Вектибикс (20 мг/мл (100 мг/5 мл))

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Вектибикс

Международное непатентованное название

Панитумумаб

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл (100 мг/5 мл, 400 мг/20 мл)

Состав

Один флакон содержит

активное вещество - панитумумаб 100 мг (5 мл) или 400 мг (20 мл),

вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат, натрия хлорид, кислота уксусная ледяная (для регулирования pH), вода для инъекций.

Описание

Прозрачная, бесцветная жидкость, может содержать полупрозрачные или белые аморфные белковые частицы.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Моноклональные антитела. Панитумумаб.

Код АТХ L01XC08

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

При назначении Вектибикса в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией, фармакокинетика препарата носит нелинейный характер.

После однократного введения панитумумаба в виде 1-часовой инфузии, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастала в большей степени, чем это характерно при дозопропорциональной зависимости, а клиренс препарата снижался с 30.6 до 4.6 мл/сут/кг при увеличении дозы от 0.75 до 9 мг/кг. Однако при введении панитумумаба в дозах свыше 2 мг/кг, характер увеличения AUC был близок к дозопропорциональной зависимости.

При соблюдении рекомендуемого режима дозирования (6 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде 1-часовой инфузии), равновесные концентрации панитумумаба достигались к третьей инфузии при средних значениях максимальной (± стандартное отклонение) и минимальной концентраций 213 ± 59 и 39 ± 14 мкг/мл, соответственно. Среднее значение (± стандартное отклонение) AUC0-τ и клиренса были равны 1306 ± 374 мкг•сут/мл и 4.9 ± 1.4 мл/кг/сут, соответственно. Период полувыведения препарата составил приблизительно 7.5 суток (разброс: от 3.6 до 10.9 суток).

Была проведена совокупность анализов фармакокинетики для изучения потенциального влияния выбранных категорий на фармакокинетику панитумумаба.

Результаты анализа фармакокинетики в отдельных группах пациентов показали, что возраст (21-88 лет), пол, раса, функция печени и почек, применение сопутствующих химиотерапевтических препаратов, интенсивность иммуногистохимических реакций с рецепторами ЭФР (интенсивность окрашивания мембран (1+, 2+, 3+)) в опухолевых клетках, не оказывают явного влияния на фармакокинетику панитумумаба.

Исследования фармакокинетики панитумумаба у пациентов с нарушением функций почек или печени не проводились.

Фармакодинамика

Механизм действия

Панитумумаб представляет собой рекомбинантное, полностью человеческое моноклональное антитело IgG2, обладающее высоким сродством и специфичностью к рецепторам эпидермального фактора роста человека (ЭФР). Рецептор ЭФР – это трансмембранный гликопротеин из семейства рецепторов тирозинкиназ I типа, которое включает также HER1/c-ErbB-1, HER2, HER3 и HER4. Рецептор ЭФР стимулирует рост нормальных эпителиальных клеток, включая клетки кожи и волосяных фолликулов, и экспрессируется на различных типах опухолевых клеток.

Панитумумаб связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора ЭФР и ингибирует процесс аутофосфорилирования, который индуцируется всеми известными лигандами рецептора ЭФР. Связывание панитумумаба с рецептором ЭФР приводит к интернализации рецептора, ингибированию процессов клеточного роста, индукции апоптоза и уменьшению продукции интерлейкина-8 и фактора роста эндотелия сосудов.

Гены KRAS (гомолог вирусного онкогена крысиной саркомы Кирстена 2) и NRAS (гомолог нейробластомы вирусного онкогена RAS) относятся к семейству онкогенов RAS. Гены KRAS и NRAS кодируют небольшой гуанозинтрифосфат-связывающий белок, который участвует в трансдукции сигнала. KRAS и NRAS активируются различными сигналами, в том числе и от рецептора ЭФР, и, в свою очередь, стимулирует синтез других внутриклеточных белков, вовлеченных в процессы клеточной пролиферации, выживаемости и ангиогенеза.

Активирующие мутации генов RAS часто происходят в различных опухолевых клетках человека и играют определенную роль, как в процессе онкогенеза, так и в прогрессии опухоли.

Фармакодинамические эффекты

Результаты in vitro анализов и эксперименты на животных in vivo показали, что панитумумаб ингибирует рост и уменьшает выживаемость опухолевых клеток, экспрессирующих рецептор ЭФР. Противоопухолевое действие панитумумаба на ксенотрансплантант человеческой опухоли, не экспрессирующей рецептор ЭФР, описано не было. В экспериментах на животных, добавление панитумумаба к режиму облучения, химиотерапии или другой таргетной терапии, увеличивало противоопухолевый эффект по сравнению с только режимом облучения, химиотерапии или таргетной терапии.

Дерматологические реакции (включая воздействие на ногти), наблюдавшиеся у пациентов, получавших Вектибикс или другие ингибиторы рецепторов ЭФР, являются известными фармакологическими эффектами данных препаратов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).

Иммуногенность

Как и все терапевтические протеины, панитумумаб обладает потенциальной иммуногенностью. Продукцию нейтрализующих антител к панитумумабу оценивали с помощью двух различных скрининговых систем иммуноанализа для определения связанных антител к панитумумабу (ИФА - иммуноферментный анализ, который позволяет определить высокоаффинные антитела, и Биосенсор, позволяющий определить высоко- и низкоаффинные антитела). Пациентам, чья сыворотка оказывалась положительной на наличие антител в любом скрининговом иммуноанализе, проводился также биологический тест in vitro для обнаружения нейтрализующих антител.

В качестве монотерапии:

• Частота выявления связанных антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла < 1%, как было установлено с помощью анализа ИФА и 3.8%, как было установлено с помощью иммунологического анализа Биокор;

• Частота выявления нейтрализующих антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла < 1%;

• При сравнении с пациентами, у которых антитела не вырабатывались, взаимосвязь между наличием нейтрализующих антител к панитумумабу и изменениями фармакокинетических параметров, эффективности и безопасности препарата не отмечена.

В комбинации с режимами химиотерапии на основе иринотекана или оксалиплатина:

• Частота выявления связанных антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла 1.0%, как было установлено с помощью анализа ИФА и < 1% как было установлено с помощью анализа Биокор;

• Частота выявления нейтрализующих антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла < 1%;

• Не было обнаружено никаких доказательств изменения профиля безопасности у пациентов с положительным результатом теста на антитела к Вектибиксу.

Определение антител зависит от чувствительности и специфичности используемого метода. На положительный результат по определению антител могут оказать влияние различные факторы, включая метод проведения анализа, методику отбора образцов, время забора проб, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания, поэтому сравнение частоты возникновения антител к панитумумабу с данным показателем для других препаратов может быть недостоверным.

Клиническая эффективность в качестве монотерапии

В клиническом исследовании, применение Вектибикса у пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) с диким типом гена KRAS, у которых наблюдалась прогрессия заболевания на фоне или после предшествующих курсов химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалиплатина или иринотекана, приводит к значительному увеличению выживаемости без прогрессирования (ВБП). У пациентов с мутантным типом гена KRAS не было отмечено положительного влияния на ВБП.

Эффективность Вектибикса также оценивалась в открытом клиническом исследовании у пациентов с мКРР с диким типом гена KRAS (экзон 2). Всего 1010 пациентов, резистентных к химиотерапии, были рандомизированы в соотношении 1:1 на получение Вектибикса и цетуксимаба для определения отсутствия превосходства цетуксимаба над Вектибиксом. Первичной конечной точкой была общая выживаемость (ОВ). Вторичные ключевые точки включали выживание без прогрессирования (ВБП) и частоту объективного ответа (ЧОО).

Первичная конечная точка показала преимущество общей выживаемости (номинальное значение ZPC -3.19, p=0.0007) в пользу Вектибикса. Ожидаемый эффект лечения цетуксимабом по ОВ, сохраняемый Вектибиксом, был 106% (95% ДИ: 82%, 130%).

Клиническая эффективность в комбинации с химиотерапией

У пациентов с мКРР с диким типом генов RAS, панитумумаб в комбинации с химиотерапией (FOLFOX или FOLFIRI) показал преимущество в ВБП, ОВ и ЧОО по сравнению с монотерапией FOLFIRI.

Для пациентов с дополнительными мутациями RAS после KRAS экзона 2, не было продемонстрировано пользы от добавления панитумумаба к FOLFIRI и продемонстрирован негативный эффект добавления панитумумаба к FOLFOX у этих пациентов. Мутации BRAF в экзоне 15 предопределяли негативный исход лечения. Мутации BRAF не предопределяли исход лечения панитумумаба в комбинации с FOLFOX или FOLFIRI.

Терапия первой линии с FOLFOX

В клиническом исследовании, применение Вектибикса в комбинации с режимом химиотерапии на основе оксалиплатина, фторурацила (5-ФУ) и кальция фолината (FOLFOX), у пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) с диким типом гена KRAS, приводит к значительному увеличению выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с монотерапией FOLFOX. Другие ключевые конечные точки включали: общую выживаемость (ОВ), частоту объективного ответа (ЧОО), время до прогрессирования (ВДП) и продолжительность ответа.

Был проведен предопределенный ретроспективный анализ 641 из 656 пациентов с мКРР с диким типом гена KRAS (экзон 2). Первичной целью этого анализа было изучение эффекта лечения панитумумабом в комбинации с FOLFOX по сравнению с монотерапией FOLFOX у пациентов с диким типом генов RAS (KRAS и NRAS экзоны 2, 3 и 4) или диким типом генов RAS и BRAF (KRAS и NRAS экзоны 2, 3 и 4 и BRAF экзон 15). В данном анализе частота дополнительных мутаций RAS в диком типе гена KRAS (экзон 2) была примерно 16%.

Последующий предопределенный анализ определил (n = 7) дополнительные мутации KRAS и NRAS в экзоне 3 (кодон 59). Анализ с включением кодона 59, также показал прогнозируемый негативный исход лечения панитумумабом.

Комбинация с FOLFIRI

В клиническом исследовании, эффективность Вектибикса во второй линии в комбинации с иринотеканом, 5-фторурацилом (5-ФУ) и кальция фолинатом (FOLFIRI) оценивали по ключевым конечным точкам - общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП). Другие ключевые конечные точки включали: частоту объективного ответа (ЧОО), время до ответа (ВДО), время до прогрессирования (ВДП) и продолжительность ответа.

Был проведен предопределенный ретроспективный анализ 586 пациентов из 597 пациентов с мКРР с диким типом гена KRAS (экзон 2) с исследованием образцов опухолей этих пациентов на дополнительные мутации RAS и BRAF, как было описано ранее. Установление мутаций RAS/BRAF было проведено у 85% пациентов (1014 из 1186 рандомизированных пациентов). Встречаемость этих дополнительных мутаций RAS (KRAS экзоны 3, 4 и NRAS экзоны 2, 3, 4) в популяции с диким типом гена KRAS (экзон 2), была примерно 19%. Встречаемость мутаций в BRAF экзоне 15, в популяции с диким типом гена KRAS (экзон 2), была примерно 8%.

Эффективность Вектибикса в терапии первой линии в комбинации с FOLFIRI, была оценена в не сравнительном исследовании у 154 пациентов с первичной конечной точкой - частота объективного ответа (ЧОО). Другие ключевые точки включали выживание без прогрессирования (ВБП), время до ответа, время до прогрессии (ВДП) и продолжительность ответа.

Был проведен предопределенный ретроспективный анализ 143 из 154 пациентов с мКРР с диким типом гена KRAS (экзон 2) и образцы опухоли этих пациентов были протестированы на дополнительные мутации RAS. Встречаемость этих дополнительных мутаций RAS (KRAS экзоны 3, 4 и NRAS экзоны 2, 3, 4) в диком типе KRAS (экзон 2) была примерно 10%.

В данном анализе мутации BRAF предопределяли негативный исход лечения, связанный с уменьшением ВБП и ОВ у пациентов с мКРР с диким типом гена KRAS в экзоне 2, независимо от группы лечения. Данные также показывают, что мутации BRAF не предопределяют дополнительную пользу эффекта лечения панитумумабом. У пациентов с мКРР с диким типом генов RAS, было показано преимущество в ВБП, ОВ и ЧОО в группе пациентов, получающих панитумумаб в комбинации с FOLFIRI по сравнению с монотерапией FOLFIRI. Для пациентов с дополнительными мутациями RAS после KRAS экзона 2, не было продемонстрировано пользы от добавления панитумумаба к FOLFIRI.

Терапия первой линии в комбинации с химиотерапией на основе бевацизумаба и оксалиплатина или иринотекана

У пациентов с мКРР с KRAS дикого типа, было продемонстрировано статистически значимое увеличение ВБП в группе пациентов, получавших Вектибикс. Применение панитумумаба в комбинации с бевацизумабом с химиотерапией на основе оксалиплатина или иринотекана связано с неблагоприятным соотношением польза-риск независимо от статуса мутации по гену KRAS.

Показания к применению

Вектибикс показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) с диким типом генов RAS:

• в первой линии терапии в комбинации с режимом FOLFOX или FOLFIRI

• в терапии второй линии в комбинации с режимом FOLFIRI для пациентов, получавших химиотерапию первой линии на основе фторпиримидина (без иринотекана)

• в качестве монотерапии после неудачи химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалиплатина или иринотекана

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Вектибикс должно проводиться врачом, имеющим опыт назначения противоопухолевых препаратов. Необходимо проводить определение статуса генов RAS (KRAS и NRAS) перед началом лечения препаратом Вектибикс. Определение статуса мутации должно проводиться опытными врачами-лаборантами с использованием валидированных методов для определения мутаций KRAS (экзоны 2, 3 и 4) и NRAS (экзоны 2, 3 и 4).

Режим дозирования

Рекомендуемая доза Вектибикса составляет 6 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели. Перед проведением инфузии, Вектибикс разводят в 9 мг/мл (0.9%) растворе натрия хлорида для инъекций, до получения концентрации не более 10 мг/мл.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность Вектибикса не оценивали у пациентов с нарушениями функций почек или печени.

В случае назначения препарата людям пожилого возраста, коррекция дозы не требуется (клинические данные отсутствуют).

Дети

Вектибикс не показан для лечения колоректального рака у детей.

Дерматологические реакции

При развитии дерматологических реакций 3 или выше степени тяжести (CTCAE v 4.0) или непереносимой дерматологической реакции, рекомендуется ввести следующее изменение дозы:

1 Реакции 3 степени и выше считаются тяжелыми или жизнеугрожающими.

Инструкции по приготовлению и введению препарата

Перед проведением инфузии Вектибикс разводят в 9 мг/мл (0.9%) растворе натрия хлорида для инъекций в асептических условиях. Не рекомендуется встряхивать или сильно взбалтывать флакон. Не следует вводить препарат, если наблюдается изменение цвета содержимого флакона. Из флакона с препаратом отбирают необходимое количество Вектибикса для получения дозы 6 мг/кг, которое затем разводят в общем объеме 100 мл. Конечная концентрация не должна превышать 10 мг/мл. Дозы выше, чем 1000 мг необходимо разводить в 150 мл 9 мг/мл (0.9%) раствора натрия хлорида для инъекций. Полученный раствор перемешивают осторожным переворачиванием флакона, не встряхивают.

Не было описано различий между использованием для разведения препарата Вектибикс 9 мг/мл (0.9%) раствора натрия хлорида для инъекций в пакетах из поливинилхлорида или полиолефиновых пакетах.

Любой неиспользованный медицинский продукт или использованные материалы, должны быть утилизированы в соответствии с локальными требованиями.

Вектибикс должен вводиться внутривенно с помощью инфузионного насоса в периферический зонд или постоянный катетер через встроенный фильтр 0.2 или 0.22 мкм с низкой степенью связывания белков. Рекомендуемая длительность инфузии составляет приблизительно 60 минут. Если первая инфузия переносится хорошо, последующие инфузии могут проводиться в течение 30-60 минут. Длительность введения препарата в дозах свыше 1000 мг должна составлять приблизительно 90 минут.

До и после введения Вектибикса, инфузионную систему необходимо промыть раствором натрия хлорида, чтобы избежать смешивания Вектибикса с другими лекарственными препаратами или растворами для внутривенно введения.

В случае возникновения инфузионных реакций может потребоваться снижение скорости инфузии препарата Вектибикс.

Не вводить Вектибикс струйно или болюсно.

Побочные действия

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении Вектибикса в режиме монотерапии и в комбинации с химиотерапией, были дерматологические реакции, наблюдавшиеся приблизительно в 93% случаев. Эти реакции обусловлены фармакологическими свойствами препарата Вектибикс и обычно имеют легкую или среднюю степень тяжести; только в 25% случаев дерматологические реакции носят тяжелый характер (степень тяжести 3 по классификации NCI-CTC) и < 1% - жизнеугрожающие (степень тяжести 4 по NCI-CTC). Клиническое ведение кожных реакций, включая рекомендации по коррекции дозы, приведены в разделе «Особые указания».

Очень частыми нежелательными реакциями, возникавшими у ≥ 20% пациентов, были расстройства желудочно-кишечного тракта [диарея (50%), тошнота (41%), рвота (27%), запор (23%) и боль в животе (23%)]; общие реакции [повышенная утомляемость (37%), пирексия (20%)]; нарушения обмена веществ и питания [анорексия (27%)]; инфекции и инвазии [паронихия (20%)]; и патология кожи и подкожной ткани [сыпь (45%), акнеформный дерматит (39%), зуд (35%), эритема (30%) и сухость кожи (22%)].

Ниже приведены данные по нежелательным реакциям, наблюдавшимся в клинических исследованиях у пациентов с мКРР, получавших панитумумаб в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией (n=2588) и случаи, о которых сообщалось при применении препарата в рутинной клинической практике.

Профиль безопасности Вектибикса в комбинации с химиотерапией включает зарегистрированные нежелательные реакции Вектибикса (в качестве монотерапии) и токсичности базовой химиотерапии. Не наблюдалось новых случаев токсичности, а также усугубления ранее указанных случаев возникновения токсичности, кроме ожидаемых аддитивных эффектов. Дерматологические реакции были наиболее частыми нежелательными реакциями, наблюдаемыми у пациентов, принимающих панитумумаб в комбинации с химиотерапией. Другие нежелательные реакции, чаще всего наблюдаемые у пациентов, получавших препарат в качестве монотерапии, включали гипомагниемию, диарею и стоматит. Эти нежелательные реакции в отдельных случаях требовали отмены Вектибикса или химиотерапии.

Частота возникновения нежелательных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), редко (≥ 1/1000 до < 1/100), очень редко (≥1/10,000 до <1/1000) и частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Очень часто

• паронихия1

• анемия

• гипокалиемия, анорексия, гипомагниемия

• бессонница

• конъюнктивит

• одышка, кашель

• диарея1, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит, запор

• акнеформный дерматит, сыпь1,2, эритема, кожный зуд, сухость кожи, кожные трещины, угревая сыпь, алопеция

• боли в спине

• повышенная утомляемость, пирексия, астения, воспаление слизистой оболочки, периферические отеки

• снижение веса

Часто

• пустулезная сыпь, целлюлит1, инфекции мочевыводящих путей, фолликулит, местная инфекция

• лейкопения

• гиперчувствительность1

• гипокальциемия, дегидратация, гипергликемия, гипофосфатемия

• чувство страха, головная боль, головокружение

• блефарит, усиление роста ресниц, повышенное слезотечение, гиперемия глазного яблока, сухость глаз, зуд глаз, раздражение глаз

• тахикардия

• тромбоз глубоких вен, гипотензия, гипертензия, приливы

• эмболия легочной артерии, носовые кровотечения

• ректальное кровотечение, сухость слизистой ротовой области, диспепсия, афтозный стоматит, хейлит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

• синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, кожные язвы, шелушение кожи, гипертрихоз, онихоклазия, заболевания ногтей, гипергидроз, дерматит

• боль в конечностях

• боль в груди, боль, озноб

• снижение уровня магния в крови

Редко

• инфекции глаз, инфекции век, раздражение глазного века, кератит1

• цианоз

• бронхоспазм, сухость слизистой оболочки носа

• трещины на губах, сухость губ

• ангионевротический отек1, гирсутизм, вросший ноготь, онихолизис

• инфузионные реакции1

Очень редко

• анафилактические реакции1

• язвенный кератит1

• некроз кожи1

• синдром Стивенса-Джонсона1

• токсический эпидермальный некролиз1

Частота неизвестна

• интерстициальные заболевания легких3

1 см. раздел «Описание отдельных нежелательных реакций», приведенный ниже.

2 в основном сыпь включает кожную токсичность, шелушение кожи, эксфолиативную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, повреждения кожи.

3 см. раздел «Особые указания»

Описание отдельных нежелательных реакций

Расстройства пищеварительной системы

В большинстве случаев сообщалось о диарее легкой или умеренной степеней тяжести. Сообщалось о тяжелых случаях диареи (степени тяжести 3 и 4 по NCI-CTC) у 2% пациентов, получавших Вектибикс в качестве монотерапии и у 17% пациентов, получавших Вектибикс в комбинации с химиотерапией.

Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности на фоне диареи тяжелой степени и дегидратации (см. раздел «Особые указания»).

Инфузионные реакции

В клинических исследованиях монотерапии мКРР (n=2588), инфузионные реакции (развивающиеся в течение 24 ч с момента первого введения препарата) наблюдались приблизительно у 4% пациентов, получавших Вектибикс, из которых < 1% были тяжелыми (степени тяжести 3 и 4 по NCI-CTC).

Сообщалось о развитии летального ангиневротического отека у пациента с рецидивирующим метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи, получавшего лечение Вектибиксом во время клинического исследования. Фатальное осложнение развилось при возобновлении терапии после предшествующего эпизода развития ангионевротического отека; обе реакции развились более чем через 24 часа после введения препарата. О реакциях гиперчувствительности, развивающихся более чем через 24 часа после инфузии, также сообщалось и при применении в рутинной клинической практике.

Подробности клинического ведения инфузионных реакций указаны в разделе «Особые указания».

Нарушения со стороны кожи и подкожно жировой клетчатки

Кожная сыпь наиболее часто локализовалась на лице, верхней части грудной клетки и спине, однако в некоторых случаях распространялась и на конечности. Как следствие тяжелых дерматологических реакций, отмечали также развитие инфекционных осложнений, таких как сепсис, в редких случаях, с летальным исходом, целлюлит и местные абсцессы, требующие хирургического вмешательства и дренирования. Медиана времени до развития первых проявлений дерматологических реакций составила 10 дней, а медиана времени до их разрешения с момента последнего введения Вектибикса – 28 дней.

Паронихиальное воспаление сопровождалось припухлостью латеральных ногтевых валиков пальцев рук и ног.

Дерматологические реакции (включая воздействие на ногти), наблюдавшиеся у пациентов получавших Вектибикс или другие ингибиторы рецепторов ЭФР, являются известными фармакологическими эффектами данных препаратов.

Во всех клинических исследованиях кожные реакции наблюдались у 93% пациентов, получавших Вектибикс в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией (n=2588). В основном это были сыпь и угревидный дерматит почти всегда легкого или умеренного характера. Сообщалось о тяжелых кожных реакциях (степень тяжести 3 по NCI-CTC) у 34% пациентов и жизнеугрожающих кожных реакциях (степень тяжести 4 по NCI-CTC) у < 1% пациентов, получавших Вектибикс в комбинации с химиотерапией (n=1536). У пациентов, получавших Вектибикс, наблюдались жизнеугрожающие и смертельные осложнения, включая некротизирующий фасциит и сепсис (см. раздел «Особые указания»).

Подробности клинического ведения дерматологических реакций, включая рекомендации по изменению дозы, см. разделы «Особые указания» и «Способ применения и дозы».

При применении в рутинной клинической практике сообщалось о редких случаях развития некрозов кожи, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза (см. раздел «Особые указания»).

Офтальмологическая токсичность

Несерьезные случаи кератитов наблюдались у 0.2 – 0.7% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях. При применении в рутинной клинической практике сообщалось о серьезных случаях кератитов и/или язвенных кератитов (см. раздел «Особые указания»).

Дети

Нет каких-либо данных о применении препарата Вектибикс у детей, поэтому Вектибикс нельзя использовать для лечения пациентов моложе 18 лет.

Другие особые популяции

У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет), получавших монотерапию Вектибиксом, не наблюдалось различий в безопасности и эффективности. Однако было зарегистрировано увеличение числа серьезных нежелательных реакций у пожилых пациентов, получавших терапию Вектибиксом в комбинации с FOLFIRI (45% относительно 37%) или FOLFOX (52% относительно 37%) по сравнению с применением только химиотерапии (см. раздел «Особые указания»). Наиболее часто развивающейся серьезной нежелательной реакцией у пациентов, принимающих Вектибикс в комбинации с FOLFOX или FOLFIRI, была диарея; дегидратация и тромбоэмболия легочной артерии были отмечены у пациентов, принимающих Вектибикс в комбинации с FOLFIRI.

Нет данных, касающихся безопасности применения Вектибикса пациентами с почечной и печеночной недостаточностью.

Противопоказания

• серьезные или жизнеугрожающие реакции гиперчувствительности к любому из компонентов препарата в анамнезе

• интерстициальный пневмонит или фиброз легких

• в комбинации с режимом химиотерапии на основе оксалиплатина у пациентов с мКРР с мутантным типом генов RAS или у пациентов с мКРР с неуточненным типом генов RAS (см. раздел «Особые указания»)

Лекарственные взаимодействия

Исследования о взаимодействии Вектибикса и иринотекана у пациентов с мКРР показали, что фармакокинетические свойства иринотекана и его активного метаболита SN-38, не изменяются при одновременном введении препаратов. Результаты перекрестного сравнительного исследования показали, что режимы, включающие иринотекан (ИФЛ или FOLFIRI), не влияют на фармакокинетические свойства панитумумаба.

Не рекомендуется сочетанное назначение Вектибикса с режимом химиотерапии по схеме ИФЛ и с режимами химиотерапии, включающими бевацизумаб. При назначении панитумумаба в комбинации с ИФЛ, наблюдалось высокая частота диареи тяжелой степени и увеличивалась частота токсичности и летальных исходов при назначении панитумумаба в комбинации с режимом химиотерапии, включавшей бевацизумаб (см. разделы «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

Вектибикс не следует назначать в комбинации с химиотерапией, содержащей оксалиплатин, пациентам с мКРР с мутантными генами RAS, или в случае неуточненного статуса RAS. В ходе клинического исследования у пациентов с мутантным типом гена RAS, получавших панитумумаб и FOLFOX, отмечалось ухудшение показателей выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости (см. разделы «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

Особые указания

Нежелательные реакции со стороны мягких тканей и кожных покровов

Дерматологические реакции – класс-эффект ингибиторов рецептора ЭФР, обусловленный фармакологическими свойствами – легкой и умеренной степеней наблюдались практически у всех пациентов (приблизительно 90%), получавших Вектибикс. Сообщалось о тяжелых кожных реакциях (степень тяжести 3 по NCI-CTC) у 34% пациентов и жизнеугрожающих кожных реакциях (степень тяжести 4 по NCI-CTC) у < 1% пациентов, получавших Вектибикс в комбинации с химиотерапией (n=1536) (см. раздел «Побочные действия»). В случае развития тяжелой дерматологической реакции (≥ степени 3) может потребоваться коррекция дозы препарата Вектибикса (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сообщалось о развитии тяжелых дерматологических реакций (включая стоматиты), инфекционных осложнений, включая сепсис и некротизирующий фасциит, в редких случаях приводящих к летальному исходу, и местных абсцессах, требующих оперативного вмешательства. Пациенты, у которых на фоне лечения Вектибиксом развивались тяжелые дерматологические реакции или реакции со стороны мягких тканей, или ухудшалось течение дерматологических реакций, должны наблюдаться на предмет развития воспалительных или инфекционных осложнений (включая целлюлит и некротизирующий фасциит); при необходимости таким пациентам следует назначить соответствующее лечение. У пациентов, получавших Вектибикс, наблюдались жизнеугрожающие и смертельные осложнения, включая некротизирующий фасциит и сепсис. При применении в рутинной клинической практике у пациентов, получавших Вектибикс, наблюдались редкие случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. В случае возникновения нежелательных реакций со стороны мягких тканей или кожных покровов, связанных с тяжелыми или жизнеугрожающими воспалительными или инфекционными осложнениями, необходимо отложить или отменить лечение Вектибиксом.

Лечение дерматологических реакций должно быть основано на тяжести проявлений и может включать в себя увлажняющие, солнцезащитные средства (солнцезащитный фильтр > 15 УФА и УФВ), а также крема, содержащие стероиды (процент гидрокортизона не выше 1%) для применения на пораженных участках и/или пероральные антибиотики. Также, пациентам с признаками сыпи/дерматологической токсичности, рекомендуется использовать солнцезащитные средства и головные уборы, ограничить пребывание на солнце, поскольку солнечный свет может усилить любые возможные кожные реакции.

Профилактический уход за кожей включает в себя увлажняющие, солнцезащитные средства (солнцезащитный фильтр > 15 УФА и УФВ), крема, содержащие стероиды (процент гидрокортизона не выше 1%) и пероральные антибиотики (например, доксициклин), используемые при лечении дерматологических реакций. Во время проведения лечения пациентам следует наносить увлажняющие и солнцезащитные средства на лицо, руки, ноги, шею, спину и грудь каждое утро, а на ночь наносить крем, содержащий стероид на лицо, руки, ноги, шею, спину и грудь.

Осложнения со стороны легких

Пациенты с интерстициальными заболеваниями или фиброзом легких в анамнезе, не включались в клинические исследования. Случаи интерстициальных заболеваний легких, с летальными исходами и без, возникали, в основном, у японской популяции. При возникновении или ухудшении легочных симптомов лечение Вектибиксом должно быть приостановлено и выявленные симптомы незамедлительно и тщательно изучены. При диагностировании интерстициальных заболеваний легких, Вектибикс следует временно отменить и назначить пациенту соответствующее лечение. У пациентов с интерстициальным пневмонитом или легочным фиброзом в анамнезе, или признаками интерстициального пневмонита или легочного фиброза, необходимо оценить вероятную пользу применения препарата и риск развития осложнений со стороны легких.

Нарушения электролитного баланса

У некоторых пациентов отмечалось прогрессивное снижение сывороточных концентраций магния, приводившее к тяжелой (степень тяжести 4) гипомагниемии. Необходим периодический мониторинг состояния пациентов на предмет развития гипомагниемии и сопутствующей гипокальциемии перед началом лечения Вектибиксом и, периодически, в течение 8 недель после его окончания (см. раздел «Побочные действия»). При необходимости, рекомендован прием препаратов магния.

Также отмечались нарушения баланса других электролитов, включая гипокалиемию. Рекомендуется проводить указанный выше мониторинг и соответствующее адекватное поддержание этих электролитов.

Инфузионные реакции

Во всех клинических исследованиях монотерапии и комбинированной терапии мКРР (n=2588), инфузионные реакции (возникавшие в течение 24 часов после инфузии) отмечались у 4% пациентов, получавших Вектибикс, из которых < 1% были тяжелыми (степени тяжести 3 и 4 по NCI-CTC).

При применении в рутинной клинической практике сообщалось о серьезных инфузионных реакциях, включая редкие сообщения о летальных исходах. В случае возникновения тяжелой или жизнеугрожающей реакции во время или после инфузии [например, при возникновении бронхоспазма, ангионевротического отека, гипотензии с необходимостью парентерального применения препаратов или анафилаксии] прием Вектибикса следует временно прекратить.

У пациентов с легкими или умеренными (степени тяжести 1 и 2 по CTCAE v 4.0) инфузионными реакциями, следует уменьшить скорость инфузии на протяжении всей инфузии. Рекомендуется сохранять сниженную скорость инфузии в ходе всех последующих инфузий.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, возникавших более чем через 24 часа после инфузии, включая ангионевротический отек со смертельным исходом, развившийся более чем через 24 часа после инфузии. Следует предупредить пациентов о возможности позднего развития реакции и проинструктировать о необходимости обращаться к своему лечащему врачу в случае возникновения симптомов реакции гиперчувствительности.

Острая почечная недостаточность

Острая почечная недостаточность была отмечена у пациентов с тяжелыми диареей и дегидратацией. Пациенты с тяжелой диареей должны быть проинструктированы о необходимости незамедлительного обращения к врачу.

Применение Вектибикса в комбинации с режимом химиотерапии на основе иринотекана, 5-фторурацила (болюсно) и кальция фолината (ИФЛ)

У пациентов принимающих Вектибикс в комбинации с режимом химиотерапии на основе ИФЛ [болюсно 5-фторурацил (500 мг/м2), кальция фолинат (20 мг/м2) и иринотекан (125 мг/м2)] наблюдалась высокая частота возникновения диареи тяжелой степени. В связи с этим, необходимо избегать применения Вектибикса в комбинации с ИФЛ.

Применение Вектибикса в комбинации с режимом химиотерапии на основе бевацизумаба

В клиническом исследовании при применении Вектибикса в комбинации с режимом химиотерапии на основе бевацизумаба, наблюдалось сокращение выживаемости без прогрессирования и увеличение летальных исходов. Также при применении Вектибикса в комбинации с режимом химиотерапии на основе бевацизумаба, увеличивалась частота возникновения легочной эмболии, инфекционных осложнений (в основном дерматологических), диареи, нарушений электролитого баланса, тошноты, рвоты и дегидратации. При применении Вектибикса в комбинации с режимом химиотерапии на основе бевацизумаба и оксалиплатина, наблюдалась тенденция к снижению выживаемости у пациентов с диким типом гена KRAS; при применении Вектибикса в комбинации с режимом химиотерапии на основе бевацизумаба и иринотекана также наблюдалась тенденция к ухудшению выживаемости у пациентов с мКРР, независимо от статуса мутации гена KRAS. Поэтому, Вектибикс не должен применяться в комбинации с режимом химиотерапии на основе бевацизумаба (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Вектибикс в комбинации с режимом химиотерапии на основе оксалиплатина у пациентов с мКРР с мутантным типом генов RAS или неуточненным статусом RAS опухоли

Вектибикс не следует назначать в комбинации с режимом химиотерапии на основе оксалиплатина пациентам с мКРР с мутантными генами RAS или в случае неуточненного статуса RAS опухоли (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»). В первичном анализе исследования отмечалось значительное сокращение выживаемости без прогрессирования (ВБП) и уменьшение общего времени выживаемости (ОВ) у пациентов с мутантным геном KRAS, получавших панитумумаб и FOLFOX (n=221) и только FOLFOX (n=219).

Предопределенный ретроспективный анализ 641 из 656 пациентов с мКРР с диким типом гена KRAS (экзон 2), установил дополнительные мутации RAS (KRAS [экзоны 3 и 4] или NRAS [экзоны 2, 3, 4]) у 16% (n=108) пациентов. Сокращение ВБП и ОВ наблюдалось у пациентов с мКРР с мутантным типом генов RAS, получающих панитумумаб в комбинации с FOLFOX (n = 51) по сравнению с монотерапией FOLFOX (n= 57).

Определение статуса мутации генов RAS должно проводиться опытными врачами-лаборантами с использованием валидированной методики (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В случае применения Вектибикса в комбинации с FOLFOX, рекомендуется проводить определение мутантного статуса в лаборатории, участвующей в программе Надлежащего определения статуса гена RAS или дикий тип гена должен быть подтвержден проведением испытания в двух повторах.

Офтальмологическая токсичность

При применении в рутинной клинической практике очень редко сообщалось о серьезных случаях кератитов и язвенных кератитов.

Пациенты, у которых наблюдаются указанные ниже признаки и симптомы кератитов, такие как острая форма или ухудшение состояния, должны незамедлительно быть направлены на обследование врачом-офтальмологом: воспалительные заболевания глаз, слезотечение, чувствительность к свету, снижение четкости зрения, болезненность и/или покраснение глаз.

При подтверждении диагноза язвенный кератит, применение Вектибикса должно быть приостановлено или прекращено. При подтверждении диагноза кератит, необходимо принять решение о возможности продолжения лечения на основании соотношения «польза и риск».

У пациентов с кератитом, язвенным кератитом или синдромом сухости глаз тяжелой степени в анамнезе, следует применять Вектибикс с осторожностью. Использование контактных линз также является фактором риска возникновения кератитов и язвенных кератитов.

Пациенты с функциональным статусом 2 по шкале ECOG, получавшие терапию Вектибиксом в комбинации с химиотерапией

Для пациентов с мКРР и со статусом ECOG 2, рекомендуется проведение оценки соотношения «польза-риск» до начала применения Вектибикса в комбинации с химиотерапией. У пациентов со статусом ECOG 2, не выявлено положительное соотношение «польза-риск».

Пожилые пациенты

У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет), получавших монотерапию Вектибиксом, не наблюдалось различий в безопасности и эффективности. Однако было зарегистрировано увеличение числа серьезных нежелательных реакций у пожилых пациентов, получавших Вектибикс в комбинации с режимом химиотерапии FOLFIRI или FOLFOX, по сравнению с применением только режима химиотерапии.

Другие меры предосторожности

Препарат содержит 0.150 ммоль натрия (что соответствует 3.45 мг натрия) на 1 мл концентрата. Это следует учитывать пациентам, находящимся на строгой натриевой диете.

Беременность и период кормления грудью

Беременность

Достаточное количество данных по применению Вектибикса у беременных отсутствует. Эксперименты на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Не рекомендуется применение препарата во время беременности. Рецептор ЭФР участвует в контроле перинатального развития плода и играет определенную роль в процессах нормального органогенеза, пролиферации и дифференцировки клеток развивающегося эмбриона. Таким образом, Вектибикс может оказывать потенциальный вред для плода при назначении беременным женщинам.

Известно, что человеческие антитела IgG способны проникать через плацентарный барьер, поэтому панитумумаб может проникать из организма матери в развивающийся организм плода. Поэтому женщины с сохраненной репродуктивной функцией во время лечения Вектибиксом и в течение 2 месяцев после его окончания должны использовать надежные средства контрацепции. При применении Вектибикса во время беременности или если беременность развилась на фоне терапии препаратом, необходимо разъяснить пациентке потенциальный риск прерывания беременности и потенциальный риск для плода.

Пациенткам, у которых беременность наступила во время лечения препаратом Вектибикс, просьба зарегистрироваться в Программе Наблюдения Беременности компании Амджен. Для регистрации в программе наблюдения, пациентки и врачи, у которых они находятся под наблюдением, могут позвонить по телефону, указанному в конце настоящей инструкции.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли панитумумаб в грудное молоко. Так как человеческие антитела IgG проникают в грудное молоко, можно предположить, что панитумумаб может также проникать в грудное молоко. Возможность всасывания препарата и его потенциальный вред для ребенка не установлены. В период лечения Вектибиксом и в течение 2 месяцев после его окончания кормление грудью не рекомендуется.

Пациенткам, кормящим во время лечения препаратом Вектибикс, просьба зарегистрироваться в Программе Наблюдения за Кормящими женщинами компании Амджен. Для регистрации в программе наблюдения, пациентки или врачи, у которых они находятся под наблюдением, могут позвонить по телефону, указанному в конце настоящей инструкции.

Фертильность

В экспериментах на животных было показано обратимое действие препарата на менструальный цикл и снижение фертильности самок обезьян. В связи с этим, панитумумаб может оказывать влияние на возможность развития беременности у женщин.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

В случае развития нежелательных реакций со стороны органов зрения и/или снижения способности к концентрации внимания и быстроты реакции, пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или работы со сложным оборудованием до разрешения указанных нежелательных реакций препарата.

Передозировка

Симптомы: в клинических исследованиях назначались дозы до 9 мг/кг. Описаны случаи превышения в 2 раза рекомендованной терапевтической дозы (12 мг/кг). Выявленные нежелательные реакции включали токсические реакции со стороны кожи, диарею, дегидратацию и повышенную утомляемость, что соответствует профилю безопасности препарата в рекомендуемой дозе.

Лечение: в случае передозировки лечение симптоматическое.

Форма выпуска и упаковка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл.

Флакон содержит 5 мл (100 мг/5 мл) или 20 мл (400 мг/20 мл) концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Флакон из прозрачного стекла гидролитического класса I с эластомерной пробкой 13 мм, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым колпачком. По 1 флакону помещают в контурную ячейковую упаковку и затем в пачку картонную вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках. На каждую пачку наклеивают две прозрачные защитные этикетки – контроль первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2C до 8C.

Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Вектибикс не содержит антимикробных консервантов или бактериостатических агентов. Препарат должен быть использован сразу после разведения. Если препарат не был использован сразу, пользователь несет ответственность за время и условия его хранения до следующего использования, но не более чем 24 часа при температуре 2C – 8C. Не замораживать разведенный раствор.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Амджен Мэньюфэкчуринг Лимитед

Роуд 31, Километр 24.6

Джанкос, PR 00777‑4060

Пуэрто-Рико, США

Упаковщик

Амджен Европа Б.В.

Минервум 7061

NL- 4817 ZK Бреда

Нидерланды

Владелец регистрационного удостоверения

Амджен Европа Б.В.

Нидерланды

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии по качеству лекарственных средств и сообщения о побочных действиях от потребителей

ТОО «Глобал Мед »

Астана, 010000, проспект Туран, 34, Казахстан

Тел./Факс: +7 717 290 17 21

email: info@globalmed.kz

______________________________________

 

ИНСТРУКЦИЯ РФ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

ВЕКТИБИКС

 

Регистрационный номер: ЛСР-007740/09

Торговое наименование препарата: Вектибикс

Международное непатентованное наименование: панитумумаб

Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий

 

СОСТАВ

1 мл концентрата содержит:

активное вещество: панитумумаб - 20 мг;

вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат – 6,8 мг, натрия хлорид – 5,8 мг, уксусная кислота ледяная – до рН 5,8, вода для инъекций – достаточное количество.

ОПИСАНИЕ

Прозрачная или слегка опалесцирующая бесцветная жидкость; может содержать полупрозрачные или белые аморфные белковые частицы.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Противоопухолевое средство, моноклональные антитела.

Код АТХ: L01XC08

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Панитумумаб представляет собой рекомбинантное человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к рецепторам эпителиального фактора роста человека (EGFR). Рецептор EGF – это трансмембранный гликопротеин из семейства рецепторов тирозинкиназ I типа, которое включает также EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 и HER4. Рецептор EGF стимулирует рост нормальных эпителиальных клеток, включая клетки кожи и волосяных фолликулов, и экспрессируется на различных типах опухолевых клеток.

Панитумумаб связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора EGF и ингибирует процесс аутофосфорилирования, который индуцируется всеми известными лигандами рецептора EGF. Связывание панитумумаба с рецептором EGF приводит к интернализации рецептора, ингибированию процессов клеточного роста, индукции апоптоза и уменьшению продукции интерлейкина-8 и фактора роста эндотелия сосудов.

Гены KRAS (гомолог вирусного онкогена крысиной саркомы Кирстена 2) и NRAS (гомолог нейробластомы вирусного онкогена RAS) относятся к семейству онкогенов RAS. Гены KRAS и NRAS кодируют небольшой гуанозинтрифосфат-связывающий белок, который участвует в трансдукции сигнала. KRAS и NRAS активируется различными сигналами, в том числе и от рецептора EGF, и в свою очередь, стимулирует синтез других внутриклеточных белков, вовлеченных в процессы клеточной пролиферации, выживаемости и ангиогенеза.

Активирующие мутации генов RAS часто происходят в различных опухолевых клетках человека и играют определенную роль, как в процессе онкогенеза, так и в прогрессии опухоли.

Фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro и in vivo на животных показали, что панитумумаб ингибирует рост и выживаемость опухолевых клеток, экспрессировавших EGFR. Не наблюдалось противоопухолевой активности панитумумаба в экспериментах с ксенотрансплантатами опухолей человека, не экспрессировавшими EGFR. Добавление панитумумаба к лучевой, химио- или другой таргетной терапии в исследованиях на животных приводило к усилению противоопухолевого эффекта по сравнению с только лучевой, химио- или таргетной терапией.

Кожные реакции (в том числе проявления на ногтях) отмечались у пациентов, получавших препарат Вектибикс или другие ингибиторы EGFR, и, как известно, ассоциированы с фармакологическими эффектами терапии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Иммуногенность

Как и все терапевтические протеины, панитумумаб обладает потенциальной иммуногенностью. Продукцию анти-панитумумаб антител оценивали с помощью двух различных скрининговых систем иммуноанализа для определения связывающих анти-панитумумаб антител (ИФА - иммуноферментный анализ, который позволяет определить высокоаффинные антитела, и биосенсорный иммуноанализ, позволяющий определить высоко- и низкоаффинные антитела). Пациентам, чья сыворотка оказывалась положительной в любом из двух тестов скринингового иммуноанализа, проводился также биологический тест in vitro для обнаружения нейтрализующих антител.

В качестве монотерапии:

• Выявляемость связывающих антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла < 1%, как было установлено с помощью анализа ИФА методом кислотной диссоциации, и 3,8%, как было установлено с помощью иммунологического анализа Biacore;
• Выявляемость нейтрализующих антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла < 1%;
• При сравнении с пациентами, у которых антитела не вырабатывались, взаимосвязь между наличием анти-панитумумаб антител и изменениями фармакокинетических параметров, эффективности и безопасности препарата не отмечена.

В комбинации с режимами химиотерапии на основе иринотекана или оксалиплатина:

• Выявляемость связывающих антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата) составляла 1%, как было установлено с помощью анализа ИФА методом кислотной диссоциации, и < 1%, как было установлено с помощью иммунологического анализа Biacore;
• Выявляемость нейтрализующих антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата) составляла < 1%;
• Не было обнаружено никаких доказательств изменения профиля безопасности у пациентов с положительным результатом теста на антитела к препарату Вектибикс.

Определение образования антител зависит от чувствительности и специфичности используемого метода. На положительный результат по определению антител могут оказать влияние различные факторы, включая метод проведения анализа, методику отбора и подготовку образцов, время забора проб, прием сопутствующих лекарственных препаратов и характер основного заболевания, поэтому сравнение частоты возникновения антител к другим препаратам может приводить к недостоверным результатам.

Фармакокинетика

При применении препарата Вектибикс в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией фармакокинетика препарата носит нелинейный характер.

После однократного введения панитумумаба в виде 1-часовой инфузии площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастала в большей степени, чем это характерно при дозопропорциональной зависимости, а клиренс (CL) панитумумаба снижался с 30,6 до 4,6 мл/сут/кг при увеличении дозы от 0,75 до 9 мг/кг. Однако при введении панитумумаба в дозах свыше 2 мг/кг характер увеличения AUC был близок к дозопропорциональной зависимости.

При соблюдении рекомендованного режима дозирования (6 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде 1‑часовой инфузии) равновесная концентрация панитумумаба достигается к третьей инфузии при средних значениях максимальной (± стандартное отклонение [SD]) и минимальной концентраций 213 ± 59 и 39 ± 14 мкг/мл, соответственно. Среднее значение (± SD) AUC0-t и клиренса были равны 1306 ± 374 мкг•сут/мл и 4,9 ± 1,4 мл/кг/сут, соответственно. Период полувыведения препарата составил приблизительно 7,5 суток (разброс: от 3,6 до 10,9 суток).

Был выполнен популяционный анализ фармакокинетики с целью оценки потенциального влияния отдельных ковариат на параметры фармакокинетики панитумумаба. Результаты его показали, что возраст (в диапазоне 21-88 лет), пол, раса, функция печени и почек, применение сопутствующих химиотерапевтических препаратов и интенсивность окрашивания мембран EGFR (1+, 2+, 3+) в опухолевых клетках не оказывают явного влияния на фармакокинетику панитумумаба.

Исследований фармакокинетики панитумумаба у пациентов с нарушением функций почек или печени не проводилось.

 

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Лечение метастатического колоректального рака (мКРР) у взрослых пациентов с генами RAS дикого типа в опухоли:

• в качестве первой линии терапии в комбинации с режимами, содержащими фторурацил, кальция фолинат и оксалиплатин (FOLFOX) или фторурацил, кальция фолинат и иринотекан (FOLFIRI);
• в качестве второй линии терапии в комбинации с режимом, содержащим фторурацил, кальция фолинат и иринотекан (FOLFIRI) у пациентов, получавших ранее химиотерапию первой линии на основе фторпиримидина (исключая иринотекан);
• в качестве монотерапии при неэффективности режимов химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана.

 

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• Пациенты с анамнезом тяжелых или угрожающих жизни реакций гиперчувствительности к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата, перечисленных в разделе «Состав» (см. раздел «Особые указания»);
• Пациенты с интерстициальным пневмонитом или фиброзом легких (см. раздел «Особые указания»);
• Комбинация препарата Вектибикс с оксалиплатин-содержащим режимом химиотерапии противопоказана пациентам с мКРР и мутациями в генах RAS или пациентам с мКРР с неуточненным статусом мутаций в генах RAS (см. раздел «Особые указания»);
• Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью (эффективность и безопасность применения не установлены);
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены; см. раздел «Способ применения и дозы»);
• Беременность и период грудного вскармливания (эффективность и безопасность применения не установлены; см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

• У пациентов с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз (см. раздел «Особые указания»).

 

Применение при Беременности и в период ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Беременность

Достоверные данные о применении препарата Вектибикс у беременных отсутствуют. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность препарата. Потенциальный риск ее у человека не известен. Рецептор EGF участвует в контроле пренатального развития плода и играет определенную роль в процессах нормального органогенеза, пролиферации и дифференцировки клеток развивающегося эмбриона. Таким образом, препарат Вектибикс может оказывать потенциальный вред для плода при применении у беременных женщин.

Известно, что человеческие антитела IgG способны проникать через плацентарный барьер, поэтому панитумумаб может проникать из организма матери в развивающийся организм плода. Поэтому женщины с сохранной репродуктивной функцией во время лечения препаратом Вектибикс и в течение 2 месяцев после его окончания должны использовать адекватные меры контрацепции. Если препарат Вектибикс используется в процессе беременности, или беременность развилась на фоне терапии, необходимо разъяснить пациентке потенциальный риск прерывания беременности и потенциальный вред для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли панитумумаб в грудное молоко. Так как человеческие антитела IgG проникают в грудное молоко, можно предположить, что панитумумаб может также проникать в грудное молоко. Возможность всасывания препарата и его потенциальный вред для ребенка не установлены. В период лечения препаратом Вектибикс и в течение 2 месяцев после его окончания кормление грудью не рекомендуется.

Влияние на фертильность

В экспериментах было показано обратимое действие препарата на менструальный цикл и снижение плодовитости самок обезьян. В связи с этим панитумумаб может оказывать влияние на возможность развития беременности у женщин.

 

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Терапию препаратом Вектибикс необходимо проводить под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевого лечения. Перед началом терапии препаратом Вектибикс необходимо подтверждение гена RAS дикого типа (KRAS и NRAS). Мутационный статус гена должен быть определен лабораторией, имеющей опыт соответствующих исследований, с использованием валидированных методик обнаружения мутаций KRAS (в экзонах 2, 3 и 4) и NRAS (в экзонах 2, 3 и 4).

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Вектибикс составляет 6 мг/кг массы тела и вводится 1 раз в 2 недели.

При развитии тяжелых (≥ 3 степени) дерматологических реакций может потребоваться следующий режим модификации дозы препарата Вектибикс:

1 Реакции 3 степени и выше считаются тяжелыми или жизнеугрожающими

Применение у отдельных популяций пациентов

Безопасность и эффективность препарата Вектибикс не оценивались у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Отсутствуют клинические данные, позволяющие обосновать необходимость коррекции дозы препарата в пожилом возрасте.

Дети

Опыт применения препарата Вектибикс у детей отсутствует.

 

Способ введения

Вектибикс необходимо вводить в виде внутривенной инфузии с помощью инфузионного насоса.

Перед проведением инфузии препарат Вектибикс должен быть разведен специалистом здравоохранения в 9 мг/мл (0,9%) растворе натрия хлорида для инъекций в асептических условиях до получения конечной концентрации не более 10 мг/мл. Не встряхивать или не взбалтывать сильно флакон. Флакон с препаратом Вектибикс следует визуально оценить перед применением. Раствор должен быть бесцветным и может содержать полупрозрачные или белые аморфные белковые частицы (которые удаляются фильтром инфузионной системы). Не следует вводить препарат Вектибикс, описание которого отличается от приведенного выше. При помощи гиподермальной иглы размера 21G или меньше из флакона с препаратом забирается необходимое количество препарата Вектибикс для получения дозы 6 мг/кг, которое затем растворяют в общем объеме 100 мл. Не использовать безыгольные приспособления (например, переходники для флаконов) для извлечения препарата из флакона. Конечная концентрация не должна превышать 10 мг/мл. Дозы выше, чем 1000 мг следует растворить в 150 мл 9 мг/мл (0,9%) раствора натрия хлорида для инъекций. Полученный разведенный раствор необходимо перемешать осторожным переворачиванием, не встряхивать.

Не наблюдалось несовместимости между препаратом Вектибикс и 9 мг/мл (0,9%) раствором натрия хлорида для инъекций в инфузионных пакетах из поливинилхлорида или полиолефина.

Препарат Вектибикс следует вводить в периферический зонд или постоянный катетер через встроенный фильтр с размером пор 0,2 или 0,22 мкм с низкой степенью связывания белков. Рекомендованная длительность инфузии составляет приблизительно 60 минут. Если первая инфузия переносится хорошо, последующие инфузии могут производиться в течение 30-60 минут. Длительность введения препарата в дозах свыше 1000 мг должна составлять приблизительно 90 минут (инструкции по обращению приведены в подразделе «Особые меры предосторожности при применении и утилизации»).

До и после введения препарата Вектибикс, инфузионную систему необходимо промыть раствором натрия хлорида, чтобы избежать смешивания препарата Вектибикс с другими лекарственными препаратами или растворами для внутривенного введения.

В случае возникновения инфузионных реакций может потребоваться снижение скорости инфузии препарата Вектибикс (см. раздел «Особые указания»).

Препарат Вектибикс не должен вводиться струйно или болюсно.

 

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Обзор профиля безопасности препарата

Согласно результатам анализа данных всех пациентов с мКРР, принимавших участие в клинических исследованиях и получавших препарат Вектибикс в режиме монотерапии и в комбинации с химиотерапией (n = 2224) наиболее частыми нежелательными реакциями были кожные реакции, наблюдавшиеся приблизительно в 94% случаев. Эти реакции обусловлены фармакологическими свойствами препарата Вектибикс и обычно имеют легкую или среднюю степень тяжести; только в 23% случаев дерматологические реакции носят тяжелый характер (степень тяжести 3, по классификации NCI-CTC) и < 1% жизнеугрожающие (степень 4 по NCI-CTC). Медицинские меры в случае кожных реакций, включая рекомендации по коррекции дозы, приведены в разделе «Особые указания».

Наиболее частыми нежелательными реакциями, возникавшими у ≥ 20% пациентов, были расстройства желудочно-кишечного тракта [диарея (46%), тошнота (39%), рвота (26%), запор (23%) и боль в животе (23%)]; общие реакции [повышенная утомляемость (35%), пирексия (21%)]; нарушения обмена веществ и питания [снижение аппетита (30%)]; инфекции и инвазии [паронихия (20%)]; и патология кожи и подкожной ткани [сыпь (47%), акнеформный дерматит (39%), зуд (36%), эритема (33%) и сухость кожи (21%)].

Табличный перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с мКРР, получавших панитумумаб в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией в клинических исследованиях (n = 2224), а также в спонтанных сообщениях, приведены ниже. Нежелательные эффекты представлены по степени убывания серьезности.

1 См. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций».

2 См. раздел «Особые указания» (инфузионные реакции).

3 См. раздел «Особые указания» (осложнения со стороны легких).

4 Некроз кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и язвенный кератит являются нежелательными реакциями панитумумаба, отмечавшимися в процессе его применения после регистрации. Максимальная частота этих нежелательных реакций оценивалась на основе верхней границы 95% доверительного интервала для точечной оценки с учетом рекомендаций регуляторных органов для оценки частоты нежелательных реакций в спонтанных сообщениях. Максимальное значение частоты, рассчитанное на основе верхней границы 95% доверительного интервала для точечной оценки, составило 3/2224 (или 0,13%).

 

Профиль безопасности препарата Вектибикс в комбинации с химиотерапией согласуется с зарегистрированными нежелательными реакциями препарата Вектибикс (используемого в монотерапии) и проявлениями фоновой токсичности химиотерапии. Новых проявлений токсичности или усугубления ранее известных проявлений токсичности помимо ожидаемых аддитивных эффектов не наблюдалось. Кожные реакции соответствовали наиболее часто отмечавшимся нежелательным реакциям у пациентов, получавших панитумумаб, в комбинации с химиотерапией. Другими проявлениями токсичности, отмечавшимися с большей частотой по сравнению с использованием препарата в монотерапии, являлись гипомагниемия, диарея и стоматит. Эти проявления токсичности нечасто приводили к досрочному завершению терапии препаратом Вектибикс или химиотерапии.

 

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны пищеварительной системы

В большинстве случаев диарея имела легкую или умеренную степень тяжести. Сообщалось о тяжелых случаях диареи (степень 3 и 4 по NCI-CTC) у 2% пациентов, принимавших препарат Вектибикс в качестве монотерапии, и у 16% пациентов, принимавших препарат Вектибикс в комбинации с химиотерапией.

Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности на фоне диареи тяжелой степени и обезвоживания (см. раздел «Особые указания»).

Инфузионные реакции

Во всех клинических исследованиях моно- и комбинированной терапии мКРР (n = 2224) реакции на инфузию (развивающиеся в течение 24 часов с момента первого введения препарата), симптомами/признаками которых могли являться озноб, повышение температуры тела или диспноэ, отмечались приблизительно у 5% пациентов, получавших препарат Вектибикс, из которых 1% были тяжелыми (3 и 4 степени NCI-CTC).

Сообщалось о случае развития летального ангионевротического отека у пациента с рецидивирующим метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи, леченого препаратом Вектибикс. Фатальное осложнение развилось при возобновлении терапии после предшествующего эпизода развития ангионевротического отека. Обе реакции зафиксированы спустя более 24 часов после введения препарата (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). О реакциях гиперчувствительности, развившихся более чем через 24 часа после инфузии, также сообщалось и в пострегистрационный период.

Данные клинического ведения реакций на инфузию приведены в разделе «Особые указания».

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Кожная сыпь, наиболее часто локализованная на лице, верхней части грудной клетки и спине, однако в некоторых случаях распространялась и на конечности. Как следствие тяжелых дерматологических реакций отмечали также развитие инфекционных осложнений, таких как сепсис, в редких случаях с летальным исходом, воспаление подкожной клетчатки и местные абсцессы, требующие хирургического вмешательства и дренирования. Медиана времени до развития первых проявлений дерматологических реакций составила 10 дней, а медиана времени до их разрешения с момента последнего введения препарата Вектибикс – 31 день.

Паронихиальное воспаление сопровождалось припухлостью латеральных ногтевых валиков пальцев рук и ног.

Дерматологические реакции (включая воздействие на ногти), наблюдавшиеся у пациентов, получавших препарат Вектибикс или другие ингибиторы EGFR, являются известными фармакологическими эффектами данных препаратов.

Во всех клинических исследованиях кожные реакции наблюдались приблизительно у 94% пациентов, получавших препарат Вектибикс в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией (n = 2224). В основном это были сыпь и угревидный дерматит почти всегда легкого или умеренного характера. О тяжелых кожных реакциях (степень 3 по NCI‑CTC) сообщалось у 23% пациентов, а о жизнеугрожающих кожных реакциях (степень 4 по NCI-CTC)  - у < 1% пациентов. У пациентов, получавших препарат Вектибикс, регистрировались жизнеугрожающие и летальные инфекционные осложнения, включавшие некротизирующий фасциит и сепсис (см. раздел «Особые указания»).

Данные клинического ведения дерматологических реакций, включая рекомендации по изменению дозы, приведены в разделе «Особые указания».

В пострегистрационный период применения сообщалось о редких случаях развития некрозов кожи, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза (см. раздел «Особые указания»).

Офтальмологическая токсичность

Сообщалось о серьезных случаях кератитов и язвенных кератитов, которые могут приводить к перфорации роговицы (см. раздел «Особые указания»).

Другие особые популяции

Не наблюдалось различий в безопасности и эффективности у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет), получавших монотерапию препаратом Вектибикс. Однако было зарегистрировано увеличение числа серьезных нежелательных реакций у пожилых пациентов, получавших терапию препаратом Вектибикс в комбинации с режимами химиотерапии FOLFIRI (45% по сравнению с 32%) или FOLFOX (52% по сравнению с 37%), по сравнению с получавшими только химиотерапию (см. раздел «Особые указания»). Наиболее частыми серьезными нежелательными явлениями были диарея у пациентов, получавших препарат Вектибикс в комбинации с режимами FOLFOX или FOLFIRI, дегидратация и тромбоэмболия легочной артерии - у пациентов, получавших препарат Вектибикс в комбинации с режимом FOLFIRI.

Нет данных, касающихся безопасности применения препарата Вектибикс пациентами с почечной и печеночной недостаточностью.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

В клинических исследованиях препарат использовался в дозах до 9 мг/кг. Были зарегистрированы случаи превышения рекомендованной терапевтической дозы (12 мг/кг) приблизительно в 2 раза. Наблюдались нежелательные эффекты, такие как токсические реакции со стороны кожи, диарея, дегидратация и повышенная утомляемость, что соответствовало профилю безопасности препарата в рекомендованной дозе.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Данные исследования о взаимодействии препарата Вектибикс и иринотекана у пациентов с мКРР показали, что фармакокинетические свойства иринотекана и его активного метаболита, SN-38, не меняются при одновременном введении препаратов. Результаты перекрестного сравнительного исследования показали, что схемы, включающие в себя иринотекан (IFL или FOLFIRI), не влияют на фармакокинетические свойства панитумумаба.

Вектибикс не должен назначаться в комбинации с режимом химиотерапии IFL или режимами химиотерапии, включающими бевацизумаб. При назначении панитумумаба в комбинации с IFL, наблюдалась высокая частота возникновения диареи тяжелой степени (см. раздел «Особые указания») и увеличивалась частота токсичности и летальных исходов при назначении панитумумаба в комбинации с режимом химиотерапии, включавшей бевацизумаб (см. раздел «Особые указания»).

Комбинация препарата Вектибикс с химиотерапией на основе оксалиплатина противопоказана пациентам с мКРР и мутациями RAS, а также пациентам с мКРР с неизвестным статусом RAS. В клиническом исследовании у пациентов с мутациями RAS в опухоли, которые получали панитумумаб и химиотерапию FOLFOX, отмечалось укорочение выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости (см. раздел «Особые указания»).

Фармацевтическая несовместимость

Данный препарат не следует применять с другими лекарственными средствами, кроме указанных в подразделе «Особые меры предосторожности при применении и утилизации».

 

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Отслеживаемость

С целью улучшения отслеживаемости биологических лекарственных препаратов следует точно записывать название и номер серии вводимого препарата.

Нежелательные реакции со стороны мягких тканей и кожи

Дерматологические реакции - фармакологический эффект, характерный для ингибиторов EGFR, регистрируются практически у всех пациентов (приблизительно 94%), получающих препарат Вектибикс. Тяжелые кожные реакции (3 степени согласно классификации NCI‑CTC) отмечались у 23% пациентов, жизнеугрожающие кожные реакции (4 степени NCI-CTC)  – у < 1% пациентов, принимавших препарат Вектибикс в качестве монотерапии и в комбинации с химиотерапией (n = 2224) (см. раздел «Побочное действие»). При развитии у пациента кожных реакций степени 3 (Общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений CTCAE, версия 4.0) или более выраженной степени, либо расцененных как непереносимые, см. рекомендации по модификации дозы в разделе «Способ применения и дозы».

В клинических исследованиях после развития тяжелых кожных реакций (в том числе стоматита) имели место инфекционные осложнения, в том числе сепсис и некротизирующий фасциит, которые в редких случаях приводили к смерти, а также к образованию абсцессов, требовавших вскрытия и дренирования. Пациенты, у которых отмечались тяжелые кожные реакции или проявления токсичности со стороны мягких тканей, либо демонстрировавшие усугубление данных реакций на фоне терапии препаратом Вектибикс, должны наблюдаться на предмет развития воспалительных или инфекционных последствий (в том числе воспаление подкожной клетчатки и некротизирующего фасциита), а при наличии соответствующих клинических показаний должна быть начата соответствующая терапия. Жизнеугрожающими и летальными инфекционными осложнениями являлись некротизирующий фасциит и сепсис, которые отмечались у пациентов, получавших препарат Вектибикс. Редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза отмечались у пациентов в пострегистрационном периоде, принимавших препарат Вектибикс. Временная отмена или прекращение применения препарата Вектибикс необходимы при развитии кожной токсичности или токсичности мягких тканей, ассоциированных с развитием тяжелых или жизнеугрожающих воспалительных или инфекционных осложнений.

Лечение и ведение дерматологических реакций должно быть основано на тяжести проявлений и может включать в себя увлажняющие, солнцезащитные средства (солнцезащитный фильтр > 15 UVA и UVB), а также кремы с глюкокортикостероидами (не выше 1% гидрокортизона) для применения на пораженных участках и/или пероральные антибиотики (например, доксициклин). Также пациентам с признаками сыпи/дерматологической токсичности рекомендуется использовать солнцезащитные средства и головные уборы, ограничить пребывание на солнце, поскольку солнечный свет может усилить любые возможные кожные реакции.

Пациентам может быть рекомендовано наносить увлажняющие, солнцезащитные средства на лицо, руки, ноги, шею, спину и грудь каждое утро, а на ночь наносить крем, содержащий глюкокортикостероид, на лицо, руки, ноги, шею, спину и грудь во время проведения лечения.

Осложнения со стороны легких

Пациенты с наличием в анамнезе или имеющие признаки интерстициального пневмонита или фиброза легких исключались из клинических исследований. Случаи интерстициальных заболеваний легких с летальными исходами и без, возникали, преимущественно, в японской популяции. Поэтому при остром возникновении или ухудшении легочных симптомов лечение препаратом Вектибикс должно быть приостановлено и незамедлительно начато изучение возникших симптомов. При обнаружении интерстициальных заболеваний легких препарат Вектибикс следует временно отменить и назначить соответствующее лечение. У пациентов с интерстициальным пневмонитом или легочным фиброзом в анамнезе необходимо оценить отношение вероятной пользы применения препарата к риску осложнений со стороны легких.

Нарушения водно-электролитного баланса

У некоторых пациентов отмечалось прогрессивное снижение сывороточных концентраций магния, приводившее к тяжелой (степень 4) гипомагниемии. Необходим периодический мониторинг состояния пациентов на предмет развития гипомагниемии и сопутствующей гипокальциемии перед началом лечения препаратом Вектибикс, и после лечения до 8 недель после его окончания (см. раздел «Побочное действие»). При необходимости рекомендован прием препаратов магния.

Также отмечались нарушения баланса других электролитов, включая гипокалиемию. Рекомендуется мониторинг и соответствующий адекватный прием данных электролитов.

Инфузионные реакции

В клинических исследованиях монотерапии и комбинированной терапии мКРР (n = 2224), инфузионные реакции, в том числе тяжелые инфузионные реакции (возникавшие в течение 24 часов после инфузии), отмечались у пациентов, получавших препарат Вектибикс (степень 3 и 4 по NCI-CTC).

В пострегистрационных исследованиях сообщалось о серьезных инфузионных реакциях, включая редкие пострегистрационные сообщения о летальных исходах. В случае возникновения тяжелой или жизнеугрожающей реакции в процессе инфузии или в любое время после ее завершения [например, при возникновении бронхоспазма, ангионевротического отека, гипотензии, потребности в парентеральной терапии или анафилаксии], необходимо полностью отменить препарат Вектибикс (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»).

У пациентов с легкими или умеренными (степень 1 и 2 по CTCAE версии 4.0) инфузионными реакциями следует уменьшить скорость инфузии на протяжении всей инфузии. Рекомендуется сохранять сниженную скорость инфузии в ходе всех последующих инфузий.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, возникавших более чем через 24 часа после инфузии, включая ангионевротический отек со смертельным исходом, развившийся более чем через 24 часа после инфузии. Следует предупредить пациентов о возможности позднего развития реакции и проинструктировать обращаться к своему лечащему врачу в случае возникновения симптомов реакции гиперчувствительности.

Острая почечная недостаточность

Острая почечная недостаточность отмечена у пациентов с тяжелой диареей и дегидратацией. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при развитии тяжелой диареи.

Препарат Вектибикс в комбинации с химиотерапией на основе иринотекана, фторурацила болюсно и кальция фолината (режим IFL)

У пациентов, получавших препарат Вектибикс в комбинации с режимом IFL [болюсное введение фторурацила (500 мг/м2), кальция фолината (20 мг/м2) и иринотекана (125 мг/м2)], отмечалась высокая частота тяжелой диареи (см. раздел «Побочное действие»). Поэтому следует избегать использования препарата Вектибикс в комбинации с режимом IFL (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Препарат Вектибикс в комбинации с бевацизумабом и режимами химиотерапии

У пациентов, получавших препарат Вектибикс в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией, отмечалось укорочение выживаемости без прогрессирования заболевания и повышение частоты летальных исходов. Кроме того, в группах терапии препаратом Вектибикс в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией отмечалось повышение частоты тромбоэмболии легочной артерии, инфекций (преимущественно кожных), диареи, электролитных нарушений, тошноты, рвоты и дегидратации. Препарат Вектибикс не должен применяться в комбинации с химиотерапией, включающей бевацизумаб (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Препарат Вектибикс в комбинации с химиотерапией на основе оксалиплатина у пациентов с мКРР и мутациями RAS, а также с неуточненным статусом RAS

Комбинация препарата Вектибикс с химиотерапией на основе оксалиплатина противопоказана пациентам с мКРР и мутациями RAS, а также пациентам с мКРР с неуточненным статусом мутаций генов RAS (см. раздел «Противопоказания»).

Отмечалось сокращение выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) и общей выживаемости (OВ) у пациентов с мутациями KRAS (в экзоне 2) в опухоли и дополнительными мутациями RAS (KRAS [в экзонах 3 и 4] или NRAS [в экзонах 2, 3, 4]), получавших панитумумаб в комбинации с инфузионным режимом, содержащим фторурацил, кальция фолинат и оксалиплатин (FOLFOX) по сравнению с пациентами, получавшими только FOLFOX.

Оценка мутационного статуса RAS должна определяться с использованием валидированного метода в лаборатории, имеющей опыт выполнения подобных исследований (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если препарат Вектибикс должен использоваться в комбинации с режимом FOLFOX, рекомендуется определение мутационного статуса в лаборатории, принимающей участие в программе внешнего обеспечения качества оценки статуса RAS, либо дикий тип должен быть подтвержден результатами двукратного анализа.

Офтальмологическая токсичность

Отмечались серьезные случаи кератита и язвенного кератита, которые могут приводить к перфорации роговицы. Пациенты, у которых отмечаются признаки и симптомы, свидетельствующие о наличии кератита, в том числе острые или усугубляющиеся: воспалительные изменения глаза, слезотечение, светобоязнь, снижение четкости зрения, боли в глазу и/или покраснения глаза, должны быть немедленно направлены к офтальмологу.

При подтверждении диагноза язвенного кератита терапию препаратом Вектибикс необходимо временно или полностью прекратить. При постановке диагноза кератита необходимо тщательно соотнести пользу и риски продолжения терапии.

Препарат Вектибикс должен использоваться с осторожностью у пациентов, имевших в анамнезе кератит, язвенный кератит или выраженную сухость глаза. Использование контактных линз также является фактором риска развития кератита и изъязвлений.

Пациенты с показателем общего состояния 2 по шкале ECOG, получавших препарат Вектибикс в комбинации с химиотерапией

Для пациентов с мКРР, имеющих показатель 2 по шкале ECOG, рекомендуется проведение оценки соотношения польза-риск до начала применения препарата Вектибикс в комбинации с химиотерапией. У пациентов со статусом ECOG 2 не выявлено положительное соотношение польза-риск.

Пожилые пациенты

Различий безопасности или эффективности препарата Вектибикс в монотерапии у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) не наблюдалось. Однако отмечалось увеличение количества серьезных нежелательных реакций у пожилых пациентов, получавших препарат Вектибикс в комбинации с химиотерапией FOLFIRI или FOLFOX, по сравнению с применением только режимов химиотерапии (см. раздел «Побочное действие»).

 

Предупреждение о вспомогательных веществах

Данный препарат содержит 3,45 мг натрия в 1 мл, что соответствует 0,17% от рекомендованного ВОЗ максимального суточного потребления натрия для взрослого человека, составляющего 2 г.

 

Особые меры предосторожности при применении и утилизации

Препарат Вектибикс следует вводить в периферический зонд или постоянный катетер через встроенный фильтр с размером пор 0,2 или 0,22 мкм с низкой степенью связывания белков.

Разведенный раствор

Вектибикс не содержит антимикробных консервантов или бактериостатических агентов. Препарат должен быть использован непосредственно после разведения. Если препарат не был использован сразу после разведения, пользователь несет ответственность за время и условия его хранения до следующего введения (не более 24 часов при температуре 2 °C ‑ 8 °C). Не замораживать разведенный раствор.

Препарат Вектибикс предназначен только для однократного использования.

Флакон и оставшийся в нем раствор лекарственного препарата необходимо утилизировать после однократного применения.

Весь неиспользованный остаток препарата и расходные материалы должны утилизироваться в соответствии с надлежащими требованиями.

 

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

Вектибикс может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и на работу с механизмами. В случае развития нежелательных реакций со стороны органов зрения и/или снижения способности к концентрации внимания и быстроты реакции, пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или работы со сложным оборудованием до разрешения указанных нежелательных реакций препарата.

 

ФОРМА ВЫПУСКА

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл.

Флакон содержит 5 мл (100 мг/5 мл) или 20 мл (400 мг/20 мл) концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Маркированный флакон из прозрачного стекла гидролитического класса I с эластомерной пробкой, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым колпачком.

По 1 флакону помещают в контурную ячейковую упаковку и затем в пачку картонную вместе с инструкцией по применению. Для контроля первого вскрытия на каждую пачку наклеивают две прозрачные защитные этикетки, имеющие продольную цветную полосу.

 

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре от 2°C до 8°C.

Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте!

 

СРОК ГОДНОСТИ

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 

УСЛОВИЯ ОТПУСКА

Отпускают по рецепту.

 

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Производитель готовой лекарственной формы / Фасовщик (первичная упаковка)

Амджен Мэньюфэкчуринг Лимитед,

Роуд 31, Км 24.6, Джанкос, Пуэрто-Рико, 00777, Соединенные Штаты Америки.

 

Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка) / Выпускающий контроль качества

Амджен Европа Б.В.,

Минервум 7061, NL-4817 ZK Бреда, Нидерланды или

Амджен Технолоджи (Айрлэнд) Анлимитед Компани,

Поттери Роуд, Дан Лэйри, Графство Дублин, Ирландия или

ООО «Добролек», Россия,

115446, г. Москва, Коломенский проезд, д. 13А.

 

ОРГАНИЗАЦИЯ, ПРИНИМАЮЩАЯ ПРЕТЕНЗИИ ОТ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ

ООО «Амджен»

123112, Москва, Пресненская набережная, д.8, строение 1, 7 этаж

Тел:     +7 (495) 745 0478

Факс:   +7 (499) 995 1965