллилитрінде 25 мг азацитидин (100 мг/4 мл) болады. Қалыпқа келтірілген препарат құрамында ірі бөлшектер жоқ біртекті бұлыңғыр суспензия түрінде болуы тиіс. Егер ірі бөлшектері немесе ұйындылары болса, препаратты пайдалануға болмайды. Бұл белсенді заттың шығарылуына әкелетіндіктен, қалыпқа келтірілген соң суспензияны сүзуге болмайды. Кейбір адаптерлер, инелер мен жабық жүйелердің ішіне құрылған сүзгілермен жабдықталғанын ескеру керек. Ондай жүйелер қалыпқа келтірілген препаратты енгізуге пайдаланылмауы тиіс. 5. Резеңке тығынын сүртіп, инесі бар жаңа шприцті құтыға салу керек. Артынан, ине ұшының сұйықтық деңгейінен төмен екеніне көз жеткізіп, құтыны түбінен төңкереді. Шприц поршенін кейін қарай ұқыпты тартып, шприцте ауа көпіршіктерінің жоқ екеніне көз жеткізіп, нақты дозаны алуға қажет препарат мөлшерін шприцке жинап алады. Құтыдан инесі бар шприцті суырып алып, инесін тастайды. 6. Тері астына салатын инъекцияларға арналған жаңа инені шприцке қатты бекітеді (25 калибрлі ине ұсынылады). Инъекция аумағында жергілікті реакциялардың даму жиілігін төмендету үшін инъекцияның алдында инені жууға болмайды. 7. 100 мг-ден асып кететін дозасында жоғарыда атап көрсетілген суспензия дайындаудың барлық сатыларын қайта орындау керек. 100 мг-ден (4 мл) артық дозасы 2 шприцке тең бөлінуі тиіс (мысалы, егер доза 150 мг = 6 мл болса, 2 шприцтің әрқайсысына 3 мл жиналады). 8. Тура енгізер алдында шприц ішіндегісін суспензия күйіне қайта көшіру керек. Енгізер алдында шприцті 20‑25°C температураға (бірақ, 30 минуттан көп емес уақыт ішінде) жеткізуге болады. Егер суспензия енгізуге дейінгі уақыт 30 минуттан асып кетсе, дайындалған доза жойылуы тиіс. Препараттың жаңа дозасын дайындау керек. Препаратты қайта суспензиялау үшін шприцті алақандар арасында ақ түсті біртекті суспензия түзілгенше қатты дөңгелетіңіз. Суспензияда ірі бөлшектер немесе ұйындылар болған жағдайда қалыпқа келтірілген препаратты жойып жіберген жөн. |
||||||||||||||||
|
Виндузаны басқа дәрілік препараттармен араластыруға болмайды. |
||||||||||||||||
|
Жеке дозасын есептеу Жалпы дозаны, дене беткейі ауданына (ДБА) қарай, келесі үлгіде есептеуге болады: Жалпы доза (мг) = Доза (мг/м2) х ДБА (м2) Төмендегі кесте азацитидиннің жеке дозасын қалай есептеп шығару мысалы ретінде берілген. Есеп 1,8 м2 тең ДБА орташа мәні негізінде жасалған. |
||||||||||||||||
|
||||||||||||||||
|
Енгізу тәсілі Қалыпқа келтірілген Виндузаны тері астына инъекциялау үшін 25 калибрлі инені пайдалану ұсынылады, ине иық, сан немесе іш терісінің астына 45-90° бұрышта енгізіледі. Дозаны екі бөлек аумаққа 4 мл-ден көп енгізу керек. Инъекция орындары кезектестірілуі тиіс. Кезекті инъекцияға арналған орын алдыңғысынан 2,5 см-ден көп болуы тиіс. Виндузаны терінің ауырсынулы, зақымданған, гиперемияланған немесе қатайып кеткен бөліктеріне енгізуге болмайды. Жұмсалмаған ерітіндіні және пайдаланылған материалдар мекеме талаптарына сай жойылуы тиіс. |
||||||||||||||||
|
Ерітіндіні дайындаудан кейін Виндуза препаратын инъекцияға арналған салқындатылмаған сумен сұйылтқанда сұйылтылған дәрілік препарат 25 °С температурада 45 минут бойы және +2 °С-ден +8 °С дейінгі температурада 8 сағат бойы химиялық және физикалық тұрақты күйде қалады. Сұйылтылған препараттың сақтау мерзімін тоңазытқышта (+2 °C-ден +8 °C дейінгі температурада) сақталған инъекцияға арналған сумен сұйылту арқылы ұзартуға болады. Виндузаны алдын ала салқындатылған (+2-ден +8 °C дейін) инъекцияға арналған сумен сұйылтқанда сұйылтылған дәрілік препарат +2-ден +8 °C дейінгі температурада 22 сағат бойы химиялық және физикалық тұрақты күйде қалады. Микробиологиялық тұрғыда сұйылтылған өнімді дереу пайдалану керек. Егер препарат бірден пайдаланылмаса, сақтау мерзімдері мен шарттарына жауапкершілік пайдаланушыға жүктеледі, бірақ, кез келген жағдайда препаратты инъекцияға арналған салқындатылмаған сумен сұйылтқанда +2 °C-ден +8 °C дейінгі температурада 8 сағаттан асырмай немесе инъекцияға арналған салқындатылған сумен (+2 °С-ден +8 °C дейін) сұйылтқанда 22 сағаттан асырмай сақтау керек. |
Жағымсыз әсерлері
|
Виндуза препаратын қолданумен байланысты болуы мүмкін немесе ықтимал жағымсыз реакциялар пациенттердің 97%-да байқалды. Азацитидинмен емделу кезіндегі ең көп жиі жағымсыз реакциялар тромбоцитопения, нейтропения және лейкопенияны (әдетте ауырлығы 3-4 дәрежедегі); асқазан-ішек асқынуларын (60,6%) қоса, жүрек айну мен құсуды (әдетте ауырлығы 1-2 дәрежедегі) немесе енгізген жердегі реакцияларды (77,1%, әдетте ауырлығы 1-2 дәрежедегі) қоса, гематологиялық реакциялар (71,4%) болды. |
|
Негізгі тіркеу зерттеуінде (AZA PHGL 2003CL001), сондай-ақ қосымша зерттеулерде (CALGB 9221 және CALGB 8921) тіркелген ең көп жиі (>2%) күрделі жағымсыз реакцияларға фебрильді нейтропения (8,0%) мен анемия (2,3%) жатады. Басқа күрделі жағымсыз реакциялар өзінде нейтропения аясындағы сепсис, пневмония (кейбір жағдайларда – өліммен аяқталатын), тромбоцитопения мен қан кетуді (мысалы, миға қан құйылу) қамтыды. |
|
Жағымсыз реакциялар тізбесі Төменде клиникалық және постмаркетингтік зерттеулерде анықталған азацитидинмен емдеуге байланысты жағымсыз реакциялар берілген. Төменде берілген жағымсыз реакциялар жиілігі келесі бөліктерге сәйкес белгіленді: өте жиі: (≥1/10); жиі (≥1/100, <1/10); жиі емес (≥1/1000, <1/100), сирек (≥1/10000, <1/1000) және өте сирек (<1/10000); жиілігі анықталмаған (қолда бар деректер бойынша бағалау мүмкін емес). Әр топта жағымсыз құбылыстар күрделілігінің кему тәртібінде берілген. Инфекциялар және инвазиялар Өте жиі: пневмония*, назофарингит Жиі: нейтропения аясындағы сепсис*, жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары, несеп шығару жолдарының инфекциялары, тері асты шелінің қабынуы, синусит, фарингит, ринит, қарапайым герпес Жиілігі анықталмаған: некроздаушы фасциит*. Қан және лимфа жүйесі Өте жиі: фебрильді нейтропения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия Жиі: агранулоцитоз, панцитопения Иммундық жүйе Жиі емес: аса жоғары сезімталдық реакциялары Метаболизмдік бұзылыстар Өте жиі: анорексия Жиі: гипокалиемия Сирек: ісік лизисі синдромы Психикалық бұзылулар Жиі: сананың шатасуы, үрейлену, ұйқысыздық Жүйке жүйесі Өте жиі: бас айналу, бас ауыру Жиі: бассүйекішілік қан кету, ұйқышылдық Көру мүшесі Жиі: көзішілік қан кету, конъюнктиваға қан құйылу Жүрек-қантамыр жүйесі Жиі: артериялық қысымның көтерілуі немесе төмендеуі, гематомалар Тыныс алу жүйесі Өте жиі: ентігу Жиі: дене жүктемесі кезіндегі ентігу, көмей мен жұтқыншақтың ауыруы Сирек: интерстициальді өкпе ауруы Ас қорыту ағзалары Өте жиі: диарея, құсу, іш қату, жүрек айну, іштің ауыруы Жиі: асқазан-ішектен қан кету, геморроидальді қан кету, стоматит, қызыл иектен қан кету, диспепсия Гепатобилиарлы бұзылулар Жиі емес: бауыр жеткіліксіздігі*, үдемелі бауыр комасы Тері және тері асты шелмайы Өте жиі: петехиялар, қышыну, бөртпе, экхимоздар Жиі: пурпура, алопеция, эритема, макулярлы бөртпе Жиі емес: жедел фебрильді нейтрофильді дерматоз Сүйек-бұлшықет жүйесі және дәнекер тін Өте жиі: артралгия Жиі: миалгия, бұлшықеттер мен сүйектердің ауыруы Бүйрек және несеп бөлу жүйесі Жиі: бүйрек жеткіліксіздігі*, гематурия, креатинин деңгейінің көтерілуі Жиі емес: бүйректік өзекшелік ацидоз Жалпы бұзылулар, препаратты енгізген жердегі реакциялар Өте жиі: әлсіздік, қызба, кеуденің ауыруы; енгізген жердегі қызару, енгізген жердің ауыруы, енгізген жердегі спецификалық емес реакциялар Жиі: қанталау, гематома, қатаю, бөртпе, қышыну, қабыну, тері жабындары түсінің өзгеруі, аймақтық лимфа түйіндерінің ұлғаюы және қанағыштық (инъекция орнында), дімкәстану Сирек: инъекция орнындағы некроз Зерттеулер және талдаулар Жиі: дене салмағының кемуі |
|
*= жекелеген жағдайларда өліммен аяқталу хабарланды |
ЖЕКЕЛЕГЕН ЖАҒЫМСЫЗ РЕАКЦИЯЛАР СИПАТТАМАСЫ
Гематологиялық жағымсыз реакциялар
Азацитидинмен емделу кезінде ең көп жиі жағымсыз реакциялар тромбоцитопения, нейтропения және лейкопенияны (әдетте ауырлығы 3-4 дәрежедегі) қоса, гематологиялық реакциялар болды. Осы реакциялардың ең көп даму қаупі алғашқы екі емдеу циклы кезінде білінеді, одан кейін олар гематологиялық көрсеткіштері қалыпқа келген пациенттерде аз жиілікте туындайды. Гематологиялық реакциялардың көпшілігі толық қан талдауының әдеттегі мониторингінде, кезекті емдеу циклы кейінге шегерілгенде, нейтропенияда антибиотиктер және/немесе гранулоцитарлық колония стимуляциялау факторы (Г‑КСФ) профилактикалық тағайындалғанда және анемия немесе тромбоцитопения кезінде гемотрансфузия жасалғанда басылады.
Инфекциялар
Миелосупрессия нейтропенияға және инфекцияның жоғары туындау қаупіне әкелуі мүмкін. Азацитидинмен емделу аясындағы пациенттерде кейбір жағдайларда өліммен аяқталатын нейтропения аясындағы сепсис (0,8%) және пневмония (2,5%) сияқты күрделі жағымсыз реакциялар білінді. Инфекциялық асқынулар жағдайында нейтропения кезінде бактерияға қарсы ем және гранулоцитарлы колония стимуляциялау факторын (Г‑КСФ) тағайындау талап етіледі.
Қан кету
Азацитидинмен ем қабылдайтын пациенттерде асқазан-ішек (0,8%) және бассүйекішілік қан кетулер (0,5%) сияқты, соның ішінде, күрделі жағымсыз реакциялар санатына жататын қан кету дамуы мүмкін. Пациенттерде, әсіресе, бастапқы немесе тромбоцитопенияның негізгі емі аясында дамыған қан кетуді диагностикалауға мүмкіндік беретін белгілер мен симптомдарды бақылау қажет.
Аса жоғары сезімиталдық
Азацитидинмен ем қабылдайтын пациенттерде күрделі санатқа жататын аса жоғары сезімталдық реакциялар білінді (0,25%). Анафилаксиялық реакциялардың даму жағдайында азацитидинмен емдеу дереу тоқтатылып, симптоматикалық ем тағайындалуы тиіс.
Тері және тері асты шелмайы тарапынан жағымсыз реакциялар
Тері және тері асты шелмайы тарапынан жағымсыз реакциялар, көбінесе, инъекция орнында болды. Инъекция салған жердегі тері бөртпесі, қабынуы, қышынуы, эритемасы және зақымдануы сияқты жергілікті жағымсыз реакциялар гистаминге қарсы препараттармен, кортикостероидтармен және қабынуға қарсы стероидты емес препараттармен (ҚҚСП) қатарлас емдеуді талап етуі мүмкін.
Бұл тері реакциялары кейде инъекция орнында дамитын жұмсақ тіндер инфекцияларымен дифференциациялану керек. Тіркеуден кейінгі кезеңде азацитидин қолдану аясында, сирек жағдайларда өліммен аяқталатын флегмона мен некроздаушы фасциитті қоса, жұмсақ тіндер инфекциялары білінді. Жоғарыда «Инфекция» бөлімінде инфекциялық асқынуларды емдеу жөнінде нұсқаулар берілген.
Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар
Іш қату, диарея, жүрек айну және құсу.
Бүйрек функциясының бұзылулары
Креатинин концентрациясының көтерілуі мен гематуриядан бүйрек-өзекшелік ацидоз және бүйрек жеткіліксіздігіне дейінгі, соның ішінде өліммен аяқталатын әртүрлі жай-күйлерді өзінде қамтитын бүйрек функциясының бұзылулары білінді.
Бауыр функциясының бұзылулары
Бауыр жеткіліксіздігінің және өліммен аяқталатын бауыр комасының дамуы.
Қолдануға болмайтын жағдайлар
- азацитидинге немесе препараттың басқа компоненттеріне жоғары сезімталдық
- бауырдың кең таралған қатерлі жаңа түзілімдермен зақымдануы
- жүктілік және бала емізу кезеңі
- балалар және 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге
Дәрілермен өзара әрекеттесуі
Іn vitro зерттеулерінің деректері Р450 цитохромы жүйесі изоферменттері, UDP-глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза және глютатионтрансферазаның азацитидин метаболизміне қатысу ықтималдығы аз екенін айғақтайды.
Осыған орай, метаболизмге қатысатын осы ферменттермен in vivo өзара әрекеттесу клиникалық мәнді болмайды.
Азацитидиннің Р450 цитохромы ферменттеріне клиникалық мәнді тежеу немесе индукциялық әсер ету ықтималдығы аз.
Азацитидиннің басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуіне клиникалық зерттеулер жүргізілмеген.
Айрықша нұсқаулар
Гематологиялық уыттану
Азацитидинмен емделу кезіндегі, көбінесе алғашқы екі цикл ішіндегі ең көп жиі жағымсыз әсерлері тромбоцитопения, нейтропения және лейкопения (әдетте ауырлығы 3-4 дәрежедегі) болды. Қажет болғанда, ең болмаса, әрбір емдеу циклы алдында ем тиімділігін және болуы мүмкін уыттану көріністерін бақылау үшін толық клиникалық қан талдауын жасаған жөн. Алғашқы циклда ұсынылатын дозаны енгізуден кейін надир мен гематологиялық жауапты бағалау негізінде келесі циклға арналған дозаны азайтуға немесе оның басталуын кейінге қалдыруға болады. Пациенттерге дене температурасының көтерілуі (қызба) туралы дереу хабарлауға кеңес беріледі. Медициналық қызметкерлер және пациент қан кетуді диагностикалауға мүмкіндік беретін белгілер мен симптомдарды бақылау қажеттілігі жөнінде нұсқаулар алуы тиіс.
Бауыр функциясының бұзылулары
Бауыр функциясының бұзылулары бар науқастардың қатысуымен арнайы зерттеулер жүргізілмеген. Азацитидинмен емделу аясында бауырының кең таралған метастаздық зақымданулары бар пациенттерде, әсіресе, сарысулық альбуминнің бастапқы деңгейлері <30 г/л пациенттерде бауыр жеткіліксіздігі мен өліммен аяқталатын бауыр комасы дамыған жағдайлар орын алды. Кең таралған қатерлі бауыр ісіктері бар пациенттерде азацитидин қолдану қарсы көрсетілімді.
Бүйрек функциясының бұзылулары
Басқа химиялық ем препараттарымен біріктірілген азацитидинмен ем қабылдаған пациенттерде креатинин концентрациясының көтерілуінен бүйрек жеткіліксіздігінің дамуына дейінгі, соның ішінде өліммен аяқталған әртүрлі жай-күйлерді қамтыған бүйрек функциясының бұзылулары білінді.
Бұдан бөлек, азацитидинмен және этопозидпен ем қабылдаған созылмалы миелолейкозға (СМЛ) шалдыққан 5 пациентте <3 ммоль/л гипокалиемиямен және несептің сілтіленуімен біріккен < 20 ммоль/л дейінгі сарысу бикарбонаттары концентрациясымен бүйректік шумақтық ацидоз дамуы білінді.
Сарысуда бикарбонаттар концентрациясының < 20 ммоль/л дейін түсініксіз төмендеуінде немесе қан сарысуында креатинин концентрациясының немесе қанда мочевина концентрациясының жоғарылауында препарат дозасы азайтылуы тиіс немесе кезекті емдеу циклы кейінге қалдырылуы тиіс.
Пациентке олигоурия мен анурияның дамуы туралы дереу емдеуші дәрігерге хабарлау керектігі жөнінде нұсқау беру керек.
Бүйрек функциясы қалыпты және бұзылған пациенттердегі жағымсыз құбылыстар жиілігінде клиникалық мәнді айырмашылық білінбеген. Дегенмен де, азацитидин және оның метаболиттері көбінесе бүйрекпен шығарылатындықтан, жағымсыз құбылыстарды бақылау мақсатында бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттердің жай-күйіне мұқият мониторинг өткізу керек.
Жүрек-қантамыр және өкпе аурулары
Ауыр іркілісті жүрек жеткіліксіздігінен, клиникалық тұрақсыз жүрек ауруынан немесе өкпе ауруларынан зардап шегетін пациенттер негізгі тіркеу зерттеуіне (AZA-001) қосылмаған, сондықтан оларға тән Виндуза қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Таяуда жүргізілген Виндузаның клиникалық зерттеулері барысында алынған деректер анамнезінде жүрек-қантамыр аурулары немесе өкпе аурулары бар пациенттерде жағымсыз жүрек-қантамырлық құбылыстар жиілігінің елеулі жоғары екенін көрсетті («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз). Сондықтан, науқастардың осы санатына Виндуза сақтықпен тағайындалу керек. Виндузамен емдеу басталғанша және ем кезінде жүрек-қантамыр және өкпе жүйесінің функционалдық жай-күйін бағалау ұсынылады.
Некроздаушы фасциит
Виндуза препаратын қолдану аясында пациенттерде некроздаушы фасциит, соның ішінде өліммен аяқталатын түрі тіркелген. Некроздаушы фасциит диагностикаланған пациенттерге Виндуза препаратымен емді тоқтатып, шұғыл тиісінше емдеуді бастау керек.
Контрацепция
Ұрықтануға қабілетті ерлер мен әйелдер емделу кезінде де, ол аяқталған соң да 3 ай ішінде тиімді контрацепция әдістерін пайдалануы тиіс.
Жүктілік және лактация
Жүктілік
Жүкті әйелдерде азацитидин қолдану жөнінде жеткілікті деректер көлемі жоқ. Жануарларда жүргізілген зерттеулерде препараттың тұқым өрбітуге уыттылығы көріністелген. Жануарларда жүргізілген ерте эмбриоуыттану зерттеулері органогенез кезеңінде азацитидинді бір рет құрсақ ішіне енгізуден кейін жатырішілік эмбриондық өлімнің 44% даму жиілігін (жоғары кері сіңірілу) көрсетті. Мидың даму аномалиялары азацитидинді қатты таңдайдың жабылу кезеңінде немесе оған дейін алған жануарлардан табылған. Азацитидин эмбрион имплантациясына дейін енгізілуінде жағымсыз әсерлер туындатпаған, бірақ органогенез кезеңінде енгізілгенде айқын эмбриоуыттылыққа ие болған. Органогенез кезеңінде препарат қабылдаудан болған шарана аномалиялары өзінде ОЖЖ бұзылуларын (экзэнцефалия / энцефалоцеле), аяқ-қол аномалияларын (микромелия, маймақтық, синдактилия, олигодактилия) және басқаларын да (микрофтальмия, микрогнатия, гастрошизис, қабырғалар ісінуі мен аномалиялары) қамтыды. Адам үшін ықтималды қаупі белгісіз. Жануарларда жүргізілген зерттеулер және препараттың әсер ету механизмін зерттеу нәтижелерінің негізінде, егер аса қажеттілігі болмаса, азацитидинді жүктілік кезінде, әсіресе, алғашқы триместрде қолдануға болмайды. Әр жекелеген жағдайда ана үшін емдеудің пайдасын шаранаға ықтималды қауіппен салыстыру керек.
Фертильділік
Азацитидиннің адам фертильділігіне әсер ету деректері жоқ.
Жануарларда азацитидиннің еркек фертильділікке жағымсыз ықпалы тіркелген. Азацитидинді еркек тышқандарға препаратты алмаған ұрғашыларымен шағылысуға дейін енгізу келесі эмбриондық және постнатальді даму кезінде фертильділік төмендеуіне және тұқымнан айрылуға әкелген. Препаратты енгізу еркек егеуқұйрықтарда аталық бездер мен оның қосалқылары салмағының төмендеуіне, сперматозоидтар санының азаюына, сондай-ақ буаздық санының қысқаруына, эмбриондар аномалияларының және ұрғашыларда түсік тастау санының артуына алып келген.
Емделу кезеңінде де, ол аяқталған соң да 3 ай бойы ерлерге азацитидинмен ем аясында сәби ұрықтандырудан сақтанып, сенімді контрацепция әдістерін қолдануға кеңес беру керек.
Емдеуді бастар алдында ерлерге өзінің шәуһетін консервациялау мүмкіндігіне қатысты кеңес беру керек.
Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері
Азацитидин пациенттің көлік құралдарын басқару және механизмдерді пайдалану қабілетіне елеусіз немесе орташа-айқын әсерін көрсетеді. Виндуза препаратымен емдеу аясында әлсіздіктің даму мүмкіндігін ескеріп, осы қызмет түрлерін орындағанда сақтық шарасын қадағалау керек.
Артық дозалануы
Клиникалық зерттеу барысында азацитидиннің бір артық дозалану жағдайы хабарланды.
Симптомдары: Науқаста ұсынылатын бастапқы дозасынан 4 есе дерлік асып кеткен 290 мг/м2 дозадағы препаратты бір рет вена ішіне енгізуден кейін диарея, жүрек айну және құсу білінді.
Емі: Артық дозалану кезінде тиісті қан көрсеткіштеріне мониторинг өткізу және, қажет болса, демеуші симптоматикалық ем жүргізуге кеңес беріледі.
Артық дозалануы кезінде азацитидиннің спецификалық антидоты жоқ.
Шығарылу түрі және қаптамасы
Препарат пластик қалпақшалы алюминий қақпақпен қаусырылған және инертті минералды күшейтілген бромбутил эластомер тығынмен тығындалған боросиликат шыныдан жасалған құтыға салады.
Медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге 1 құтыдан картон қорапшаға салынады.
Сақтау шарттары
Жарықтан қорғалған жерде, 25 ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек.
Дайындалған ерітінді дайындаудан кейін бірден пайдаланылады.
Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!
Сақтау мерзімі
2 жыл
Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.
Дәріханалардан босатылу шарттары
Рецепт арқылы
Өндіруші
Д-р. Редди’c Лабораторис Лимитед, Үндістан
Тіркеу куәлігінің иесі
Д-р. Редди’c Лабораторис Лимитед, Үндістан
Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы
Қазақстан Республикасындағы «Д-р. Редди’с Лабораторис Лимитед» компаниясының өкілдігі: 050057 Алматы қ., 22 линия к-сі, 45,
8 (727) 3941699; 8 (727) 3941689; 87017633805; факс: 3941294 (110)