Бравадин® (7.5 мг)

МНН: Ивабрадин
Производитель: КРКА-РУС ООО
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Ivabradine
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№121912
Период регистрации: 14.12.2015 - 14.12.2020
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Предельная цена закупа в РК: 57.1 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Бравадин

Халықаралық патенттелмеген атауы

Ивабрадин

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 5 мг және 7,5 мг

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат – 5,864 мг немесе 8,796 мг ивабрадин гидробромиді (сәйкесінше 5 мг немесе 7,5 мг ивабрадинге баламалы),

қосымша заттар: лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза, повидон, натрий кроскармеллозасы, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты,

үлбірлі қабығы: Opadry Orange 03H32599 (құрамы: гипромеллоза, титанның қостотығы (Е171), тальк, пропиленгликоль, темірдің сары тотығы (Е172), темірдің қызыл тотығы (Е172)

Сипаттамасы

Сопақша пішінді, екі беті дөңес, бозғылт қызыл-сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жағында сызығы бар таблеткалар (5 мг дозасы үшін).

Дөңгелек пішінді, екі беті сәл дөңес, бозғылт қызыл-сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған, сызығы бар таблеткалар (7,5 мг дозасы үшін).

Фармакотерапиялық тобы

Жүрек ауруларын емдеуге арналған препараттар. Жүрек ауруларын емдеуге арналған басқа да препараттар. Басқа да кардиотонустық препараттар. Ивабрадин

АТХ коды С01ЕВ17

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңірілуі және биожетімділігі

Ішу арқылы қабылдағаннан кейін ивабрадин асқазан-ішек жолында жылдам және толығымен дерлік сіңіріледі. Препарат плазмадағы концентрациясының шыңына (Сmax) аш қарынға қабылдағанда шамамен 1 сағаттан соң жетеді. Абсолюттік биожетімділігі ішек пен бауыр арқылы бірінші өтуі әсерінің салдарынан 40%-ға жуықты құрайды. Ас ішу сіңірілуін шамамен 1 сағатқа баяулатады және плазмадағы экспозициясын 20-30%-ға арттырады. Таблеткаларды ас ішу кезінде қабылдау экспозициясының ауытқуларын азайтуға мүмкіндік береді.

Таралуы

Ивабрадин плазма ақуыздарымен шамамен 70%-ға байланысады, таралу көлемі 100 л-ге жуық. Плазмадағы ең жоғарғы концентрациясы (Cmax) 5 мг дозасын күніне 2 рет тұрақты қабылдаған кезде 22 нг/мл құрайды (ауытқу коэффициенті (СV) = 29%). Плазмадағы орташа концентрациясы стационар жағдайында 10 нг/л құрайды (ауытқу коэффициенті (СV) = 38%).

Биотрансформациясы

Ивабрадин бауыр мен ішекте Р450 3А4 (СYР3А4) цитохромы арқылы тотығу жолымен елеулі дәрежеде метаболизденеді. Негізгі метаболиті N-деметилденген метаболит (S 18982) болып табылады, оның шығарылуы бастапқы қосылысының 40%-ға жуығын құрайды. Бұл белсенді метаболитінің метаболизміне де СYР3А4 қатысады. Ивабрадиннің CYP3A4-ке тектестігі төмен, CYP3A4 клиникалық тұрғыдан елеулі индукцияламайды немесе тежемейді, және сәйкесінше, қан плазмасындағы CYP3A4 субстратының метаболизміне немесе концентрациясына әсер етпейді. Және керісінше, күшті тежегіштер мен индукторлары ивабрадиннің қан плазмасындағы концентрациясына айтарлықтай әсер етуі мүмкін.

Шығарылуы

Ивабрадиннің плазмадан жартылай шығарылуының негізгі кезеңі (Т1/2) 2 сағатты (70-75%-ы фармакокинетикалық қисық астындағы ауданының (АUС)), ал жартылай шығарылуының ақырғы кезеңі – 11 сағатты құрайды. Жалпы клиренсі минутына 400 мл жуықты құрайды, бүйректік клиренсі – минутына 70мл жуық. Метаболиттерінің экскрециясы несеппен және нәжіспен бірдей дәрежеде жүреді. Ішу арқылы қабылданатын дозасының 4%-ға жуығы несеппен өзгеріссіз күйде шығарылады.

Дозаға тәуелділігі/дозаға тәуелсіздігі

Ивабрадиннің 0,5-тен 24 мг дейінгі дозалары үшін кинетикасы дозаға тәуелді болып табылады.

Пациенттердің ерекше топтары

Егде жастағы пациенттер: ≥60 жас және ≥75 жас шамасындағы пациенттер мен тұтас алғандағы популяция арасында фармакокинетикалық айырмашылықтар (АUС және Cmax) байқалған жоқ.

Бүйрек функциясының бұзылуы: препаратты бүйрек жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі (КК) - 15-60 мл/мин) пациенттерге тағайындағанда фармакокинетикалық көрсеткіштерінің өзгерістері өте төмен, өйткені тек 20%-ға жуық ивабрадин мен оның белсенді метаболиті S 18982 бүйрекпен шығарылады.

Бауыр функциясының бұзылуы: бауыр жеткіліксіздігінің жеңіл дәрежесі бар (Чайлд-Пью шкаласы бойынша 7 балл) пациенттерде байланыспаған ивабрадин пен оның негізгі белсенді метаболитінің АUС бауыр функциясы қалыпты тұлғаларға қарағанда шамамен 20%-ға жоғары.

Ивабрадиннің бауырдың орташа жеткілікісіздігі бар пациенттерде (Чайлд-Пью шкаласы бойынша 7-9 балл) қолданылуы жөніндегі мәліметтер жеткіліксіз және пациенттердің аталған тобындағы ивабрадин фармакокинетикасының ерекшеліктері туралы тұжырым жасауға мүмкіндік бермейді, ал бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде (Чайлд-Пью шкаласы бойынша 9 балл) мәліметтер жоқ

Фармакокинетикалық және фармакодинамикалық қасиеттері арасындағы өзара байланыстылық (ФК/ФД өзара байланыстылығы)

ФК/ФД өзара әрекеттестігін талдау, жүректің жиырылу жиілігі іс жүзінде ивабрадин концентрациясының және қан плазмасындағы S 18982 концентрациясының жоғарылауымен күніне екі рет 15-20 мг дейінгі дозалары үшін дозаға тәуелді төмендейтінін көрсетті. Препараттың жоғарырақ дозалары кезінде жүректің жиырылу жиілігінің төмендеуі енді қан плазмасындағы ивабрадин концентрациясына пропорциональді болмайды және «плато» әсеріне жету үрдісі бар. Ивабрадинді CYP3A4 күшті тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда қол жеткізуге болатын қан плазмасындағы ивабрадиннің жоғары концентрациялары жүректің жиырылу жиілігінің шамадан тыс төмендеуіне алып келуі мүмкін, алайда бұл қауіп CYP3A4 орташа тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда төмендейді.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Бравадин – жүрек ырғағының If арнасын іріктеп және спецификалық тежейтін брадикардиялық препарат, ол синустық-жүрекшелік түйіннің өздігінен болатын диастолалық деполяризациясында негізгі рөл атқарады және жүректің жиырылу жиілігін реттеп отырады. Жүрекке әсері синустық түйінге спецификалық әсеріне негізделеді.

Ивабрадин торқабықтың көп жағдайда If арнасына ұқсас Ih арнасымен де өзара әрекеттесе алады. Ол көру жүйесінің уақытқа байланысты рұқсат етілетін шектік қабілетіне қатысады, өйткені торқабықтың қанық жарықпен стимуляциялануға реакциясын азайтады. Туындауына себеп бар жағдайларда (мысалы, жарық қанықтығының күрт өзгеруі) ивабрадин Ih арналарын ішінара тежейді, бұл көру аясының шектеулі аумағындағы қанықтықтың өтпелі өзгерістеріне (фосфендер) алып келеді.

Фармакодинамикалық әсері

Ивабрадиннің негізгі фармакодинамикалық қасиеті жүректің жиырылу жиілігін (ЖЖЖ) дозаға тәуелді спецификалық төмендетуі болып табылады. Жүрек ырғағының, ивабрадиннің тәулігіне екі рет 20 мг дейінгі дозасынан төмендеуін талдау «плато» әсеріне жету үрдісін көрсетті, бұл кезде дозасын ары қарай арттырғанда емдік әсерінің үдеуі жүрмейді, бұл минутына 40 соғумен жүретін ауыр брадикардияның даму қаупін төмендетеді.

Ұсынылатын дозаларында ЖЖЖ төмендеуі тыныштық күйінде және дене жүктемесі кезінде шамамен минутына 10 соғуды құрайды. Бұл миокардтың оттегіге қажеттілігінің азаюына байланысты миокардқа жүктеменің азаюына алып келеді. Ивабрадин жүрекішілік өткізгіштікке, миокардтың жиырылу қабілетіне (теріс инотропты әсерінің болмауы) немесе қарыншаның реполяризациясына әсер етпейді:

- электрофизиологиялық зерттеулерде, ивабрадин импульстердің жүрекше-қарынша бойымен немесе қарыншаішілік жолдармен өту уақытына, сондай-ақ түзетілген QT аралығына әсер еткен жоқ;

- сол жақ қарыншаның дисфункциясы бар пациенттерде (сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясы (СҚЛФ) 30 және 45% арасында), ивабрадин СҚЛФ-ға теріс әсер етпеген.

Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі

Препараттың күніне 2 рет 5 мг дозадағы тиімділігі емдеуді бастағаннан кейін 3-4 апта ішінде білінеді. Препараттың ең төменгі белсенділігі кезінде дене жүктемесінің жалпы ұзақтығы 5 мг дозасын күніне 2 рет бір ай қабылдағаннан кейін шамамен 1 минутқа артады; кейіннен іс жүзінде 25 секундқа артуы күніне 2 рет 7,5 мг дейін қарқынды титрлеумен қосымша үш айлық кезеңнен кейін жүреді. 5 мг және 7,5 мг дозаларының тиімділігі күніне 2 рет қабылдағанда дене жүктемелерімен тестілеу параметрлері бойынша байқалады (жүктеменің жалпы ұзақтығы, шектеулі стенокардия басталғанға дейінгі уақыт, стенокардия басталғанға дейінгі уақыт және ST сегментінің 1мм депрессиясы пайда болғанға дейінгі уақыт) және стенокардия ұстамалары жиілігінің шамамен 70%-ға азаюымен қатар жүреді. Препаратты күніне 2 рет қабылдағанда 24 сағат ішіндегі әсерінің біркелкі тиімділігі қамтамасыз етіледі.

Бравадин препаратын атенололмен біріктіріп күніне 1 рет 50 мг қабылдағанда, препараттың ең төменгі белсенділігі кезінде (ішу арқылы қабылдағаннан кейін 12 сағаттан соң) дене жүктемесіне көтерімділік параметріне қосымша әсері білінеді.

Бравадин өзінің тиімділігін 3-4 айлық емдеу курстары бойына толықтай сақтайды. Емдеу кезінде фармакологиялық төзімділіктің дамуының немесе емдеуді күрт тоқтатқан кездегі тоқтату синдромының белгілері байқалмайды.

Тыныштық күйдегі және дене жүктемесі кезіндегі ЖЖЖ дозаға тәуелді төмендеуі мен қосарлы өнімділігінің (систолалық артериялық қысымға (САҚ) көбейтілген ЖЖЖ) елеулі азаюы Бравадин препаратының жүрек қыспасына қарсы және ишемияға қарсы әсеріне түрткі болады. Препараттың артериялық қысымға (АҚ) әсері мен қантамырлардың шеткергі кедергісі тым аз. Қант диабеті бар пациенттерге жүрек қыспасына қарсы және ишемияға қарсы тиімділігі сақталады, бұл кездегі қауіпсіздік бейіні қант диабетінен зардап шекпейтін пациенттердегі қауіпсіздік бейініне ұқсас.

ЖЖЖ ұзаққа созылатын төмендеуі препаратты кемінде 1 жыл бойы қабылдаған кезде байқалады. Глюкоза мен майлардың метаболизміне әсері болмайды.

Фатальді және фатальді емес миокард инфарктісіне байланысты ауруханаға түсу жиілігінің 36%-ға төмендеуі (р=0,001), коронарлық реваскуляризация қажеттілігі жиілігінің 30%-ға (р=0,016), тұрақты стенокардиясы бар пациенттердегі жүрек-қантамыр ауруынан болатын өлім жиілігінің 24%-ға төмендеуі (р=0,05) және жедел миокард инфарктісіне байланысты ауруханаға түсу деңгейінің 42%-ға (р=0,021) елеулі төмендеуі нақты дәлелденді. Жедел фатальді және фатальді емес миокард инфарктісіне байланысты ауруханаға түсу қаупінің бұл төмендеуі стенокардиясы бар және минутына ЖЖЖ >70 соғатын пациенттерде әлі де жоғары болды (73%, р=0,002).

Сонымен қатар, созылмалы жүрек жеткіліксіздігінің орташа және ауыр симптомдары бар, сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясы төмен (СҚЛФ ≤35%), стандартты ем қабылдаған (β-блокаторлар, АКФ тежегіштері және/немесе ангиотензин II рецепторларының антагонистері, диуретиктер антиальдостерондық препараттар) пациенттерде ивабрадинді қосқан кезде жүрек-қантамырлық өлім мен жүрек жеткіліксіздігінің өршуіне қатысты ауруханаға жатудың салыстырмалы қаупі 18%-ға статистикалық тұрғыдан маңызды төмендеуі байқалатыны нақты расталды (ивабрадин/плацебо қауіптерінің арақатынасы: 0,82, СА 95% [0.75;0.90] – р<0.0001). Қауіптің абсолюттік төмендеуі 4,2%-ды құрады. Емдеудің әсері емдеу басталғаннан кейін 3 ай ішінде білінді. Қауіптің бұл төмендеуі жас шамасына, жынысқа, NYHA бойынша класына, β-блокаторларды қабылдауға, ишемиялық немесе ишемиялық емес шығу тегіне, жүрек жеткіліксіздігі мен диабетке немесе сыртартқысындағы гипертензияға қарамастан, бірізді болды. Ивабрадинмен 1 жыл бойы жүрек-қантамыр ауруынан болатын бір өлімнің немесе әр 26-шы пациенттің жүрек жеткіліксіздігімен ауруханаға жатуының емдеу алдын алуға көмектеседі. Бұдан өзге NYHA класы бойынша (Нью-Йорк кардиология қауымдастығы) (ивабрадинді қабылдаған 887 (28%)) пациентте, плацебо қабылдаған 776 (24%) пациентпен салыстырғанда) елеулі жақсару байқалды(р=0,001).

Ивабрадинмен емдеу ЖЖЖ бастапқы минутына 80 соғу мәнінен орташа алғанда минутына 15 соғуға төмендеуімен қатар жүрді, ол емдеу кезеңі бойына сақталды.

Қолданылуы

- жүректің коронарлық ауруынан зардап шегетін, синустық ырғағы қалыпты және жүректің жиырылу жылдамдығы минутына ≥ 70 соғатын пациенттердегі созылмалы тұрақты стенокардияны симптоматикалық емдеуде:

- бета-блокаторларды көтере алмаушылық немесе қарсы көрсетілімдері кезінде

- жай-күйі бета-блокаторлардың оңтайлы дозасымен талапқа сай бақыланбайтын (жеткіліксіз бақыланатын) пациенттерде бета-блокаторлармен біріктірілімде

- NYHA (Нью-Йорк кардиология қауымдастығы) жіктемесі бойынша систола дисфункциясымен жүретін II-IV дәрежелі созылмалы жүрек жеткіліксіздігін емдеуде, синустық ырғағы, созылмалы жүрек жеткіліксіздігінің клиникалық симптомдары бар және ЖЖЖ минутына ≥ 75 соғатын пациенттерде, бета-блокаторларды қоса, стандартты еммен үйлестіріліп, сондай-ақ бета-блокаторларды көтере алмаушылық немесе қарсы көрсетілімдері жағдайларында.

Қолдану тәсілі және дозалары

Түрлі дозалары үшін қабықпен қапталған, құрамында 5 мг және 7,5 мг ивабрадин бар таблеткалар.

Таблеткаларды күніне екі рет ішу арқылы, яғни таңертең бір рет және кешке бір рет, тамақтану кезінде қабылдау керек.

Созылмалы жүрек жеткіліксіздігін симптоматикалық емдеу

Емдеуді бастау немесе дозасын тиртлеу жөніндегі шешімдерді ЖЖЖ сериялық өлшеулерден, ЭКГ немесе 24 сағат бойғы амбулаторлық мониторингтен кейін қабылдау ұсынылады.

Ивабрадиннің бастапқы дозасы 75 жасқа дейінгі пациенттерде күніне екі рет 5 мг аспауы тиіс. Егер симптомдар бастапқы дозасының жақсы көтерімділігі мен ЖЖЖ минутына 60 соғудан жоғары кезінде үш-төрт апта емдеуден кейін де сақталса, дозасын күніне екі рет 2,5 мг немесе күніне екі рет 5 мг қабылдап жүрген пациенттердегі келесі, жоғарырақ дозасына дейін арттыруға болады. Демеуші дозасы күніне екі рет 7,5 мг аспауы тиіс. Егер стенокардия симптомдары 3 ай ішінде жақсармаса, ивабрадинмен емдеуді тоқтату қажет. Сонымен қатар, егер үш ай ішінде тыныштық күйдегі ЖЖЖ клиникалық елеулі төмендеуі болмаған кезде тек шектеулі ғана симптоматикалық жауап бар болса, емдеуді тоқтатуды қарастыру қажет.

Егер емдеу кезінде тыныштық күйдегі ЖЖЖ минутына 50 соғудан аспаса немесе пациентте брадикардиямен байланысты симптомдар (бас айналуы, шаршау, гипотензия) байқалса, дозасы азаю жағына қарай, күніне 2 рет 2,5 мг дейін (күніне екі рет 5 мг таблетканың жартысы) титрленуі тиіс. Дозасын төмендеткеннен кейін, жүректің жиырылу жиілігі бақылануы тиіс. Егер дозасын төмендеткенге қарамастан, ЖЖЖ минутына 50 соғудан төмен күйінде қалса немесе брадикардия симптомдары сақталса, емдеу тоқтатылуы тиіс.

Созылмалы жүрек жеткіліксіздігін емдеу

Емдеуті тек тұрақты жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде ғана бастауға болады. Емдеуші дәрігердің созылмалы жүрек жеткіліксіздігін емдеудегі тәжірибесі жеткілікті болуы тиіс. Ивабрадиннің әдеттегі ұсынылатын бастапқы дозасы күніне екі рет 5 мг құрайды. Екі апта емдеуден кейін, егер ЖЖЖ тұрақты түрде минутына 60 соғудан жоғары болса немесе күніне екі рет 2,5 мг дейін төмендесе (күніне екі рет 5 мг таблетканың жартысы) ЖЖЖ тұрақты түрде минутына 50 соғудан төмен кезде, сондай-ақ бас айналуы, шаршау немесе гипотония сияқты брадикардия симптомдары дамыған жағдайда, дозасын күніне екі рет 7,5 мг дейін арттыруға болады. Егер ЖЖЖ минутына 50-ден 60 соғуға дейінді құраса, күніне екі рет 5 мг дозасы сақталуы тиіс.

Егер емдеу кезінде тыныштық күйіндегі ЖЖЖ минутына 50 соғудан жоғары деңгейге тұрақты жоғарыламаса немесе пациентте брадикардия симптомдары байқалса, препараттың күніне 2 рет 7,5 мг немесе 5 мг дозасын азаю жағына қарай 1 адымға титрлеу қажет. Егер тыныштық күйдегі ЖЖЖ минутына 60 соғу және одан көп деңгейде қала берсе, препараттың күніне 2 рет 7,5 мг немесе 5 мг дозасын жоғарылау жағына қарай 1 адымға титрлеуге болады.

Егер ЖЖЖ минутына 50 соғудан төммен күйінде қалса немесе брадикардия симптомдары басылмаса, емдеуді тоқтатады.

Тұрғындардың ерекше топтары

Егде жастағы пациенттер

75 жас шамасындағы және одан үлкен пациенттерге төменірек бастапқы дозасын – күніне 2 рет 2,5 мг (яғни, 5 мг бір таблетканың жартысын күніне екі рет) тағайындау керек, қажет болса дозасын арту жағына қарай титрлейді.

Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер

Бүйрек жеткіліксіздігі бар және минутына КК 15 мл асатын пациенттерде дозасын түзету қажет емес. Қолжетімді клиникалық мәліметтердің жоқтығына байланысты, КК минутына 15 мл аз пациенттерде Бравадин® препаратын сақтықпен қолдану керек.

Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер

Бауырдың жеңіл жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін дозасын түзету қажет емес. Препаратты бауырдың орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерге тағайындағанда сақтық таныту керек. Бравадин® препаратын бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге қолдануға болмайды, өйткені науқастардың бұл санатында зерттелмеген және ивабрадиннің жүйелі әсерінің айтарлықтай арту ықтималдығы бар

Педиатриялық популяция

Ивабрадиннің балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Жағымсыз әсерлері

Қауіпсіздік бейінінің қысқаша сипаттамасы

Жарқыл құбылыстары (фосфендер) мен брадикардия сияқты анағұрлым кең таралған жағымсыз реакциялар, дозасына тәуелді және ивабрадиннің фармакологиялық әсерімен байланысты.

Клиникалық зерттеулер кезінде төмендегі жиіліктер бойынша бағаланған жағымсыз реакциялар тіркелген:

өте жиі ( 1/10)

жиі ( 1/100 - < 1/10 дейін)

жиі емес ( 1/1 - < 1/100 дейін)

сирек ( 1/10,000 - < 1/1,000 дейін)

өте сирек (< 1/10,000)

белгісіз (жиілігін қолда бар мәліметтер бойынша бағалау мүмкін емес)

Қан және лимфалық жүйе тарапынан бұзылулар

жиі емес: эозинофилия

Зат алмасу және тамақтану тарапынан болатын бұзылулар

жиі емес: гиперурикемия

Жүйке жүйесі тарапынан болатын бұзылулар

жиі: бас ауруы, әдетте, емдеудің алғашқы айы ішінде

бас айналуы (брадикардиямен байланысты болуы мүмкін)

жиі емес*: естен тану (брадикардиямен байланысты болуы мүмкін)

Көру мүшелері тарапынан болатын бұзылулар

өте жиі: жарқыл құбылыстары (фосфендер)

Жиі: көрудің бұлыңғырлығы (жітілігінің нашарлауы)

жиі емес*: диплопия, көрудің бұзылуы

Есту және тепе-теңдік ағзалары тарапынан болатын бұзылулар

жиі емес: бас айналуы

Жүрек тарапынан болатын бұзылулар

жиі: брадикардия, 1-ші дәрежелі AV блокада, ЭКГ-дағы PQ аралығының ұзаруы, қарыншалық экстрасистолия, жыпылықтағыш аритмия

жиі емес: жүрек қағуы, қарыншаүстілік экстрасистолия

өте сирек: 2-ші дәрежелі және 3-ші дәрежелі AV блокада, синустық түйін әлсіздігі синдромы

Қантамырлар тарапынан болатын бұзылулар

жиі: бақыланбайтын артериялық қысым

жиі емес*: брадикардиямен байланысты болуы мүмкін гипотония

Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы мен көкірекорта ағзалары тарапынан болатын бұзылулар

жиі емес: ентігу

Асқазан-ішек жолы тарапынан болатын бұзылулар

жиі емес: жүрек айнуы, іштің қатуы, диарея, іштің ауыруы*

тері мен жұмсақ тіндер тарапынан болатын бұзылулар

жиі емес*: Квинке ісінуі, бөртпе

сирек*: эритема, қышыну, есекжем

Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тіндер тарапынан болатын бұзылулар

жиі емес: бұлшықет құрысулары

Жалпы бұзылыстар және енгізген жердегі бұзылулар

жиі емес*: астения, щаршау (брадикардиямен байланысты болуы мүмкін)

сирек*: брадикардиямен байланысты болуы мүмкін дімкәстану,

Зертханалық және құралдармен жүргізілетін зерттеулер деректері

жиі емес: қан креатининінің жоғарылауы, ЭКГ-дағы QT аралығының ұзаруы

* Жиілігі клиникалық сынақтар барысындағы жағымсыз әсерлері туралы өздігінен келіп түскен хабарламалар бойынша есептелген

Жекелеген жағымсыз реакцияларының сипаттамасы

Жарқыл құбылыстары (фосфены) пациенттердің 14,5%-ында білінген және көру аясының шектеулі аумағындағы қанықтықтың өтпелі өзгеруі сияқты сипатталған. Әдетте, мұндай құбылыстар көру аясындағы жарық қанықтығының күрт өзгерінен туындайды. Фосфендер жарқыраған шеңберлер, кескіндердің ыдырауы (стробоскоптық немесе калейдоскоптық әсерлер), түрлі түрсті қанық оттар, немесе бірнеше кескіндер сияқты да сипатталуы мүмкін. Фосфендер әдетте емдеудің алғашқы екі айы ішінде пайда болады, кейіннен қайталанып отырады. Хабарламалар бойынша, фосфендердің айқындығы жеңілден орташа қарқындылыққа дейін болуы мүмкін. Барлық фосфендер емдеу кезінде немесе емдеуден кейін жоғалады, олардың көпшілігі (77,5%) емдеу кезінде жоғалады. Пациенттердің 1%-дан азы өздерінің күн тәртібін өзгерткен немесе фосфендермен байланысты емдеуді тоқтатқан.

Брадикардия жағдайлары туралы 3,3% пациентте, әсіресе емдеу басталғаннан кейінгі алғашқы 2 - 3 айда хабарланған. Пациенттердің 0,5%-ы минутына 40 соғудан төмен немесе тең ЖЖЖ-мен жүретін ауыр брадикардияны бастан өткерген.

Жүрекшелердің фибрилляциясы плацебо тобындағы 3,8%-бен салыстырғанда, ивабрадинді қабылдаған пациенттердің 5,3%-ында байқалды. Кемінде 3 айға созылған, 40000-нан астам пациент қатыстырылған барлық II/III фазалы салыстырмалы жасырын, бақыланатын клиникалық сынақтардың жалпылама талдауында, жүрекшелер фибрилляциясының жиілігі бақылау тобындағы 4,08%-бен салыстырғанда ивабрадинмен емделіп жүргендердің 4,86%-ында байқалды (қауіптер арақатынасының коэффициенті 1,26, 95% СА [1.15-1.39]).

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- белсенді затына немесе қосымша заттарының біреуіне жоғары сезімталдық

- тыныштық күйдегі ЖЖЖ емдеу басталғанға дейін минутына 70 соғудан төмен болса

- кардиогендік шок

- жедел миокард инфарктісі

- ауыр гипотензия ( 90/50 мм сын. бағ.)

- бауырдың ауыр жеткіліксіздігі

- синустық түйін әлсіздігі синдромы

- синоатриальді блокада, тұрақсыз немесе жедел жүрек жеткіліксіздігі

- электрокардиостимулятордың болуы (егер ЖЖЖ тек электрокардиостимуляторға тәуелді болса)

- тұрақсыз стенокардия

- ІІІ дәрежелі атриовентрикулярлық блокада

- Р450 3А4 цитохромының күшті тежегіштерімен: зеңге қарсы азольді препараттармен (кетоконазол, итраконазол), макролидтік антибиотиктермен (кларитромицин, пероралді эритромицин, джозамицин, телитромицин), АИТВ-протеазасы тежегіштерімен (нелфинавир, ритонавир) және нефазодонмен біріктірілген ем

- жүктілік, лактация кезеңі және бала туатын жастағы, тиісінше контрацепция шараларын пайдаланбаған әйелдер

- балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге, өйткені ивабрадиннің балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі жеткіліксіз зерттелген

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Фармакодинамикалық өзара әрекеттесулері

Ұсынылмайтын біріктірілімдері

Ивабрадинді, QT аралығын ұзартатын төмендегідей препараттармен біріктіріп қабылдау ұсынылмайды:

- жүрек-қантамырлық препараттар: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон

- жүрек-қантамыр жүйесінің ауруларын емдеуге арналған препараттар (пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлокин, галофантрил, пентамидин, сизаприд, көктамыр ішіне енгізуге арналған эритромицин)

Ивабрадинді жүрек-қантамырлық және QT аралығын ұзартатын басқа дәрілік заттармен бірге қолданылуын болдырмау керек, өйткені жүрек ырғағының төмендеуі QT аралығының қосымша ұзаруын туғызуы мүмкін. Бір мезгілде қолдану қажет болса, жүрек функциясына жиі мониторинг жүргізу қажет.

Фармакокинетикалық өзара әрекеттесулері

P450 3A4 цитохромы (CYP3A4)

Ивабрадин тек CYP3A4 цитохромы арқылы метаболизденеді және оның өте әлсіз тежегіші болып табылады. Ивабрадиннің CYP3A4 басқа субстраттарының (жеңіл, орташа және күшті тежегіштерінің) метаболизмі мен плазмалық концентрацияларына әсер етпейтіні анықталды. CYP3A4 тежегіштері мен индукторлары ивабрадинмен өзара әрекеттестікке түсуі және оның метаболизмі мен фармакокинетикасына клиникалық маңызды әсер етуі мүмкін. CYP3A4 тежегіштері ивабрадиннің плазмалық концентрацияларын арттыратыны, ал индукторлары оларды төмендететіні анықталды. Ивабрадиннің плазмалық концентрациясының жоғарылауы ауыр брадикардияның даму қаупіне алып келуі мүмкін.

Қолдануға болмайтын өзара әрекеттестіктері

Калий қорын азайтатын диуретиктер (тиазидтік және «ілмектік» диуретиктер) аритмияның туындау қаупінің артуына алып келуі мүмкін. Ивабрадин брадикардия туғызуы мүмкін болғандықтан, гипокалиемия мен брадикардияның бірігуі, әсіресе туа біткен және дәрілерді қолданудан туындаған QT аралығының ұзару синдромы бар пациенттерде ауыр аритмияның дамуына бейім фактор болып табылады.

Мұндай біріктірілімдерін тағайындау қажет болса, жүрек функциясына жиі мониторинг жүргізу керек.

CYP3A4 күшті тежегіштері, кетоконазол (күніне бір рет 200 мг) және джозамицин (күніне екі рет 1 г) ивабрадиннің плазмадағы концентрациясын 7 - 8 есе аттырған.

CYP3A4 орташа тежегіштері: ивабрадиннің дилтиазем немесе верапамил сияқты аритмияға қарсы дәрілермен өзара әрекеттесуі дені сау еріктілерде де, науқастарда да ивабрадиннің AUC 2 – 3 есе артуына және ЖЖЖ қосымша, минутына 5 соғуға төмендеуіне алып келген. Ивабрадинді осы дәрілік заттармен бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімді.

Ұсынылмайтын біріктірілімдері

Грейпфрут шырынын бір мезгілде қабылдау ивабрадиннің қан плазмасындағы концентрациясын 2 есе арттырады, соған байланысты ивабрадинмен емдеу кезінде грейпфрут шырынын қолдану ұсынылмайды.

Сақтықты талап ететін біріктірілімдері

CYP3A4 орташа тежегіштері: ивабрадинді CYP3A4 орташа тежегіштерімен (мысалы, флуконазол) бір мезгілде, егер ЖЖЖ минутына 70 соғудан жоғары болса, бастапқы 2,5 мг дозада күніне екі рет қолдануға болады; сонымен қатар ЖЖЖ мониторингі қажет.

CYP3A4 индукторлары: CYP3A4 индукторлары (мысалы, рифампицин, барбитураттар, фенитоин, шілтерлі шайқурай) ивабрадиннің қан плазмасындағы концентрациясын және ивабрадиннің белсенділігін төмендетуі мүмкін. CYP3A4 индукциялайтын дәрілік заттарды бір мезгілде қолданғанда, ивабрадиннің дозасын түзету қажет болкуы мүмкін. Ивабрадинді күніне екі рет 10 мг дозада және шайқурай препараттарын бір мезгілде қолдану ивабрадиннің AUC екі есе артуын көрсетті. Шайқурай препараттарының ивабрадинмен емдеу кезінде қолданылуын шектеу қажет.

Басқа өзара әрекеттесулері

Төмендегі дәрілік заттарды зерттеулер ивабрадиннің фармакокинетикасы мен фармакодинамикасын клиникалық тұрғыдан елеулі әсер етпейтінін көрсетті: протондық сорғы тежегіштері (омепразол, лансопразол), силденафил, гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктаза тежегіштері (симвастатин), гидропиридиндер тобына жататын кальций өзектерінің блокаторлары (амлодипин, лацидипин), дигоксин және варфарин.

Ивабрадин симвастатиннің, амлодипиннің, лацидипиннің фармакокинетикасына, дигоксиннің, варфариннің фармакокинетикасы мен фармакодинамикасына және аспириннің фармакодинамикасына клиникалық елеулі әсер етпейді. Төмендегі дәрілік заттар ивабрадинмен бір мезгілде қолданғанда қауіпсіздік бейінін өзгертпеген: ангиотензин-өзгертуші фермент тежегіштері, ангиотензин II антагонистері, бета-блокаторлар, диуретиктер, альдостерон антагонистері, қысқа және ұзақ әсерлі нитраттар, ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері, фибраттар, протондық помпа тежегіштері, диабетке қарсы ішілетін препараттар, аспирин және басқа тромбоцитке қарсы дәрілік заттар.

Айрықша нұсқаулар

Созылмалы тұрақты стенокардия симптомадары бар науқастардағы клиникалық нәтижелерінің артықшылықтары жоқтығы

Ивабрадиннің жүре-қантамырлық нәтижелерге қатысты (мысалы, миокард инфарктісі немесе жүрек-қантамыр ауруларынан өлу) артықшылықтарының жоқтығына байланысты, ивабрадин созылмалы тұрақты стенокардияны симптоматикалық тұрғыдан емдеу үшін ғана тағайындалады.

Жүректің жиырылу жиілігін өлшеу

Жүректің жиырылу жиілігі уақыты жағынан айтарлықтай ауытқып тұруы мүмкін екендігін ескере отырып, ЖЖЖ анықтау үшін ивабрадинмен емдеуді бастар алдында және ивабрадинмен емделіп жүрген пациенттерде дозасын титрлеудің алдында ЖЖЖ сериялық өлшеулердің, ЭКГ немесе 24 сағат бойғы амбулаторлық мониторинг нәтижелерін ескеру қажет. Сонымен қатар бұл ЖЖЖ төмен пациенттерге де қатысты (атап айтқанда, жүректің жиырылу жылдамдығы минутына 50 соғуға дейін сирегенде) немесе дозасын төмендеткеннен кейін.

Жүрек ырғағының бұзылулары

Бравадин аритмиялардың емі мен профилактикасы үшін тиімсіз. Ивабрадиннің тиімділігі тахиаритмия (мысалы, қарыншаүстілік немесе қарыншалық пароксизмалық тахикардия) дамыған кезде төмендеуінің ықтималдығы жоғары.

Бравадин препаратын жүрекшелердің фибрилляциясы немесе синустық түйін функциясының төмендеуіне алып келетін аритмиялардың басқа түрлері бар пациенттерге тағайындау ұсынылмайды. Бравадин препаратын қабылдап жүрген пациенттерде жүрекшелердің фибрилляциясын (тұрақты немесе пароксизмалық) анықтауға қатысты жүйелі мониторинг ұсынылады, клиникалық көрсетілімдері бар болса, мониторингке ЭКГ кірістірілуі тиіс.

Созылмалы жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде ивабрадинмен емдеу кезінде жүрекшелер фибрилляциясының даму қаупі жоғары болуы мүмкін. Жүрекшелердің фибрилляциясы амиодаронмен немесе аритмияға қарсы 1-ші класты күшті препараттармен қатарлас емделген пациенттерде жиірек байқалады.

Қарыншаішілік өткізгіштік бұзылуларымен (Гисс будасының сол жақ блокадасы, Гисс будасының оң жақ блокадасы) созылмалы жүрек жеткіліксіздігі және қарыншалық диссинхрониясы бар пациенттер талапқа сай қадағалануы тиіс.

ІІ дәрежелі атриовентикулярлық блокадасы бар пациенттерде қолданылуы Препаратты ІІ дәрежелі атриовентикулярлық блокадасы бар пациенттерге тағайындау ұсынылмайды.

Бравадин препаратын сол жақ қарыншаның симптомсыз дисфункциясы бар пациенттерге тағайындағанда сақтық таныту керек.

Инсульт

Бравадин препаратын бастан өткерген инсульттен кейін бірден қабылдау ұсынылмайды.

Жүрекшелердің фибрилляциясы немесе аритмиялардың басқа түрлері бар пациенттерде, Бравадин препаратының соңғы дозасын қабылдағаннан кейін 24 сағат ішінде шамадан тыс брадикардияның даму қаупіне қатысты мәліметтер жеткіліксіз болғандықтан, шұғыл емес тәртіппен тікелей токпен кардиоверсия жүргізу мүмкіндігін қарастыру керек.

Жүректің созылмалы жеткіліксіздігі

Ивабрадинмен емдеуді бастар алдында жүрек жеткіліксіздігі тұрақты болуы тиіс. Пациенттердің бұл санаты бойынша мәліметтер көлемі жеткіліксіз болғандықтан, Ивабрадинді NYHA (Нью-Йорк кардиология қауымдастығы) жіктемесі бойынша жүректің IV дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттер сақтықпен қолдануы тиіс.

Көру функциялары

Ивабрадин көздің торқабығының функциясына әсер етеді және торқабыққа уытты әсер ететініне дәлелдер анықталмаса да, ивабрадиннің ұзақ уақыт (бір жылдан артық) қабылданған кездегі әсері белгісіз. Көру функциясының күтпеген жерден кез келген нашарлауы орын алса, емдеуді тоқтатуды қарастыру керек. Препаратты пигменттік ретиниті (retinitis pigmentosa) бар пациенттерге тағайындағанда сақтық таныту керек.

Пайдалану кезіндегі сақтық шаралары

Гипотензиясы бар пациенттер

Ивабрадиннің жеңіл және орташа гипотензиясы бар пациенттерде қолданылуы жөніндегі мәліметтер шектеулі, сондықтан ондай науқастарда ивабрадинді сақтықпен пайдалану керек. Ивабрадинді ауыр гипотензиясы бар (АҚ <90/50 мм сын.бағ.) пациенттерде қолдануға болмайды.

Туа біткен QT аралығының ұзару синдромы бар пациенттерде немесе QT аралығын ұзартатын дәрілік заттарды қабылдап жүрген пациенттерде қолданылуы

Ивабрадинді туа біткен QT аралығының ұзару синдромы бар пациенттерде немесе QT аралығын ұзартатын дәрілік заттарды қабылдап жүрген пациенттерде қолданбаған дұрыс. Бұлай қолдану қажет болған жағдайда, жүрек функциясына мониторинг жүргізу қажет. Ивабрадиннен туындаған жүрек ырғағының төмендеуі QT ұзаруын ушықтыруы және «пируэт» типті ауыр аритмияға алып келуі мүмкін.

Артериялық қысымды емдеуді модификациялауды қажет ететін артериялық гипертензиясы бар пациенттер

SHIFT зерттеуінде артериялық қысым жоғарылаған жағдайлар плацебо қабылдаған пациенттермен (6,1%) салыстырғанда, ивабрадинді қолданған кезде жиірек (7,1%) болды. Мұндай жағдайлар артериялық қысымды емдеудегі модификациядан кейінгі жуық арада жиірек кездесті, уақытша сипатта болды және ивабрадинмен емдеудің тиімділігіне әсер етпеген. Жүректің созылмалы жеткіліксіздігі бар, ивабрадинді қабылдап жүрген пациенттерде антигипертензивтік емді модификациялаған кезде, тиісінше аралықтармен АҚ бақылау қажет.

Препараттың құрамында лактоза бар, соған байланысты оны тұқым қуалайтын лактозаны көтере алмаушылығы, Лапп лактазасы тапшылығы немесе глюкоза мен галактоза сіңуінің бұзылуы бар пациенттер қабылдамауы керек.

Педиатрияда қолданылуы

Препаратты балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге тағайындау ұсынылмайды.

Дәрілік заттың автокөлік немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Дені сау еріктілерге жүргізілген зерттеулерден автокөлікті басқару қабілетіндегі өзгерістер анықталған жоқ. Дегенмен, маркетингтен кейінгі кезеңде көрудің нашарлауынан туындаған симптомдардың кесірінен көлік жүргізу қабілеті бұзылған жағдайлар тіркелген: ивабрадин уақытша жарқыл құбылыстарын (фосфендерді) туғызуы мүмкін, мұны автокөлік немесе механизмдерді басқару кезінде, кенеттен жарық қанықтығы өзгеруі мүмкін жағдайларда, әсіресе түнгі уақытта ескеру қажет.

Артық дозалануы

Симптомдары: ауыр және ұзаққа созылатын брадикардия.

Емі: симптоматикалық ем (изопреналинді көктамыр ішіне енгізу), қажет болған жағдайда – уақытша электрокардиостимуляция.

Шығарылу түрі мен қаптамасы

14 таблеткадан поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилдихлорид үлбір мен алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға салынады.

2 немесе 4 пішінді ұяшықты қаптамадан қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картоннан жасалған қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

Түпнұсқалық қаптамасында, 25 ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек!

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды

Босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

«КРКА-РУС» ЖШҚ, Ресей

143500, Ресей, Мәскеу облысы, Истра қ., Мәскеу к-сі, 50 үй

Тіркеу куәлігінің иесі

КРКА, д.д., Ново место, Словения

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«КРКА Қазақстан» ЖШС, ҚР, 050059, Алматы қ., Әл-Фараби д-лы 19,

1 б корпусы, 2-ші қабат

тел.: +7 (727) 311 08 09

факс: +7 (727) 311 08 12

info.kz@krka.biz

 

Прикрепленные файлы

729895941477976327_ru.doc 156 кб
290209251477977578_kz.doc 208 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники