Бифлурин (200 мг)

МНН: Вориконазол
Производитель: ОАО Фармсинтез
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Voriconazole
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№022211
Период регистрации: 17.06.2016 - 17.06.2021

Инструкция

Саудалық атауы

Бифлурин

Халықаралық патенттелмеген атауы

Вориконазол

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 50мг, 200мг

Құрамы

Бір таблетканың құрамында:

белсенді зат – вориконазол 50 мг және 200 мг,

қосымша заттар:

ядро: гипромеллоза Е5, кремнийдің коллоидты қостотығы, кросповидон, лактоза моногидраты, макрогол 6000, натрий стеарилфумараты, сорбитол.

Суда еритін үлбірлі қабықтың құрамы: гипромеллоза Е5, гипромеллоза Е15, пропиленгликоль, макрогол 6000, тальк, титанның қостотығы (Е 171), темірдің сары тотығы бояғышы (Е172).

Сипаттамасы

50 мг дозасы үшін: дөңгелек пішінді, екі беті дөңес, ашық сарыдан сары түске дейінгі үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

200 мг дозасы үшін: сопақша пішінді, екі беті дөңес, ашық сарыдан сары түске дейінгі үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Көлденең қиындысында ақ немесе дерлік ақ түсті ядросы бар

Фармакотерапиялық тобы

Жүйелі қолдануға арналған зеңге қарсы препараттар. Триазол туындылары. Вориконазол.

АТХ коды J02АС03

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Вориконазолдың екпінді дозасын ішке қабылдаған кезде плазмадағы концентрациясы алғашқы 24 сағат ішінде тепе-тең жағдайға жақындайды. Егер науқас екпінді дозасын қабылдамаса, онда вориконазолды тәулігіне 2 рет қайталап қабылдағанда препараттың жинақталуы жүреді, ал пациенттердің көбінде плазмадағы тепе-тең концентрациясына 6-шы күнге қарай жетеді. Вориконазол ішке қабылдағаннан кейін жылдам және іс жүзінде толығымен сіңіріледі.

Плазмадағы (Cmax) ең жоғары концентрациясына қабылдағаннан кейін 1-2 сағаттан соң жетеді. Вориконазолдың биожетімділігі ішке қабылдаған кезде 96% құрайды. Вориконазолды майлы тағаммен қайталап қабылдағанда Cmax және AUC («концентрация-уақыт» қисығы асындағы аудан) сәйкесінше 34% және 24% төмендейді. Вориконазолдың сіңуі асқазан шырынының рН тәуелді емес.

Тепе-тең жағдайда вориконазолдың таралу көлемі 4,6 л/кг құрайды, ол препараттың тіндегі белсенді таралуын білдіреді. Вориконазол жұлын-ми сұйықтығында анықталады.

Плазма ақуыздарымен байланысуы 58% құрайды.

Вориконазол Р450 – CYP2C19, CYP2C9 және CYP3A4 цитохромы бауыр изоферменттері әсерімен метаболизденеді.

Вориконазол фармакокинетикасының өзіндік өзгергіштігі жоғары.

Зерттеулер көрсеткендей CYP2C19 вориконазолдың метаболизмінде басты роль атқарады. Бұл фермент генетикалық полиморфизм білдіреді. Мысалы, азия халқының 15-20% бәлкім, «баяу метаболизаторлар» болып табылады. Кавказ ұлтының өкілдерінде және негр нәсілділерде «баяу метаболизаторлар» үлесі 3-5% құрайды.

Кавказ және жапондық дені сау субъектілерде жүргізілген зерттеулер көрсеткендей, «баяу метаболизаторларда» вориконазолдың әсері (AUCt), «жылдам метаболизаторлардың» - гомозиготалы қатарлас жастағыларына қарағанда орташа алғанда 4 есе жоғары.

Гетерозиготалы «жылдам метаболизаторлар» болып табылатын субъектілерде вориконазолдың әсері гомозиготалы «жылдам метаболизаторлар» құрдастарына қарағанда орташа 2 есе жоғары.

Вориконазолдың негізгі метаболиті N-оксид болып табылады, оның үлесі плазмадағы айналымдағы метаболиттер арасында 72% құрайды. Бұл метаболит ең төмен зеңдерге қарсы белсенділік иеленген және вориконазолдың әсеріне ықпалы жоқ. Несеппен өзгермеген түрінде препарат дозасының 2% кемі шығарылады. Вориконазолды ішке қайталап қабылдағаннан кейін дозаның шамамен 83% несепте анықталады. Жалпы дозаның көп бөлігі (> 94%) ішке қабылдағаннан кейін алғашқы 96 сағат ішінде шығарылады.

Вориконазолдың жартылай шығарылуының терминальді кезеңі препаратты ішке 200 мг дозада қабылдағанда дозаға тәуелді және шамамен 6 сағатты құрайды. Фармакокинетикасының дозаға тәуелді болмауына байланысты жартылай шығарылуының терминальді кезеңі вориконазолдың жинақталуын немесе шығарылуын болжамдауға мүмкіндік бермейді.

Пациенттердің айрықша тобының фармакокинетикасы

Жынысы

Әйелдер мен ерлерде анықталған вориконазолдың плазмадағы концентрациясы, ұқсас болды. Сондықтан жынысына байланысты дозасын өзгертуде қажеттік жоқ.

Егде жастағы науқастар

Вориконазолдың плазмадағы концентрациясы мен жасы арасында өзара байланыс анықталды. Әйтсе де вориконазолдың жас және егде жастағы науқастар арасында қауіпсіздік бейіні бірдей және егде жастағы науқастар үшін дозасын өзгертудің ешқандай қажеттігі жоқ.

Бала жасындағы пациенттер

Науқас жасөспірімдердің көбінде вориконазолдың әсері, дәрілердің осындай сызбасын қабылдайтын ересектердегі вориконазолдың әсерімен салыстырмалы.

Әйтсе де вориконазолдың әсерінің төмендеуі дене салмағы төмен кейбір пациенттерде ересектермен салыстырғанда ерте жасөспірімдік жастан байқалды. Бәлкім осы субъектілерде вориконазолдың метаболизмі жолы ересектерге қарағанда балалардағы метаболизм жолына ұқсас. Популяциялық фармакокинетикалық талдау негізінде 12-14-жастағы дене салмағы 50 кг кем жасөспірімдер ұсынылған дозалау режимін сақтауы керек («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қара).

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек функциясы қалыпты және бүйрек функциясының жеңілден

(креатинин клиренсі 41-60 мл/мин) ауыр дәрежеге дейін (креатинин клиренсі <20 мл/мин) бұзылуымен субъектілерге бір реттік ішке қабылданатын дозамен (200 мг) жүргізілген зерттеулер көрсеткендей, вориконазолдың фармакокинетикасына бүйрек жеткіліксіздігі аз ғана әсер етті.

Вориконазолдың қан плазмасы ақуыздарымен байланысуы бүйрек функциясы бұзылуының әртүрлі дәрежесімен пациенттерде салыстырмалы.

Бауыр жеткіліксіздігі

Вориконазолдың (200 мг) бір реттік ішке қабылданатын дозасын қабылдағаннан кейін жеңілден орташа дәрежедегі ауырлықпен бауыр циррозымен (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша А және В класты) субъектілерде AUC көрсеткіштері бауыр функциясы қалыпты субъектілермен салыстырғанда 233%-ға жоғары болды. Вориконазолдың плазма ақуыздарымен байланысуына бауыр жеткіліксіздігі әсер еткен жоқ.

Вориконазолды ұзақ уақыт қабылдағанда вориконазолды 100 мг демеуші дозада күніне екі рет қабылдайтын орташа дәрежедегі ауырлықтағы бауыр циррозымен (Чайлд-Пью бойынша В класы) субъектілерде және бауырдың қалыпты функциясымен вориконазолды 200 мг күніне екі рет қабылдайтын субъектілерде AUCt, бірдей болды.

Препараттың ауыр дәрежедегі бауыр циррозымен пациенттердегі (Чайлд-Пью бойынша С класы) фармакокинетикасына қатысты деректер жоқ

Фармакодинамикасы

Бифлурин – бұл триазольды құрылыммен антибиотиктер тобына жататын кең ауқымды әсерімен зеңге қарсы препарат.

Бифлуриннің әсер ету механизмі зеңдік Р450 цитохроммен байланысты деметилирленген 14α-стеролдың тежелуімен байланысты; бұл реакция эргостерол биосинтезінің негізгі кезеңі болып табылады.

Бифлурин зеңге қарсы белсенділіктің кең ауқымын иеленген және Candida spр. (флуконазолға төзімді C. krusei штамдарын және C.glabrata мен C.albicans резистентті штаммдарды қоса) қатысты белсенді, зеңге қарсы дәрілерге сезімталдығы шектелген Scedosporium немесе Fusarium қоса, ал сондай-ақ соңғы кезде белгілі болған, патогендік зеңдерге барлық зерттелген Аspergillus spp. штаммдарына қатысты фунгицидтік әсер иеленген.

Клиникалық тиімділігі Aspergillus spp., A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A.niger, A. nidulans, Candida spp. қоса, C.albicans, C.dubliniensis, C.glabrata, C. inconspicua, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis және C. guilliermondii, Scedosporium spp. қоса, S. apiospermum, S. prolificans және Fusarium spp. қоса, туындаған инфекцияларда көрсетілген.

Осы жағдайда препарат қолданылған (жиі ішінара немесе толық жауаппен) басқа да зеңдік инфекцияларды, Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., P.marneffei қоса, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis және T. beigelii. қоса, Trichosporon spp., туындаған инфекциялардың жекелеген жағдайларын қамтыды.

Бифлуриннің Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum клиникалық штаммдарына қатысты белсенділігі көрсетілген. Көптеген штаммдардың өсуі Бифлуриннің 0,05-тен 2 мкг/мл дейінгі концентрацияларында басылды.

Бифлуриннің Curvularia spp. және Sporothrix spp., қатысты белсенділігі анықталған, әйтсе де оның клиникалық мәні белгісіз.

Қолданылуы

Вориконазол ересектер мен 12 жастан асқан балаларда қолданылады.

- инвазиялық аспергиллезді емдеуде;

- нейтропениясы жоқ пациенттерде кандидемияны емдеуде;

- Candida (оның ішінде C.krusei) тектес зеңдермен туындаған флуконазолға төзімді елеулі инвазиялық инфекцияларды емдеуде;

- Scedosporium және Fusarium тектес зеңдермен туындаған ауыр зеңдік инфекцияларды емдеуде;

Бифлуринді негізінен өршімелі және өмірге әлеуетті қауіпті инфекциялармен пациенттерге қолдану керек.

Қолдану тәсілі және дозалары

Вориконазолмен емді бастағанға дейін және емдеу кезінде қажет болғанда гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия секілді электролиттік бұзылыстарды анықтау және түзету керек .

Үлбірлі қабықпен қапталған бифлурин таблеткаларын кем дегенде емге дейін 1 сағат бұрын немесе емнен кейін 1 сағаттан соң ішке қабылдау керек.

Ересектерде және жасөспірімдердің қосалқы тобында (12-ден 14 жасқа дейін ≥ 50 кг дене салмағымен; 15-тен 17 жасқа дейін дене салмағына тәуелсіз) қолданылуы.

Емді бірінші күні-ақ тепе-теңге жуық сарысудағы концентрациясына жету үшін көктамыр ішіне енгізуден немесе анықталған қанықтырылған дозасын ішке қабылдаудан бастау керек.

Ішке қабылдаған кезде жоғары биожетімділігін ескеріп, клиникалық көрсетілім болғанда көктамыр ішіліктен препаратты ішке қабылдауға және керісінше ауысуға болады.

Кестеде препаратты дозалауға қатысты толық ақпарат берілген:

 

Көктамыр ішіне

Ішке

Дене салмағы 40 кг және одан жоғары пациенттер

Дене салмағы 40 кг* кем пациенттер

Қанықтыратын доза – барлық көрсетілімдер (алғашқы 24 сағат)

6 мг/кг әрбір 12 сағатта

400 мг әрбір 12 сағатта

200 мг әрбір 12 сағатта

Демеуші доза (алғашқы 24 сағаттан кейін)

4 мг/кг әрбір 12 сағатта

200 мг әрбір 12 сағатта

100 мг әрбір 12 сағатта

* 15 жастағы және одан асқан пациенттерге қатысты.

Дозаны түзету

Емнің тиімділігі жеткіліксіз болғанда демеуші доза ішке әрбір 12 сағатта 300 мг дейін жоғарылатылуы мүмкін. Дене салмағы 40 кг кем науқастарда доза ішке әрбір 12 сағат сайын 150 мг дейін жоғарылатылуы мүмкін.

Егер пациент жоғары дозада препаратты көтере алмаса, оны сатылы ішке әрбір 12 сағатта 50 мг-дан 200 мг дейін (немесе дене салмағы 40 кг кем науқастарда әрбір 12 сағатта 100 мг) төмендетеді.

Фенитоинді вориконазолмен қолдануға болады, егер соңғысының демеуші дозасы ішке, әрбір 12 сағатта 200 -ден 400 мг дейін (дене салмағы 40 кг кем науқастарда әрбір 12 сағатта 100-ден 200 мг дейін) жоғарылатылған жағдайда.

Эфавирензді вориконазолмен бір мезгілде қолдануға болады, егер вориконазолдың демеуші дозасы әрбір 12 сағатта 400 мг дейін жоғарылатылатын және эфавиренздің дозасы 50%-ға азайтылатын болса, яғни тәулігіне бір рет 300 мг дейін.

Вориконазолмен ем аяқталғаннан кейін эфавирензді қабылдауды бастапқы дозада жаңғырту керек.

Дене салмағы <50 кг 12-ден 14 жасқа дейінгі жасөспірімдер

Ұсынылатын дозалау режимі келесі:

 

Көктамыр ішіне

Ішке

Қанықтыратын доза (алғашқы 24 сағат)

9 мг/кг әрбір12 сағатта

Ұсынылмайды

Демеуші доза

(емді бастағаннан кейін 24 сағаттан соң)

8 мг/кг күніне 2 рет

9 мг/кг күніне 2 рет (ең жоғарғы доза 350 мг тәулігіне 2 рет)

Ескерту. 12 жасқа дейінгі балаларда қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ. Жалпы алғанда зерттеуге 12-ден 18 жасқа дейінгі инвазиялық аспергиллезбен 22 пациент қамтылды. 22 (55%) пациенттің он екісінде әрбір 12 сағатта 4 мг / кг вориконазолмен емдеуде жағымды жауап алынды.

Емді препаратты көктамыр ішілік енгізуден бастау ұсынылады. Ішке қабылдау мүмкіндігін тек айтарлықтай клиникалық жақсарудан кейін қарастыру керек. 8 мг/кг дозада көктамыр ішіне енгізгенде вориконазолдың әсері 9 мг/кг дозада ішке қабылдаумен салыстырғанда шамамен 2 есе жоғары екендігін ескеру керек.

Дозаны түзету

Пациенттің емге жауабы жеткіліксіз болғанда доза 1 мг/кг (немесе 350 мг ішке қабылдауға арналған ең жоғары дозасын 50 мг адыммен алғашқы рет қолданғанда) адыммен жоғарылатылуы мүмкін. Пациенттер емді көтере алмаған жағдайда дозаны 1 мг/кг адыммен (немесе 50 мг адыммен 350 мг ішке қабылдауға арналған ең жоғары дозасын алғаш қолданғанда) азайту керек.

Емдеу ұзақтығы

Ем пациенттердің клиникалық жауабын және микологиялық зерттеу нәтижелерін ескеріп барынша қысқа болуы керек.

Егер бала таблетка жұта алса, онда дозаны 50 мг еселік, мг/кг-дағы жақын дозаға дейін дөңгелектейді және бүтін таблеткалар түрінде тағайындайды.

Балалардағы жоғарырақ дозасының фармакокинетикасы және көтерімділігі зерттелген жоқ.

Егде жастағы адамдарда қолданылуы

Егде жастағы адамдарда дозаны түзету талап етілмейді.

Бүйрек функциясының бұзылуымен науқастарда қолданылуы

Ішке қабылдағанда бүйрек функциясының бұзылуы Бифлуриннің фармакокинетикасына әсер етпейді. Осыған байланысты бүйрек функциясының жеңіл, орташа немесе айқын бұзылуымен науқастарда ішке қабылдауға арналған Бифлуриннің дозасын түзету талап етілмейді.

Вориконазол клиренсі 121 мл/мин гемодиализде шығарылады. 4 сағаттық ұзақтықпен гемодиализ сеансы вориконазолдың айтарлықтай бөлінуіне әкеледі, ол дозаны түзету қажеттігінен құтқарады.

Бауыр функциясының бұзылуымен науқастарда қолданылуы

Бауырдың жеңіл және ауырлығы орташа циррозымен (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша А және В класты) науқастарда Бифлуриннің стандартты екпінді дозасын тағайындау ұсынылады, ал демеуші доза 2 есе төмендетілуі керек.

Бифлурин ауыр созылмалы бауыр циррозымен (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша С класты) пациенттерде зерттелген жоқ.

Бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуымен (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), сілтілі фосфатаза (СФ) немесе жалпы билирубин > қалыптың жоғары шегінен 5 есе жоғары) пациенттерде Бифлуриннің қауіпсіздігіне қатысты деректер шектелген көлемде берілген.

Бифлуринді қабылдау бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің жоғарылауымен және бауырдың зақымдануының клиникалық белгілерімен, мысалы сарғаюмен қатар жүреді сондықтан бауыр функциясының ауыр бұзылуымен пациенттерді препараттың уыттылығы белгілерін анықтау мақсатында мұқият қадағалау керек.

12-жасқа дейінгі балаларда қолданылуы

Бифлуриннің 12 жасқа толмаған балалардағы қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Жағымсыз әсерлері

Өте жиі

- көрудің бұзылуы (көру қабілетінің өзгеруін/күшеюін қоса, анық көрмеу, түсті ажырату қабілетінің өзгеруі, фотофобия);

- қызба;

- тері бөртпесі;

- жүрек айнуы, құсу, диарея, іштің ауыруы;

- бас ауыруы;

- шеткергі ісінулер.

Жиі

- синусит;

- миелосупрессия, тромбоцитопения, анемия (оның ішінде макроцитарлық, микроцитарлық, нормоцитарлық, мегалобласттық, апластикалық), лейкопения, геморрагиялық бөртпе, панцитопения;

- бас айналуы, тремор, парестезиялар;

- гипокалиемия;

- гипогликемия;

- елестеулер, сананың шатасуы, депрессия, мазасыздық, үрейлену,

қорқыныш;

- өкпенің ісінуі;

- артериялық қысымның (АҚ) төмендеуі;

- тромбофлебит, флебит;

- тыныс алу жеткіліксіздігі, жедел респираторлық дистресс-синдром;

- хейлит, гастроэнтерит;

- қышыну, макулопапулезді бөртпе, фотосезімталдықтың тері реакциялары,

алопеция, эксфолиативті дерматит, беттің ісінуі, пурпура;

- арқаның ауыруы;

- қалтырау, астения, кеуденің ауыруы, тұмауға ұқсас синдром

- бауыр функциясы көрсеткіштерінің (АСТ, АЛТ, сілтілік

фосфатаза, гамма-ГТ, ЛДГ, билирубинді қоса) жоғарылауы, сарғаю, холестаздық сарғаю;

- жедел бүйрек жеткіліксіздігі, гематурия, креатининнің жоғарылауы;

Жиі емес

- лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, диссеминацияланған тамырішілік ұю синдромы, сүйек кемігілік қан түзілуінің бәсеңдеуі;

- аллергиялық реакциялар, анафилактоидты реакциялар, аса жоғары сезімталдық;

- бүйрекүсті безі қыртысы жетіспеушілігі;

- гиперхолестеринемия;

- гипонатриемия;

- атаксия, мидың ісінуі, гипертония, вертиго, гипестезия, нистагм, естен тану;

- дәм сезудің бұзылуы;

- блефарит, көру жүйкесінің невриті, көру жүйкесі дискісінің ісінуі,

склерит, диплопия;

- жүрекшелік аритмиялар, брадикардия, тахикардия, қарыншалық аритмия,

қарынша үстілік/қарыншалық тахикардия (қарыншалардың жыпылықтауын қоса), QT аралығының ұзаруы, естен тану;

- дуоденит, диспепсия, гингивит, глоссит, панкреатит, тамақтың ісінуі, тілдің ісінуі, перитонит, диспепсия, іш қатуы, дисгевзия;

- холецистит, холелитиаз, бауырдың үлкеюі, гепатит, бауыр жеткіліксіздігі;

- экзема, псориаз, аллергиялық дерматит, фотосезімталдық, Стивенс-Джонсон синдромы, есекжем, ангионевроздық ісіну, дәріге аса жоғары сезімталдық;

- артрит;

- креатининнің жоғарылауы, жедел бүйрек жеткіліксіздігі, гематурия;

- мочевинаның қалдықтық азотының жоғарылауы, альбуминурия, нефрит.

Сирек

- гипертиреоз, гипотиреоз;

- Гийенн-Барре синдромы, экстрапирамидті синдром, құрысулар;

- ұйқысыздық, энцефалопатия;

- шеткергі нейропатия;

- тор қабыққа қан құйылуы, мөлдір қабықтың бұлыңғырлауы, көру жүйкесінің атрофиясы, көз алмасының қозғалуы;

- естудің төмендеуі, құлақтағы шуыл;

- толық атрио-вентрикулярлық блокада, Гис тармағының блокадасы,

түйінді аритмиялар, қарыншалық тахикардия, «пируэт» типті көпформалы қарыншалық пароксизмальді тахикардия;

- лимфангиит;

- жалғанжарғақшалы колит;

- гипертония

- дисгевзия

- бүйректің тубулярлық некрозы;

- бауыр комасы;

- уытты эпидермальді некролиз, көпформалы эритема, дискоидты қызыл жегі, жалған порфирия.

Белгісіз

- терінің жайпақ жасушалы обыры;

- периостит.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- 12 жасқа дейінгі балалар;

- әсер етуші затқа немесе препараттың қосымша заттарының кез келген біреуіне аса жоғары сезімталдық;

- CYP3A4 субстраттары, терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид немесе хинидинмен бір мезгілде қолдану, өйткені осы дәрілік заттардың қан плазмасындағы концентрациясының жоғарылауы QTc аралығының ұзаруына әкелуі мүмкін, сирек жағдайларда, «пируэт» типті көпформалы қарыншалық пароксизмальді тахикардияның дамуына әкелуі мүмкін

- рифабутинмен, рифампицинмен, карбамазепинмен және фенобарбиталмен бір мезгілде қолдану, өйткені осы дәрілік заттар вориконазолдың қан плазмасындағы концентрациясын айтарлықтай азайтуы мүмкін;

- эфавиренздің жоғары дозасымен (400 мг және жоғары тәулігіне 1 реттен көп),бір мезгілде қолдану өйткені эфавиренз дені сау зерттелетіндерде вориконазолдың қан плазмасындағы концентрациясын айтарлықтай азайтуы мүмкін;

- ритонавирдің (400 мг және тәулігіне 2 реттен көп) жоғары дозаларымен бір мезгілде қолдану, өйткені ритонавир осы дозада дені сау зерттелетіндерде вориконазолдың қан плазмасындағы концентрациясын айтарлықтай азайтады; егер оларды бір мезгілде қолданғанда пайдасы пациент үшін әлеуетті қаупінен жоғары болса вориконазол мен ритонавирдің төмен дозасын (100 мг тәулігіне 2 рет) бір мезгілде қабылдауға болады;

- CYP3A4 цитохромы субстраттары болып табылатын алкалоид қастауыштарымен (эрготаминмен, дигидроэрготаминмен) бір мезгілде қолдану, өйткені вориконазол осы затттардың эрготизмге әкелуі мүмкін қан плазмасындағы концентрациясының жоғарылауына ықпал етеді;

- сиролимуспен бір мезгілде қолдану, өйткені вориконазол сиролимустың қан плазмасындағы концентрациясын айтарлықтай жоғарылатуы мүмкін;

- шайқурай препараттарымен бір мезгілде қолдану.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Басқа препараттардың вориконазолдың фармакокинетикасына әсері

Вориконазол Р450 цитохромы изоферменттері – CYP2C19, CYP2C9 және CYP3A4 әсерімен метаболизденеді. Осы изоферменттердің тежегіштері немесе индукторлары сәйкесінше вориконазолдың плазмадағы концентрациясының жоғарылауын немесе төмендеуін туындатуы мүмкін.

Вориконазолдың плазмадағы деңгейі келесі препараттармен бір мезгілде қолданғанда айтарлықтай төмендейді:

Рифампицин (600 мг тәулігіне 1рет) вориконазолдың Cmax (плазмадағы ең жоғары концентрациясы) және AUCτ сәйкесінше 93% және 96% төмендетеді. Вориконазол мен рифампицинді бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімде.

Карбамазепин мен ұзақ уақыт әсер ететін барбитураттар (мысалы, фенобарбитал), олардың өзара әрекеттесуі зерттелмесе де вориконазолдың плазмадағы концентрациясын айтарлықтай төмендетеді деп болжамданады. Вориконазолды карбамазепинмен және ұзақ уақыт әсер ететін барбитураттармен бір мезгілде қолдануға болмайды.

Вориконазолдың стандартты дозасын эфавиренздің 400 мг немесе жоғары дозаларымен күніне 1 рет қолдануға болмайды. Егер вориконазолдың демеуші дозасы күніне 2 рет 400 мг дейін жоғарылатылса және эфавиренздің дозасы күніне 1 рет 300 мг дейін төмендетілсе Вориконазолды эфавирензбен бірге қолдануға болады. Вориконазолмен емдеу тоқтатылса эфавиренздің бастапқы дозасы қалпына келтірілуі керек.

Мардымсыз фармакокинетикалық өзара әрекеттесуі немесе айтарлықтай өзара әрекеттесуінің болмауын ескеріп, келесі препараттардың дозасын түзету талап етілмейді: циметидин, ранитидин, макролидтер тобының антибиотиктері (эритромицин мен азитромицин).

Вориконазолдың басқа препараттарға әсері

Вориконазол Р450 – CYP2C19, CYP2C9 және CYP3A4 цитохромы изоферменттерінің белсенділігін тежейді. Осыған байланысты Бифлурин CYP450 изоферменттерімен метаболизденетін заттардың плазмалық концентрациясын жоғарылатуы мүмкін.

Вориконазолмен өзара әрекеттесуі қанда төменде аталған келесі препараттар концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін. Осыған байланысты оларды бір мезгілде қолданғанда тұрақты қадағалау және/немесе дозасын түзету керек.

Циклоспорин (CYP3A4 субстраты): бүйрек трансплантациясын өткерген, жағдайы тұрақты пациенттерде вориконазол циклоспориннің Cmax және AUCτ сәйкесінше кем дегенде 13% және 70%-ға жоғарылатады. Бифлуринді циклоспорин қабылдайтын науқастарға тағайындағанда циклоспориннің дозасын екі есе азайту және оның плазмадағы деңгейін қадағалау ұсынылады.

Циклоспорин концентрациясының жоғарылауы нефроуыттылықпен қатар жүреді. Бифлуринді қабылдауды тоқтатқаннан кейін циклоспорин деңгейін бақылау және қажет болғанда оның дозасын жоғарылату керек.

Такролимус (CYP3A4 субстраты): вориконазол такролимустың (0,1 мг/кг бір рет) Cmax және AUCτ (концентрация-уақыт қисығы астындағы аудан соңғы сандық өлшеуге дейін) сәйкесінше 117 % және 221 %-ға жоғарылатады. Бифлуринді такролимус қабылдайтын науқастарға тағайындағанда, соңғысының дозасын үштің біріне дейін төмендету және оның плазмадағы деңгейін қадағалау ұсынылады. Такролимус деңгейінің жоғарылауы нефроуыттылықпен қатар жүреді. Бифлуринді қабылдауды тоқтатқаннан кейін такролимустың концентрациясын бақылау, ал қажет болғанда оның дозасын жоғарылату керек.

Метадон (CYP3A4 субстраты): метадонның (30-100 мг тәулігіне бір рет) демеуші дозасын қабылдайтын адамдарда Бифлуринді ішке қайталап қабылдау (1-ші күні әрбір 12 сағатта 400 мг, содан кейін әрбір 12 сағатта 200 мг 4 күн бойы) фармакологиялық белсенді R-метадонның Cmax және AUC сәйкесінше 31% (90% ДИ: 22%, 40%) және 47% (90% ДИ: 38%, 57%) жоғарылатты.

Қысқа мерзім әсер ететін апиындар (CYP3A4 субстраттары): Бифлурин мен альфетанилді бір мезгілде қолдану бір рет енгізілген альфетанилдің AUC 6 есе жоғарылатты. Бифлуринмен бір мезгілде тағайындағанда альфетанил және альфетанилмен құрылымы ұқсас және CYP3A4 (мысалы, суфентанил) метаболиздейтін басқа да қысқа мерзім әсер ететін апиындардың дозасын төмендету туралы мәселені шешіп алу керек.

Фентанил (CYP3A4 субстраты): Бифлуринді (1-ші күні әрбір 12 сағатта 400 мг, содан кейін 2-ші күні әрбір 12 сағатта 200 мг) көктамырішілік фентанилмен (5 µг/кг) бір мезгілде қолдану фентанилдің орташа AUC0-∞ 1.4 есе жоғарылауына (1.12-1.60 есе шамасында) әкелді. Бифлуринді фентанилмен бір мезгілде тағайындағанда пациенттерді тыныс алу функциясын бәсеңдету және фентанилмен байланысты басқа да жағымсыз әсерлеріне кеңейтілген және жиі қадағалау ұсынылады, қажет болған жағдайда фентанилдің дозасы төмендетілуі мүмкін.

Оксикодон (CYP3A4 субстраты): Бифлуриннің бірнеше дозасын (400 мг 1-ші күні әрбір 12 сағатта кейіннен 2-4 күндері әрбір 12 сағатта 200 мг бес рет қабылдау) 10 мг оксикодонды бір рет ішке қабылдаумен бір мезгілде тағайындау 3-ші күні оксикодонның орташа Cmax және AUC0–∞ сәйкесінше 1.7 есе (1.4- 2.2 есе шамасында) және 3.6 есе (2.7- 5.6 есе шамасында) жоғарылауына әкелді.

Сондай-ақ оксикодонның жартылай шығарылуының орташа кезеңі 2 есе

(1.4-2.5 есе шамасында) жоғарылады. Бифлуринмен емдегенде апиындармен байланысты жағымсыз әсерлерінен аулақ болу үшін оксикодонның дозасын төмендету қажет болуы мүмкін. Оксикодонмен және басқа ұзақ әсер ететін апиындармен байланысты жағымсыз әсерлеріне қатысты кеңейтілген және жиі қадағалау ұсынылады.

Варфарин (CYP2C9 субстраты): Бифлуринді (300 мг тәулігіне 2 рет) варфаринмен (30 мг бір рет) бір мезгілде қабылдау протромбиндік уақыттың 93% дейін ұзаруымен қатар жүрді. Варфарин мен Бифлуринді бір мезгілде тағайындағанда протромбиндік уақытты қадағалау ұсынылады.

Басқа да пероральді антикоагулянттар, мысалы, фенпрокумон, аценокумарол (CYP2C9, CYP3A4 субстраттары): Бифлурин плазмадағы кумариндер концентрациясының және протромбиндік уақыттың жоғарылауын туындатуы мүмкін. Егер кумарин препаратын қабылдайтын науқастарға Бифлурин тағайындаса, қысқа аралықпен протромбиндік уақытты қадағалау және сәйкесінше антикоагулянттар дозасын таңдау ұсынылады.

Сульфонилмочевина туындылары (CYP2C9 субстраттары): Бифлурин плазмада сульфонилмочевина туындыларының (мысалы, толбутамидтің, глипизидтің және глибенкламидтің) концентрациясын жоғарылатуы және гипогликемия туындатуы мүмкін. Оларды бір мезгілде қолданғанда қандағы глюкоза деңгейін мұқият қадағалау керек.

Зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан вориконазолдың эверолимустың плазмадағы концентрациясын айтарлықтай жоғарылату мүмкіндігі бар.

Вориконазол мен эверолимусты бір мезгілде қолдануға болмайды, өйткені вориконазол эверолимустың концентрациясын айтарлықтай жоғарылатуы мүмкін.

Статиндер (CYP3A4 субстраттары): вориконазол ловастатиннің (адам бауыры микросомаларында) метаболизмін тежейді. Осыған байланысты Бифлурин CYP3A4 әсерімен метаболизденетін статиндердің плазмалық концентрациясының жоғарылауын туындатуы мүмкін. Оларды бір мезгілде қолданғанда статиннің дозасын түзетудің талапқа сай екендігін бағалау ұсынылады. Статиндердің деңгейінің жоғарылауы кейде рабдомиолиздің дамуымен қатар жүрді.

Бензодиазепиндер (CYP3A4 субстраттары): клиникалық тексерулерде өзара әрекеттесуі зерттелмесе де, вориконазол мидазоламның (адам бауыры микросомалары) метаболизмін тежейді. Осыған байланысты Бифлурин CYP3A4 әсерімен метаболизденетін бензодиазепиндердің (мидазолам, триазолам, алпразолам) плазмалық деңгейінің жоғарылауын және ұзаққа созылған седативті әсерінің дамуын туындатуы мүмкін.

Осы препараттарды бір мезгілде қолданғанда бензодиазепиннің дозасын түзетудің талапқа сай екендігін шешіп алу керек.

Қабыршөп қастауыштары (CYP3A4 субстраттары): вориконазол плазмада қабыршөп қастауыштары құрамын (мысалы, винкристин және винбластин) жоғарылатуы және нейроуыттылық туындатуы мүмкін. Қабыршөп қастауыштарының дозасын түзетудің талапқа сай екендігін шешіп алу керек.

Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП): вориконазол ибупрофеннің (400 мг бір рет) Cmax және AUC сәйкесінше 20% және 100%-ға жоғарылатты. Вориконазол диклофенактың (50 мг бір рет) Cмакс және AUC сәйкесінше 114% және 78%- ға жоғарылатты.

ҚҚСП байланысты жағымсыз құбылыстар мен уыттылығына жиі мониторинг жүргізу ұсынылады. ҚҚСП дозасын түзету талап етілуі мүмкін.

Вориконазолды келесі препараттармен бір мезгілде қолданғанда айтарлықтай фармакокинетикалық өзара әрекеттесу анықталған жоқ, сондықтан олардың дозасын түзету талап етілмейді

Преднизолон (CYP3A4 субстраты): Бифлурин преднизолонның (60 мг бір рет) Cmax және AUCτ сәйкесінше 11 % және 34 % жоғарылатады. Дозасын түзету ұсынылмайды.

Дигоксин (Р-гликопротеин арқылы жүретін тасымалдануы): Бифлурин дигоксиннің (0,25 мг тәулігіне бір рет) Cmax және AUCτ айтарлықтай әсер етпейді.

Микофенол қышқылы (УДФ-глюкуронилтрансфераза субстраты): Бифлурин микофенол қышқылының (1 г бір рет) Cmax және AUCτ әсер етпейді.

Эфавиренз (нуклеозидті емес кері транскриптазаның тежегіші [CYP450 индукторы; CYP3A4 тежегіші және субстраты]): Бифлуриннің стандартты дозалары және эфавиренздің стандартты дозалары бір мезгілде тағайындалмауы керек. Дені сау адамдарда эфавиренз (400 мг ішке тәулігіне бір рет) вориконазолдың тұрақты Cmax және AUCt орташа алғанда сәйкесінше 61% және 77% төмендетті. Бифлурин тұрақты жағдайда (400 мг ішке әрбір 12 сағатта 1-ші күні, содан кейін 200 мг ішке әрбір 12 сағатта 8 күн ішінде ) эфавиренздің тұрақты Cmax және AUCt сәйкесінше сол тұлғаларда орташа алғанда 38% және 44% төмендетті.

Бифлуринді 300 мг дозада тәулігіне екі рет эфавиренздің (300 мг тәулігіне бір рет) төмен дозасымен біріктіріп қолдану Бифлуриннің жеткілікті әсеріне әкелген жоқ.

Тәулігіне екі рет 200 мг Бифлуринмен монотерапиямен салыстырғанда тәулігіне екі рет 400 мг Бифлуринді тәулігіне бір рет ішке қабылданатын 300 мг эфавирензбен бір мезгілде тағайындағаннан кейін дені сау адамдарда вориконазолдың AUCτ 7 %-ға төмендеді және Cmax 23 %-ға жоғарылады. Тәулігіне бір рет 600 мг эфавирензбен монотерапиямен салыстырғанда Эфавиренздің AUCτ 17 %-ға жоғарылады және Cmax баламалы болды. Бұл айырмашылықтардың клиникалық мәні бар деп саналмайды.

Бифлуринді эфавирензбен бір мезгілде тағайындағанда Бифлуриннің демеуші дозасы тәулігіне екі рет 400 мг дейін жоғарылатуы керек, ал эфавиренздің дозасы 50%-ға төмендетілуі керек, мысалы, тәулігіне бір рет 300 мг дейін. Бифлуринмен емді тоқтатқанда эфавиренздің бастапқы дозасына оралу керек.

Фенитоин (CYP2C9 субстраты және CYP450 күшті индукторы): күтілген пайдасы болуы мүмкін қаупінен асқан жағдайларды қоспағанда, Бифлурин мен фенитоинді бір мезгілде қолдануға болмайды.

Фенитоин (300 мг тәулігіне бір рет) вориконазолдың Cmax және AUCτ сәйкесінше 49% және 69%-ға төмендетеді. Бифлурин (400 мг тәулігіне екі рет) фенитоиннің (300 мг тәулігіне бір рет) Cmax және AUCτ сәйкесінше 67% және 81%-ға жоғарылатады. Фенитоинды Бифлуринмен бір мезгілде қолданғанда фенитоинның плазмадағы деңгейін мұқият мониторлау ұсынылады.

Фенитоинді Бифлуринмен бір мезгілде қолдануға болады, егер соңғысының демеуші дозасы ішке қабылдауға әрбір 12 сағатта 200-ден 400 мг дейін жоғарылатылса (дене салмағы 40 кг кем пациенттерде әрбір 12 сағатта ішке қабылдауға 100-ден 200 мг дейін).

Рифабутин (CYP450 индукторы): рифабутин (300 мг тәулігіне бір рет) вориконазолдың (200 мг тәулігіне 2 рет) Cmax және AUCτ сәйкесінше 69% және 78% төмендетеді. Бифлуринді 200 мг дозада тәулігіне 2 рет жекелей қолданғандағы көрсеткіштермен салыстырғанда, Рифабутинді бір мезгілде тағайындағанда тәулігіне 2 рет 350 мг дозада вориконазолдың Cmax және AUCτ 96% және 68% құрайды. Тәулігіне 2 рет 200 мг дозадағы Бифлуринмен монотерапиямен салыстырғанда Бифлуринді 400 мг дозада тәулігіне екі рет қолданғанда Cmax және AUCτ, сәйкесінше, 104% және 87%-ға жоғары. Тәулігіне 2 рет 400 мг дозада Бифлурин рифабутиннің Cmax және AUCτ сәйкесінше 195% және 331% жоғарылатады. Егер емнен күтілген пайда қаупінен жоғары болса, рифабутинді Бифлуринмен бір мезгілде қолдануға болады. Осындай жағдайда Бифлуриннің демеуші дозасын ішке қабылдауға әрбір 12 сағатта (әрбір 12 сағатта ішке 100-ден 200 мг дейін дене салмағы 40 кг кем науқастарда) 200-ден 350 мг дейін жоғарылату керек. Рифабутин және Бифлуринмен бір мезгілде емдегенде ұдайы қанның толық талдауын жасау және рифабутиннің жағымсыз әсерін (мысалы, увеит) бақылау керек.

Омепразол (CYP2C19 тежегіші; CYP2C19 және CYP3A4 субстраты): омепразол (40 мг тәулігіне бір рет) вориконазолдың Cmax және AUCτ сәйкесінше 15% және 41% жоғарылатады. Бифлуриннің дозасын түзету ұсынылмайды. Бифлурин омепразолдың Cmax және AUCτ сәйкесінше 116% және 280% жоғарылатады. Бифлуринді омепразол қабылдайтын науқастарға тағайындағанда, соңғысының дозасын екі есе азайту ұсынылады. Бифлурин сондай-ақ CYP2C19 субстраттары болып табылатын протондық сорғының басқа блокаторларының метаболизмін тежеуі мүмкін.

Бифлурин мен флуконазолдың өзара әрекеттесуі анықталған жоқ. Егер вориконазол флуконазолдан кейін біртіндеп қолданылса, Бифлуринмен байланысты жағымсыз құбылыстарға мониторинг жүргізу ұсынылады.

Ішке қабылданатын контрацептивтер (CYP3A4 субстраттары): Бифлурин мен ішке қабылданатын контрацептивтерді (1 мг норэтистерон және 0.035 мг этинилэстрадиолды тәулігіне бір рет) бір мезгілде тағайындау дені сау әйелдерде этинилэстрадиолдың (сәйкесінше 36% және 61%) және норэтистеронның (сәйкесінше 15% және 53%) Cmax және AUC жоғарылауына әкелді. Вориконазолдың Cмакс және AUC сәйкесінше 14% және 46%-ға жоғарылады. 1 мг норэтистерон мен 0.035 мг этинилэстрадиолдан басқа ішке қабылданатын контрацептивтердің дозалары зерттелген жоқ. Норэтистерон мен этинилэстрадиолдың арақатынасы Бифлуринмен өзара әрекеттескендегідей қалатын болғандықтан, олардың контрацептивтік белсенділігі өзгермеуі мүмкін. Бір мезгілде тағайындағанда ішке қабылданатын контрацептивтермен байланысты жағымсыз құбылыстарын қадағалау ұсынылады.

Индинавир (CYP3A4 тежегіші және субстраты): индинавир (800 мг тәулігіне үш рет) вориконазолдың Cmax және AUCτ айтарлықтай әсер білдірмейді. Бифлурин индинавирдің (800 мг тәулігіне 3 рет) Cmax, Сmin және AUCτ айтарлықтай әсер білдірмейді.

АИВ протеазасының басқа тежегіштері (CYP3A4 субстраттары мен тежегіштері): Бифлурин АИВ протеазасының тежегіштері (мысалы, саквинавир, ампренавир және нелфинавирдің) метаболизмін тежеуі мүмкін. АИВ протеазасының тежегіштері вориконазолдың метаболизмін бәсеңдетуі мүмкін. Бифлуринді АИВ протеазасының тежегіштерімен бір мезгілде қолданған жағдайда науқастарды болуы мүмкін уытты әсерлерін анықтау мақсатында бақылау керек.

Кері транскриптазаның басқа нуклеозидті емес тежегіштері (КТНТ) (CYP3A4 немесе CYP450 субстраттары, тежегіштері): вориконазолдың метаболизмі делавирдинмен тежелуі мүмкін. Вориконазолдың метаболизмі невирапинмен индукциялануы мүмкін. Вориконазол КТНТ метаболизмін тежеуі мүмкін.

Пациенттер Бифлурин мен КТНТ бір мезгілде тағайындағанда препараттардың уыттылығына мұқият бақылануы керек.

Айрықша нұсқаулар

Аса жоғары сезімталдық

Бифлурин басқа азольді препараттарға аса жоғары сезімталдықпен науқастарға сақтықпен тағайындалуы керек.

Жүрек-қантамыры бұзылыстары

Бифлуринмен ем алған пациенттерде (кардиоуытты химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия және аталған асқынулардың дамуына ықпал етуі мүмкін қатар ем алу секілді көптеген қауіп факторларымен ауыр науқас пациенттерде) Бифлуринді қолдану аритмияның сирек жағдайларымен, қарыншалардың жыпылықтауы-дірілдеуі қатар жүретін электрокардиограммада QT аралығының ұзаруымен байланысты.

Келесі потенциальді проаритмиялық жағдайлармен пациенттерге Бифлурин сақтықпен тағайындалуы керек:

- QT аралығының туа біткен немесе жүре пайда болған ұзаруы;

- кардиомиопатия, әсіресе жүрек жеткіліксіздігі болғанда;

- синустық брадикардия;

- клиникалық симптомдармен, осыған дейін байқалған аритмиялар;

- анықталған QT аралығын ұзарту қабілетімен дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану.

Вориконазолмен емді бастағанға дейін және емдеу кезінде қажет болғанда гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия секілді электролитті бұзылыстарды анықтау және түзету керек.

Гепатоуыттылық

Бифлуринмен емдегенде бауыр тарапынан сирек (0,1 – 1%) елеулі реакциялар жағдайлары (клиникалық байқалатын гепатит, холестаз және өліммен аяқталатын кенеттен дамыған бауыр жеткіліксіздігін қоса) байқалды.

Бауыр тарапынан жағымсыз құбылыстар негізінен елеулі негізгі ауруларымен науқастарда (негізінен, қанның қатерлі ауруларымен) байқалады.

Бауыр функциясын мониторингілеу

Бифлуринмен емдеу кезінде бауыр функциясын, әсіресе бауыр сынамасы және билирубинді ұдайы бақылау ұсынылады. Бауыр ауруларының Бифлуринмен байланысты болуы мүмкін клиникалық белгілері пайда болғанда, емді тоқтатудың талапқа сай екендігін шешіп алу керек.

Бүйрек тарапынан жағымсыз құбылыстар

Бифлурин қабылдайтын ауыр науқастарда жедел бүйрек жеткіліксіздігінің даму жағдайлары байқалды.

Бүйрек функциясын мониторингілеу

Науқастарды бүйрек функциясының бұзылу белгілерін анықтау мақсатында қадағалау керек. Ол үшін зертханалық тексерулер жүргізу, атап айтқанда, креатининнің сарысулық деңгейін анықтау керек.

Көру тарапынан жағымсыз құбылыстар

Көру жүйкесінің дискісіне ұзаққа созылған жағымсыз құбылыстары туралы постмаркетингтік хабарлар бар.

Бұл құбылыстар алдымен көздің ауыр ауруларымен пациенттерде және/немесе осы құбылыстардың пайда болуына қатысатын немесе туындатуы мүмкін бір мезгілде тағайындалған препараттармен пайда болды.

Ұйқы безі функциясын бақылау

Бифлуринмен емдеу аясында жедел панкреатиттің дамуына қауіп факторлары бар пациенттерді (мысалы, жуырда өткерген химиотерапия, гематопоэздік діңдік жасушалар трансплантациясы (ГДЖТ)) панкреатиттің дамуына қатысты қадағалау керек.

Дерматологиялық жағымсыз құбылыстар

Бифлуринмен емдеу аясында пациенттерде Стивенс-Джонсон синдромы секілді эксфолиативті тері реакциялары сирек дамыған. Пациентте эксфолиативті тері реакциясы дамығанда Бифлуринмен емді тоқтату керек. Одан басқа, Бифлуринмен емдеу фотосезімталдықтың тері реакцияларымен байланысты болды. Бифлуринмен емдеу аясында күн сәулесінің қарқынды немесе ұзақ әсерінен аулақ болу ұсынылады.

Фотоуытты реакция пайда болған жағдайда әртүрлі мамандардан кеңес алу керек және пациент дерматологқа қаралуы керек. Бифлуринді тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек.

Фотосезімталдықтың тері реакцияларымен және ұзақ ем аясында қосымша қауіп факторларымен пациенттерде терінің жайпақ жасушалы обыры және меланоманың дамуы байқалды.

Терінің обыр алдындағы ауруларын ерте анықтау және емдеу үшін Бифлуринмен емді жалғастырудың барлық жағдайларында фотоуытты реакциялармен байланысты зақымданудың пайда болуына қарамастан ұдайы дерматологиялық тексерулер жүргізу керек.

Егер пациентте жайпақ жасушалы обырға немесе меланомаға тән обыр алдындағы аурулар немесе тері зақымданулары дамыса препаратты тоқтату туралы мәселені шешу керек. Фотосезімталдық реакциясы жиі педиатриялық тәжірибеде байқалады.

Қаңқа сүйегі тарапынан жағымсыз құбылыстар

Бифлуринмен ұзақ уақыт емдеу кезінде трансплантаттармен пациенттерде периостит туралы хабарланды. Егер науқастың қаңқа сүйегі ауырса және рентгенологиялық тексеру нәтижелері периоститке ұқсайтын болса вориконазолды қабылдауды тоқтату керек.

Ұзақ уақыт емдеу

Бифлуринмен ұзақ уақыт емдегенде ауыр жағымсыз құбылыстар дамуы туралы хабарланды, сондықтан дәрігер препаратты ұзақ уақыт қолдануды шектеу керектігін ескеру керек.

Басқа препараттармен бір мезгілде қабылдау

Эверолимус (CYP3A4 субстраты, Р-гликопротеин субстраты): Вориконазолды эверолимуспен бір мезгілде қолдануға болмайды, өйткені вориконазол эверолимустың концентрациясын күткеннен айтарлықтай жоғарылатады. Қазіргі кезеңде аталған жағдайда дозалауға қатысты ұсыным жасау үшін деректер жеткіліксіз.

Флуконазол (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 тежегіші): Вориконазол мен флуконазолды біріктіріп ішке қабылдау вориконазолдың Cmax және AUCt дені сау субъектілерде айтарлықтай жоғарылауына әкелді. Осы әсерінің жоғалуына әкелуі мүмкін дозаны қаншаға төмендету және/немесе вориконазол мен флуконазолды қолдану жиілігі анықталған жоқ. Егер вориконазол флуконазолдан кейін қолданылса вориконазолмен байланысты жағымсыз құбылыстарының мониторингін жүргізуге ұсынылады.

Эфавиренз (CYP450 индукторы; CYP3A4 тежегіші және субстраты): вориконазол эфавирензбен бірге қолданылған жағдайда вориконазолдың дозасы әрбір 12 сағат сайын 400 мг дейін жоғарылатылуы және эфавиренз дозасы әрбір 24 сағатта 300 мг дейін төмендетілуі керек.

Фенитоин (CYP2C9 субстраты және CYP450 күшті индукторы): фенитоин вориконазолмен бірге қолданылса фенитоин деңгейін мұқият мониторингілеу ұсынылады. Егер пайдасы қаупінен басым болмаса, Вориконазол мен фенитоинды бір мезгілде қолдануға болмайды.

Ритонавир (CYP450 күшті индукторы, CYP3A4 тежегіші және субстраты): Егер тек пайда-қауіп арақатынасын бақылау вориконазолды қолдануды ақтамаса вориконазол мен ритонавирдің төмен дозасын (күніне екі рет 100 мг) бір мезгілде қолдануға болмайды.

Метадон (CYP3A4 субстраты): QT аралығын ұзартуды қоса, метадонның плазмадағы жоғары концентрациясы уыттылықпен байланысты. Бір мезгілде қолданған кезде метадонмен байланысты жағымсыз құбылыстар мен уыттылықты жиі мониторингілеу ұсынылады. Метадонның дозасын төмендету қажет болуы мүмкін.

Қысқа мерзімдік әсер етуші апиындар (CYP3A4 субстраты): вориконазолмен бір мезгілде қолданғанда алфентанил, фентанил және алфентанилмен құрылымы бойынша ұқсас және CYP3A4 (мысалы, суфентанил) көмегімен метаболизденетін басқа да қысқа мерзімдік әсер етуші апиындардың дозасын төмендетуді қарастыру керек, өйткені алфентанилдің жартылай шығарылу кезеңі алфентанилді вориконазолмен бір мезгілде қабылдағанда 4 есе ұзартылған және вориконазолды фентанилмен бір мезгілде қолдану фентанилдің AUC0-∞ орташа мәнінің 1.4 есе жоғарылауына әкелді.

Апиындармен байланысты жағымсыз әсерлерін жиі мониторингілеу (тыныс алу жүйесін тексерудің ұзақ кезеңін қоса) қажет болуы мүмкін.

Ұзақ мерзімдік әсер етуші апиындар (CYP3A4 субстраты): вориконазолмен бір мезгілде қолданғанда оксикодон мен CYP3A4 (мысалы, гидрокодон) көмегімен метаболизденетін басқа да ұзақ мерзімдік әсер етуші апиындардың дозасын төмендетуді қарастыру керек. Апиындармен байланысты жағымсыз әсерлерін жиі мониторингілеу қажет болуы мүмкін.

Бифлурин таблеткалары құрамында лактоза бар, сондықтан лактозаны көтере алмаушылық, лактаза жеткіліксіздігі немесе глюкоза және галактоза мальабсорбциясы синдромымен пациенттерге тағайындалмауы керек.

Балаларда қолданылуы

12 жасқа толмаған балаларда қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Бифлуринді 12 жастағы және одан асқан балаларда қолдануға болмайды. Балаларда да, сондай-ақ ересектерде де бауыр функциясы қадағалануы керек.

12 жастан асқан балаларда сіңірудің бұзылуында және жасына қарай дене салмағы өте төмен болғанда вориконазолдың оральді биожетімділігі шектелуі мүмкін.

Жүктілік және лактация кезеңі

Бифлуринді жүкті әйелдерде қолдануға қатысты нақты деректер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер препараттың репродуктивті уыттылығын көрсетеді. Егер бұл препарат жүктілік кезінде қолданылса, пациенттер ұрық үшін әлеуетті қаупі туралы ескертілуі керек.

Бифлуринді ана үшін күтілген пайдасы ұрық үшін болуы мүмкін қаупінен жоғары болған жағдайларды қоспағанда жүкті әйелдерге қолдануға болмайды.

Репродуктивті жастағы әйелдер емделу кезінде әрдайым контрацепцияның тиімді әдісін қолдануы керек.

Бифлуриннің емшек сүтімен шығарылуы зерттелген жоқ.

Бифлуринді күтілген пайдасы қаупінен жоғары болған жағдайларды қоспағанда емшекпен қоректендіретін әйелдерге қолдануға болмайды.

Дәрілік заттың көлік құралдарын немесе әлеуетті қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Бифлурин көз алдының бұлыңғырлануын, көру қабілетінің бұзылуын/ күшеюін және/немесе фотофобияны қоса, көрудің қайтымды және өтпелі зақымдануын туындатуы мүмкін. Осындай симптомдар пайда болғанда пациенттер автокөлікті басқару немесе күрделі техниканы пайдалану секілді әлеуетті қауіпті қызмет түрлерімен айналысудан аулақ болуы керек.

Артық дозалануы

Симптомдары: жағымсыз реакцияларының күшеюі.

Емі: Бифлуриннің антидоты белгісіз. Артық дозаланған жағдайда симптоматикалық және демеуші ем көрсетілімде. Асқазанды шаю жүргізілуі мүмкін.

Вориконазол 121 мл/мин клиренспен гемодиализде шығарылады.

Шығарылу түрі және қаптамасы

7 таблеткадан поливинилхлоридті үлбір мен баспалы лакталған алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада.

2 пішінді ұяшықты қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге тұтынушы ыдысына арналған картоннан жасалған қорапшаға салынған.

Қорапшалар топтық қаптамаға салынған.

Сақтау шарттары

Түпнұсқалық қаптамасында, 25°С-ден аспайтын температурада.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

«Фармасинтез» ААҚ

664040, Иркутск, Розы Люксембург, 184

Электрондық мекенжайы: info@pharmasyntez.com

Тіркеу куәлігінің иесі

«Фармасинтез» ААҚ

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын ұйымның мекенжайы:

E-mail: registration@consultingasia.kz

Тел/факс: +77051708876; +77051708825

Дәрілік заттың қауіпсіздігін тіркеуден кейінгі бақылауға жауапты ұйымның мекенжайы

ConsultAsia ЖШС

Шевченко к-сі 165 Б, 909 а кеңсе

тел./факс: +77051708876/+77051708825

e-mail: pv@consultingasia.kz

Прикрепленные файлы

873751361477976208_ru.doc 148 кб
283799881477977454_kz.doc 239 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники