Вайдаза

МНН: Азацитидин
Производитель: Бакстер Онкология ГмбХ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Azacitidine
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№121977
Период регистрации: 15.01.2016 - 15.01.2021
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Предельная цена закупа в РК: 250 000 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Вайдаза

Халықаралық патенттелмеген атауы

Азацитидин

Дәрілік түрі

Тері астына енгізу үшін суспензия дайындауға арналған лиофилизат, 100 мг

Құрамы

1 құтының ішінде:

белсенді зат- азацитидин 100,0 мг

қосымша зат - маннитол 100,0 мг

Сипаттамасы

Лиофилизат

Бөгде бөлшектерден бос ақ лиофилизацияланған ұнтақ немесе кеуек масса

Дайын суспензия

Ақ түсті суспензия

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Антиметаболиттер. Пиримидин аналогтары.

Азацитидин.

ATХ коды L01BC07

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңуі

Енгізуден кейін 0,5 сағаттан соң (сынама таңдаудың бірінші сатысы) плазмадағы ең жоғары концентрациясына 750±403 нг/мл жете отырып,

75 мг/м2 дозада тері астына бір рет енгізуден соң азацитидин жылдам сіңеді. Азацитидиннің биожетімділігі «концентрация-уақыт» қисығы астындағы ауданның (AUC) нәтижесін анықтау негізінде 75 мг/м2 дозада бір рет көктамыр ішіне енгізгенде берілген көрсеткішке қатысты тері астына енгізгенде 89% құрады.

Азацитидинді 25-тен 100 мг/м2 дейінгі дозада тері астына енгізгенде

AUC және Cmax іс жүзінде пропорционалды өзгерген.

Таралуы

Көктамыр ішіне енгізгеннен кейін таралуының орташа көлемі 76 ± 26 л, ал жүйелік клиренсі 147 ± 47 л/сағатты құрайды.

Биотрансформация

In vitro зерттеулерінің нәтижелері азацитидин метаболизміне цитохром P450 (CYPs), UDP-глюкуронилтрансфераза (UGT), сульфотрансфераза (SULT) және глютатионтрансфераза (GSTS) жүйесінің изоферменттері қатыспайтынын көрсетті. Азацитидин өздігінен болатын гидролиз, сондай-ақ цитидиндезаминазамен индукцияланатын дезаминирлену жолымен метаболизденеді.

Шығарылуы

Азацитидин организмнен жылдам шығарылады, оның тері астына енгізгеннен кейінгі жартылай шығарылу кезеңі (t½) 41±8 минутты құрайды. Азацитидинді 7 күн бойына күніне бір рет 75 мг/м2 дозада тері астына енгізгеннен кейін препарат жинақталуы байқалмады.

Азацитидиннің және/немесе оның метаболиттерінің көп бөлігі бүйрекпен шығарылады. Радиоактивті белгіленген изотопты 14C‑азацитидинді көктамыр ішіне және тері астына енгізуден кейін тиісінше енгізілген белгіленген препараттың 85 және 50% бүйрекпен шығарылды. Ішек арқылы препараттың 1% азы шығарылды.

Пациенттердің ерекше топтары

Азацитидиннің фармакокинетикалық параметрлеріне бауыр немесе бүйрек функциясының бұзылуының, сондай-ақ жастың, жыныстың немесе нәсілінің әсері зерттелмеген.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек жеткіліксіздігі тері астына бір рет және көп рет енгізуден кейін азацитидин экспозициясының фармакокинетикалық көрсеткіштеріне елеулі әсер етпейді. Бір реттік 75 мг/м2 дозаны тері астына енгізуден кейін ауырлығы жеңіл, орташа және ауыр дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттердегі экспозиция (AUC және Cmax) көрсеткіштерінің мәні осы көрсеткіштердің бүйрек функциясы қалыпты пациенттердегі мәнімен салыстырғанда тиісінше 11-21%, 15-27% және 41-66% ұлғайған. Дегенмен, экспозицияның абсолютті мәні қалып шегінде болды. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін азацитидиннің старттық дозасының өзгерістері талап етілмейді.

Азацитидин және/немесе оның метаболиттері көбіне бүйрекпен шығарылатындықтан, бүйрек жеткіліксіздігі бар науқастардың жай-күйін жағымсыз құбылыстарды бақылау мақсатында мұқият мониторингтеу керек.

Фармакогеномикасы

Азацитидин метаболизміне цитидиндезаминазаның белгілі полиморфизмдерінің әсеріне арнайы зерттеулер жүргізілмеген.

Фармакодинамикасы

Азацитидиннің ісікке қарсы әсері сүйек кемігінің гематопоэздық жасушаларының патологиялық өзгерістеріне қатысты цитоуыттылығын және ДНҚ гипометилденуін қоса, әртүрлі механизмдермен шартталған.

Азацитидиннің цитоуыттылық әсерінің жүруіне қатысатын механизмдерге ДНҚ, РНҚ және ақуыз синтезі тежелуі, препараттағы ДНҚ және РНҚ инкорпорациясы, сондай-ақ ДНҚ зақымдануы жолының белсенділенуі қосылады. Пролиферияцияламайтын жасушалар азацитидинге салыстырмалы түрде сезімтал емес.

Азацитидиннің ДНҚ-ға инкорпорациясы метилтрансфераза ДНҚ беленділігі жойылуына алып келеді, соның нәтижесінде ДНҚ-ның гипометилденуі жүреді.

Жасушалық дифференциация және жасуша жойылуын қоса, қалыпты жасушалық цикл реттелуіне қатыстырылатын, аберрантты метилденген гендердегі ДНҚ-ның гипометилденуі қатерлі ісік жасушаларындағы ген реэкспрессиясын және ісік өсуін бәсеңдететін функциясының қалыпқа келуін туындатуы мүмкін.

Қазіргі уақытта азацитидиннің цитоуыттылық және басқа да әсерлерімен салыстырғанда ДНҚ гипометилденуі механизмінің салыстырмалы клиникалық мәні анықталмаған.

Қолданылуы

Вайдаза гемопоэздық діңдік жасушалар трансплантациясын орындау мүмкін емес, келесі:

  • IPSS шкаласына сәйкес қауіптің жоғары немесе аралық -2 дәрежесі бар (Халықаралық балл болжау жүйесі) миелодиспластикалық синдромы (МДС);

  • миелодиспластикалық синдромының белгілері жоқ және сүйек кемігінде бласттар құрамы 10-29% созылмалы миеломоноцитарлық лейкозы (СММЛ) бар ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады;

Дүниежүзілік Денсаулық сақтау Ұйымының (ДДСҰ) жіктемесіне сәйкес құрамында 20-30% бласттар бар және мультилиниялық дисплазиямен

жедел миелоидты лейкозда (ЖМЛ)

Қолдану тәсілі және дозалары

Қалпына келтірілген Вайдаза препараты иық, сан немесе іш аумағына тері астына енгізіледі. Инъекция орны кезек ауыстырылуы тиіс. Кезекті инъекцияға арналған орын алдыңғысынан 2,5 см-ден кем болмайтын аралықта болуы тиіс. Вайдаза терінің ауыратын, зақымданған, қызарған немесе тығызданған жерлеріне енгізілмеуі тиіс. Суспензияны сұйылтқаннан кейін сүзу керек емес.

Вайдаза препаратымен емді ісікке қарсы препараттар қолдануда тәжірибесі бар дәрігер бақылауымен жүргізу керек. Вайдаза енгізер алдында құсуға қарсы препараттар тағайындау керек.

Емнің бірінші циклын жүргізгенде барлық науқастар үшін Вайдаза препаратының бастапқы ұсынылатын дозасы, бастапқы гематологиялық көрсеткіштер мәніне байланыссыз, дене беткейінің 75 мг/м2 құрайды. Препарат кейінгі 21 күн үзіліспен (28-күндік емдік цикл) күн сайын 7 күн бойына тері астына енгізіледі.

6–дан кем емес емдік цикл жүргізу ұсынылады. Ем оның тиімділігі сақталған жағдайда немесе ауру үдеуінің симптомдары пайда болғанша жалғасады.

Науқастарды қан көрсеткіштері тарапынан және болжамды, атап айтқанда қан және бүйрек тарапынан уыттылығы білінуіне бақылау барысында баға беріледі, ол емнің келесі курсын немесе препарат дозасын түзетуді кейінге қалдыруды талап етуі мүмкін.

Зертханалық тесттер

Ем басталғанға дейін және емнің кезекті циклы басталғанға дейін бауырдың функционалдық белсенділігінің және креатинин концентрациясының және қан плазмасындағы бикарбонаттардың зерттеулері нәтижелерін бағалау керек. Ем басталғанға дейін және ең азы емнің әр циклы алдында ем тиімділігін және болуы мүмкін уытты реакцияларды бақылау үшін қанның толық клиникалық талдауын орындау керек.

Гематологиялық уыттылық симптомдары анықталғанда дозаны модификациялау

Гематологиялық уыттылық берілген ем циклы барысында (надир) қан жасушалары мөлшерінің ең жоғары төмендеуі бойынша анықталады, егер тромбоциттер саны 50,0 x 109/л дейін төмендесе немесе одан төмен және/немесе нейтрофилдердің абсолютті саны (НАС) 1 x 109/л дейін немесе одан төмен азаяды.

Гематологиялық уыттылық байқалған жасушалық линиялардағы жасуша сандарының ең кемі надир қосындысына және жасушаның бастапқы мөлшері мен надирдің айырмасының жартысына (яғни, қалпына келген жасуша мөлшері ≥  надир + (0,5 x [бастапқы мөлшері – надир]) жоғарылауы қалпына келуі болып саналады.

 

Лейкоциттер мөлшерінің >3,0 х 109/л, нейтрофилдердің абсолютті санының >1,5 x 109/л, тромбоциттер санының >75,0 x 109/л бастапқы көрсеткіштерінің (Вайдаза емі басталғанға дейін) төмендеуі жоқ пациенттер.

Егер бұл пациенттерде Вайдаза препаратымен ем аясында гематологиялық уыттылық симптомдары пайда болса, препарат емінің келесі циклы тромбоциттер саны мен нейтрофилдердің абсолютті санының бастапқы мәнге қалпына келгенше кейінге қалдырылады. Егер қалпына келу кезеңінің ұзақтығы 14 күннен аспаса, препарат дозасын өзгерту талап етілмейді. Алайда егер қандағы жасуша мөлшері 14 күн бойына қажетті деңгейге дейін ұлғаймаса, препарат дозасы төмендегі кестелерде берілген ұсыныстарға сәйкес төмендетілуі тиіс. Доза өзгергеннен кейін ем циклының ұзақтығы 28 күнге дейін қалпына келтірілуі тиіс.

Қан жасушаларының мөлшері (надир)

% келесі циклдағы бастапқы дозадан, егер қан жасушалары мөлшерін қалпына келтіру 14 күннен астамды талап етсе*

Нейтрофилдердің абсолютті саны, НАС (x 109/л)

Тромбоциттар (x 109/л)

≤ 1,0

≤ 50,0

50%

> 1,0

> 50,0

100%

* қалпына келтірілгендегі жасуша мөлшері = мөлшері ≥ надир + (0,5 x [бастапқы мөлшері – надир])

Лейкоциттер мөлшерінің <3,0 х 109/л, нейтрофильдердің абсолютті саны<1,5 x 109/л, тромбоциттер санының <75,0 x 109 бастапқы көрсеткішінің (Вайдазамен бірінші ем бастағанға дейін) төмендеуі бар пациенттер.

Егер Вайдаза препаратымен кезекті ем циклы алдында лейкоциттер немесе нейтрофилдердің абсолютті саны немесе тромбоциттердің мөлшерінің олардың бастапқы мәнінен азға немесе 50%-ға теңге немесе 50% астамға төмендегені байқалды, бірақ кез келген жасуша өскіні дифференциациясы жақсаруы болғанда Вайдаза препаратын енгізу сызбасы және оның дозасы өзгермеуі тиіс.

Жасуша өскіні дифференциациясы жақсаруының белгілері болмаған жағдайда қан жасушалары мөлшері бастапқы мәннен 50% астамға төмендеген науқастарға Вайдаза препаратымен емнің кезекті циклы нейтрофилдер немесе тромбоциттердің абсолютті саны қалпына келгенге дейін кейінге қалдырылуы тиіс. Егер қалпына келтіру 14 күннен аспайтынды құраса, Вайдаза препаратының дозасын түзету талап етілмейді.

Егер қалпына келтіруге 14 күн ішінде қол жетпесе, сүйек кемігінің жасушалық қанығуын бағалау керек. Жасушалық қанығуының көрсеткіші

>50% болғанда препарат дозасын түзету талап етілмейді. Егер сүйек кемігінің жасушалық қанығуы ≤50% болса, ем кейінге қалдырылуы, ал дозасы төмендегі кестелерде берілген ұсыныстарға сәйкес төмендетілуі тиіс:

 

Сүйек кемігінің жасушалық қанығуы

% келесі циклдағы бастапқы дозадан, егер қан жасушалары мөлшерін қалпына келтіру 14 күннен астамды талап етсе*

 

Қалпына келтіру *≤21 күн

Қалпына келтіру *>21 күн

15-50%

100%

50%

<15

100%

3

%

 

 

 

* қалпына келтірілгендегі жасуша мөлшері = мөлшері ≥ надир + (0,5 x [бастапқы мөлшері – надир])

Доза өзгергеннен кейін емдеу циклының ұзақтығы 28 күнге дейін қалпына келтірілуі тиіс.

Пациенттердің жеке топтарындағы пайдалану ерекшеліктері

Егде пациенттер

Егде науқастарға дозалаудың арнайы режимі талап етіледі. Егде пациенттерде бүйрек функциясы бұзылу ықтималдығы жоғары болатындықтан, ем кезінде бүйрек функциясы мониторингтеу ұсынылады.

Бүйрек функциясы бұзылуы бар пациенттерде қолданылуы

Бүйрек функциясы бұзылуы бар пациенттерде азацитидиннің бастапқы дозасын өзгерту талап етілмейді. Сарысудағы бикарбонаттар концентрациясы 20 ммоль/л төмен түсініксіз төмендегенде препарат дозасы емнің келесі циклы үшін 50% азайтылуы тиіс. Қан сарысуындағы креатинин концентрациясы немесе мочевина азотының концентрациясы бастапқы мәнінен 2 немесе одан да көп есе немесе қалыптың жоғарғы шегінен астам түсініксіз жоғарылағанда кезекті емдеу циклы бұл параметрлер қалыпты немесе бастапқы мәнге дейін қалпына келгенше кейінге қалдырылуы тиіс, ал келесі циклда препарат дозасы 50% төмендетілуі тиіс.

Бауыр функциясы бұзылуы бар пациенттерде қолданылуы

Бауыр функциясы бұзылуы бар науқастарда арнайы зерттеулер жүргізілмеген. Ауыр бауыр жеткіліксіздігі бар науқастар жағымсыз құбылыстарды дәл уақытында анықтау үшін мұқият мониторингіленуі тиіс. Науқастардың осы санатында препараттың бастапқы дозасын өзгерту талап етілмейді. Дозаның кейінгі модификациясы қан зерттеуі нәтижесіне тәуелді болады. Таралған қатерлі бауыр ісігі бар пациенттерде Вайдаза қолдану қарсы көрсетілімде.

Балалар және жасөспірімдер

Вайдаза препаратын 18 жасқа дейінгі балаларда қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі қазіргі уақытта (клиникалық деректер болмауы салдарынан) анықталмады.

Ерітінді дайындау және инъекция жүргізу бойынша ұсыныстар

Препаратты қолданғандағы қауіпсіздік техникасы бойынша ұсыныстар

Вайдаза – цитоуытты дәрілік зат, басқа да уытты заттар сияқты, Вайдазаны да сақтықпен қолдану керек. Азацитидин суспензиясын дайындағанда және онымен жұмыс істегенде ісікке қарсы препараттарды қолдану бойынша мекеме ережесін сақтау керек. Азацитидиннің қалпына келтірілген ерітіндісі теріге тигенде оны дереу сабындап және сумен мұқият жуу керек. Шырышты қабықтарға тигенде - оларды сумен мұқият жуу керек.

Ерітінді дайындау

Вайдаза препаратын инъекцияға арналған сумен сұйылту керек. Қалпына келтірілген препаратты сақтау мерзімін егер оны салқындатылған (+20С-ден +80С-ге дейінгі) инъекцияға арналған сумен сұйылтса, ұлғайтуға болады. Қалпына келтірілген препаратты сақтау туралы егжей-тегжейлі ақпарат төменде берілген.

1. Азацитидин бар құтыны (ларды), инъекцияға арналған су бар ампула (ларды), стерильді емес хирургиялық қолғаптар, спиртті сүрткілер, инесі (лері) бар инъекцияға арналған 5 мл еккіш дайындау.

2. Инъекцияға арналған 4 мл еккішке су жинап алу, оның ішінде ауа көпіршіктері жоқтығына көз жеткізу.

3. Ішінде инъекцияға арналған 4 мл су бар еккіштің инесімен азацитидин құтысының резеңке тығынын тесу, және инъекцияға арналған суды құтыға енгізу.

4. Еккішті және инені шығары алған соң біркелкі күңгірт суспензия алынғанша құтыны қатты шайқау керек. Сұйылтқаннан кейін суспензияның әрбір миллилитрінің құрамында 25 мг азацитидин (100 мг/4 мл) болады. Қалпына келтірілген препарат ішінде ірі бөлшектері жоқ біркелкі күңгірт суспензия болуы тиіс.

Егер ішінде ірі бөлшектері немесе ұйындылары болса, препаратты пайдалануға болмайды. Суспензияны қалпына келтірілгеннен кейін сүзуге болмайды, өйткені бұл белсенді заттың жойылуына алып келуі мүмкін. Кейбір адаптерлер, инелер және жабық жүйелердің орнатылған фильтрмен жабдықталғандығын ескеру керек. Бұндай жүйелер қалпына келтірілген

препаратты енгізу үшін пайдаланылмауы тиіс.

5. Резеңке тығынды сүрту және құтыға инесі бар жаңа еккіш қою керек. Иненің ұшы сұйықтық деңгейінен төмен тұрғанына көз жеткізген соң, құтыны төңкеру керек. Еккіш поршенін кейінге қарай абайлап тартады және еккіште ауа көпіршіктері жоқтығын тексерген соң еккішке препараттың дәл дозасын алуға қажетті мөлшерін тартады. Құтыдан инесімен еккішті шығарып алып, инесін тастайды.

6. Еккішке тері асты инъекцияларына арналған жаңа инені тығыз бекітеді (25 калибрлік ине ұсынылады). Инъекция аумағында жергілікті реакциялар даму жиілігін төмендету үшін, инені инъекция алдында жууға болмайды.

7. 100 мг астам дозада, суспензия дайындаудың жоғарыда көрсетілген барлық сатыларын қайта орындау керек. 100 мг (4 мл) астам доза 2 еккішке дәл бөлінуі тиіс (мысалы, егер доза 150 мг = 6 мл болса, онда 2 еккішке әрқайсысына 3 мл жинайды).

8. Дәл енгізу алдында еккіш ішіндегісін қайтадан суспензия күйіне аудару керек. Енгізу алдында еккіштің температурасы 20‑25°C (бірақ 30 минут ішінде, одан артық емес) жетуіне мүмкіндік беріңіз. Егер суспензия енгізгенге дейінгі уақыт 30 минуттан асып кетсе, дайындалған доза жойылуы тиіс. Препараттың жаңа дозасын дайындау керек. Препаратты қайта суспензиялау үшін еккішті алақан арасында біртекті ақ түсті суспензия түзілгенше қатты үйкеңіз. Суспензияда ірі бөлшектер немесе ұйынды болған жағдайда қалпына келтірілген препаратты жою керек.

Вайдазаны басқа дәрілік препараттармен араластыруға болмайды.

Жеке доза есебі

Дене беткейінің ауданына (ДБА) байланысты жалпы доза келесі түрде есептелуі мүмкін: Жалпы доза (мг) = Доза (мг/м2) х ДБА (м2)

Азацитидиннің жеке дозасын есептеуінің мысалы ретінде төменде кесте

келтірілген. Есеп 1,8 м2 тең болатын ДБА орташа мәні негізінде жасалған.

Доза мг/м2

(ұсынылған бастапқы дозадан %)

ДБА мәні негізіндегі жалпы доза,

1.8 м2

Құтылар саны

Сұйылтылған суспензияның жалпы көлемі

75 мг/м2 (100 %)

135 mg

2 құты

5.4 мл

37.5 мг/м2 (50 %)

67.5 mg

1 құты

2.7 мл

25 мг/м2 (33

%)

45 mg

1 құты

1.8 мл

Енгізу тәсілі

Қалпына келтірілген Вайдазамен тері астына инъекция жүргізу үшін 25 калибрлі ине пайдалану ұсынылады, ине иық, сан немесе іш терісі астына 45-90° бұрышпен енгізіледі. 4 мл астам дозаны екі әртүрлі аумаққа енгізу керек.

Инъекция орны кезекпен ауыстырылуы тиіс. Кезекті инъекция үшін орын алдыңғысынан 2,5 см астам аралықта болуы тиіс.

Вайдазаны терінің ауыратын, зақымданған, қызарған немесе тығызданған жерлеріне енгізуге болмайды. Пайдаланылмаған ерітінді және пайдаланылған материалдар мекеме талаптарына сәйкес жойылуы тиіс.

Ерітінді дайындағаннан кейін

Вайдаза препаратын инъекцияға арналған салқындатылмаған сумен сұйылтқанда сұйылтылған дәрілік препарат 25 °С температурада 45 минут бойына және +2 °С-ден +8 °С-ге дейінгі температурада 8 сағат бойына химиялық және физикалық тұрақты болып қалады.

Сұйылтылған препараттың сақтау мерзімі оны тоңазытқышта сақталған (+2 °С-ден +8 °С-ге дейінгі температурадағы) инъекцияға арналған сумен сұйылту жолымен ұзартылуы мүмкін. Вайдазаны алдын ала салқындатылған (+2 °С-ден +8 °С-ге дейінгі) инъекцияға арналған сумен сұйылтқанда сұйылтылған дәрілік препарат +2 °С-ден +8 °С-ге дейінгі температурада 22 сағат бойына химиялық және физикалық тұрақты болып қалады.

Микробиологиялық тұрғыдан алғанда сұйылтылған өнімді дереу пайдалану керек. Егер препарат дереу пайдаланылмаса, сақтау мерзіміне және шартына жауапкершілік пайдаланушыға жүктеледі, бірақ кез келген жағдайда препаратты инъекцияға арналған салқындатылмаған сумен сұйылтқанда +2 °С-ден +8 °С-ге дейінгі температурада 8 сағаттан асырмай немесе салқындатылған (+2 °С-ден +8 °С-ге дейінгі) инъекцияға арналған сумен сұйылтылғанда 22 сағаттан асырмай сақтау керек.

Жағымсыз әсерлері

Вайдаза препаратын қолдануға байланысты болуы мүмкін немесе ықтимал жағымсыз реакциялар пациенттердің 97% -да байқалды.

Азацитидинмен емдегенде жиілігі көбірек жағымсыз реакциялар гематологиялық реакциялар (71,4%), тромбоцитопения, нейтропения және лейкопенияны (әдетте ауырлығы 3-4 дәрежедегі) қоса; асқазан-ішек асқынулары (60,6%), жүрек және құсуды (әдетте ауырлығы 1-2 дәрежедегі) қоса, немесе енгізу орнындағы реакциялар (77,1%, әдетте ауырлығы 1-2 дәрежедегі) болып табылады.

Негізінен тіркеу зерттеулерінде (AZA PHGL 2003CL001), сондай-ақ қосымша зерттеулерде (CALGB 9221 и CALGB 8921) тіркелген жиілігі көбірек (>2%) күрделі жағымсыз реакцияларға фебрильді нейтропения (8,0%) және анемия (2,3%) жатады. Басқа күрделі жағымсыз реакцияларға

нейтропения, пневмония (кейбір жағдайларда – өліммен аяқталатын), тромбоцитопения және қан кету (мысалы, миға қан құйылу) аясындағы сепсис жатады.

Жағымсыз реакциялар тізімі

Төменде азацитидинмен емге байланысты, клиникалық және маркетингтен кейінгі зерттеулерде анықталған жағымсыз реакциялар берілген.

Төменде келтірілген жағымсыз реакциялар жиілігі келесі градацияға сәйкес анықталды: өте жиі: (≥1/10); жиі (≥1/100, <1/10); жиі емес (≥1/1000, <1/100), сирек (≥1/10000, <1/1000) және өте сирек (<1/10000); жиілігі анықталмаған (қолда бар деректермен анықтау мүмкіндігі жоқ). Әр топтағы жағымсыз құбылыстар күрделілігі азаю тәртібімен берілген.

Инфекциялар және инвазиялар

Өте жиі: пневмония*, назофарингит

Жиі: нейтропения* аясындағы сепсис, жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекциясы, несеп шығару жолдарының инфекциясы, тері асты шелмайы қабынуы, синусит, фарингит, ринит, қарапайым герпес

Жиілігі анықталмаған: некроздалған фасциит*.

Қан және лимфа жүйесі

Өте жиі: фебрильді нейтропения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия

Жиі: агранулоцитоз, панцитопения

Иммундық жүйе

Жиі емес: аса жоғары сезімталдық реакциялары

Метаболизмдік бұзылыстар

Өте жиі: анорексия

Жиі: гипокалиемия

Сирек: ісік лизисі синдромы

Психикалық бұзылулар

Жиі: сананың шатасуы, үрейлену, ұйқысыздық

Жүйке жүйесі

Өте жиі: бас айналуы, бас ауыруы

Жиі: бассүйекішілік қан кету, ұйқышылдық

Көру органы

Жиі: көзішілік қан кету, конъюнктиваға қан құйылу

Жүрек-қантамырлар жүйесі

Жиі: артериялық қысымның жоғарылауы немесе төмендеуі, гематомалар

Тыныс алу жүйесі

Өте жиі: ентігу

Жиі: дене жүктемесіндегі ентігу, көмей және жұтқыншақ ауыруы

Сирек: өкпенің интерстициальді ауруы

Ас қорыту ағзалары

Өте жиі: диарея, құсу, іш қатуы, жүрек айнуы, іштің ауыруы

Жиі: асқазан-ішек қан кетулері, геморройдан қан кетулер, стоматит, қызыл иек қанағыштығы, диспепсия

Гепатобилиарлық бұзылулар

Жиі емес: бауыр жеткіліксіздігі*, үдемелі бауыр комасы

Тері және тері асты – шелмайлары

Өте жиі: петехийлер, қышыну, бөртпе, экхимоздар

Жиі: пурпура, алопеция, эритема, макулярлық бөртпе

Жиі емес: жедел фебрильді нейтрофильді дерматоз

Сүйек-бұлшықет жүйесі және дәнекер тін

Жиі емес: артралгия

Жиі: миалгия, бұлшықет және сүйектердегі ауыру

Бүйрек және несеп шығару жүйесі

Жиі: бүйрек жеткіліксіздігі*, гематурия, креатинин деңгейі жоғарылауы

Жиі емес: бүйректің өзекшелік ацидозы

Жалпы бұзылулар, препаратты енгізу орнындағы реакциялар

Өте жиі: әлсіздік, қызба, кеуденің ауыруы; енгізу орнының қызаруы, енгізу орнының ауыруы, енгізу орнының спецификалық емес реакциялары

Жиі: қанталау, гематома, тығыздану, бөртпе, қышыну, қабыну, тері жабыны түсінің өзгеруі, региональді лимфа түйіндерінің ұлғаюы және қанағыштық (инъекция орнында), дімкәстік

Сирек: инъекция орнының некрозы

Зерттеулер және талдаулар

Жиі: дене салмағының төмендеуі

*= жеке-дара жағдайлардың өліммен аяқталғаны туралы хабарланған

ЖЕКЕ ЖАҒЫМСЫЗ РЕАКЦИЯЛАРДЫҢ СИПАТТАМАСЫ

Гематологиялық қолайсыз реакциялар

Азацитидинмен емдегендегі жиілігі көбірек жағымсыз реакциялар тромбоцитопенияны, нейтропения және лейкопенияны қоса алғандағы (әдетте ауырлығы 3-4 дәрежедегі) гематологиялық реакциялар болып табылады. Бұл реакциялардың көбірек даму қаупі ем циклының бірінші екі циклы уақытында анықталады, одан кейін олар қалпына келген гематологиялық көрсеткіштермен пациенттерде аз жиілікпен туындайды. Гематологиялық реакциялардың көпшілігі қанның толық талдауының әдеттегі мониторингінде, емнің кезекті циклын кейінге қалдыруда, профилактикалық мақсатта антибиотиктерді және/немесе нейтропенияда гранулоцитарлық колония стимуляциялаушы факторды (Г‑КСФ) және анемияда немесе тромбоцитопенияда гемотрансфузияны тағайындағанда қайтады.

Инфекциялар

Миелосупрессия нейтропенияға және инфекция туындауы қаупі жоғарылауына алып келуі мүмкін. Азацитидинмен ем аясында пациенттерде кейбір жағдайларда – өліммен аяқталатын, нейтропения (0,8%) және пневмония (2,5%) аясындағы сепсис сияқты күрделі жағымсыз реакциялар анықталды. Инфекциялық асқыну жағдайында бактерияға қарсы ем және нейтропенияда гранулоцитарлық колония стимуляциялаушы фактор (Г‑КСФ) тағайындау талап етілуі мүмкін.

Қан кету

Азацитидинмен ем қабылдайтын пациенттерде қан кетулер, оның ішінде күрделі жағымсыз реакциялар санатына жататын асқазан-ішектік (0,8%) және бассүйекішілік қан кетулер (0,5%) дамуы мүмкін. Пациенттерде әсіресе бастапқы болған немесе тромбоцитопенияның негізгі емі аясында дамыған қан кетулерді диагностикалауға мүмкіндік беретін белгілер және симптомдарды бақылау керек.

Аса жоғары сезімталдық

Азацитидинмен ем қабылдаған пациенттерде күрделі санатқа жататын (0,25%) аса жоғары сезімталдық реакциялары анықталды.

Анафилактикалық реакциялар дамыған жағдайда азацитидинмен ем дереу тоқтатылуы және симптоматикалық ем тағайындалуы тиіс.

Тері және тері асты – шелмайлары тарапынан жағымсыз реакциялар

Тері және тері асты – шелмайлары тарапынан жағымсыз реакциялар көбіне инъекция орнында анықталды. Бөртпе, қабыну, қышыну, эритема және инъекция орнындағы тері зақымдануы сияқты жергілікті жағымсыз реакциялар гистаминге қарсы препараттармен, кортикостероидтармен және қабынуға қарсы стероидты емес препараттармен (ҚҚСП) қатарлас ем тағайындауды талап етілуі мүмкін.

Бұл тері реакцияларын кейде инъекция орнында дамитын, жұмсақ тіндердің инфекцияларымен дифференциялау керек. Сирек жағдайларда өліммен аяқталуға алып келетін, флегмона және некроздалған фасциитті қоса, жұмсақ тіндердің инфекциялары тіркеуден кейінгі кезеңде азацитидин қолдану аясында анықталған. Инфекциялық асқынуларды емдеу бойынша ұсыныстар жоғарыда «Инфекциялар» бөлімінде келтірілген.

Асқазан-ішек жолдары тарапынан бұзылулар

Іш қатуы, диарея, жүрек айнуы және құсу.

Бүйрек функциясы бұзылуы

Креатинин және гематурия концентрациясы жоғарылауынан бүйрек- өзекшелік ацидозға және бүйрек жеткіліксіздігіне дейінгі әртүрлі жай-күйді қоса, оның ішінде өліммен аяқталатыны бар бүйрек функциясы бұзылуы анықталды.

Бауыр функциясы бұзылуы

Бауыр жеткіліксіздігі және өліммен аяқталатын бауыр комасы дамуы.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- азацитидинге немесе препараттың басқа компоненттеріне жоғары сезімталдық

- таралған қатерлі жаңа түзілімдермен бауыр зақымдануы

- жүктілік және бала емізу кезеңі

- 18 жасқа дейінгі балалар және жасөспірімдер

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

In vitro зерттеулерінің деректері азацитидин метаболизміне Р450 цитохромы жүйесінің изоферменттерінің, UDP-глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза және глютатионтрансфераза изоферменттері қатысуының ықтималдығы аздығы туралы айғақтайды.

Осыған байланысты, метаболизмге қатысушы аталған ферменттермен in vivo өзара әрекеттесулерінің клиникалық маңызы болмайды.

Азацитидиннің Р450 цитохромы ферментіне тежейтін немесе индукциялайтын әсерінің клиникалық маңызды болуының ықтималдығы аз.

Азацитидиннің басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесулерін зерттеу үшін клиникалық зерттеулер жүргізілмеген.

Айрықша нұсқаулар

Гематологиялық уыттылығы

Азацитидинмен емдегенде, көбіне алғашқы екі цикл бойына жиірек жағымсыз әсерлері тромбоцитопения, нейтропения және лейкопения (әдетте ауырлығы 3-4 дәрежедегі) болып табылады. Қажет болғанда, және ең болмағанда, емнің әрбір циклы алдында емнің тиімділігін бақылау үшін қанның және уыттылығының болжамды білінуіне клиникалық толық талдау орындау керек. Бірінші циклдың ұсынылған дозасын енгізгеннен кейін надир және гематологиялық жауапты бағалау негізінде келесі цикл үшін доза төмендетілуі мүмкін немесе оны бастау кейінге қалдырылуы мүмкін. Пациенттерге дене температурасының жоғарылауы туралы (қызба) дереу хабарлау ұсынылады. Медициналық қызметкер және пациент қан кетуін диагностикалауға мүмкіндік беретін белгілер және симптомдарды бақылау қажеттігі туралы нұсқау алуы тиіс.

Бауыр функциясы бұзылуы

Бауыр функциясы бұзылуы бар науқастар қатыстырылған арнайы зерттеулер жүргізілмеген. Бауырының таралған метастаздық зақымдануы бар пациенттерде азацитидинмен емдеу аясында бауыр жеткіліксіздігі дамуы және өліммен аяқталған бауыр комасы жағдайлары әсіресе сарысулық альбуминнің бастапқы деңгейі <30 г/л пациенттерде анықталды. Азацитидинді бауырдың қатерлі таралған ісігі бар пациенттерде қолдану қарсы көрсетілімде.

Бүйрек функциясы бұзылуы

Азацитидинмен басқа химиялық емдік препараттармен біріктірілімде ем қабылдаған пациенттерде креатинин концентрациясы жоғарылауынан бүйрек жеткіліксіздігі дамуына дейінгі, оның ішінде өліммен аяқталуы бар, әртүрлі жай-күйді қоса, бүйрек функциясы бұзылуы анықталды.

Бұдан басқа, азацитидинмен және этопозидпен ем қабылдаған, созылмалы миелолейкозы (СМЛ) бар 5 пациентте <3 ммоль/л гипокалиемиямен және несеп сілтіленуімен қатар сарысу бикарбонаттарының < 20 ммоль/л дейінгі концентрациясы бар бүйректің шумақтық ацидозы дамығаны анықталды.

Сарысудағы бикарбонаттарының концентрациясы < 20 ммоль/л дейін түсініксіз төмендегенде немесе қан сарысуында креатинин концентрациясы немесе қандағы мочевина концентрациясы жоғарылауында препарат дозасы азайтылуы тиіс немесе емнің кезекті циклы кейінге қалдырылуы мүмкін.

Пациенттерді емдеуші дәрігеріне олигоурия және анурия дамуы туралы дереу хабарлау керектігін ескерту керек.

Бүйрек функциясының қалыпты және бұзылуы бар пациенттерде жағымсыз құбылыстар жиілігінде клиникалық елеулі айырмашылық анықталмады.

Дегенмен, бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттердің жай-күйін жағымсыз құбылыстарды бақылау үшін мұқият мониторингілеу керек, өйткені азацитидин және оның метаболиттері көбіне бүйрекпен шығарылады.

Жүрек-қантамырлары және өкпе аурулары

Ауыр іркілісті жүрек жеткіліксіздігінен, жүректің клиникалық тұрақсыздығы ауруымен немесе өкпе ауруларымен ауыратын пациенттер негізгі зерттеулер тіркеуіне (AZA-001) қосылмаған, сондықтан олар үшін Вайдазаның қауіпсіздігі және тиімділігі анықталмаған. Жуырдағы Вайдазаның клиникалық зерттеулері барысында алынған деректер сыртартқысында жүрек-қантамырлары ауруы немесе өкпе ауруы бар пациенттерде жүрек-қантамырлардың қолайсыз құбылыстары жиілігі елеулі жоғары болатынынын көрсетті («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз). Сондықтан, науқастардың бұл санатында Вайдазаны сақтықпен тағайындау керек. Вайдазамен ем бастағанға дейін және ем кезінде жүрек-қантамыр және өкпе жүйесінің функционалдық жай-күйін бағалау ұсынылады.

Некроздалған фасциит

Некроздайтын фасциит, оның ішінде өліммен аяқталатындары, Вайдаза препаратын қолдану аясында пациенттерде тіркелді. Некроздалған фасциит диагностикаланған пациенттерде Вайдаза препаратымен емді тоқтату керек және тиісінше емді дереу бастау керек.

Контрацепция

Ұрықтануға қабілетті еркектер мен әйелдер контрацепцияның тиімді әдісін ем уақытында да, сондай-ақ ем аяқталғаннан кейін 3 ай бойына пайдалануы тиіс.

Жүктілік және лактация

Жүктілік

Азацитидинді жүкті әйелдерде қолдану туралы деректердің жеткілікті көлемі жоқ. Жануарларға жасалған зерттеулер препараттың ұрпақ өрбітуге уыттылығын көрсеткен. Жануарлардағы ерте эмбриоуыттылығына жүргізілген зерттеулер органогенез кезеңінде азацитидинді бір рет құрсақішілік енгізуден кейін жатырішілік эмбрион өлімінің (жоғары резорбция) 44% даму жиілігін көрсетті. Азацитидинді қатты таңдай жабылуына дейін және жабылу кезеңінде қабылдаған жануарларда ми дамуының аномалиясы анықталды. Азацитидин оны эмбрион имплантациясына дейін енгізгенде жағымсыз әсерлер туындатпаған, бірақ органогенез кезеңінде енгізгенде айқын эмбриоуыттылыққа ие болды. Органогенез кезеңінде препарат қабылдаудан туындаған ұрық аномалиясында ОЖЖ бұзылуы (экзэнцефалия / энцефалоцеле), аяқ-қол аномалиялары (микромелия, маймақтық, синдактилия, олигодактилия) және басқалары (микрофтальмия, микрогнатия, гастрошизис, қабырға ісінуі және аномалиясы) болды. Адам үшін потенциалды қаупі белгісіз. Жануарлардағы зерттеулердің және препараттың әсерінің механизмін зерттеу нәтижелері негізінде азацитидинді егер аса қажеттілік болмаса, жүктілік уақытында, әсіресе бірінші триместрде қабылдауға болмайды. Әрбір жеке жағдайда ананы емдеудің пайдасын ұрық үшін болжамды қаупімен салыстыру керек.

Фертильділігі

Азацитидиннің адам фертильділігіне әсері туралы деректер жоқ. Жануарларда азацитидиннің еркегінің фертильділігіне жағымсыз әсері тіркелген. Тышқандардың еркектеріне азацитидинді ұрғашыларымен шағылысуына дейін енгізу фертильділігі төмендеуіне және келесі эмбрионалдық және постнаталдық даму кезінде ұрпақ жойылуына алып келді. Препаратты енгізу еркек егеуқұйрықтарда аталық без және олардың қосалқыларының салмағы төмендеуіне, сперматозоидтар мөлшері азаюына, сондай-ақ жүктілік саны азаюына, эмбриондарда аномалия және ұрғашыларында түсіктің саны артуына алып келді.

Еркектерге азацитидинмен ем аясында бала ұрықтандырудан аулақ болу ұсынылады және ем кезеңінде де, сондай-ақ ол аяқталғаннан кейін 3 ай бойына контрацепцияның сенімді әдістерін қолдану керек.

Ем бастар алдында еркектерге өз шауһатын консервациялау мүмкіндігіне қатысты кеңес алу керек.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Азацитидин пациенттің көлік құралдарын басқару және механизмдерді пайдалану қабілетіне елеусіз немесе айқындығы-орташа әсер етеді. Вайдаза препаратымен ем аясында әлсіздік дамуының мүмкіндігін ескере отырып, қызметтің осы түрлерін орындағанда сақ болу керек.

Артық дозалануы

Клиникалық зерттеулер барысында азацитидиннің артық дозалануының бір жағдайы туралы хабарланған.

Симптомдары: Препаратты 290 мг/м2 дозада бір рет көктамырішілік енгізуден кейін науқастарда диарея, жүрек айнуы және құсу анықталды, бұл ұсынылған бастапқы дозадан 4 есе дерлік астам болды.

Емі: Артық дозаланғанда тиісті қан көрсеткіштерін мониторингілеу ұсынылады, қажет болғанда демеуші симптоматикалық ем жүргізу керек.

Артық дозаланғанда азацитидинге арнайы у қайтарғысы жоқ.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Үстінен алюминий қалпақшамен тығыздалған, жұлып алынатын пластмасса қақпақшасы бар резеңке тығынмен тығындалған, сыйымдылығы 30 мл, I типті түссіз шыныдан жасалған құтыда 200 мг лиофилизаттан.

Бір құты медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

30 С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Дайын суспензияны 25°С температурада 45 минуттан асырмай немесе 20С-ден 80С-ге дейінгі температурада 8 сағаттан асырмай сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

4 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Бакстер Онкология ГмбХ

Кантштрассе 2, 33790

Халле/Вестфалия, Германия

Тіркеу куәлігі иесінің атауы мен елі

Селджен Интернешнл Сарл.

Рут де Перро, 1, 2017

Бодри, Швейцария

Қаптаушы ұйымның атауы мен елі

«Фармстандарт-УфаВИТА» ААҚ

450077, Ресей, Уфа қ., Худайбердин к-сі, 28

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын ұйымның мекенжайы:

«Қарағанды фармацевтикалық кешені» ЖШС

Қазақстан Республикасы, 100009,

Қарағанды қ., Ботаника к-сі, 12 үй

тел./ факс +7 (7212) 437002

тел. +7 (7212) 908042

e-mail: kphk@kphk.kz

 

Прикрепленные файлы

870017251477976318_ru.doc 149.5 кб
195102901477977562_kz.doc 168.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники