Бортезомиб-Тева (3,5 мг)

Бортезомиб-Тева

Бортезомиб

Вена ішіне және тері астына енгізу үшін ерітінді дайындауға арналған

3.5 мг лиофилизат

Бір құтының ішінде

белсенді зат – 3.5 мг бортезомиб (борон қышқылы түрінде),

қосымша заттар: маннитол, азот

Ақ немесе ақ дерлік лиофилизацияланған масса немесе ұнтақ

Ісікке қарсы препараттар. Ісікке қарсы басқа препараттар. Ісікке қарсы басқа да препараттар. Бортезомиб.

АТХ коды L01XX32

Фармакокинетикасы

Сіңірілуі

Креатинин клиренсі 50 мл/минуттан асатын көптеген миеломасы бар 11 науқасқа бортезомиб 1.0 мг/м2 және 1.3 мг/м2 дозаларда вена ішіне сорғалатып енгізілгенде плазмада препараттың орташа концентрациялары бірінші дозасын енгізуден кейін, тиісінше, 57 және 112 нг/мл құрайды. Препарат келесі жолы енгізілгенде қан плазмасындағы ең жоғары концентрациясының орташа мәндері 1.0 мг/м2 доза үшін 67-106 және 1.3 мг/м2 доза үшін 89-120 нг/мл шегінде болады.

Көптеген миеломасы бар пациенттерге (вена ішіне енгізу тобында n=14, тері астына енгізу тобында n=17) 1.3 мг/м2 дозаны вена ішіне болюсті немесе тері астына инъекциялаудан соң, тері астына және вена ішіне енгізулер кезінде қайталама доза енгізуден кейінгі жалпы жүйелі концентрациясы баламалы. Тері астына енгізуден кейінгі Сmax (20.4 нг/мл) вена ішіне енгізу кезіндегімен салыстырғанда төмен (223 нг/мл). Орташа геометриялық AUClast қатынасы 0.99 және 90% сенім аралықтары 80.18%-122.80% құрайды.

Таралуы

Көптеген миеломасы бар пациенттерде бортезомибтің орташа таралу көлемі бір рет немесе көп рет 1.0 мг/м2 және 1.3 мг/м2 дозаларда вена ішіне енгізуден кейін 1659-3294 л (489-1884 л/м2) құрайды. Бұл бортезомиб шеткері тіндерде қарқынды таралады деп жорамалдау мүмкіндігін береді. Бортезомибтің 100-1000 нг/мл концентрацияларында препараттың қан плазмасы ақуыздарымен in vitro байланысуы, орта есеппен, 83% құрайды. Плазма ақуыздарымен байланысқан бортезомиб фракциялары концентрацияға тәуелді болмаған.

Биотрансформациясы

Іn vitro жағдайларында бортезомиб метаболизмі көбінесе P450 цитохромының CYP3A4, CYP2C19 және CYP1A2 изоферменттерімен жүзеге асады. Бортезомиб метаболизміне CYP2D6 және CYP2C9 изоферменттерінің қатысуы болымсыз. Метаболизмнің негізгі жолы екі метаболитті түзіп, әріқарай бірнеше басқа метаболиттің түзілуімен гидроксилденетін бор атомдарының ыдырауы болып табылады. Бортезомиб метаболиттері 26S протеасомасын тежемейді.

Шығарылуы

Көп рет енгізілгенде препараттың орташа жартылай шығарылу кезеңі (Т1/2) 40-193 сағат құрайды. Бортезомиб бірінші дозадан соң, келесі дозалармен салыстырғанда, тезірек шығарылады. 1.0 мг/м2 және 1.3 мг/м2 дозаларда бірінші енгізілуінен кейін орташа жалпы клиренсі, тиісінше, 102 және 112 л/сағат және, тиісінше, келесі дозаларын енгізуден кейін 15-тен 32 л/сағатқа дейін және 1.0 мг/м2 және 1.3 мг/м2 дозалары үшін 18-ден 32 л/сағатқа дейін құрайды.

Пациенттердің ерекше топтары

Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер

Бауыр функциясының жеңіл бұзылулары бортезомиб фармакокинетикасына ықпал етпейді. Бауыр функциясының орташа және ауыр дәрежедегі бұзылулары бар пациенттерде, бауыр функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, бортезомиб AUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы ауданы) 60% ұлғаюы байқалады. Бауыр функциясының бұзылулары орташа және ауыр дәрежедегі пациенттер үшін бортезомибтің бастапқы дозасын азайту ұсынылады. Ондай пациенттерді мұқият қадағалау талап етіледі.

Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер

Диализде жүрген пациенттерді қоса, бүйрек функциясының жеңіл, орташа немесе ауыр бұзылулары бар науқастарда аптасына екі рет 0.7-1.3 мг/м2 дозаларда вена ішіне қолданғанда бортезомиб фаармакокинетикасы бауыр функциясы қалыпты науқастардағы препарат фармакокинетикасымен салыстырмалы.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Бортезомиб – бұл сүт қоректілер жасушаларының 26S-протеасомасы химотрипсин тәрізді белсенділігінің қайтымды тежегіші. Бұл протеасома убиквитинмен конъюгацияланған ақуыздарды ыдырататын ірі ақуыз кешені түрінде болады. Убиквитин-протеасома жолы кейбір ақуыздардың жасуша ішіндегі концентрацияларын реттеуде шешуші рөл атқарады және осылайша жасушашілік гомеостазды сақтап тұрады. Протеасома белсенділігінің бәсеңдеуі осы іріктелген протеолиздің алдын алып, ол жасушадағы дабыл берілісі реакцияларының көптеген каскадтарына ықпал етуі мүмкін. Гомеостаз сақталу механизмінің бұзылуы ісік жасушасының қырылуына әкелуі мүмкін.

Бортезомиб остеобласттар дифференциациялануы мен белсенділігін күшейтеді және остеокласттар функциясын тежйеді. Бұл әсерлер бортезомибпен ем қабылдайтын көп остеолиз ошақтарымен көптеген миеломасы бар пациенттерде байқалды.

- Бортезомиб-Тева осының алдында кем дегенде 1 ем қабылдаған және қан түзетін дің жасушаларының трансплантациясы жасалған немесе оған жарамайтын үдемелі көптеген миеломасы бар ересек пациенттерді монотерапия түрінде немесе пегилденген липосомалық доксорубицинмен немесе дексаметазонмен біріктіріп емдеуге көрсетілген.

- Бортезомиб-Тева қан түзетін дің жасушаларын трансплантациялаумен үлкен дозаларда химиялық емдеуге жарамсыз, бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар ересек пациенттерді мелфаланмен және преднизолонмен біріктіріп емдеуге көрсетілген.

- Бортезомиб-Тева қан түзетін дің жасушаларын трансплантациялаумен үлкен дозаларда химиялық емге жарамды, бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар ересек пациенттерді дексаметазонмен немесе дексаметазон және мелфаланмен біріктіріп индукциялық емдеуге көрсетілген.

- Бортезомиб-Тева қан түзетін дің жасушаларын трансплантациялауға жарамсыз, бұрын емделмеген спорангий жамылған тін жасушалары лимфомасы бар ересек пациенттерді ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин және преднизолонмен біріктіріп емдеуге көрсетілген.

Емдеу химиялық ем дәрілерін пайдалану тәжірибесі мен біліктілігі бар дәрігердің қадағалауымен басталуы және жүргізілуі тиіс. Бортезомиб-Тева препаратын сұйылту мен енгізуді оқытып-үйретілген медициналық қызметкерлер атқаруы тиіс.

Бортезомиб-Тева, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған лиофилизат, 3.5 мг вена ішіне және тері астына енгізуге көрсетілген. Бортезомиб препараты басқаша тәсілдермен енгізілмеуі тиіс. ИНТРАТЕКАЛЬДІ ЕНГІЗУ КЕЗІНДЕ ӨЛІМ ЖАҒДАЙЛАРЫ ТІРКЕЛГЕН.

Бортезомиб-Тева препаратының вена ішіне енгізуге дайындалған ерітіндісінің концентрациясында 1 мг/мл бортезомиб болады.

Бортезомиб-Тева препаратының тері астына енгізуге дайындалған ерітіндісінің концентрациясында 2.5 мг/мл бортезомиб болады.

Бортезомиб ісікке қарсы дәрі болып табылады. Оны дайындау және енгізу кезінде сақ болу керек. Препаратты теріге тигізіп алмас үшін қолғап кию және басқа да қорғағыш құралдар қолдану ұсынылады. Бортезомиб-Тева препаратымен жұмыс істегенде, оның құрамында консервант жоқ болғандықтан, тиісті асептика техникасын қатаң қадағалауға кеңес беріледі.

Бортезомиб-Тева препаратын басқа дәрілік заттармен біріктіріп қолданғанда бірге қолданылатын дәрілік заттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарды да мұқият зерттеу қажет.

Ерітіндіні әзірлеу және препаратты енгізу

Вена ішіне енгізу

Бортезомиб-Тева, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған лиофилизат, 3.5 мг препаратының көлемі 10 мл құтысына 9 мг/мл (0.9%) инъекцияға арналған натрий хлоридінің 3.5 мл ерітіндісі қосылуы тиіс. Лиофилизацияланған ұнтақты еріту 2 минуттан аз уақыт алады. Ерітуден кейін әр мл ерітінді құрамында 1 мг бортезомиб болады.

Дайындалған ерітінді соңғы рН 4-тен 7 дейін мөлдір және түссіз болуы тиіс. Дайындалған ерітінді қатты бөлшектерінің және түссізденуінің бар-жоғы тұрғысынан енгізуге дейін қарап тексерілуі тиіс. Егер кез келген түс өзгерісі немесе қатты бөлшектерінің бары байқалса, дайындалған ерітінді пайдаланылмауы тиіс және жойылуы тиіс.

Бортезомиб-Тева, 3.5 мг препаратының дайындалған ерітіндісі 3-5 секунд ішінде вена ішіне болюстік инъекция жолымен шеткері немесе орталық веналық катетер арқылы енгізіледі, одан кейін ол инъекцияға арналған 9 мг/мл (0.9%) натрий хлориді ерітіндісімен жуылады. Бортезомиб-Тева препаратын бірізді енгізулер арасындағы үзіліс 72 сағаттан кем болмауы тиіс.

Тері астына енгізу

Бортезомиб-Тева, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған лиофилизат, 3.5 мг препаратының көлемі 10 мл құтысына 9 мг/мл (0.9%) инъекцияға арналған натрий хлоридінің 1.4 мл ерітіндісі қосылуы тиіс. Лиофилизацияланған ұнтақты еріту 2 минуттан аз уақыт алады. Ерітуден кейін әр мл ерітінді құрамында 2.5 мг бортезомиб болады.

Дайындалған ерітінді соңғы рН 4-тен 7 дейін мөлдір және түссіз болуы тиіс. Дайындалған ерітінді қатты бөлшектерінің және түссізденуінің бар-жоғы тұрғысынан енгізуге дейін қарап тексерілуі тиіс. Егер кез келген түс өзгерісі немесе қатты бөлшектерінің бары байқалса, дайындалған ерітінді пайдаланылмауы тиіс және жойылуы тиіс.

Тері астына енгізгенде Бортезомиб-Тева, 3.5 мг препаратының дайындалған ерітіндісі тері астына санға (оң жақ немесе сол жақ) немесе алдыңғы құрсақ қабырғасына (оң жақ немесе сол жақ) 45-90° бұрыштап енгізіледі. Келесі инъекцияларда инъекция аумағын кезектестіріп отыру керек. Бортезомиб-Тева препаратын тері астына енгізуден кейін жергілікті реакция дамығанда Бортезомиб-Тева препаратының аз концентрацияланған ерітіндісін (Бортезомиб-Тева 3.5 мг препараты 2.5 мг/мл орнына 1 мг/мл дейін сұйылтылуы тиіс) тері астына енгізуге көшу немесе Бортезомиб-Тева препаратын вена ішіне енгізуге көшу ұсынылады.

Үдемелі көптеген миелома кезінде дозалау режимі (осының алдында кемінде 1 ем қабылдаған пациенттер)

Монотерапия

Бортезомиб-Тева, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған лиофилизат, 3.5 мг препаратының ұсынылатын дозасы дене беткейі ауданына 1.3 мг/м2 құрайды, ол 21-күндік емдеу циклында 1, 4, 8 және 11 күндері 2 апта бойы аптасына екі рет вена ішіне немесе тері астына салатын инъекциялар арқылы енгізіледі. Осы 3-апталық кезең емдеу циклы болып саналады. Толық клиникалық жауапқа жеткен соң Бортезомиб-Тева препаратымен 2 емдеу циклын жүргізу ұсынылады. Клиникалық жауапқа жеткен, бірақ толық ремиссияға жетпеген пациенттерге жалпы жиынтығы Бортезомиб-Тева препаратымен 8 емдеу циклына дейін жүргізу ұсынылады. Бортезомиб-Тева препаратын бірізді енгізулер арасындағы үзіліс 72 сағаттан кем болмауы тиіс.

Бортезомиб-Тева препаратымен монотерапияда емделу және емдеуді қайта бастау кезінде дозаны түзету жөніндегі нұсқаулар.

Нейропатияны қоспағанда, 4-ші дәрежедегі гематологиялық уыттану немесе 3-ші дәрежедегі гематологиялық емес уытты әсері дамығанда Бортезомиб-Тева препаратымен емдеуді тоқтата тұру керек. Уыттану симптомдары басылған соң Бортезомиб-Тева препаратымен емдеуді 25% азайтылған дозамен жаңғыртуға болады (1.3 мг/м2 дозаны 1.0 мг/м2дейін азайтады; 1.0 мг/м2 дозаны 0.7 мг/м2 дейін азайтады). Егер уыттану симптомдары жойылмаса немесе олар азайтылған дозада қайта білінсе, Бортезомиб-Тева препаратымен емдеуді тоқтату қажеттілігін қарастыру керек, егер емдеу артықшылықтары ықтималды қауіптен едәуір басым болған жағдайда ғана емді жалғастыруға болады.

Нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері нейропатия

Бортезомиб-Тева препаратын қолданумен байланысты нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері сенсорлы нейропатия білінгенде препарат дозасын 1 кестеге сәйкес өзгертеді. Анамнезінде ауыр нейропатиясы бар науқастарда Бортезомиб-Теваны қауіп/пайда арақатынасын мұқият бағалаудан кейін ғана қолдануға болады.

1 кесте. Бортезомиб туғызған нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері сенсорлық немесе қозғалыс нейропатиясының дамуында ұсынылатын дозаны өзгерту

* - Жіктеу NCI (Ұлттық обыр институты) СТСАЕ v.4 (Жағымсыз құбылыстарды белгілеу терминологиясының жалпы критерийлері) жалпы уыттану критерийлеріне негізделген.

** Күнделікті өмірдегі аспаптық белсенділік: ас әзірлеу, азық-түлік және киім сатып алу, телефон пайдалану, ақша жарату қабілеті және т.б.;

*** Күнделікті өзін-өзі қызметпен қамту белсенділіктері: өздігінен шомылу, киімін кию және шешу, ас ішу, дәретхананы пайдалану, дәрілік препараттар қабылдау және төсекке таңылып жатпау қабілеті.

Пегилденген липосомалық доксорубицинмен біріктірілген ем

Бортезомиб-Тева, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған лиофилизат, 3.5 мг препаратының ұсынылатын дозасы дене беткейіне 1.3 мг/м2 құрайды, ол 21-күндік емдеу циклында 1, 4, 8 және 11 күндері 2 апта бойы аптасына екі рет вена ішіне немесе тері астына инъекциялар арқылы енгізіледі. Осы 3-апталық кезең емдеу циклы болып саналады. Бортезомиб-Тева препаратын бірізді енгізулер арасындағы үзіліс 72 сағаттан кем болмауы тиіс.

Пегилденген липосомалық доксорубицин дозалануы 30 мг/м2 құрайды, ол Бортезомиб-Тева препаратымен 21-күндік емдеу циклының 4-ші күні Бортезомиб-Тева препараты инъекциясынан кейін енгізілген 1-сағаттық венаішілік инфузия түрінде енгізіледі.

Ауру үдеп кетпейтін және пациенттерге ем жағымды болатын сәтке дейін осы біріктірілген емді 8 циклға дейін қолдануға болады. Толық емдік жауапқа жеткен пациенттер емдеуді жалғастырып, егер тіпті оған 8 емдеу циклынан көп қажет болса да, толық жауап бірінші расталған соң кем дегенде тағы 2 емдеу циклын қабылдай алады. Парапротеин деңгейлерінің төмендеуі 8 циклдан соң жалғасатын пациенттердің ем пациентке жағымды болатын және клиникалық жауап байқалатын сәтке дейін емделуді жалғастыруына болады.

Пегилденген липосомалық доксорубицинге қатысты қосымша ақпарат алу үшін осы препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа жүгінген жөн.

Дексаметазонмен біріктірілген ем

Бортезомиб-Тева, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған лиофилизат, 3.5 мг препаратының ұсынылатын дозасы дене беткейіне 1.3 мг/м2 құрайды, ол 21-күндік емдеу циклында 1, 4, 8 және 11 күндері 2 апта бойы аптасына екі рет вена ішіне немесе тері астына инъекциялар арқылы енгізіледі. Осы 3-апталық кезең емдеу циклы болып саналады. Бортезомиб-Тева препаратын бірізді енгізулер арасындағы үзіліс 72 сағаттан кем болмауы тиіс.

Дексаметазон дозалануы Бортезомиб-Тева препаратымен 21-күндік емдеу циклында 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 және 12 күндері ішу арқылы қабылданатын 20 мг құрайды.

Осы біріктірілген емнің 4 циклынан кейін жауапқа және аурудың тұрақтануына жеткен пациенттер көп дегенде 4 қосымша цикл бойы дәл осы біріктірілімді қабылдауды жалғастырады.

Дексаметазон қолдануға қатысты қосымша ақпарат алу үшін осы препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа жүгінген жөн.

Үдемелі көптеген миеломасы бар пациенттерде біріктірілген ем кезінде дозаны түзету

Біріктірілген ем кезінде дозаларды түзету үшін монотерапиядағы жоғарыда сипатталуына сәйкес дозаларды түзету жөніндегі нұсқаулықты қадағалау қажет.

Бұрын ем қабылдамаған және қан түзетін дің жасушаларын трансплантациялауға жарамайтын көптеген миеломасы бар пациенттерде дозалау режимі

Мелфаланмен және преднизонмен біріктірілімде ұсынылатын дозалануы Бортезомиб-Тева, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған лиофилизат, 3.5 мг препараты 2 кестеде сипатталған нұсқауларға сәйкес ішуге арналған мелфаланмен және ішуге арналған преднизонмен біріктіріліп вена ішіне немесе тері астына енгізіледі. Осы 6-апталық кезең емдеу циклы болып саналады. 1-4 циклдарда Бортезомиб-Тева препараты 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 және 32 күндері аптасына 2 рет қолданылады. 5-9 циклдарда Бортезомиб-Тева препараты 1, 8, 22 және 29 күндері аптасына 1 рет қолданылады. Бортезомиб-Тева препаратын бірізді енгізулер арасындағы үзіліс 72 сағаттан кем болмауы тиіс.

Мелфалан және преднизон Бортезомиб-Тева препаратымен әр емдеу циклының алғашқы аптасының 1, 2, 3 және 4 күндері ішу арқылы қабылданады.

Осы біріктірілген емнің тоғыз емдеу циклы қолданылады.

2 кесте. Мелфаланмен және преднизонмен біріктірілімде қолданылатын Бортезомиб-Тева препаратын дозалаудың ұсынылатын сызбасы

Мелфаланмен және преднизонмен қайта біріктірілген ем кезінде және оны бастар алдында дозаны түзетуге нұсқаулар

Жаңа емдеу циклын бастар алдында:

• Тромбоциттер мөлшері >70000/мкл болуы тиіс

• Нейтрофилдердің абсолютті мөлшері (НАМ) >1000/мкл

• Гематологиялық емес уыттану 1 дәрежеге дейін немесе бастапқы деңгейге дейін азайтылуы тиіс

3 кесте. Мелфаланмен және преднизонмен біріктірілген Бортезомиб-Тева препаратымен емдеудің келесі циклдарында дозаны түзету

Мелфалан мен преднизон туралы қосымша ақпарат осы препараттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарда беріледі.

Дің жасушаларын трансплантациялау мүмкін болатын бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар пациенттер үшін Бортезомиб-Тева препаратын дозалауға ұсынылатын сызба (индукциялық ем)

Дексаметазонмен біріктірілген ем

Бортезомиб-Тева, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған лиофилизат, 3.5 мг препаратының ұсынылатын дозасы дене беткейіне 1.3 мг/м2 құрайды, ол 21-күндік емдеу циклында 1, 4, 8 және 11 күндері 2 апта бойы аптасына екі рет вена ішіне немесе тері астына инъекциялар арқылы енгізіледі. Осы 3-апталық кезең емдеу циклы болып саналады. Бортезомиб-Тева препаратын бірізді енгізулер арасындағы үзіліс 72 сағаттан кем болмауы тиіс.

Дексаметазон дозалануы Бортезомиб-Тева препаратымен 21-күндік емдеу циклында 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 және 11 күндері ішу арқылы қабылданатын 40 мг құрайды.

Осы біріктірілген емнің 4 циклы жүргізіледі.

Трансплантациялау мүмкін болатын пациенттер үшін дозаны түзету

Бортезомиб-Тева препаратының дозасын түзетуді монотерапия үшін сипатталған дозаны модификациялау ережелеріне сәйкес жүргізу қажет.

Басқа химиялық емдік дәрілік препараттармен біріктірілген Бортезомиб-Тева препаратымен ем кезінде уыттану реакциялары дамыған жағдайда медициналық қолдану жөніндегі нұсқауларға сәйкес осы препараттар үшін дозаны тиісінше азайту қарастырылу керек.

Бұрын емделмеген мантий-жасушалы лимфомасы (МЖЛ) бар пациенттерде ұсынылатын Бортезомиб-Тева препаратын дозалау сызбасы

Ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин және преднизонмен біріктірілген ем (VсR-CAP)

Бортезомиб-Тева, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған лиофилизат, 3.5 мг препаратының ұсынылатын дозасы дене беткейі ауданына 1.3 мг/м2 құрайды, ол 1-ші, 4-ші, 8-ші және 11-ші күндері 2 апта бойы аптасына екі рет вена ішіне инъекция арқылы енгізіліп, 12 және 21 күн аралығында 10-күндік демалыс кезеңіне ұласады. Осы 3-апталық кезең емдеу циклы болып саналады. Бортезомиб-Тева препаратымен алты емдеу циклын жүргізу ұсынылады, ал 6 циклда клиникалық жауапты алғаш алған пациенттерге Бортезомиб-Тева препаратымен екі қосымша емдеу циклын тағайындауға болады. Бортезомиб-Тева препаратын бірізді енгізулер арасындағы үзіліс 72 сағаттан кем болмауы тиіс.

Келесі дәрілік заттар Бортезомиб-Тева препаратымен әр 3-апталық емдеу циклының 1-ші күні венаішілік инфузиялар арқылы енгізіледі: ритуксимаб 375 мг/м2, циклофосфамид 750 мг/м2 және доксорубицин 50 мг/м2 дозада.

Преднизон Бортезомиб-Тева препаратымен әр емдеу циклының 1-ші, 2-ші, 3-ші, 4-ші және 5-ші күні 100 мг/м2 дозада ішу арқылы тағайындалады.

Бұрын емделмеген мантий-жасушалы лимфомасы бар пациенттерді емдеу кезінде дозаны түзету

Жаңа емдеу циклы басталғанша:

• Тромбоциттер саны ≥100000 жасуша/мкл құрауы тиіс және нейтрофилдердің абсолютті мөлшері (НАМ) ≥1500 жасуша/мкл құрауы тиіс

• Сүйек кемігінің инфильтрациясы немесе көкбауыр секвестрациясы бар пациенттерде тромбоциттер саны ≥75000 жасуша/мкл құрауы тиіс

• Гемоглобин ≥8 г/дл

• Гематологиялық емес уыттану 1-ші дәрежеге немесе бастапқы деңгейге дейін қалыпқа түсуі тиіс.

Бортезомиб-Тева препаратымен емдеуді Бортезомиб-Тева препаратын қолданумен байланысты ≥3 дәрежедегі гематологиялық емес уыттану (нейропатияны қоспағанда) немесе ≥3 дәрежедегі гематологиялық уыттану туындағанда тоқтата тұру керек. Дозаны түзету деректерін төмендегі 5 кестеден қараңыз.

Гематологиялық уыттануды емдеу үшін қолданылатын стандартты тәжірибеге сәйкес гранулоцитарлы колония стимуляциялау факторын енгізуге болады. Емдеу циклдарын жүргізуде бірнеше рет болған кідірістер жағдайында гранулоцитарлы колония стимуляциялау факторларын профилактикалық қолдануды қарастыру керек. Тромбоцитопенияны емдеу үшін клиникалық көрсетілімдерге сәйкес тромбоциттер құю қажеттілігін қарастыру керек.

5 кесте. Бұрын емделмеген мантий-жасушалы лимфомасы бар пациенттерді емдеу кезінде дозаны түзету

Бұдан бөлек, егер Бортезомиб-Тева препараты басқа химиялық емдік дәрілік заттармен біріктіріп қолданылса, уыттану білінген жағдайда осы дәрілік заттар дозасын дәрілік затты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтағы ұсынымдарға сәйкес тиісінше азайту қарастырылу қажет.

Пациенттердің ерекше топтары

Егде жастағы пациенттерде қолдану

Көптеген миеломасы немесе мантий-жасушалы лимфомасы бар 65 жастан асқан пациенттерде дозаны түзету қажеттілігін жорамалдауға негіз жоқ.

Бортезомиб-Тева препаратын бұрын көптеген миеломадан емделмеген және қан түзетін дің жасушаларын трансплантациялаумен жоғары дозаларда химиялық емдеуге жарамды егде жастағы пациенттерде пайдалану зерттеуі жүргізілмеген. Осыған орай, пациенттердің осы тобына дозалау нұсқаулары жоқ.

Бұрын емделмеген мантий-жасушалы лимфомасы бар пациенттер арасында жүргізілген зерттеуде Бортезомиб-Тева препаратын қабылдаған пациенттерден 42.9% және 10.4%, тиісінше, 65-74 жаста және ≥75 жаста болды. VсR-CAP және R-CHOP емдеу сызбаларының екеуі де ≥75 жастағы пациенттерде жағымсыз болды.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Бүйрек функциясының орташа және бірқалыпты бұзылуы бар пациенттерде бортезомиб фармакокинетикасы өзгермейді (креатинин клиренсі >20 мл/мин/1.73 м2); осыған орай, аталған пациенттер тобында дозаны түзету қажет емес. Диализ жүргізілмеген бүйрек функциясының бұзылуы ауыр (креатинин клиренсі <20 мл/мин/1.73 м2) пациенттерде бортезомиб фармакокинетикасы өзгерістеріне қатысты нақтылы деректер жоқ. Диализ бортезомиб концентрациясының төмендеуіне әкелуі мүмкін екендіктен, Бортезомиб-Тева препаратын диализ емшарасынан кейін енгізген жөн.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Бауыр жеткіліксіздігі жеңіл дәрежедегі науқастарда дозаны түзету қажет емес; оларға Бортезомиб-Тева препаратын ұсынылатын дозаларда тағайындау керек. Бауыр функциясының бұзылуы орташа немесе ауыр пациенттерге емдеуді алғашқы емдеу циклы кезіндегі бір инъекцияға 0.7 мг/м2 сәйкес келетін Бортезомиб-Тева препаратының азайтылған дозасынан бастау ұсынылады, препараттың пациентке жағымдылығына қарай кейіннен дозаны 1.0 мг/м2 дейін арттыру немесе дозаны 0.5 мг/м2 дейін азайту мүмкіндігіне назар аудару керек.

6 кесте. Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде ұсынылатын Бортезомиб-Тева препаратының бастапқы дозасын түзету

СГОТ = сарысулық глутамат-оксалоацетат-трансаминаза деңгейі;

АСТ = аспартатаминотрансфераза;

ҚЖШ = қалыпты мәндердің жоғарғы шегі

* Бауыр бұзылуларын санатқа бөлу бойынша (жеңіл, орташа, ауыр) NCI ағзаларының дисфункциясы бойынша жұмыс тобын жіктеуге сай

Балалар

Бортезомиб-Тева препаратын 18 жасқа толмаған пациенттерде қолдану тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған.

Бортезомиб препаратымен ем кезінде «жиі емес» санатты жүрек жеткіліксіздігін, ісік лизисі синдромын, өкпе гипертензиясын, қайтымды артқы энцефалопатия синдромын, жедел диффуздық инфильтрациялық өкпе ауруларын және «сирек» санатты вегетативті нейропатияны қамтитын күрделі жағымсыз реакциялар аталды. Бортезомиб препаратымен ем кезінде білінген ең жиі жағымсыз реакциялар: жүрек айну, диарея, іш қату, құсу, шаршау, қызба, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, шеткері нейропатия (сенсорлы түрін қоса), бас ауыру, парестезия, тәбет төмендеуі, ентігу, бөртпе, белдемелі теміреткі және миалгия болды.

Көптеген миелома

Зерттеушілер 7 кестеде тізбеленген жағымсыз реакцияларды Бортезомиб препаратын қолданумен себеп-салдарлы байланысы ең болмаса мүмкін немесе ықтималды деп қабылдады. Бұл жағымсыз реакциялар 5 476 пациенттен алынған кешенді деректерге негізделген, олардың 3 996-сы 1.3 мг/м2 дозада Бортезомиб препаратымен ем қабылдады. Бортезомиб препараты 3 974 пациентте көптеген миеломаны емдеуге қолданылды.

Жағымсыз реакциялар ағзалар жүйесі класына және олардың көрініс беру жиілігіне сәйкес тізбеленеді. Жиілік санаттары келесі үлгіде белгіленген: өте жиі (>1/10), жиі (>1/100-ден <1/10 дейін), жиі емес (>1/1000-нан <1/100 дейін), сирек (>1/10 000-нан <1/1000 дейін), өте сирек (<1/10 000) және белгісіз (жиілігін анықтау мүмкін емес). Әр санаттағы жағымсыз реакциялар күрделілік дәрежесінің кему ретімен берілген.

7 кесте. Монотерапияда немесе басқа дәрілік препараттармен біріктіріп Бортезомиб препаратымен ем қабылдаған көптеген миеломасы бар пациенттердегі жағымсыз әсерлер

ҚНЖ = қосымша нақтылануы жоқ

* біреуден көп дұрыс MedDRA терминін топтастыру

# постмаркетингтік деректерден алынған жағымсыз реакция

Мантий-жасушалы лимфома (МЖЛ)

Ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин және преднизонмен (VсR-CAP) біріктірілген 1.3 мг/м2 дозадағы Бортезомиб препаратымен емделу кезіндегі МЖЛ бар 240 пациентте Бортезомиб препаратының қауіпсіздік бейіні ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин және преднизон [R-CHOP] қабылдаған 242 пациентпен салыстырғанда төменде сипатталған негізгі өзгешеліктерімен көптеген миеломасы бар пациенттерде байқалған бейінге салыстырмалы түрде сәйкес болды. Қосымша анықталған біріктірілген ем (VсR-CAP) қолданумен байланысты жағымсыз реакциялар В гепатиті инфекциясы (<1%) мен миокардиальді ишемияны (1.3%) қамтыды. Екі емдеу тобында аталған реакциялар туындауының ұқсас жиілігі осы жағымсыз дәрілік реакциялардың Бортезомиб препаратын қолданумен ғана байланысты еместігін көрсетті. Көптеген миелома зерттеулеріндегі пациенттермен салыстырғанда, МЖЛ бар пациенттер тобындағы белгілі айырмашылықтар гематологиялық жағымсыз реакциялар (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), шеткері сенсорлы нейропатия, гипертония, гипертермия, пневмония, стоматит және шаш аурулары туындауының ≥5% үлкен жиілігінде болды.

VсR-CAP тобында туындау жиілігіне ұқсас немесе одан жоғары және VсR-CAP еміндегі дәрілік заттармен себеп-салдарлы байланысы, ең болмаса, мүмкін немесе ықтималды болатын ≥1% туындау жиілігімен анықталған жағымсыз дәрілік реакциялар 8 кестеде тізбеленген. Сонымен қатар, зерттеушілер қарастырған VсR-CAP тобында анықталған жағымсыз дәрілік реакциялар қамтылды және көптеген миелома зерттеулеріндегі тарихи деректер негізінде Бортезомиб препаратымен себеп-салдарлы байланысы, ең болмаса, мүмкін немесе ықтималды болды.Төмендегі жағымсыз дәрілік реакциялар ағзалар жүйесі класы бойынша тізбеленген және туындау жиілігі бойынша топтастырылған. Туындау жиілігі келесі үлгіде белгіленеді: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100-ден <1/10 дейін); жиі емес (≥1/1000-нан <1/100 дейін); сирек (≥1/10000 <1/1000); өте сирек (<1/10000), белгісіз (қолда бар деректер бойынша бағалау мүмкін емес). Туындау жиілігінің әр тобында жағымсыз әсерлер ауырлығының кему ретімен берілген. 8 кесте 16 MedDRA нұсқасын пайдаланып құрастырылды.

8 кесте. VcR-CAP емін қабылдаған мантий-жасушалы лимфомасы бар пациенттердегі жағымсыз реакциялар

* біреуден көп дұрыс MedDRA терминін топтастыру

Жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасы

Белдемелі герпестің қайта белсенділенуі

Көптеген миелома

Бортезомиб + мелфалан + преднизон препараты тобындағы пациенттердің 26%-да вирусқа қарсы профилактика қолданылды. Бортезомиб + мелфалан + преднизон тобындағы пациенттерде белдемелі герпес көрініс берген жағдайлар жиілігі, вирусқа қарсы профилактика қабылдаған пациенттердегі 3%-бен салыстырғанда, вирусқа қарсы профилактика қабылдамаған пациенттерде 17% құрады.

Мантий-жасушалы лимфома

Вирусқа қарсы профилактика VсR-CAP тобындағы 240 пациенттің 137-де (57%) жүргізілді. VсR-CAP тобындағы пациенттерде Herpes zoster туындау жиілігі, вирусқа қарсы профилактика қабылдаған пациенттердегі 3.6%-бен салыстырғанда, вирусқа қарсы профилактика қабылдамаған пациенттер үшін 10.7% құрады.

В гепатиті вирусы (HBV) инфекциясын жұқтыру және оның қайта белсенділенуі

Мантий-жасушалы лимфома

Бортезомиб препаратынсыз ем тобындағы (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон; R-CHOP) пациенттердің 0.8%-да (n = 2) және ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин және преднизонмен біріктірілген (VсR-CAP) Бортезомиб препаратымен ем қабылдаған пациенттердің 0.4%-да (n = 1) өліммен аяқталатын HBV инфекциясын жұқтыру орын алды. В гепатиті инфекциясын жұқтырудың жалпы жиілігі VсR-CAP немесе R-CHOP тобындағы пациенттерде салыстырмалы болды (тиісінше, 0.8% қарсы 1.2%).

Біріктірілген ем режимдері кезіндегі шеткері нейропатия

Көптеген миелома

Бортезомиб препаратының дексаметазонмен (IFM-2005-01 зерттеуі) және дексаметазон-талидомидпен (MMY-3010 зерттеуі) біріктірілген индукциялық ем түрінде қолданылуын зерттеу нәтижелері бойынша біріктірілген режимдерде шеткері нейропатия көрініс берген жағдайлар жиілігі төмендегі кестеде берілген мәндерге сәйкес болды:

9 кесте. Индукциялық ем кезіндегі уыттану дәрежесі бойынша шеткері нейропатияның туындау және шеткері нейропатия себебінен емдеуді тоқтату жиілігі

VDDx = винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx = Бортезомиб, дексаметазон; TDx = талидомид, дексаметазон; VcTDx = Бортезомиб, талидомид, дексаметазон; ШН = шеткері нейропатия.

Ескертпе: шеткері нейропатияға: шеткері нейропатия, шеткері моторлы нейропатия, шеткері сенсорлы нейропатия және полинейропатия жатады.

Мантий-жасушалы лимфома

Бортезомиб ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен (R-CAP) енгізілген LYM-3002 зерттеуінде біріктірілген ем кезінде шеткері нейропатияның туындау жиілігі төмендегі кестеде берілген:

10 кесте. LYM-3002 зерттеуінде уыттану дәрежесі бойынша шеткері нейропатияның туындау және шеткері нейропатия себебінен емдеуді тоқтату жиілігі

VсR-CAP = Бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин және преднизон; R-СНОР = ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин және преднизон; ШН = шеткері нейропатия

Шеткері нейропатияда ұтымды терминдер: шеткері нейропатия, шеткері қозғалыстық нейропатия және шеткері сенсорлы қозғалыстық нейропатия қамтылады.

МЖЛ бар егде жастағы пациенттер

VсR-CAP тобындағы пациенттерден 42.9% және 10.4%, тиісінше, 65-74 жас және ≥75 жас ерекшеліктік диапазонында болды. VсR-CAP және R-CHOP емінің ≥75 жастағы пациенттердегі жағымдылығы нашар болса да, R-СНОР тобындағы 42%-бен салыстырғанда, VсR-CAP тобындағы күрделі жағымсыз реакциялар көрсеткіші 68% құрады.

Монотерапия режимінде, вена ішіне енгізумен салыстырғанда, тері астына енгізу кезіндегі Бортезомиб препаратының қауіпсіздік бейініндегі елеулі айырмашылықтар

III фаза зерттеуінде Бортезомиб препаратын тері астына қабылдаған пациенттер, вена ішіне енгізумен салыстырғанда, жағымсыз реакциялардың жалпы туындау жиілігінен 13% төмен (уыттылығы бойынша 3 дәрежеде немесе одан жоғары), сондай-ақ Бортезомиб препаратымен емдеуді тоқтату жағдайлары жиілігінен 5% төмен болды. Диарея, асқазан-ішек және абдоминальді ауырулар, астениялық жай-күйлер, жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары және шеткері нейропатия жағдайларының жалпы жиілігі, вена ішіне енгізу тобымен салыстырғанда, тері астына енгізу тобында 12%-15% төмен. Бұдан бөлек, вена ішіне енгізу тобымен салыстырғанда, тері астына енгізу тобында 3 дәрежеде немесе одан жоғары шеткері нейропатия жағдайларының жиілігі 10% төмен және шеткері нейропатия салдарынан емді тоқтату деңгейі 8% төмен болды.

Пациенттердің 6%-да, негізінен, қызару түрінде тері астына енгізуге деген жергілікті жағымсыз реакция көрініс берді. Жағымсыз реакциялар орта есеппен 6 күн өткенде жойылды, 2 пациентке дозаны модификациялау қажет болды. Пациенттердің екеуінде (1%) күрделі реакциялар болды; 1 қышыну жағдайы және 1 қызару жағдайы.

Емделу аясында өлімге ұшырау тері астына енгізу тобында 5% және вена ішіне енгізу тобында 7% құрады. «Аурудың үдеуі» тобында өлімге ұшырау жиілігі тері асты тобында 18% және вена ішіне енгізу тобында 9% құрады.

Қайталамалы көптеген миеломасы бар пациенттерді қайта емдеу

Қайталамалы көптеген миеломасы бар 130 пациент қамтылған зерттеуде осының алдындағы Бортезомиб препаратын қамтыған емдеу режиміне ең болмаса ішінара жауап берген пациенттерде Бортезомиб препараты қайталау емі ретінде қолданылды. Пациенттердің ең болмаса 25%-да байқалған барлық ауырлық дәрежелерінде ең көп таралған жағымсыз реакциялар, тиісінше, тромбоцитопения (55%), нейропатия (40%), анемия (37%), диарея (35%), іш қату (28%) болды. Барлық ауырлық дәрежелеріндегі шеткері нейропатия және 3 дәрежедегі және одан жоғары шеткері нейропатия, тиісінше, пациенттердің 40% және 8.5%-да байқалды.

• бортезомиб, бор немесе препараттың қосымша компоненттерінің кез келгеніне жоғары сезімталдық

• жүктілік және бала емізу кезеңі

• балалар және 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер

• жедел диффуздық инфильтрациялық өкпе аурулары және перикард зақымданулары.

Бортезомиб-Тева препаратын басқа дәрілік заттармен біріктіріп қолданғанда ем басталғанша қарсы көрсетілімдері туралы ақпарат алу үшін осы дәрілік заттарды қолдану жөніндегі нұсқаулықты зерттеу керек.

Бортезомиб in vitro зерттеулерінде Р450 цитохромы (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 және 3А4 изоферменттерінің әлсіз тежегіші қасиеттерін танытады. Бортезомиб метаболизміне CYP2D6 изоферментінің (7%) мардымсыз қатысуына орай, осы изофермент белсенділігі төмен адамдарда препараттың жалпы таралу өзгерістері күтілмейді.

CYP3A4 изоферментінің белсенді тежегіші - кетоконазолдың бортезомиб фармакокинетикасына (вена ішіне енгізгенде) дәрілік өзара әрекеттесу әсерін зерттеу бортезомиб АUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан) орташа мәндерінің, орта есеппен, 35% артуын көрсетті. Сондықтан бортезомиб пен CYP3A4 изоферментінің белсенді тежегішін (кетоконазол, ритонавир) бір мезгілде қабылдайтын науқастарды мұқият қадағалау керек.

CYP2C19 изоферментінің белсенді тежегіші - омепразолдың бортезомиб фармакинетикасына (вена ішіне енгізгенде) дәрілік өзара әрекеттесу әсерін зерттеуде бортезомиб фармакокинетикасының елеулі өзгеруі анықталмаған.

CYP3A4 изоферментінің белсенді индукторы - рифампициннің бортезомиб фармакокинетикасына әсерін (вена ішіне енгізгенде) бортезомиб AUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан) орташа мәндерінің, орта есеппен, 45% төмендеуін көрсетті. Сондықтан Бортезомиб препаратын CYP3A4 күшті индукторларымен бірге қолдану ұсынылмайды, өйткені ем тиімділігі төмендеп кетуі мүмкін. CYP3A4 индукторларына рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал және шайқурай жатады.

Сол зерттеуде CYP3A4 едәуір әлсіз индукторы – дексаметазон әсері бағаланды. Зерттеу нәтижелері бойынша бортезомиб фармакокинетикасының елеулі өзгеруі (вена ішіне енгізгенде) анықталмаған.

Мелфалан-преднизон біріктірілімімен дәрілік өзара әрекеттесуінің зерттеуі бортезомиб АUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан) орташа мәндерінің (вена ішіне енгізгенде) 17% артуын көрсетті. Бұл өзгеріс клиникалық мәнді болып саналады.

Клиникалық зерттеулер жүргізілгенде ішу арқылы гипогликемиялық препараттар қабылдаған диабеттен зардап шегетін пациенттерде гипогликемия және гипергликемия жағдайлары тіркелді. Бортезомиб препаратын ішуге арналған гипогликемиялық препараттарды бір мезгілде қабылдаған науқастарда қолданғанда қандағы глюкоза деңгейін мұқият бақылап, қажет болса, гипогликемиялық препараттар дозасын түзету керек.

Бортезомиб-Тева препаратымен емдеуді ісікке қарсы химиялық ем қолдану тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауымен ғана жүргізу керек. Бортезомиб-Тева препаратын сұйылту және енгізуді оқытып-үйретілген медициналық қызметкер атқаруы тиіс.

Бортезомиб-Тева препаратын басқа дәрілік препараттармен біріктіріп қолданғанда Бортезомиб-Тева препаратымен ем басталғанша осы препараттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты зерттеген жөн.

Интратекальді енгізу

БОРТЕЗОМИБ ПРЕПАРАТЫН ИНТРАТЕКАЛЬДІ ЕНГІЗГЕНДЕ ӨЛІМ ЖАҒДАЙЛАРЫ ТІРКЕЛГЕН.

Бортезомиб-Тева препараты интратекальді енгізілуі тиіс. Бортезомиб-Тева препараты, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған лиофилизат, 3.5 мг вена ішіне және тері астына енгізуге көрсетілген.

Үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ)

Бортезомиб препаратын қабылдаған пациенттерде нәтижесінде ҮМЛ және өлім болған Джон Каннингем (JC) вирусы инфекциясын жұқтырудың себептік байланысы белгісіз өте сирек жағдайлар тіркелген. ҮМЛ диагностикаланған пациенттер алдын ала немесе бәсекелі иммуносупрессиялық ем қабылдаған. Көпшілік жағдайларда ҮМЛ Бортезомиб препаратының бірінші дозасын алған сәттен бастап 12 ай ішінде диагностикаланды. Пациенттер ОЖЖ тарапынан болатын кінәраттарды дифференциациялық диагностикалау аясында ҮМЛ көрсетуі мүмкін неврологиялық симптомдардың немесе белгілердің жаңасының білінуі немесе бұрынғысының нашарлауы тұрғысынан жүйелі қадағалануы тиіс. Егер ҮМЛ диагнозына күдік бар болса, пациенттерді ҮМЛ саласындағы маманға жолдап, ҮMЛ бойынша тиісті диагностикалық шараларды бастау керек. ҮМЛ диагнозы расталған жағдайда Бортезомиб препаратын қолдануды тоқтату керек.

Шеткері нейропатия

Бортезомиб препаратын қолдану көбінесе сенсорлы түрде болатын шеткері нейропатияны жиі туындатады. Дегенмен де, сенсорлы шеткері нейропатиямен немесе онсыз ауыр моторлы нейропатия жағдайлары сипатталған. Шеткері нейропатия жиілігі емдеудің басында артып, 5 циклда жоғары шегі байқалады.

Пациенттерде ашыту, гиперестезия, гипестезия, парестезия, жайсыздық, нейропатиялық ауыру немесе әлсіреу сияқты нейропатия симптомдарының бар-жоғын бақылау қажет.

Бортезомиб препаратын вена ішіне және тері астына енгізу салыстырылған 3 фаза зерттеуінде >2 дәрежедегі шеткері нейропатия жиілігі тері астына енгізгенде 24% және вена ішіне енгізгенде 41% құрады (р=0.0124). >3 дәрежедегі шеткері нейропатия препаратты вена ішіне енгізу тобындағы 16%-бен салыстырғанда, препаратты тері астына енгізу тобындағы пациенттердің 6-да білінді (р=0.0264). Бортезомиб препаратын вена ішіне енгізгенде барлық дәрежедегі шеткері нейропатияның көрініс беру жиілігі MMY-3021 зерттеуімен салыстырғанда вена ішіне енгізілген Бортезомиб препаратымен жүргізілген тарихи зерттеулерде төмен болды.

Шеткері нейропатияның жаңасы дамыған немесе бұрынғысы нашарлаған пациенттерде препарат дозасын немесе енгізу сызбасын өзгерту немесе препаратты тері астына енгізуге ауысу қажет болуы мүмкін («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз). Нейропатия демеуші еммен немесе басқа ем түрлерімен басылды.

Бортезомиб препаратының нейропатиямен астасатын дәрілік заттармен (мысалы, талидомид) біріктірілген емін қабылдайтын пациенттерде нейропатияны емдеуден туындайтын симптомдардың бар-жоғына неврологиялық бағалау жүргізумен ерте және жүйелі бақылау жүргізіп, сондай-ақ тиісінше дозаны азайтуды немесе емдеуді тоқтатуды қарастыру қажет.

Постуральді гипотония және бітеліспен болатын ауыр дәрежедегі іш қату сияқты кейбір жағымсыз реакциялар дамуына, шеткері нейропатияға қосымша, вегетативті нейропатияның қатысы болуы мүмкін. Вегетативті нейропатияға және осы жағымсыз әсерлер дамуындағы оның мәніне қатысты деректер шектеулі.

Құрысулар

Осының алдындағы құрысулар және эпилепсия тарихы болмаған пациенттерде құрысулардың даму хабарламалары алынған. Құрысуларды дамытатын кез келген қауіп факторлары бар пациенттерді емдеуде айрықша сақтық шарасын қадағалау қажет.

Гипотензия

Бортезомиб препаратымен емдеу әдетте ортостаздық/постуральді гипотензиямен астасқан. Жағымсыз реакциялардың көпшілігі жеңілден орташаға дейінгі ауырлық дәрежесінде болды және бүкіл емдеу кезеңі бойына байқалды. Бортезомиб препаратымен ем аясында дамыған ортостаздық гипотензиясы бар пациенттерде (вена ішіне енгізілгенде) Бортезомиб препаратымен емге дейін ортостаздық гипотензия симптомдары байқалмаған. Пациенттердің көпшілігіне ортостаздық гипотензияны емдеу қажет болды. Ортостаздық гипотензиясы бар пациенттердің шағын бөлігі естен тану жай-күйлерін сезінді. Ортостаздық/постуральді гипотензия мен Бортезомиб препаратының болюсті инфузиясы арасында нақты байланыс жоқ. Вегетативті нейропатиямен өзара байланысы жоққа шығарылмаса да, осы симптом механизмі белгісіз. Вегетативті нейропатия бортезомиб қолданумен байланысты болуы мүмкін немесе бортезомиб диабеттік немесе амилоидты нейропатия сияқты бастапқы жай-күйлерді өршітуі мүмкін. Анамнезінде естен танулары болған және гипотониямен астасқан дәрілік заттар қабылдайтын пациенттерді емдегенде; немесе қайталанатын диареясы немесе құсумен байланысты сусыздануы бар пациенттерді емдегенде сақ болу керек. Ортостаздық/постуральді гипотонияны емдеу гипертензияға қарсы дәрілік заттар түзетілуін, регидратацияны немесе минералокортикостероидтар және/немесе симпатомиметиктер енгізуді қамтуы мүмкін. Пациенттерге бас айналу, сандырақтау немесе естен тану білінгенде медициналық жәрдемге жүгіну қажет екенін ескерткен жөн.

Жүрек қызметінің бұзылуы

Бортезомибпен емделгенде іркілісті жүрек жеткіліксіздігінің жедел дамуы немесе өршуі және/немесе алғаш дамыған сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясының төмендеуі білінді. Сұйықтық іркілісі жүрек жеткіліксіздігінің белгілері мен симптомдарының дамуына бейімдеу факторы болуы мүмкін. Бұрыннан жүрек аурулары немесе қауіп факторлары бар пациенттерді мұқият қадағалау талап етіледі.

Электрокардиограмма зерттеулері

Клиникалық зерттеулерде QT аралығы ұзаруының жекелеген жағдайлары аталған; себептік байланысы анықталмаған.

Бүйрек функциясының бұзылулары

Көптеген миеломасы бар пациенттерде бүйрек функциясының асқынулары жиі байқалады. Бүйрек функциясының бұзылулары бар пациенттерді мұқият қадағалап отыру керек.

Бауыр функциясының бұзылулары

Бортезомиб бауыр ферменттерімен метаболизденеді. Бортезомиб экспозициясы бауыр жеткіліксіздігі орташа немесе ауыр пациенттерде ұлғаяды; ондай пациенттерге Бортезомиб препаратының азайтылған дозасымен ем жүргізіп, уыттанудың білінуі тұрғысынан мұқият қадағалау қажет.

Бауыр тарапынан реакциялар

Бортезомиб препаратын басқа дәрілік препараттармен бірге қабылдаған және бастапқы ауыр клиникалық жай-күйлері болған пациенттерде бауыр жеткіліксіздігінің сирек жағдайлары білінген. Бауыр тарапынан білінген басқа да құбылыстар бауыр ферменттері белсенділігінің жоғарылауын, гипербилирубинемия мен гепатитті қамтыды. Осындай өзгерістер Бортезомиб препаратын тоқтатқанда қайтымды болуы мүмкін.

Пульмонологиялық аурулар

Сирек жағдайларда, Бортезомиб препаратын қолданғанда, пневмонит, интерстициальді пневмония, өкпе инфильтрациясы және жедел респираторлық дистресс-синдром (ЖРДС) сияқты этиологиясы белгісіз жедел диффуздық инфильтрациялық өкпе аурулары байқалды. Осы жай-күйлердің кейбірі өліммен аяқталуға соқтырды. Емдеу басталғанша Бортезомиб препаратымен емнен кейін білінуі мүмкін ықтималды өкпе өзгерістерін емдегенде оны негіз ретінде пайдалану үшін кеуде қуысының рентгенограммасын жасау ұсынылады

Өкпе симптомдарының (мысалы, жөтел, ентігу) жаңасы білінген немесе бұрынғысы нашарлаған жағдайда шұғыл диагностикалық тексеру жүргізіп, тиісті ем тағайындау қажет. Бортезомиб препаратымен емді жалғастырмас бұрын пайда/қауіп арақатынасын мұқият бағалау қажет.

Гематологиялық уыттану

Бортезомиб препаратымен емделу гематологиялық уыттану реакцияларымен (тромбоцитопения, нейтропения және анемия) өте жиі байланысты.

Бортезомиб препаратын қабылдаған қайталамалы көптеген миеломасы бар пациенттер арасында және Бортезомиб препаратының ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин және преднизонмен біріктірілген (VсR-CAP) емін қабылдаған, бұрын емделмеген МЖЛ бар пациенттерде гематологиялық уыттанудың ең көп жиі көрінісі транзиторлы тромбоцитопения болды. Тромбоциттер деңгейлері Бортезомиб препаратымен әр емдеу циклының 11-ші күні ең төмен күйде болып, әдетте келесі цикл басталуына қарай бастапқы деңгейге дейінгі қалпына келді. Жинақталған тромбоцитопения айғақтары табылмаған. Тромбоциттер деңгейінің орташа өлшенген барынша төмендеуі көптеген миелома монотерапиясы зерттеулерінде бастапқы деңгейден шамамен 40% және МЖЛ зерттеуінде 50% құрады. Үдемелі миеломасы бар пациенттерде тромбоцитопения ауырлығы емнің басталуына дейінгі тромбоциттердің бастапқы деңгейімен байланысты болды: тромбоциттердің <75000/мкл бастапқы деңгейінде зерттеу кезінде 21 пациенттің 90%-да тромбоциттер саны ≤25000/мкл, соның ішінде 14%-да <10000/мкл құрады; одан өзгеше, тромбоциттердің >75000/мкл бастапқы деңгейінде, зерттеу кезінде 309 пациенттің тек 14%-де тромбоциттер саны ≤25000/мкл құрады.

МЖЛ бар пациенттерде (LYM-3002 зерттеуі), Бортезомиб препаратынсыз ем қабылдаған топпен (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон [R-СНОР]) салыстырғанда, Бортезомиб препаратымен ем қабылдаған топта (VсR-CAP) >3 дәрежедегі тромбоцитопенияның едәуір жоғары жиілігі (56.7% қарсы 5.8%) байқалды. Екі ем тобы да барлық дәрежедегі қан кету жағдайларының (VсR-CAP тобында 6.3% және R-СНОР тобында 5.0%), сондай-ақ 3 дәрежедегі және одан жоғары қан кету жағдайларының (VcR-САР: 4 пациент [1.7%]; R-CHOP: 3 пациент [1.2%]) жалпы туындау жиілігіне қатысты салыстырмалы болды. Тромбоциттер құю R-СНОР тобындағы пациенттердің 2.9%-мен салыстырмалы VсR-CAP тобындағы пациенттердің 22.5%-да жүргізілді.

Бортезомиб препаратымен емдеумен байланысты асқазан-ішектік және бассүйекішілік қан құйылу жағдайлары хабарланды. Осыған орай, Бортезомиб препаратының әр дозасын енгізер алдында тромбоциттер санын мұқият бақылау керек. Мелфаланмен және преднизонмен біріктірілген ем жағдайында, егер тромбоциттер саны <25000/мкл құраса немесе тромбоциттер саны ≤30000/мкл құраса, Бортезомиб препаратымен емді тоқтата тұру қажет («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз). Болжамды қауіптерге қарсы емдеудің ықтималды пайдасын, әсіресе, орташа және ауыр тромбоцитопения және қан кетуді дамытатын қауіп факторлары болған жағдайда, мұқият бағалап алу қажет.

Бортезомиб препаратымен емделу кезінде дифференциалмен толық қан талдауын жасап, тромбоциттер деңгейін бақылау қажет. Клиникалық көрсетілімдер бойынша тромбоциттер құю қажеттілігін қарастыру керек.

Циклдар арасында МЖЛ бар пациенттерде қайтымды болатын транзиторлы нейтропения байқалды және жинақталатын нейтропения айғақтары болмады. Бортезомиб-Тева препаратымен әр емдеу циклының 11-ші күні нейтрофилдердің ең аз деңгейі білініп, әдетте, келесі цикл басталуына қарай бастапқы деңгейге дейінгі қалпына келген. LYM-3002В зерттеуінде колония стимуляциялау факторы VсR-CAP тобында пациенттердің 78%-да және R-CHOP тобында пациенттердің 61%-да енгізілген. Нейтропениясы бар пациенттер инфекциялардың дамуы жоғары қауіп тобында болатындықтан, ондай пациенттерде инфекция белгілері мен симптомдарының бар-жоғын мұқият бақылап, тиісті ем қолдану қажет. Қолданылатын стандартты тәжірибеге сәйкес гематологиялық уыттануды емдеу үшін гранулоцитарлы колония стимуляциялау факторларын енгізуге болады. Цикл жүргізілгенде бірнеше рет кідіріс болған жағдайда гранулоцитарлы колония стимуляциялау факторларын профилактикалық қолдану қажеттілігін қарастыру керек.

Асқазан-ішек жолы тарапынан уыттану реакциялары

Бортезомиб препаратын қолданғанда асқазан-ішек жолы тарапынан болатын уыттану реакциялары, соның ішінде жүрек айну, диарея, іш қату және құсу өте жиі байқалады. Ішек бітелісі жөнінде хабарламалар алынған. Осыған орай, іш қатулардан зардап шегетін пациенттерді мұқият қадағалау керек.

Herpes zoster вирусының қайта белсенділенуі

Бортезомиб препаратымен ем қабылдайтын пациенттерде вирусқа қарсы профилактика жүргізу ұсынылады. Мелфаланмен және преднизонмен біріктірілген Бортезомиб препаратымен ем қабылдайтын пациенттерде Herpes zoster вирусының қайта белсенділену жиілігі мелфаланмен және преднизонмен ем қабылдайтын пациенттермен салыстырғанда жоғары болды (тиісінше, 14% және 4%).

МЖЛ бар пациенттерде (LYM-3002 зерттеуі) Herpes zoster инфекциясының пайда болу жиілігі VсR-CAP тобында 6.7% құрады және R-CHOP тобында 1.2% құрады.

B гепатиті вирусы (HBV) инфекциясын жұқтыру және оның қайта белсенділенуі

Бортезомиб препаратын ритуксимабпен біріктіріп қолданғанда, емдеу басталғанша HBV инфекциясын жұқтыру қаупі бар пациенттерде HBV бар-жоғына скрининг өткізу қажет. В гепатитінің тасымалдаушылары және анамнезінде В гепатиті бар пациенттер Бортезомиб препаратымен біріктірілген ритуксимабпен емдеу кезінде және одан кейін HBV белсенді инфекциясының клиникалық және зертханалық белгілерді анықтау тұрғысынан мұқият қадағалануы тиіс. Вирусқа қарсы профилактика жүргізу қажеттілігін қарастыру қажет. Қосымша ақпарат алу үшін ритуксимабты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Ісік лизисі синдромы

Бортезомиб препараты қатерлі жасушалардың және МЖЛ жасушаларының тез қырылуын туғызуға қабілетті цитоуытты препарат екендіктен, ісік лизисі синдромының асқынулары дамуы мүмкін. Ісік лизисі синдромының даму қаупі бастапқы жоғары ісік массасы бар пациенттерде жоғары. Осы пациенттерді емдегенде мұқият бақылап отыру және тиісті сақтану шараларын қолдану қажет.

Қатарлас дәрілік заттар

CYP3A4 қуатты тежегіштерімен біріктірілген бортезомибпен ем қабылдайтын пациенттерді мұқият қадағалау қажет. Бортезомиб CYP3A4 немесе CYP2C19 субстраттарымен біріктірілгенде сақ болу керек.

Ішу арқылы гипогликемиялық дәрілер қабылдайтын пациенттерді емдеуде бауыр функциясының қалыпқа түскеніне көз жеткізіп, сақтық шарасын қадағалау қажет.

Иммундық кешен арқылы жүретін ықтималды реакциялар

Сарысу құю ауруы типті реакция, бөртпелі полиартрит және пролиферациялық гломерулонефрит сияқты иммундық кешен арқылы жүретін ықтималды реакциялар жағдайлары білінген. Күрделі реакциялар туындаған жағдайда бортезомиб қолдануды тоқтату қажет.

Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES)

Бортезомиб қабылдайтын пациенттерде PRES даму хабарламалары бар. PRЕS құрысулар, гипертония, бас ауыру, летаргия, сананың шатасуы, соқырлық және басқа көру қабілетінің және неврологиялық бұзылулар түрінде көрініс беретін сирек қайтымды неврологиялық бұзылыс болып табылады. Диагнозды растау үшін миды көріністеу әдістері, дұрысы – МРТ (магнитті-резонансты томография). Егер науқаста PRES дамыса, Бортезомиб препаратымен емдеуді тоқтату керек.

Жүктілік және лактация кезеңі

Ерлер мен әйелдердегі контрацепция

Бала туу қуаты зор ер және әйел жынысты пациенттер емделу кезінде және ем аяқталған соң 3 ай бойы контрацепцияның тиімді тәсілдерін пайдалануы тиіс.

Жүктілік

Бортезомибтің жүктілік ағымына әсері туралы клиникалық деректер жоқ. Бортезомибтің тератогенді қуаты аяғына дейін зерттелмеген.

Жүктілік кезінде, әйелдің клиникалық жай-күйі Бортезомиб-Тева препаратымен емдеуді талап ететін жағдайлардан басқа, Бортезомиб-Тева препараты қолданылмауы тиіс. Егер Бортезомиб-Тева препараты жүктілік кезінде қолданылса немесе пациент әйел препаратты қолдану аясында жүкті болып қалса, пациент әйелге шаранаға төнетін зор қауіп ескертілуі тиіс.

Лактация

Бортезомибтің адамда сүтпен бөлінуі белгісіз. Емшекпен қоректенетін сәбиде ауыр жағымсыз реакциялардың туындау қаупіне орай, Бортезомиб-Тева препаратымен емделу кезінде бала емізу тоқтатылуы тиіс.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Пациенттерге Бортезомиб-Тева препаратымен емделу кезінде көлік құралын және аса қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне ықпал етуі мүмкін қажу, бас айналу, естен тану, ортостаздық/постуральді гипотензия, көру бұзылыстары және басқа жағымсыз құбылыстардың білінуі мүмкін екенін ескерту қажет. Осы симптомдар пайда болғанда пациенттерге автокөлікті басқарудан және жоғары зейін қою мен психомоторлық реакциялар шапшаңдығын талап ететін басқа аса қауіпті қызмет түрлерімен айналысудан бас тартуға кеңес беріледі.

Симптомдары: ұсынылатын дозадан 2 еседен көп асып кететін артық дозалану өліммен аяқталатын артериялық қысымның жедел төмендеуі мен тромбоцитопениясы бар науқастарда қатар жүрген.

Емі: Бортезомиб-Тева препаратына спецификалық антидот белгісіз. Артық дозалану кезінде науқастың өмірлік маңызды функциялар көрсеткіштерін бақылап, артериялық қысым мен дене температурасын сақтау үшін тиісті ем (инфузиялық ем, тамыр тарылтатын және/немесе инотропты препараттар) жүргізген жөн.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Препарат мөлдір полиэтилен жабынмен тартылған және қызыл пластик қалпақшасы бар алюминий қақпақпен қаусырылған және сұр бромбутил лиофилизацияланған резеңке тығынмен тығындалған сыйымдылығы 10 мл I типті мөлдір шыны құтыға салынады.

Медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге 1 құтыдан картон қорапшаға салынады.

Түпнұсқалық қаптамасында, 25 °С-ден аспайтын температурада, жарықтан қорғалған жерде. Дайындалған ерітіндіні түпнұсқалық қаптамасында 25 °С-ден аспайтын температурада 8 сағаттан асырмай сақтайды.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company, Венгрия

Өндіруші - қаптаушы

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company, Венгрия

Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Израиль

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын және ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері:

«ратиофарм Қазақстан» ЖШС

050059 (А15Е2Р) Қазақстан Республикасы

Алматы қ., Әл-Фараби даңғылы 17/1,

«Нұрлы тау» БО, 5Б корпус, 6 қабат

Телефон (727) 325-16-15; 325-16-90

Қазақстан Республикасы аумағында дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері:

«ратиофарм Қазақстан» ЖШС

050059 (А15Е2Р) Қазақстан Республикасы

Алматы қ., Әл-Фараби даңғылы 17/1,

«Нұрлы тау» БО, 5Б корпус, 6 қабат

Тел. факс: (727) 325-16-42

E-mail: Safety.Kazakhstan@tevapharm.com