Бретарис® Дженуэйр® (322 мкг/доз)

МНН: Аклидиния бромид
Производитель: Индустриас Фармасеутикас Алмиралл, С.А.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Холиноблокаторы
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№021283
Период регистрации: 31.03.2015 - 31.03.2020
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Предельная цена закупа в РК: 30 000 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Бретарис® Дженуэйр®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Аклидиний бромиді

Дәрілік түрі

Ингаляцияға арналған ұнтақ, 322 мкг/доза

Құрамы

Бір дозаның құрамында

белсенді зат: аклидиний бромиді микрондалған1 0,400 мг

қосымша заттар: лактоза моногидраты

1 Әр босатылған дозада (ұштықтан шығарылған доза) 322 мкг аклидинийге баламалы 375 мкг аклидиний бромиді бар. Бұл 343 мкг аклидинийге баламалы 400 мкг аклидиний бромидінің өлшенген дозасына сәйкес.

Сипаттамасы

Ингалятордың сыртқы түрі

Құрамында препарат бар 60 дозаға есептегішімен дозалағыш дискісін қоса, картриджбен орнатылған қозғалатын қалпағы және жасыл дозалағыш тетігі, жасыл қорғағыш қақпағы бар ақ түсті ингалятор. 60 дозаның номинальді саны заттаңбасында көрсетілген (60 доза үшін шығарылу түрі).

Құрамында препарат бар 30 дозаға есептегішімен дозалағыш дискісін қоса, картриджбен орнатылған қозғалатын қалпағы және жасыл дозалағыш тетігі, жасыл қорғағыш қақпағы бар ақ түсті ингалятор. 30 дозаның номинальді саны заттаңбасында көрсетілген (30 доза үшін шығарылу түрі).

Картридж ішіндегісінің сипаттамасыКөрінетін агломераттарсыз немесе бөгде бөлшектерсіз ақ немесе ақ дерлік ұсақ еркін ағынды ұнтақ

Фармакотерапиялық тобы

Тыныс алу жолдарының обструкциялық ауруларын емдеуге арналған препараттар. Тыныс алу жолдарының обструкциялық ауруларын емдеуге арналған басқа да ингаляциялық препараттар. Холиноблокаторлар. Аклидиний бромиді.

АТХ коды R03BB05

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңуі

Аклидиний бромиді плазмадағы ең жоғары концентрациясына ингаляциядан кейін дені сау тұлғаларда 5 минут ішінде және ӨСОА бар пациенттерде әдетте алғашқы 15 минут ішінде жетіп, өкпеден тез сіңеді. Ингаляцияланған дозаның өзгермеген аклидиний ретінде жүйелі айналымға жеткен фракциясы 5%-дан аз өте төмен болды.

ӨСОА бар пациенттердегі 400 мкг аклидиний бромидінің бір реттік дозасында құрғақ ұнтақты ингаляциялаудан кейін жеткен плазмадағы жоғары шекті концентрациясы шамамен 80 пг/мл құрады. Күніне екі рет қабылдағанда плазмадағы тепе-тең деңгейіне 7 күн ішінде жетті, жартылай шығарылуының қысқа кезеңін ескеріп, тепе-тең деңгейіне алғашқы дозаны қабылдаудан кейін тез арада жетуге болады. Тепе-тең деңгейінде қайталап қабылдағанда жиналуы байқалмаған.

Таралуы

Дженуэйр ингаляторы арқылы ингаляцияланған өкпеге түсетін аклидиний бромидінің жалпы мөлшері өлшенген дозаның 30% шамасын құрады.

Аклидиний бромидін байланыстыратын плазманың негізгі ақуызы альбумин болып табылады. Метаболиттердің плазма ақуыздарымен байланысуы аклидиний бромидінің плазмадағы жылдам гидролизімен байланысты карбон қышқылының метаболиті үшін 87% және спиртті метаболит үшін 15% құрады.

Биотрансформациясы

Аклидиний бромиді өзінің фармакологиялық белсенді емес спиртті дериваттары мен карбон қышқылының дериваттарына дейін тез және белсенді гидролизденеді. Эстеразалардың қатысуымен әрі химиялық (ферментативті емес), әрі ферментативті гидролиз жүреді, адамдағы гидролизге тартылатын негізгі эстераза бутирилхолинэстераза болып табылады. Плазмадағы қышқылды метаболит деңгейі ингаляциядан кейін спиртті метаболит деңгейінен және өзгермеген әсер етуші зат деңгейінен шамамен 100 есе жоғары.

Аклидиний бромидінің ингаляциялық енгізу кезіндегі (<5%) төмен абсолютті биожетімділігі аклидиний бромидінің өкпеде болғанда да, ішке қабылдағанда да белсенді жүйелі және жүйе алдындағы гидролизге ұшырауымен байланысты.

CYP450 ферменттерінің қатысуымен биотрансформациялануы аклидиний бромидінің жалпы метаболизмдік клиренсінде болымсыз рөл атқарады. Іn vitro сынақтары емдік дозадағы аклидиний бромиді немесе оның метаболиттерінің қандай да бір P450 цитохромы (CYP450) ферменттерін бәсеңдетпей немесе индукцияламай, ал эстеразалар (карбоксилэстеразалар, ацетилхолинэстеразалар және бутирилхолинэстеразалар) белсенділігін бәсеңдетпейтінін көрсетті.

Шығарылуы

Аклидиний бромидінің соңғы жартылай шығарылу кезеңі 2-3 сағатқа жуық құрайды.

Дені сау сыналушыларға радиобелсенді белгімен таңбаланған 400 мкг аклидиний бромидін көктамыр ішіне енгізуден кейін 1% дозаға жуығы өзгермеген күйде несеппен шығарылды. Дозаның 65% дейіні метаболиттер түрінде несеппен және 33% дейіні метаболиттер түрінде нәжіспен шығарылды.

Дені сау сыналушыларға және ӨСОА бар пациенттерге 200 мкг және 400 мкг аклидиний бромидін ингаляциялық енгізуден кейін қабылданған дозаның 0,1% жуық өте аз мөлшері өзгермеген күйде несеппен шығарылды, бұл бүйрек клиренсінің аклидинийдің плазмадан шығатын жалпы клиренсінде мардымсыз рөл атқаратынын көрсетеді.

Дозаға байланыстылығы/байланыссыздығы

Аклидиний бромиді емдік диапазонда кинетикалық дозаға байланыстың және уақытқа тәуелсіз фармакокинетикасын көріністеді.

Фармакокинетикалық/фармакодинамикалық арақатынасы

Аклидиний бромидінің өкпеде жергілікті әсер етуін және плазмада жылдам ыдырауын ескерсек, фармакокинетикасы мен фармакодинамикасы арасында тікелей арақатынас болмайды.

Пациенттердің ерекше топтары

Егде жастағы пациенттер

Аклидиний бромидінің орташадан ауыр дәрежеге дейінгі ӨСОА бар пациенттердегі фармакокинетикалық қасиеттері, 40-59 жастағы пациенттерде және 70 жастағы және одан асқан пациенттерде ұқсас болады. Сондықтан ӨСОА бар егде жастағы пациенттерде дозаны түзету қажет емес.

Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер

Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде сынақтар өткізілмеген. Аклидиний бромиді негізінен плазмада химиялық және ферментативтік ыдырау жолымен метаболизденетіндіктен, бауыр функциясы бұзылуының оның жүйелі әсерін өзгерту ықтималдығы өте аз. ӨСОА және бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде дозаны түзету қажет емес.

Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер

Бүйрек функциясы қалыпты және оның бұзылуы бар пациенттерде фармакокинетикасының елеулі өзгешеліктері анықталмаған. Сондықтан ӨСОА және бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде дозаны түзету және қосымша қадағалау қажет емес.

Фармакодинамикасы

Аклидиний бромиді, М2 – рецепторларға қарағанда, М3 – рецепторларда ұзақтау уақыт іркіліп тұратын, мускариндік рецепторлардың (антихолинэргиялық деп аталатын) бәсекелес, іріктелген антагонисі болып табылады. М3 – рецепторлар тыныс алу жолдарының тегіс бұлшықеттерінің жиырылуында делдал қызметін атқарады. Деммен ішке тартылған аклидиний бромиді тыныс алу жолдарының тегіс бұлшықеттерінің М3 – рецепторлар антагонисі ретінде өкпеде жергілікті әсер етеді және бронхтар кеңеюін туындатады.

Клиникаға дейінгі in vitro және in vivo зерттеулері ацетилхолиннен болатын бронх түйілуін аклидинийдің жылдам, дозаға тәуелді және ұзақ уақыт тежейтінін көріністеді. Аклидиний бромиді плазмада тез ыдырайды, сондықтан жүйелі антихолинэргиялық жағымсыз әсерлер саны төмен болады.

Фармакодинамикалық әсері

Клиникалық тиімділік зерттеулері Бретарис® Дженуэйрдің® бірінші дозаны қабылдаудан кейін 30 минуттың ішінде көрініс берген (бастапқы деңгейімен салыстырғанда жоғарылауы 124-133 мл құрайды) таңертеңгі және кешкі қабылдаудан кейін 12 сағаттан аса уақыттан соң өкпе функциясының клиникалық мәнді жақсаруын (қарқынды дем шығару көлемін [ҚДК1] өлшегенде) қамтамасыз ететінін көрсетті. Бронхтардың барынша кеңеюіне тепе-тең жағдайдағы 227-268 мл бастапқы деңгейіне қатысты ҚДК1 жақсаруының орташа жоғары шегімен дозаны қабылдаудан кейін 1-3 сағат ішінде қол жеткізілді.

Жүрек электрофизиологиясы

Аклидиний бромиді (200 мкг немесе 800 мкг) дені сау сыналушыларға QT аралығының тиянақты зерттеуінде 3 күндік мерзімге тәулігіне бір рет тағайындалғанда QT аралығына әсері (Фридериций немесе Базетт әдісімен түзетілген немесе жекеше түзетілген) байқалмаған.

Осыған қосымша, 24-сағаттық Холтеров мониторингі өткізілгенде 3 ай емделуден кейін 336 пациентте (олардың 164 адам күніне екі рет 322 мкг дозада Бретарис® Дженуэйр® алған) жүрек ырғағына Бретарис® Дженуэйрдің® клиникалық мәнді әсерлері анықталмаған.

Клиникалық тиімділігі

Бретарис® Дженуэйр® III фазасының клиникалық даму бағдарламасы плацебо бақылаумен бір 6-айлық рандомизацияланған зерттеу барысында күніне екі рет 322 мкг дозада Бретарис® Дженуэйр® препаратымен ем алған 269 пациентті және плацебо бақылаумен бір 3-айлық рандомизацияланған зерттеу барысында күніне екі рет 322 мкг дозада Бретарис® Дженуэйр® препаратымен ем алған 190 пациентті қамтыды. Тиімділігі өкпе функциясын өлшеу және ентігу, ауру сипатына тән денсаулық жағдайы, шұғыл ем препараттарын қолдану және өршулердің болуы сияқты симптоматикалық нәтижелер көмегімен бағаланды. Ұзақ мерзімді қауіпсіздік зерттеулері жүргізілгенде Бретарис® Дженуэйр® 1 жылдан аса уақыт қабылданғанда бронходилататорлық тиімділігін көріністеді.

Бронходилатация

Күніне екі рет 322 мкг дозада Бретарис® Дженуэйр® алған пациенттерде 6-айлық зерттеу жүргізілгенде өкпе функциясының клиникалық мәнді жақсаруы (ҚДК1 көмегімен өлшенген) орын алды. Ең жоғары бронходилатация әсері бірінші күннен көрініс берді және 6-айлық емделу кезеңі бойына сақталды. Емнің 6 айынан кейін, плацебомен салыстырғанда, таңғы дозаны қабылдар алдында ҚДК1орташа жақсаруы (ең төмен) 128 мл құрады (95% СА=85‑170; p<0,0001).

Ұқсас бақылаулар Бретарис® Дженуэйр® үшін 3-айлық зерттеу жүргізу кезінде жасалды.

Ауруға сипатына тән денсаулық жағдайы және симптоматикалық жақсару

Бретарис® Дженуэйр® ентігуге (Ауыспалы Диспноэ индексі [TDI] көмегімен бағаланған) және ауруға сипатына тән денсаулық жағдайына (Әулие Георгий госпиталі Респираторлық сауалнамасы [SGRQ] көмегімен бағаланған) қатысты клиникалық мәнді жақсаруды қамтамасыз етті. Төменде берілген кесте Бретарис® Дженуэйрмен® 6-айлық емделуден кейін симптомдар жеңілдеуін көрсетеді.

Ауыспалы

Емдеу

Плацебомен салыстырмалы жақсаруы

Р мәні

Бретарис®

Дженуэйр®

Плацебо

Ауыспалы Диспноэ индексі

MCIDa бар пациенттер пайызы

56,9

45,5

Ықтималдылығының 1,68-есе жоғарылауы

0,004

Бастапқы деңгеймен салыстырғанда орташа өзгеруі

1,9

0,9

1,0 бірлік

<0,001

Әулие Георгий госпиталі Респираторлық сауалнамасы

MCIDb бар пациенттер пайызы

57,3

41,0

Ықтималдылығының 1,87- есе жоғарылауы

<0,001

Бастапқы деңгеймен салыстырғанда орташа өзгеруі

-7,4

-2,8

- 4,6 бірлік

<0,0001

а Ауыспалы Диспноэ индексінің кем дегенде 1 бірлікке өзгеруінің ең төмен клиникалық маңызды айырмашылығы (MCID).

b Әулие Георгий госпиталі Респираторлық сауалнамасы бойынша кем дегенде 4 бірлікке өзгеруінің ең төмен клиникалық маңызды айырмашылығы (MCID).

с Плацебомен салыстырғанда Ең төмен клиникалық маңызды айырмашылығына жету ықтималдығының жоғарылауы, мүмкіндіктер қатынасы.

Бретарис® Дженуэйр® алған пациенттерге, плацебо алған пациенттерге қарағанда, шұғыл ем препараттары аз қажет болды (6 айда [p=0,005] күніне 0,95 бүркуге төмендеуі). Бретарис® Дженуэйр® ӨСОА күндізгі симптоматикасын (диспноэ, жөтел және қақырық өндіру) да, сондай-ақ түнгі және ерте таңғы симптоматиканы жақсартты.

Плацебо бақылаумен 6-айлық және 3-айлық зерттеулер тиімділігін пулдық талдау, плацебомен салыстырғанда, күніне екі рет 322 мкг аклидиний қабылдағанда орташа және ауыр өршулер (антибиотиктермен немесе кортикостероидтармен емді талап ететін немесе ауруханаға жатқызумен аяқталатын) жиілігінің статистикалық нақты төмендеуін көріністеді (жылына пациентке жиілігі: тиісінше, 0,44 қарама-қарсы 0.31; p=0,0149).

Дене жүктемесінің көтерімділігі

Бретарис® Дженуэйр® қолдану аясында плацебо бақылаумен 3-апталық рандомизацияланған айқаспалы клиникалық сынақ барысында плацебо қабылдау кезіндегі 58 секундпен салыстырғанда жаттығуларды орындау ұзақтығының статистикалық мәнді жақсаруы білінді (95% СА=9-108; р=0,021; ем жүргізер алдындағы мәні: 486 секунд). Бретарис® Дженуэйр® қолданылғанда тыныштықта өкпенің шектен тыс кеңеюінің (функционалдық қалдық сыйымдылығы [ФҚС]=0,197 л [95% СА=0,321, 0,072; p=0,002] статистикалық мәні бар төмендеуі байқалды; қалдық көлемі [ҚК]=0,238 л [95% СА=0,396, 0,079; p=0,004]), сондай-ақ ең төмен демді алу сыйымдылығының (0,078 л; 95% CА=0,01, 0,145; p=0,025) жақсаруы және жаттығулар орындағанда ентігудің азаюы (Борг шкаласы) (0,63 Борг бірлігіне; 95% СА=1,11, 0,14; p=0,012) байқалды.

Қолданылуы

- ересек пациенттерде өкпенің созылмалы обструкциялық ауруы (ӨСОА) симптомдарын жеңілдету мақсатында демеуші бронходилатациялау емінде.

Қолдану тәсілі және дозалары

Дозалануы

Ұсынылатын доза – күніне екі рет 322 мкг аклидинийдің бір ингаляциясы.

Доза қабылдауды өткізіп алған жағдайда келесі дозаны мүмкіндігінше тезірек қабылдау қажет. Алайда, егер келесі дозаны қабылдау уақыты болып қалған жағдайда, өткізіп алған дозаны қабылдауға болмайды.

Егде жастағы адамдар

Егде жастағы пациенттерде дозаны түзету қажет емес.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерге дозаны түзету қажет емес.

Бауыр функциясының бұзылуы

Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерге дозаны түзету қажет емес.

Балалар мен жасөспірімдер

Бретарис® Дженуэйр® препаратын балалар мен жасөспірімдерде (18 жасқа толмаған) ӨСОА емдеу үшін тиісті қолдану тәжірибесі жоқ.

Қолдану тәсілі

Ингаляцияға арналған.

Қолдану жөніндегі нұсқаулық

Бретарис® Дженуэйрмен® танысу

Прикрепленные файлы

992363581477976492_ru.doc 797.5 кб
907481001477977651_kz.doc 858.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники