Вальпроевая кислота (Химфарм) (Вальпроевая кислота)

Вальпроевая кислота

Вальпроевая кислота

Лекарственная форма, дозировка

Раствор для внутривенного введения, 100 мг/мл, 5 мл

Нервная система. Противоэпилептические препараты. Жирных кислот производные. Вальпроевая кислота.

Код ATХ N03AG01

Для лечения эпилептических приступов, если пероральный прием вальпроевой кислоты временно невозможен.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

• период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения

• женщины с сохраненным детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предотвращения беременности

• острый гепатит

• хронический гепатит

• заболевания печени в анамнезе пациента или у родственников, особенно связанные с применением лекарственного средства

• печеночная порфирия

• пациенты с установленным дефицитом ферментов в цикле образования мочевины

• пациенты с первичным некорригированным системным дефицитом карнитина

• установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например синдром Альперса-Хуттенлохера, а также у детей младше 2-летнего возраста с подозрением на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы

• комбинированный прием со зверобоем

Необходимые меры предосторожности при применении

Применение у мужчин детородного возраста

Данные ретроспективного исследования, проведенного на основе скандинавских регистров, свидетельствуют о повышенном риске нарушений нервно-психического развития у детей, чьи отцы принимали вальпроат в течение 3 месяцев до зачатия, по сравнению с теми, чьи отцы принимали ламотриджин или леветирацетам. Ограниченные данные этого исследования не позволяют нам сделать вывод об этом потенциальном риске на данном этапе, и необходимы дополнительные данные.

В качестве меры предосторожности врач, назначающий препарат, должен информировать пациентов детородного возраста об этом потенциальном риске. Он должен обсудить с ними:

- необходимость применения эффективных мер контрацепции во время лечения и в течение как минимум трех месяцев после прекращения лечения,

- возможность терапии альтернативными препаратами для пациентов, планирующих зачатие ребенка,

- не сдавать сперму во время лечения вальпроатом и по крайней мере через три месяца после прекращения лечения (см. раздел 4.6).

Риск нарушений нервно-психического развития у детей, зачатых отцами, прекратившими прием вальпроата более чем за три месяца до зачатия, не известен.

Заболевание печени

Условия появления

В редких случаях сообщалось о нарушениях функции печени тяжелой степени, иногда с летальным исходом.

Группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или наследственными метаболическими заболеваниями, включая митохондриальные нарушения, такие как дефицит карнитина, нарушения цикла мочевины, мутации POLG  или дегенеративными заболеваниями генетического происхождения. После 3-летнего возраста частота возникновения значительно снижается и постепенно снижается с возрастом.

В большинстве случаев нарушение функции печени наблюдается в течение первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего при комбинированном противоэпилептическом лечении.

Предупреждающие признаки

Ранняя диагностика преимущественно основывается на результатах клинического обследования. В частности, должны быть приняты во внимание два типа манифестации болезни, особенно в отношении пациентов группы повышенного риска, которые могут предшествовать желтухе:

- во-первых, неспецифические системные признаки, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, истощение, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе,

- во-вторых, рецидив приступов, несмотря на соблюдение надлежащей приверженности лечения.

Рекомендуется поставить в известность пациентов, а если это дети, то их семьи, что при появлении таких клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования, следует сразу же выполнить функциональные пробы печени.

Обнаружение

В течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически контролировать функциональные пробы печени.

Если сопутствующие методы лечения, о которых известно, что они вызывают печеночную токсичность, изменяются (увеличение дозы или новое лечение), необходимо снова контролировать функциональные пробы печени (см. также раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами» о риске поражения печени салицилатами, другими противосудорожными препаратами, включая каннабидиол).

Среди классических тестов наиболее уместны тесты, отражающие синтез белка, и, в частности, протромбиновое время (ПВ).

В случае подтверждения аномально низкого уровня протромбинового

времени, особенно если также отмечаются прочие аномальные отклонения в лабораторных анализах (значительное понижение уровня фибриногена и факторов свертывания, повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз), лечение должно быть приостановлено.

В качестве меры предосторожности следует также прервать лечение производными салицилата при комбинированном назначении, поскольку они используют одинаковые пути метаболизма.

Панкреатит

Имеются зарегистрированные редкие случаи тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых, которые развивались независимо от возраста и продолжительности лечения. Наблюдались несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до летального исхода. Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка этот риск снижается. Факторами риска развития панкреатита могут быть тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода. При возникновении сильной боли в области живота, тошноты, рвоты и/или анорексии, пациенты должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения панкреатита, в частности, при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение вальпроевой кислоты необходимо прекратить и начать соответствующее лечение.

Возобновление приступов

Как и в случае с другими противоэпилептическими препаратами, прием вальпроата, вместо улучшения может приводить к обратимому рецидиву частоты и тяжести приступов (включая эпилептический статус) или появления новых типов приступов. В случае возобновления приступов пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом.

Эти приступы следует дифференцировать от тех приступов, которые могут возникнуть из-за фармакокинетического взаимодействия, токсичности (заболевание печени или энцефалопатия) или передозировки. Ввиду того, что данный лекарственный препарат метаболизируется в вальпроевую кислоту, его не следует комбинировать с прочими лекарственными препаратами, проходящими ту же самую трансформацию, в целях избежания передозировки вальпроевой кислотой (например, вальпроат семинатрия, вальпромид)

Риск суицида

Суицидальное мышление и поведение отмечалось среди пациентов, лечившихся противоэпилептическими средствами по нескольким показаниям. Также отмечалось легкое повышение риска появления суицидального мышления и поведения. Причины данного риска неизвестны, и доступные данные не позволяют исключать повышенный риск при применении вальпроата.

Следовательно, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков суицидального мышления и поведения, и должно быть рассмотрено соответствующее лечение. Пациенты (и их опекуны) должны быть проинформированы о том, что они должны обратиться к врачу в случае появления суицидального мышления или поведения.

Риск местного некроза тканей

Введение необходимо осуществлять строго внутривенно.

Не вводить внутримышечно.

Одновременное применение карбапенемов и ламотриджина не рекомендуется.

Пациенты с известными или предполагаемыми митохондриальными заболеваниями.

Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять проявления, имеющихся у пациента митохондриальных заболеваний, вызываемых мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG). В частности, у пациентов с врожденными нейрометаболическими синдромами, вызываемыми мутациями гена, кодирующего γ-полимеразу (POLG), например, у пациентов с синдромом Альперса-Хуттенлохера, с применением вальпроевой кислоты ассоциировалась более высокая частота развития острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени летальных исходов. Наличие заболеваний, обусловленных дефектами γ-полимеразы, можно предположить у пациентов с семейным анамнезом или симптомами таких заболеваний, включая энцефалопатию неясного генеза, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус, задержку психического и физического развития, психомоторную регрессию, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной (затылочной) аурой. В соответствии с современной клинической практикой для диагностики таких заболеваний следует провести тестирование на мутации гена γ-полимеразы (POLG).

Когнитивные или экстрапирамидальные расстройства

Когнитивные или экстрапирамидальные расстройства могут быть связаны с визуализацией церебральной атрофии. Таким образом, этот тип клинической картины можно спутать с деменцией или болезнью Паркинсона. Эти нарушения обратимы при прекращении лечения.

Лабораторное исследование

Перед тем как начинать лечение, следует проверить функциональные пробы печени, и выполнять их периодически в течение первых шести месяцев, в особенности в отношении пациентов, входящих в группу риска.

Следует подчеркнуть, что может наблюдаться изолированное и преходящее, умеренное повышение уровня трансаминаз, как это происходит при применении большинства противоэпилептических средств, без каких-либо клинических признаков, в особенности в начале лечения.

В случае необходимости рекомендуется провести более полные

лабораторные исследования (особенно, протромбинового времени). При необходимости также следует заново оценить дозы и повторно провести исследования, основываясь на изменениях параметров.

Перед началом лечения, затем 15 дней и в конце лечения, и перед хирургическим вмешательством, а также при спонтанном возникновении подкожных гематом или кровотечений рекомендуется провести определение времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая тромбоциты.

Дети

В отношении детей в возрасте младше трех лет вальпроат рекомендуется применять только в качестве монотерапии, после того как терапевтическая польза была взвешена по отношению к риску развития заболевания печени и панкреатита среди пациентов данной возрастной группы.

Детям до трех следует избегать одновременного назначения производных салицилатов ввиду риска развития гепатотоксичности и риска кровотечения.

В отношении детей, в анамнезе которых отмечаются необъяснимые нарушения со стороны печени и желудочно-кишечного тракта (анорексия, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или коматозного состояния, умственная отсталость, или с семейным анамнезом летальных исходов среди новорожденных или младенцев, до начала лечения любым вальпроатом следует провести метаболические тесты, особенно анализы уровней аммиака в крови натощак и после приема пищи.

Почечная недостаточность

Может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации ее свободной фракции в сыворотке крови. В случае невозможности мониторирования плазменных концентраций вальпроевой кислоты, дозу препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом.

Пациенты с системной красной волчанкой

Хотя показано, что в процессе лечения вальпроевой кислотой нарушения функций иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при применении препарата у пациентов с системной красной волчанкой.

Дефицит ферментов в цикле образования мочевины

Данный лекарственный препарат противопоказан пациентам с дефицитом ферментов в цикле образования мочевины. Среди таких пациентов было несколько случаев развития гипераммониемии со ступором или коматозным состоянием.

Пациенты с риском развития гипокарнитинемии

Прием вальпроата может спровоцировать возникновение или усугубление гипокарнитинемии, что может привести к гипераммониемии (вероятно, к гипераммониемической энцефалопатии). Другие симптомы, такие как печеночная токсичность, гипокетотическая гипогликемия, миопатия, включая кардиомиопатию, рабдомиолиз и синдром Фанкони, наблюдались, в основном, у пациентов с факторами риска развития гипокарнитинемии или уже существующей гипокарнитинемией. Повышенному риску развития симптоматической гипокарнитинемии при лечении вальпроатом подвержены пациенты с метаболическими нарушениями, включая митохондриальные нарушения, связанные с карнитином, пациенты с нарушением всасывания карнитина, пациенты младше 10 лет, а также пациенты, получающие одновременное лечение конъюгатами пивалата или другими противоэпилептическими препаратами.

Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленно сообщать о любых признаках гипераммониемии, таких как атаксия, изменение сознания, рвота. При появлении симптомов гипокарнитинемии следует рассмотреть вопрос о назначении карнитина.

Пациенты с первичным системным дефицитом карнитина и корригированной гипокарнитинемией могут получать лечение вальпроатом только в том случае, если польза от лечения вальпроатом перевешивает риск для этих пациентов и при отсутствии терапевтической альтернативы. У таких пациентов следует контролировать уровень карнитина.

Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II

Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты. Таким пациентам следует рассмотреть возможность приема добавок карнитина.

Увеличение массы тела

Пациентов следует предупредить о риске повышения массы тела в начале лечения, и необходимости принять меры, в основном назначение диеты для сведения этого явления к минимуму.

Пациенты с сахарным диабетом

Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой

кислоты на поджелудочную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов, т.к. вальпроевая кислота выводится почками, частично в виде кетоновых тел.

Алкоголь

На протяжении всего лечения препаратом Вальпроевая кислота не рекомендуется потреблять алкоголь.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Противопоказанные комбинации

В комбинации со зверобоем

Существует риск снижения концентрации в плазме и снижения эффективности противоэпилептического средства.

Нерекомендуемые комбинации

В комбинации с ламотриджином

Существует более высокий риск развития тяжелых кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз (Синдром Лайелла)).

Помимо этого, может произойти повышение концентрации ламотриджина в плазме (снижение печеночного метаболизма за счет вальпроата натрия).

В тех случаях, когда требуется совместное применение, следует проводить тщательный клинический мониторинг.

Существует риск появления приступов на фоне быстрого снижения концентраций вальпроевой кислоты в плазме, которые могут остаться не выявленными.

Введение вальпроевой кислоты в сочетании с карбапенемами приводило к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме примерно на 60–100% примерно за два дня. Поэтому из-за быстрого начала действия и значительного снижения концентрации в плазме следует избегать одновременного назначения карбапенемов пациентам, стабилизированным на вальпроевой кислоте, состояние которых невозможно контролировать.

В комбинации с пенемами

Существует риск появления приступов на фоне быстрого снижения концентраций вальпроевой кислоты в плазме, которые могут остаться не выявленными.

Комбинации, требующие соблюдения мер предосторожности при применении

В комбинации с ацетазоламидом

Может возникнуть гипераммониемия с повышенным риском энцефалопатии.

Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров.

В комбинации с азтреонамом

Существует риск появления приступов в результате снижения концентраций вальпроевой кислоты в плазме.

Требуется клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме, и возможная коррекция дозы противосудорожного средства во время лечения с применением противоинфекционного средства и после его отмены.

В комбинации с карбамазепином

Может возникнуть повышение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме с признаками передозировки. Кроме того, снижение концентраций вальпроевой кислоты в плазме, связанное с увеличением печеночного метаболизма вальпроевой кислоты под действием карбамазепина.

Требуется клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме, и коррекция обоих противосудорожных средств.

В комбинации с фелбаматом

Может возникнуть повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке с риском передозировки.

Требуется клиническое наблюдение, мониторинг лабораторных параметров и, возможно, коррекция дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения фелбаматом и после его отмены.

Эстроген-содержащие препараты, эстроген-содержащие гормональные контрацептивы

Эстрогены индуцируют изоформы УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УГТ), вовлеченные в глюкуронизацию вальпроата, и может увеличить клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и потенциально к снижению эффективности вальпроата.

Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в сыворотке.

С другой стороны, вальпроат не обладает энзим-индуцирующим эффектом; как следствие вальпроат не снижает эффективность эстроген-содержащих препаратов у женщин, принимающих гормональные контрацептивы.

В комбинации с метамизолом

Метамизол может снижать концентрацию вальпроата в сыворотке при одновременном применении, что может привести к потенциальному снижению клинической эффективности вальпроата.

Следует мониторировать клинический эффект (контроль судорог и контроль настроения) и, при необходимости, рассмотреть возможность мониторинга концентрации вальпроата в сыворотке крови.

В комбинации с метотрексатом

Имеются сообщения о значительном снижении уровня вальпроата в сыворотке крови после приема метотрексата, сопровождавшемся возникновением судорог.

Лечащий врач должен следить за клинической реакцией (контроль судорог или настроения) и рассмотреть возможность соответствующего мониторинга уровня вальпроата в сыворотке крови.

В комбинации с нимодипином (перорально, путем экстраполяции на инъекционное введение)

Существует риск 50% повышения плазменной концентрации нимодипина. Необходимо снижение дозы нимодипина у пациентов со сниженным давлением.

В комбинации с фенобарбиталом и путем экстраполяции на примидон

Может возникнуть гипераммониемия с повышенным риском энцефалопатии.

Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров.

В комбинации с фенитоином (и с экстрополяцией на фосфенитоин)

Может возникнуть гипераммониемия с повышенным риском энцефалопатии.

Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров.

В комбинации с пропофолом

Может возникнуть увеличение плазменных концентраций пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроатом.

В комбинации с рифампицином

Существует риск появления приступов в результате повышения печеночного метаболизма вальпроата за счет рифампицина.

Требуется клиническое наблюдение, контроль лабораторных параметров и, при необходимости, коррекция дозы противосудорожных средств во время лечения рифампицином и после его отмены.

В комбинации с руфинамидом

Может привести к увеличению плазменной концентрации руфинамида, в частности, у детей весом менее 30 кг.

У детей весом менее 30 кг: общая доза 600 мг/сутки после титрования дозы не должна быть превышена.

В комбинации с топираматом

Может произойти гипераммониемия с повышенным риском энцефалопатии.

Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров.

В комбинации с зидовудином

Существует риск повышения частоты появления нежелательных реакции зидовудина, особенно гематологических эффектов, на фоне понижения метаболизма зидовудина за счет вальпроевой кислоты.

Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных показателей. Рекомендуется выполнять гемограммы для выявления анемии во время первых двух месяцев комбинированного лечения.

В комбинации с зонисамидом

Может произойти гипераммониемия с повышенным риском энцефалопатии.

Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров.

Другие формы взаимодействия

В комбинации с литием

Вальпроевая кислота не влияет на концентрацию лития в сыворотке.

Комбинации, при которых есть риск поражения печени

Следует избегать одновременного применения салицилатов у детей младше 3 лет из-за риска развития токсического поражения печени.

Одновременное применение вальпроата и других противосудорожных препаратов повышает риск поражения печени, особенно у детей младшего возраста.

Применение в комбинации с каннабидиолом увеличивает частоту повышения уровня трансаминаз. В клинических исследованиях у пациентов всех возрастов, получавших каннабидиол в дозах от 10 до 25 мг/кг и вальпроат одновременно, повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы было зарегистрировано у 19% пациентов. При использовании вальпроата в комбинации с другими потенциально гепатотоксичными противосудорожными препаратами, включая каннабидиол, необходимо проводить соответствующий мониторинг состояния печени.

В случае значительных отклонений в показателях печени следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении лечения.

В комбинации с пивалат-конъюгированными препаратами

Следует избегать одновременного приема вальпроата и пивалатсодержащих препаратов (таких как цефдиторен пивоксил, адефовир дипивоксил, пивмециллинам и пивампициллин) из-за повышенного риска развития карнитинового голодания (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении» Пациенты с риском развития гипокарнитинемии). Пациенты, у которых невозможно избежать одновременного приема, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков и симптомов гипокарнитинемии.

Специальные предупреждения

Во время беременности или лактации

Вальпроевая кислота противопоказана:

• при беременности, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения.

• у женщин с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда выполняются условия Программы по предупреждению беременности

Беременность

Как монотерапия вальпроевой кислотой, так и политерапия вальпроевой кислотой ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности. По имеющимся данным комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском врожденного порока при беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой.

Тератогенность и влияние на неврологическое развитие

Врожденные пороки развития

Внутриутробное воздействие вальпроатов также может привести к ухудшению слуха или глухоты из-за пороков развития уха и/или носа (вторичный эффект) и/или непосредственного токсического воздействия на функцию слуха. Эти случаи описывают как одностороннюю, так и двустороннюю глухоту или нарушение слуха. Не во всех случаях были известны последствия. В большинстве случаев с таким известным следствием выздоровления не наступило.

Внутриутробное влияние вальпроатов может привести к порокам развития глаз (включая колобомы, микрофтальмы), о которых сообщалось в сочетании с другими врожденными пороками развития. Эти пороки развития глаз могут повлиять на зрение.

11% детей у женщин с эпилепсией, получавших во время беременности вальпроат в виде монотерапии, страдали от врожденных пороков развития, что представляет собой большой риск основных врожденных пороков развития, чем в общей популяции, для которых риск составляет около 2–3%. Риск зависит от дозы, но пороговая доза, ниже которой не существует риска, не может быть установлена.

Имеющиеся данные продемонстрировали большую частоту возникновения малых и тяжелых пороков развития. Наиболее часто наблюдаемыми пороками развития являются дефекты нервной трубки (примерно от 2 до 3%), лицевой дисморфизм, врождённая расщелина губы и нёба, краниостеноз, пороки сердца, дефекты развития почечной и мочеполовой систем (в частности, гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе двусторонняя аплазия лучевой кости), а также другие аномалии, связанные с различными системами организма.

Нарушения неврологического развития

Внутриутробное воздействие вальпроата увеличивает риск нарушений неврологического развития у новорожденных детей от матерей, принимающих вальпроат во время беременности. Возможный риск зависит от дозы, но пороговая доза, ниже которой не существует риска, не может быть установлена на основе имеющихся данных. Период риска может включать всю беременность.

При назначении вальпроата в комбинированной терапии с другими противоэпилептическими препаратами во время беременности, риски нарушений нервного развития у ребенка также значительно увеличиваются по сравнению с таковыми в общей популяции или у детей, рожденных от матерей с эпилепсией, не получавших лечения.

Исследования детей дошкольного возраста, родившихся от матерей, принимавших вальпроат, показали, что 30–40% детей имеют задержки раннего развития такие как речевое развитие и поздняя ходьба, низкий уровень интеллектуальных способностей, слабые языковые навыки (разговорная речь и понимание) и проблемы с памятью.

Коэффициент интеллекта (IQ), измеренный у детей школьного возраста (6 лет) с анамнезом воздействия вальпроата внутриутробно, составил в среднем на 7-10 пунктов ниже, чем у детей, подвергшихся воздействию других противоэпилептических средств, при этом IQ детей может не зависеть от IQ матери.

Существует ограниченное количество данных по отдаленным результатам.

Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития расстройств аутистического спектра (приблизительно трехкратное увеличение риска), включая детский аутизм (приблизительно пятикратное увеличение риска), по сравнению с общей популяцией.

Согласно ограниченным данным, у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, по всей вероятности, могут развиваться симптомы синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) (примерно в 1,5 раза чаще) по сравнению с теми, кто не подвергался воздействию вальпроата.

Женщины детородного возраста

У женщин детородного возраста лечение Вальпроевой кислотой не следует применять, за исключением случаев неэффективности или непереносимости других методов лечения. Если другое лечение невозможно, прием препарата Вальпроевая кислота может быть начат только при соблюдении программы предупреждения беременности, в частности:

- отсутствие беременности (плазменный тест на беременность с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл отрицательный в начале лечения и через регулярные промежутки времени во время лечения);

- использование по крайней мере одного эффективного метода контрацепции;

- женщина проинформирована о рисках, связанных с применением вальпроата во время беременности.

У таких женщин соотношение пользы и риска должно тщательно пересматриваться через регулярные промежутки времени во время лечения (не реже одного раза в год).

Эстроген-содержащие препараты

Эстроген-содержащие препараты, включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и потенциально к снижению эффективности вальпроата.

Если женщина планирует беременность

Если женщина планирует беременность, специалист, имеющий опыт в лечении эпилепсии, должен повторно оценить терапию вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия для перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия и до прекращения использования контрацепции. Если переход не представляется возможным, женщина должна получить дополнительную консультацию относительно рисков вальпроата для будущего ребенка, чтобы обеспечить принятие ею обоснованного решения

в отношении планирования семьи.

Прием фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск развития дефектов нервной трубки, присущих любой беременности. Для информации: имеющиеся данные не демонстрируют какого-либо профилактического действия фолиевой кислоты на пороки развития, связанные с вальпроатом.

Беременные женщины

Вальпроат для лечения эпилепсии противопоказан при беременности, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения.

При наступлении беременности у женщины, принимающей вальпроат, ее

необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения

альтернативных вариантов лечения.

Во время беременности, тонико-клонические приступы и эпилептический статус матери вместе с гипоксией могут представлять собой риск смерти и для матери, и для младенца в утробе матери.

Если, несмотря на известные риски вальпроата при беременности и после тщательного рассмотрения альтернативного лечения, в исключительных случаях беременная женщина должна получать вальпроат для лечения эпилепсии:

• следует использовать минимальную эффективную дозу;

• следует разделить суточную дозу вальпроата на несколько малых доз для их приема в течение дня. Применение лекарственной формы пролонгированного высвобождения может оказаться предпочтительнее любых других лекарственных форм, во избежание высоких пиковых концентраций в плазме.

Всех пациенток, использующих вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту, имеющему опыт в тератологии для оценки и консультирования в отношении беременности, подвергаемой воздействию вальпроата.

Следует проводить специальный пренатальный мониторинг с целью выявления возможного возникновения дефектов нервной трубки или других мальформаций. Применение фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск дефектов нервной трубки, который может развиться во всех случаях беременности. Однако, имеющиеся доказательства не предполагают, что это предотвращает врожденные пороки развития в результате воздействия вальпроата.

Перед родами

Перед родами провести коагулограмму, включающую определение количества тромбоцитов, фибриногена и времени свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время: АЧТВ) у матери.

Риск у новорожденных

Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроат при беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или обусловлен снижением содержания факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии с летальным исходом. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени. Нормальные результаты тестов гемостаза у матери не исключают нарушения гемостаза у новорожденных. Поэтому у новорожденных, рожденных матерями, получавшими вальпроат, следует обязательно определять количество тромбоцитов в крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму.

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время III триместра беременности.

Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.

Синдром отмены (в частности, ажитация, раздражительность, повышенная возбудимость, нервозность, гиперкинезия, нарушение тонуса, тремор, судороги, расстройства приема пищи) могут возникнуть у новорожденных, матери которых принимали во время последнего триместра беременности вальпроат.

Послеродовое наблюдение

Необходимо осуществлять тщательный мониторинг неврологического поведения у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, и начать подходящее лечение как можно раньше, при необходимости.

Кормление грудью

Выведение вальпроата из организма с грудным молоком варьируется от 1 до 10% от содержания в плазме. Гематологические нарушения были выявлены у находившихся на грудном вскармливании новорожденных/ младенцев, пролечившихся вальпроатом женщин.

Должно быть принято решение или о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от лечения препаратом Вальпроевая кислота с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Аменорея, поликистоз яичников и повышение уровня тестостерона были зарегистрированы у женщин, использующих вальпроат. Есть предположения о том, что вальпроат может влиять на сперматогенез (в особенности в виде снижения подвижности сперматозоидов). Результаты наблюдений показали обратимость нарушения фертильности после прекращения лечения.

Натрий

Препарат содержит 69 мг натрия в ампуле, что эквивалентно 3,5% от максимального суточного потребления натрия, рекомендованного Всемирной организацией здравоохранения уровня потребления натрия для взрослых, который составляет 2 г натрия в сутки. Это необходимо принимать во внимание у пациентов, соблюдающих строгую диету с низким содержанием натрия.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пациенты должны быть предупреждены о риске развития сонливости, особенно в случае проведения комбинированной противосудорожной терапии или при сочетании препарата Вальпроевая кислота с бензодиазепинами.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Дети женского пола и женщины с репродуктивным потенциалом

Лечение вальпроатом необходимо начинать и вести под наблюдением специалиста, имеющего опыт в лечении эпилепсии.

Вальпроат не следует использовать у девочек и женщин с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся. В этом случае вальпроат назначается и отпускается в соответствии с Программой по предупреждению беременности среди пациенток, использующих вальпроат.

В простой релейной ситуации (например, перед хирургическим вмешательством).

Через 4–6 часов после последней пероральной дозы проводится

Внутривенное введение препарата, разведенного раствором натрия

хлорида для инъекций (0,9%):

• или в виде непрерывной инфузии ранее применявшейся дозы в течение суток;

• или в виде 4 инфузий, продолжительность по 1 часу в день, ранее применявшейся суточной дозы (обычная средняя доза составляет 20-30мг/кг/сутки).

Ситуации, требующие быстрого достижения и поддержания и поддержания эффективной концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови

Внутривенное болюсное введение препарата в дозе 15 мг/кг в течение 5 мин; затем введение продолжают в виде постоянной внутривенной инфузии со скоростью 1мг/кг/час, с постепенной коррекцией скорости введения для обеспечения концентрации вальпроевой кислоты в крови около 75мг/л. Далее скорость введения изменяют в зависимости от клинической картины.

После прекращения инфузии переход на лечение пероральными формами вальпроевой кислоты может происходить с применением прежней дозы или дозы, скорректированной с учетом клинического состояния пациента.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Хотя у пациентов пожилого возраста имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченное значение, и дозу вальпроевой кислоты у пациентов пожилого возраста следует подбирать в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, и при необходимости уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.

Возможно будет необходимо уменьшить дозировку пациентам с почечной недостаточностью или увеличить дозы пациентам, находящимся на гемодиализе. Вальпроевая кислота подлежит диализу. Дозировка должна быть скорректирована в соответствии с клиническим наблюдением за пациентом.

Метод и путь введения

Препарат Вальпроевая кислота, раствор для внутривенного введения, должен быть введен медленно (более чем 3–5 минут) строго внутривенно, или назначается инфузионно (непрерывно или в повторных дозах).

Для подготовки инфузионной смеси могут использоваться следующие растворы: 0,9% физиологический раствор или 5% раствор декстрозы. Вид восстановленной жидкости вальпроевой кислоты должен быть от прозрачного до слегка бледного.

Для 5 мл вальпроевой кислоты (= 500 мг натрия вальпроата) в 500 мл раствора для инфузий, скорость введения - 1 мл инфузионного раствора / кг /час.

Для инфузии продукт может быть разбавлен 0,9% физиологическим раствором или 5% раствором декстрозы.

Перед использованием препарата вальпроевой кислоты, раствор для внутривенного введения и разбавленный раствор следует осмотреть визуально. Должны быть использованы только прозрачные растворы без механических включений.

Содержимое ампулы предназначено только для одноразового использования. Любой неиспользованный продукт или отходы должны быть утилизированы в соответствие с местными требованиям.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Симптомы: кома, которая может быть более или менее глубокой с мышечной гипотонией, гипорефлексия, миоз, нарушение дыхательной функции и метаболический ацидоз, гипотензия и коллапс/кардиоваскулярный шок. Описаны редкие случаи внутричерепной гипертензии, возникающей из-за отёка мозга.

Лечение: промывание желудка, поддержание эффективного диуреза, наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В очень тяжёлых случаях, при необходимости, можно провести экстраренальный диализ.

Как правило, прогноз такого отравления благоприятный. Несмотря на это, зарегистрировано несколько случаев летального исхода.

Присутствие натрия в составах натрия вальпроата может привести к гипернатриемии при передозировке.

В случаях передозировки вальпроата, приводящей к гипераммониемии, можно вводить карнитин внутривенно, чтобы попытаться нормализовать уровень аммония.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить забытую дозу.

Указание на наличие риска симптомов отмены

Не прекращайте использование вальпроевой кислоты без консультации с врачом. Прерывание вашего лечения должно проводиться постепенно. Если вы прекратите использовать вальпроевой кислоты внезапно или до того, как ваш врач попросит вас об этом, вы подвергаете себя повышенному риску судорог.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому

работнику для разъяснения способа применения лекарственного

препарата

Обратитесь к врачу за советом прежде, чем применять лекарственный препарат.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при

стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом

случае

Очень часто

• тремор

• тошнота

Часто

• анемия, тромбоцитопения. Были описаны случаи дозозависимой тромбопении, обычно систематической и не имеющей клинических последствий. В случае бессимптомной тромбоцитопении, если уровень тромбоцитов и контроль над заболеванием позволяют, единственное снижение дозы этого препарата часто позволяет восстановить эту тромбоцитопению.

• гипонатриемия, увеличение массы тела*

• состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессия***, возбуждение***, нарушение внимания***

• экстрапирамидные расстройства##, ступор, сонливость, судороги#, нарушения памяти, головная боль, нистагм, тошнота или головокружение

• потеря слуха

• кровотечение

• рвота, изменения десен (главным образом, гиперплазия десен), стоматит, боли в эпигастрии, диарея, которые часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но, как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии

• поражения печени

• преходящее и/или дозозависимое выпадение волос, нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа

• недержание мочи

• дисменорея

Нечасто

• панцитопения, лейкопения

• синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентраций андрогенов в крови)

• кома#, энцефалопатия#, выраженная вялость#, обратимый паркинсонизм##, атаксия, парестезия

• васкулит, преимущественно лейкоцитокластический васкулит

• плевральный выпот

• панкреатит, иногда с летальным исходом и требует раннего

прекращения лечения  

• ангионевротический отек, кожные реакции, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос)

• снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, находящихся на длительном лечении препаратом. Механизм, посредством которого препарат влияет на метаболизм костной ткани, не выявлен.

• почечная недостаточность

• аменорея

• гипотермия, нетяжелые периферические отеки.

Редко

• миелодиспластический синдром.

• глобальная аплазия костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз

• гипотиреоз

• гипераммониемия**, ожирение.

• анормальное поведение***, психомоторная гиперактивность***, затруднения с обучением***

• диплопия, тяжелые когнитивные расстройства с прогрессирующим течением (способность дать полную картину синдрома деменции), обратимая деменция, симптомы сохраняются от нескольких недель до нескольких месяцев после прекращения лечения#

• токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) или синдром гиперчувствительности к лекарственным средствам.

• системная красная волчанка, рабдомиолиз

• энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони

• мужское бесплодие, поликистоз яичников

• снижение факторов свертываемости крови (как минимум одного), искажение результатов коагуляционных тестов (таких, как удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение МНО), дефицит витамина B8 (биотина)/дефицит биотинидазы

Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

• врожденные аномалии, расстройства развития нервной системы

• риск развития некроза местных тканей после многократных инъекций

• гипокарнитинемия

*Увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников, необходимо тщательно контролировать массу тела пациенток.

**Могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени, особенно в случае политерапии не требует прекращения лечения. Сообщалось о случаях гипераммониемии с неврологическими симптомами (которые могут перейти в кому), который требовалось проведение дополнительных анализов.

***Эти нежелательные реакции главным образом возникают у детей.

#Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Большая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.

##Эти симптомы могут быть связаны с визуализацией атрофии головного мозга.

Дети

Профиль безопасности вальпроата в педиатрической популяции сравним со взрослыми, но некоторые нежелательные реакции более серьезны или в основном наблюдаются в педиатрической популяции. Существует особый риск серьезного повреждения печени у младенцев и детей младшего возраста, особенно в возрасте до 3 лет. Маленькие дети также подвержены особому риску панкреатита. Эти риски уменьшаются с возрастом. Психиатрические расстройства, такие как агрессия, возбуждение, нарушение внимания, аномальное поведение, психомоторная гиперактивность и нарушение обучаемости, в основном наблюдаются в педиатрической популяции.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

5 мл препарата содержат

активное вещество – натрия вальпроат 500.0 мг

(в пересчете на 100 % вещество)

вспомогательные вещества: натрия гидрофосфата додекагидрат, 1 М хлороводородная кислота или 1 М раствор натрия гидроксида, вода для инъекций.

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор

По 5 мл раствора в ампулы нейтрального стекла с точкой или кольцом излома.

На каждую ампулу наклеивают этикетку.

По 5 ампул упаковывают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой или в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной.

По 1 или по 2 контурной ячейковой упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению (листком-вкладышем) на казахском и русском языках помещают в пачки из картона.

Допускается упаковка без вложения в пачку: контурные ячейковые упаковки вместе с инструкциями по медицинскому применению (листками-вкладышами) на казахском и русском языках помещают в коробки из картона, количество инструкций вкладывают по количеству упаковок.

5 лет

Не применять по истечении срока годности!

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе

АО «Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81

Номер телефона +7 7252 (610151)

Номер автоответчика +7 7252 (561342)

Адрес электронной почты complaints@santo.kz

Держатель регистрационного удостоверения

АО «Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81

Номер телефона +7 7252 (610151)

Номер автоответчика +7 7252 (561342)

Адрес электронной почты complaints@santo.kz

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

АО «Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81

Номер телефона +7 7252 (610150)

Адрес электронной почты phv@santo.kz