Ацеллбия®

МНН: Ритуксимаб
Производитель: Биокад ЗАО
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Rituximab
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№022289
Период регистрации: 20.07.2016 - 20.07.2021
Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)

Инструкция

Саудалық атауы

Ацеллбия®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Ритуксимаб

Дәрілік түрі

Көктамырішілік инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентрат, 100 мг/10 мл, 500 мг/50 мл

Құрамы

Бір мл концентраттың құрамында

белсенді зат - 10 мг ритуксимаб,

қосымша заттар: натрий цитратының дигидраты – 7,35 мг, полисорбат 80 – 0,70 мг, натрий хлориді – 9,00 мг, хлорсутек қышқылы рН 6,5 дейін, инъекцияға арналған су – 1 мл дейін.

Сипаттамасы

Мөлдір, түссізден ашық-сары түске дейінгі сұйықтық.

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Ісікке қарсы басқа да препараттар. Моноклональді антиденелер. Ритуксимаб.

АТХ коды L01XС02

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Ходжкиндік емес лимфома

Популяциялық фармакокинетикалық талдау деректері бойынша, ходжкиндік емес лимфомасы бар пациенттерде ритуксимабты бір рет немесе бірнеше рет монотерапия түрінде немесе CHOP сызбасы (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) бойынша химиотерапиямен біріктіріп енгізгенде спецификалық емес клиренс (CL1), спецификалық клиренс (CL2) (В-жасушалармен немесе ісік жүктемесімен байланысты болуы мүмкін) және плазмадағы таралу көлемі (V1), сәйкесінше, күніне 0,14 л, күніне 0,59 л және күніне 2,7 л құрады. Терминальді жартылай шығарылу кезеңінің медианасы (Т1/2) 22 күнді құрайды. CD19-оң жасушалардың бастапқы деңгейі және ісік ошағының өлшемі 4 апта бойы аптасына 1 рет 375 мг/м2 дозада көктамыр ішіне енгізілетін ритуксимабтың CL2 көрсеткішіне ықпалын тигізеді. CL2 көрсеткіші CD19-оң жасушалар деңгейі өте жоғары болатын және ісік ошағының өлшемі үлкен пациенттерде жоғары болады. CL2 жекелей ауытқушылығы ісік ошағының өлшемін және CD19-оң жасушалары деңгейін түзеткеннен кейін де сақталады. V1 көрсеткішінің баршама аздаған өзгерулері дене сырты ауданының (1,53-2,32 м2) шамасына және CHOP сызбасы бойынша химиотерапияға байланысты болады және, сәйкесінше, 27,1% және 19,0% құрады. Жасы, жынысы, нәсілі, ДДҰ (Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы) шкаласы бойынша жалпы жағдайы ритуксимабтың фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді. Осылайша, ритуксимабтың дозасын түзету жоғарыда аталған факторларға байланысты болған фармакокинетикалық ауытқушылығына елеулі ықпалын тигізбейді.

Орташа ең жоғары концентрациясы (Cmax) әрбір инфузиядан кейін өседі: алғашқы инфузиядан кейін 243 мкг/мл, төртінші инфузиядан кейін 486 мкг/мл, ал сегізінші инфузиядан кейін 550 мкг/мл құрайды. Препараттың ең төмен және ең жоғары концентрациялары CD19-оң В-жасушаның бастапқы санымен және ісік жүктемесінің шамасымен кері пропорционалды түрде өзара байланысты. Тиімді емдеген жағдайда препараттың тепе-тең концентрациясының медианасы жоғары болады. Препараттың тепе-тең концентрациясының медианасы В, С және D ісіктерінің гистологиялық қосалқы тармақтары бар (IWF классификациясы) пациенттерде, А қосалқы тармағына қарағанда, жоғары болады. Ритуксимабтың іздерін соңғы инфузиядан кейін 3-4 ай ішінде оргаизмнен табуға болады.

Ритуксимабтың фармакокинетикалық бейіні ( 375 мг/м2-ден 6 инфузия) CHOP химиотерапиясының 6 циклімен біріктірілімінде тәжірибе жүзінде монотерапия кезіндегідей болды.

Ритуксимабтың фармакокинетикасын өздігінен салыстырмалы зерттеу деректері бойынша, қатерлілігі төмен дәрежедегі ходжкиндік емес лимфомасы бар науқастарда Ацеллбия® препаратының тобында «концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан көрсеткіші 16170,57 (мкг/мл)×сағ., Мабтера® препаратын қолданған кезде – 17608,42 (мкг/мл)×сағ., ритуксимаб клиренсі – 43,87 мл/(сағ.×кг) және 43,17 мл/(сағ.×кг) болды. Ацеллбия® препаратының ең жоғары концентрациясы Cmax 172,19 мкг/мл тең болды, ал оның Tmax жету уақыты – 31,17 сағат, Мабтера® препаратының тобында осыған ұқсас көрсеткіштер, сәйкесінше, 190,68 мкг/мл және 37,47 сағатты құрады. Жартылай шығарылу кезеңі (T1/2) Ацеллбия® препаратының тобында 49,60 сағатты, Мабтера® препаратының тобында 48,95 сағатты құрады. Ацеллбия® препаратының және Мабтера® препаратының орташа геометриялық AUC0-168 қатынасы 80,13 – 118,18%, Ацеллбия® препаратының және Мабтера® препаратының орташа геометриялық Cmax қатынасы - 81,82 -115,82% құрады, бұл пациенттерге көктамырішілік енгізгенде Ацеллбия® препаратының және Мабтера® препаратының фармакокинетикалық қасиеттерінің баламалы екендігін айғақтайды.

Созылмалы лимфолейкоз

Ритуксимабтың 500 мг/м2 дозасымен бесінші инфузиядан кейін орташа ең жоғары концентрация (Cmax) 408 мкг/мл құрайды.

Пациенттердің жекелеген топтарындағы фармакокинетикасы

Жынысы: ритуксимабтың таралу көлемі және дене сыртының ауданына түзету жасалғандағы клиренсі еркектерде, әйелдерге қарағанда, біршама көбірек, ритуксимабтың дозасын түзету қажет емес.

Бүйрек және бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер: фармакокинетикалық деректер бүйрек және бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар науқастарда жоқ.

Фармакодинамикасы

Ацеллбия® препараты биоаналог (биосимиляр) болып табылады.

Ацеллбия® препаратының белсенді компоненті адамның/тышқанның, трансжарғақшалы CD20 антигенімен спецификалық тұрғыдан байланысатын, химерлі моноклональді антиденесі – ритуксимаб болып табылады. Осы антиген пре-В-лимфоциттерде және жетілген В-лимфоциттерде орналасқан, бірақ діңдік гемопоэтикалық жасушаларда, про-В-жасушаларда, қалыпты плазмалық жасушаларда, басқа тіндердің жасушаларында жоқ және В-жасушалық ходжкиндік емес лимфомаларда 95% жағдайдан көбірек экспрессияланады. Жасушада экспрессияланған СD20 антиденемен байлансқаннан кейін интернализацияланбайды және жасушалық жарғақшамен бірге жасушадан тыс кеңестікке түсуді қояды. CD20 плазмада бос антиген түрінде айналымда болмайды және сондықтан антиденемен байланысу үшін бәсекелеспейді.

Ритуксимаб В-лимфоциттерде CD20 антигенімен байланысады және В-жасушаларының лизисі арқылы иммунологиялық реакцияларға түрткі болады. Жасушалық лизистің ықтимал механизмдері комплемент-тәуелді цитоуыттылықты, антидене-тәуелді жасушалық цитоуыттылықты және апоптоз индукциясын қамтиды. Ритуксимаб адамда В-жасушалық лимфома желісінің кейбір химиотерапиялық препараттарының in vitro цитоуытты әсеріне сезімталдығын арттырады.

Препаратты алғаш енгізуден кейін шеткері қанда В-жасушалардың саны қалыптан төменге төмендейді және гематологиялық қатерлі аурулары бар пациенттерде 6 айдан кейін қалпына келе бастайды да, емдеуді аяқтағаннан кейін 12 айдан соң қалыпты мәндеріне жетеді, алайда В-жасушалар санының қалпына келу кезеңінің ұзақтығы көбірек болуы мүмкін.

Антихимерлі антиденелер ходжкиндік емес лимфомасы бар тексерілген науқастардың 1,1%-да анықталды. Тексерілген науқастарда тышқанға қарсы антиденелер байқалған жоқ.

Қолданылуы

Ересек пациенттер

Ходжкиндік емес лимфома

  • Фолликулярлық лимфоманың III-IV сатыларында бұрын емделмеген пациенттерде химиотерапиямен біріктіріп;

  • Фолликулярлық лимфомада индукциялық емге жауаптан кейін демеуші ем ретінде;

  • Фолликулярлық лимфоманың III-IV сатыларында химиотерапияға резистентті пациенттерде және химиотерапия қайталанған немесе кейін химиотерапиядан кейін қайталанған пациенттерде монотерапия ретінде;

  • CD20-оң диффуздық В-ірі жасушалы ходжкиндік емес лимфомада СНОР сызбасы бойынша химиотерапиямен біріктіріп.

Созылмалы лимфолейкоз

  • Созылмалы лимфолейкозда бұрын стандартты ем қабылдамаған пациенттерде химотерапиямен біріктіріп;

  • Қайталанатын немесе химиялық тұрақты созылмалы лимфолейкозда химиотерапиямен біріктіріп.

Бұрын ритуксимабты қоса, моноклональді антиденелермен ем қабылдаған пациенттерде немесе ритуксимаб + химиотерапия біріктірілімімен емделгенде резистентті болған пациенттерде ритуксимабтың тиімділігі және қауіпсіздігі жөнінде шектеулі деректер ғана бар.

Қолдану тәсілі және дозалары

Ерітіндіні дайындау және сақтау тәртібі

Ацеллбия® препаратының қажетті мөлшерін асептикалық жағдайда құйып алады және инфузиялық құтыда (пакетте) инфузияға арналған 0,9% натрий хлоридінің ерітіндісімен немесе 5% декстроза ерітіндісімен есептік концентрацияға (1-4 мг/мл) дейін сұйылтады (ерітінділер стерильді және апирогенді болуы тиіс). Араластырғанда көбіктің түзілуіне жол бермеу үшін құтыны (пакетті) ақырын айналдырып төңкереді. Енгізер алдында ерітіндіде бөгде бөлшектердің бар-жоқтығын немесе түсінің өзгерген-өзгермегенін қарап тексеру қажет.

Дәрігер дайын ерітіндінің дайындалуына, сақтау шарттары мен уақытына оны пайдаланғанға дейін жауапты болады.

Ацеллбия® препаратының құрамында консерванттар жоқ болғандықтан, дайындалған ерітіндіні дереу пайдалану қажет.

Дайындалған инфузиялық ерітінді бөлме температурасында 12 сағат бойы немесе 2-ден 8°С-ге дейінгі температурада 24 сағаттан аспайтын уақытта физикалық және химиялық тұрғыдан тұрақты. Ацеллбия® препаратының дайындалған ерітіндісін тек көктамыр ішіне, тамшылатып, жеке катетер арқылы енгізеді! Препаратты көктамыр ішіне сорғалатып немесе болюсті енгізуге болмайды!

Алғашқы ифузияның ұсынылатын бастапқы жылдамдығы сағатына 50 мг, әрі қарай оны әрбір 30 минут сайын сағатына 50 мг-ге арттырып, ең жоғары сағатына 400 мг жылдамдыққа жеткізуге болады. Кейінгі инфузияларды сағатына 100 мг жылдамдықтан бастап және оны сағатына 400 мг ең жоғары жылдамдыққа дейін әрбір 30 минут сайын сағатына 100 мг-ге арттыруға болады.

Цитокиндердің босап шығу синдромының даму белгілерін дер кезінде анықтау үшін пациенттерге мұқият бақылау жүргізген жөн. Пациентте ауыр реакциялар, әсіресе ауыр ентігу, бронхтың түйілуі немесе гипоксиялар байқалған жағдайда инфузияны дереу тоқтату керек. Ходжкиндік емес лимфомалары бар пациенттер, барлық қажетті зертханалық талдау жүргізулерді қоса, ісіктердің лизисі синдромының белгілерін анықтау үшін тексерілуі тиіс. Өкпелік инфильтрация дамыған жағдайда да кеуде қуысының ағзаларына рентгенография жасалуы тиіс. Ритуксимаб инфузиясын барлық симптомдар толық қайтқанша, зертханалық көрсеткіштер қалыпқа келгенше және өкпедегі рентгенологиялық өзгерулер қайтқанша қайта жаңғыртпаған жөн. Осыдан кейін инфузия оны тоқтатқанға дейінгі инфузия жылдамдығының жартысынан аспайтын бастапқы жылдамдықпен қайта жаңғыртылуы мүмкін. Инфузияны қайта жаңғыртқан кезде сол ауыр реакциялар қайтадан дамыған жағдайда нақты пациент үшін қаупі мен пайдасы арақатынасына талдау жасай отырып, емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек.

Ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі инфузиялық реакциялар әдеттегідей инфузия жылдамдығын төмендеткенде қайтады немесе азырақ білінетін болады. Осындай реакциялар ішінара немесе толық қайтқанша инфузия жылдамдығы қайтадан арттырылуы мүмкін.

Емдеу барысында дозаны түзету

Ацеллбия® дозасын төмендету ұсынылмайды. Егер Ацеллбия® препараты химиотерапиямен біріктіріп енгізілсе, химиотерапиялық препараттардың дозасын төмендетуді стандартты нұсқауларға сәйкес жүргізеді.

Стандартты емдеу режимі

Фолликулярлық ходжкиндік емес лимфома

Ацеллбия® препаратымен әрбір инфузия алдында премедикация (анальгетик/антипиретик, мысалы, парацетамол; антигистаминдік препарат, мысалы, дифенгидрамин) жүргізу қажет. Егер Ацеллбия® құрамында глюкокортикостероидтары бар химиотерапиямен біріктіріп қолданылмаса, онда премедикация құрамына глюкокортикостероидтар да кіреді.

Біріктірілген ем

Бұрын ем қабылдамаған пациенттерде, сондай-ақ кейін химиотерапиядан кейін химиотерапияға тұрақтылық/қайталану болатын пациенттерде индукциялық емдеуде химиялық препараттармен біріктірілген Ацеллбия® препаратының ұсынылған дозасы 1 циклде дене сыртының әр м2 шаққанда 375 мг құрайды, жалпы саны 8 циклге дейін.

Ацеллбия® препаратының инфузиясын химиотерапияның әрбір циклінің 1-ші күні жүргізеді. Егер ритуксимаб құрамына глюкокортикостероидтар кіретін химиотерапия сызбасымен біріктіріп қолданылса, ритуксимабты енгізу химиотерапия сызбасының глюкокортикоидты компонентін көктамырішілік енгізуден кейін жүргізіледі.

Демеуші ем

Бұрын ем қабылдамаған пациенттер

Индукциялық емге оң жауабы бар пациенттерде ұсынылатын доза және режим: ауру үдегенге дейін немесе ең жоғары дегенде 2 жыл бойы 2 айда 1 рет дене сыртының әр м2 шаққанда 375 мг (индукциялық емнің соңғы дозасын қабылдағаннан кейін 2 айдан соң).

Қайталанатын/резистентті фолликулярлық лимфома

Индукциялық емге оң жауабы бар пациенттерде ұсынылатын доза ауру үдегенге дейін немесе ең жоғары дегенде 2 жыл бойы 3 айда 1 рет дене сыртының әр м2 шаққанда 375 мг (индукциялық емнің соңғы дозасын қабылдағаннан кейін 3 айдан соң).

Монотерапия

Қайталанатын/резистентті фолликулярлық лимфома

Химиотерапияға резистенттілігі бар III-IV сатыдағы фолликулярлық лимфомасы бар ересек пациенттерде немесе химиотерапия қайталанған немесе кейін химотерапиядан кейін ауру қайталанған пациенттерде индукциялық ем ретінде ұсынылатын доза: көктамырішілік инфузия жолымен 4 апта бойы аптасына 1 рет дене сыртының әр м2 шаққанда 375 мг. Бұның алдында Ацеллбия® препаратымен монотерапияға жауабы бар пациенттерде монотерапияның қайталанатын циклі үшін ұсынылатын доза көктамырішілік инфузия жолымен 4 апта бойы аптасына 1 рет дене сыртының әр м2 шаққанда 375 мг құрайды.

Диффузды В-ірі жасушалы ходжкиндік емес лимфома

Ацеллбия® препаратының әрбір инфузиясы алдында премедикация (анальгетик/антипиретик, мысалы, парацетамол; антигистаминндік препарат, мысалы, дифенгидрамин) жүргізу қажет. Егер Ацеллбия® құрамында глюкокортикостероидтары бар химиотерапиямен біріктіріп қолданылмаса, онда премедикация құрамына глюкокортикостероидтар да кіреді.

СНОР сызбасы бойынша химиотерапиямен біріктіру: глюкокортикостероидты көктамырішілік енгізуден кейін химиотерапияның әрбір циклінің алғашқы күні 375 мг/м2,  8 цикл. СНОР сызбасының басқа компоненттерін (циклофосфамид, доксорубицин және винкристин) Ацеллбия® препаратын енгізуден кейін енгізеді.

Емдеу кезінде дозаны түзету

Дозаны төмендету ұсынылмайды. Препаратты химиотерапиямен біріктіріп тағайындаған жағдайда химиотерапиялық препараттардың стандартты төмен дозасын қолданған жөн.

Созылмалы лимфолейкоз 

Ацеллбия® препаратының әрбір инфузиясы алдында премедикация (анальгетик/антипиретик, мысалы, парацетамол; антигистаминндік препарат, мысалы, дифенгидрамин) жүргізу қажет. Егер ритуксимаб құрамында глюкокортикостероидтары бар химиотерапиямен біріктіріп қолданылмаса, онда премедикация құрамына глюкокортикостероидтар да кіреді.

Химиотерапиямен біріктіріп (бұрын стандартты ем қабылдамаған пациенттерде, және қайталанатын/химиялық тұрақты лимфолейкозда): алғашқы циклдің бірінші күні 375 мг/м2, содан кейін әрбір кейінгі циклдің алғашқы күні 500 мг/м2 , 6 цикл. Химиотерапияны Ацеллбия® препаратын енгізгеннен кейін жүргізеді.

Ісік лизисі синдромының пайда болу қаупін төмендету үшін талапқа сай гидратацияны профилактикалық қамтамасыз ету және емдеуді бастаудан 48 сағат бұрын урикостатиктерді енгізу. Созылмалы лимфолейкозы бар және лимфоциттер деңгейі > 25 × 109/л пациенттерде жедел инфузиялық реакциялардың жиілігін және ауырлығын және/немесе цитокиндердің босап шығу синдромын төмендету үшін ритуксимабпен инфузиядан 1 сағат бұрын көктамыр ішіне 100 мг доза преднизон/преднизолон енгізу ұсынылады.

Ерекше жағдайлардағы дозалануы

Балалар

Ацеллбия® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі 18 жасқа дейінгі пациенттерде анықталған жоқ.

Егде жас

65 жастан асқан пациенттерде дозаны түзету қажет емес.

Жағымсыз әсерлері

Жағымсыз реакциялардың жиілігін бағалау үшін келесі критерийлер пайдаланылады: өте жиі ≥ 10%, жиі ≥ 1% - < 10%, жиі емес ≥ 0.l% - < 1%.

Ходжкиндік емес лимфомаларды және ХЛЛ-ді монотерапия/демеуші ем режимінде де, сонымен қатар химиотерапиямен біріктіріп қолданғанда да Ритуксимабпен емдеу

Клиникалық зерттеулерде немесе тіркеуден кейінгі бақылау кезінде ритуксимабты монотерапия және (немесе) демеуші ем ретінде немесе химиотерапиямен біріктіріп қабылдаған, ХЕЛ және ХЛЛ бар пациенттердегі жағымсыз реакциялар жөніндегі мәлімдемелер.

Инфекциялық және паразиттік аурулар: өте жиі – бактериялық және вирустық инфекциялар, бронхит*; жиі – тыныс алу жолдарының инфекциялары*, пневмония*, сепсис, белдемелі ұшық*, температураның жоғарылауымен қатар жүретін инфекциялар*, зеңдік инфекциялар, этиологиясы белгісіз инфекциялар, жедел бронхит*, синусит*, В гепатиті*1; сирек – күрделі вирустық инфекциялар2, Pneumocystis jirovecii әсеріне туындаған инфекциялар; өте сирек – үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ).

Қан және лимфалық жүйе тарапынан бұзылулар: өте жиі - лейкопения, нейтропения, фебрильді нейтропения*, тромбоцитопения*; жиі - анемия, панцитопения*, гранулоцитопения*; жиі емес - лимфоаденопатия, қан ұюдың бұзылуы, апластикалық анемия, гемолиздік анемия; өте сирек – қан сарысуында IgM мөлшерінің транзиторлы түрде жоғарылауы; жиілігі белгісіз – кеш нейтропения3.

Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысының ағзалары және көкірек тарапынан бұзылулар: жиі - ринит, бронхтың түйілуі4, жөтел, респираторлы аурулар, ентігу, кеуде қуысының ауыруы,; жиі емес - гипоксия, өкпе функциясының бұзылуы, облитерлеуші бронхиолит, бронх демікпесі; сирек – өкпенің интерстициальді аурулары7; өте сирек – тыныс алу функциясының жеткіліксіздігі4; жиілігі белгісіз – өкпе инфильтрациясы.

Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар: өте жиі – инфузиялық реакциялар4, ангионевроздық ісіну; жиі – аса жоғары сезімталдық реакциялары; сирек – анафилаксиялық реакциялар; өте сирек – ісік лизисінің синдромы, цитокиндердің босап шығу синдромы4, сарысу құю ауруы; жиілігі белгісіз – инфузия ұйтқы болатын жедел қайтымды тромбоцитопения4.

Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар: жиі – гипергликемия, салмақтың төмендеуі, шеткері ісінулер, беттің ісінуі, ЛДГ белсенділігінің жоғарылауы, гипокальциемия.

Жалпы бұзылыстар және енгізген жердегі бұзылулар: өте жиі – бас ауыру, қызба, қалтырау, астения; жиі – ісік ошағындағы ауырулар, тұмауға ұқсас синдром, қан кернеулер, әлсіздік, қажығыштық*, діріл*, полиағзалық жеткіліксіздік*4; жиі емес– инфузия жасалған жердің ауыруы.

Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар: өте жиі – жүректің айнуы; жиі – құсу, диарея, диспепсия, тәбеттің болмауы, дисфагия, стоматит, іш қату, іштің ауыруы, тамақтың жыбырлауы; жиі емес – іштің ұлғаюы; өте сирек – асқазан-ішек жолының тесілуі7.

Жүрек тарапынан бұзылулар: жиі – миокард инфарктісі*4,6, тахикардия, аритмия, жүрекшелердің жыпылықтауы*, кардиальді патология*; жиі емес – жүрек функциясының сол жақ қарыншалық жеткіліксіздігі*, қарыншалық және қарыншаүстілік тахикардия*, брадикардия, миокард ишемиясы*, стенокардия*; сирек – жүрек тарапынан ауыр бұзылулар4,6; өте сирек – жүрек функциясының жеткіліксіздігі4,6. 

Қантамырлар тарапынан бұзылулар: жиі – артериялық қысымның төмендеуі, артериялық қысымның жоғарылауы, ортостатикалық гипотензия; өте сирек – васкулит (көбіне терілік), лейкоцитокластикалық васкулит.

Жүйке жүйесі тарапынан: жиі – бас айналу, парестезиялар, гипестезиялар, ұйқының бұзылуы, үрейлену сезімі, қозу, вазодилатация; жиі емес – дәмнің бұзылуы; өте сирек – шеткері нейропатия, бет жүйкесінің парезі5; бассүйек жүйкелерінің нейропатиясы, басқа сезім мүшелері функцияларының жоғалуы5.

Психиканың бұзылулары: жиі емес – күйгелектік, депрессия.

Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тіні тарапынан бұзылулар: жиі - миалгия, артралгия, бұлшықет гипертонусы, арқаның ауыруы, мойын тұсының ауыруы, ауырулар.

Тері және теріастылық тіндер тарапынан бұзылулар: өте жиі - қышыну, бөртпе, алопеция*; жиі - есекжем, түнгі қатты терлеу, тершеңдік, тері тарапынан бұзылулар*; өте сирек – ауыр буллезді тері реакциялары, Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермальді некролиз (Лайелл синдромы)7.

Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар: өте сирек – бүйрек функциясының жеткіліксіздігі4.

Көру мүшесі тарапынан бұзылулар: жиі – көзден жастың бөлінуінің бұзылулары, конъюнктивит; өте сирек – көрудің ауыр нашарлауы5.

Есту мүшелері тарапынан бұзылулар және лабиринттік бұзылулар: жиі – құлақтың шыңылдауы; жиілігі белгісіз – естуден айырылу5.

Зертханалық және аспаптық деректер: өте жиі  – G класының иммуноглобулиндері (IgG) деңгейінің төмендеуі.

* - жиілігі Обырдың ұлттық институтының уыттылық критерийлеріне (NCI-СТС) сәйкес ауырлығы ≥3 дәрежелі жағымсыз реакциялар үшін ғана көрсетілген. Клиникалық зерттеулерде байқалған ең жоғары жиіліктер ғана көрсетілген.

1 Реактивацияны және алғашқы инфекцияны қоса. Жиілігі қайталанатын/рефрактерлі ХЛЛ емдеу үшін R-FC режимін қолдану негізінде көрсетілген.

2 Төменде «Инфекциялар» бөлімшесін де қараңыз.

3 Төмендегі «Гематологиялық бұзылулар» бөлімшесін де қараңыз.

4 Төмендегі «Инфузиялық реакциялар» бөлімшесін де қараңыз. Өліммен аяқталу жағдайлары жөнінде сирек мәлімделді.

5 Бассүйек жүйкелері нейропатиясының белгілері және симптомдары. Жағдай ритуксимабпен емдеу аяқталғанға дейін бірнеше айға дейінгі әртүрлі мерзімде дамыды.

6 Негізінен бұрыннан жүрек аурулары бар және/немесе кардиоуыттық химиотерапия қабылдаған пациенттерде байқалды және көбіне инфузиялық реакциялармен астасты.

7 Өліммен аяқталған жағдайларды қоса.

Төменде бақылау тобымен салыстырғанда, ритуксимабпен емдеген кезде бірдей жиілікпен (немесе сирек) кездескен жағымсыз құбылыстар берілген: гематоуыттылық, нейропениялық инфекциялар, несеп шығару жолдарының инфекциялары, сезімталдықтың бұзылуы, пирексия.

Пациенттердің 50%-дан астамында инфузиялық реакцияларды еске түсіретін құбылыстар алғашқы инфузияларда өте жиі, әдетте инфузияның алғашқы 1-2 сағаты ішінде байқалды. Инфузиялық реакциялардың өте кең таралған симптомдары қызба, қалтырау және діріл болды. Бұдан басқа, қан кернеулер, тілдің тітіркену сезімі немесе көмейдің ісінуі (ангионевроздық ісіну), бронхтың түйілу, жүректің айнуы, құсу, ентігу, бөртпе, есекжем, қажығыштық, бас ауыру, ауыру, жұтқыншақтың тітіркенуі, артериялық қысымның төмендеуі, тахикардия, артериялық қысымның жоғарылауы, диспепсия, қышыну, ринит, астения байқалды. Ісіктің лизисі синдромы белгілерінің дамығаны мәлімделді.

Ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі ауыр инфузиялық реакциялар (бронхтың түйілуі, гипотензия сияқты) науқастардың 12%-да білінді. Бұдан басқа, бірқатар жағдайларда миокард инфарктісі, жүрекшелердің фибрилляциясы, өкпенің ісінуі және жедел қайтымды тромбоцитопения тіркелді. Бұрыннан бар стенокардия немесе жүрек функциясының іркілген жеткіліксіздігі сияқты жүрек аурулары барысының нашарлауы, немесе жүрек тарапынан ауыр бұзылыстар (жүрек функциясының жеткіліксіздігі, миокард инфарктісі, жүрекшелер фибрилляциясы), өкпенің ісінуі, полиағзалық жеткіліксіздік, ісіктердің лизисі синдромы, цитокиндердің босап шығу синдромы, бүйрек функциясының жеткіліксіздігі және тыныс функциясының жеткіліксіздігі өте төмен немесе белгілі жиілікпен білінді. Инфузиялық реакциялар симптомдарының пайда болу жиілігі кейінгі инфузияларда едәуір төмендеді. Ритуксимабты қамтитын емдеудің сегізінші циклінде олар пациенттердің <1%-да кездесті.

Жекелеген жағымсыз реакцияларды сипаттау

Инфекциялар

Ритуксимаб пациенттердің 70-80%-да В-лимфоциттер пулының азаюын туындатты, мұндайда сарысудағы иммуноглобулиндер концентрацияларының төмендеуі пациенттердің аздаған тобында ғана байқалады.

Рандомизацияланған зерттеулерде жергілікті кандидоздың және белдемелі ұшықтың көрініс беру жағдайлары ритуксимабпен емделіп жүрген топтарда өте жоғары жиілікпен тіркелді. Ауыр инфекциялар ритуксимабпен монотерапия қабылдап жүрген пациенттердің шамамен 4%-да тіркелді. Ритуксимабпен ұзақтығы 2 жылға дейін демеуші ем жүргізгенде инфекциялардың, соның ішінде ауырлығы 3-4 дәрежедегі жалпы жиілігінің, бақылау тобымен салыстырғанда, артқаны байқалды. 2 жылдық емдеу кезеңі ішінде инфекциялардың даму қаупіне қатысты жиналған уыттылық жөнінде қандай да болсын деректер алынған жоқ.

Бұдан басқа, ритуксимабпен емдеу барысында басқа ауыр вирустық инфекциялардың көрініс беру жағдайлары, соның ішінде жаңа жағдайлар, бұрын болған инфекциялардың реактивациясы немесе өршулері, соның ішінде өліммен аяқталу жағдайлары тіркелді. Көптеген пациенттер гемопоэздік діңдік жасушаларды трансплатациялағанда ритуксимабты химиотерапиямен біріктіріп немесе курстың бөлігі ретінде қабылдады. Осындай күрделі вирустық инфекциялардың мысалдары герпес вирустары (цитомегаловирус, желшешек вирусы және қарапайым герпес вирусы), JC вирус (үдемелі көп ошақты лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ) және С гепатиті вирусы әсерлерінен туындаған инфекциялар болып табылады.

Клиникалық зерттеулерде аурулар өршігеннен және қайталап емдегеннен кейін өліммен аяқталған ҮМЛ жағдайлары да тіркелді.

В гепатиті реактивациясының жағдайлары тіркелді, олардың көпшілігі ритуксимабты цитоуытты химиотерапиямен біріктіріп қабылдаған науқастарда байқалды. Қайталанатын / химиялық төзімді ХЛЛ бар пациенттерде ауырлығы 3-4 дәрежедегі В гепатитінің пайда болу жиілігі (қайта белсендіру және алғашқы инфекция) R-FC сызбасы бойынша емдегенде, FC сызбасы бойынша ем қабылдаған пациенттердегі 0%-ға қарсы 2%-құрады.

Капоши саркомасының өршуі ритуксимабпен ем қабылдап жүрген, бұрын Капоши саркомасы болған пациенттерде байқалды. Көптеген жағдайларда бұл реакциялар АИТВ-оң пациенттерде байқалды және қолдану жөнінде бекітілмеген көрсетілімдері бойынша емделгенде болды.

Гематологиялық жағымсыз реакциялар

Клиникалық зертеулер барысында 4 апта бойы ритуксимабпен монотерапияда гематологиялық бұзылулар пациенттердің аздаған бөлігінде байқалды және көбіне жеңіл және қайтымды болды. Ауыр (ауырлығы 3-4 дәрежедегі) нейтропения пациенттердің 4,2%-да, анемия пациенттердің 1,1%-да, тромбоцитопения пациенттердің 1,7%-да байқалды. Ритуксимабпен ұзақтығы 2 жылға дейінгі демеуші ем барысында, бақылау тобымен салыстырғанда лейкопения (ауырлығы 3 және 4 дәреже, 2%-бен салыстырғанда 5%) және нейтропения (ауырлығы 3 және 4 дәреже, сәйкесінше, 10% және 4%) үлкен жиілікпен байқалды. Тромбоцитопения сирек дамыды (<1%, ауырлығы 3-4 дәрежеде), оның жиілігінің емдеу топтары арасында айырмашылығы болған жоқ. Ритуксимабты химиотерапиямен біріктіріп емдеу барысында, тек химиотерапияны ғана қолданған кездегі жиілікпен салыстырғанда, ауырлығы 3-4 дәрежедегі лейкопениялар (бұрын емделмеген, ХЛЛ бар пациенттерде CHOP 79%-бен салыстынғанда R-CHOP 88%, FC 12%-бен салыстырғанда R-FC 23%), нейтропениялар (CVP 14%-бен салыстырғанда R-CVP 24%; CHOP 88%-бен салыстырғанда R-CHOP 97%, FC 19%-бен салыстырғанда R-FC 30%), панцитопениялар (бұрын емделмеген, ХЛЛ бар пациенттерде FC 1%-бен салыстырғанда R-FC 3%) дамуының өте жиі жағдайлары тіркелді. Дегенмен, ритуксимабты химиотерапиямен біріктіріп қабылдаған пациенттерде, тек химиотерапияны ғана қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, нейтропенияның өте жоғары жиілікте дамуы инфекциялық асқынулардың өте жоғары жиілігімен байланысты болған жоқ.

Бұрын ем қабылдамаған пациенттерге және қайталанатын немесе химиялық тұрақты ХЛЛ бар пациенттерге жүргізілген зерттеулер ритуксимабты FC-пен біріктіріп емдеуден кейін R-FC сызбасы бойынша ем қабылдап жүрген пациенттердің 25%-ға дейінінде нейтропенияның іркілгенін (препаратты соңғы енгізуден кейін 24 және 42 күн арасындағы кезеңдегі нейтрофилдер мөлшері 1x109/л-ден төмен), немесе кеш білінгенін (іркілген нейтропениясы болмаған және 42 күнге дейін қалпына келген пациенттерде препаратты соңғы енгізуден кейін 42 күннен соң нейтрофилдер мөлшері 1x109/л-ден төмен) көрсетті.

Анемияның даму жиілігінде айырмашылықтар байқалған жоқ. Ритуксимабтың соңғы инфузиясынан кейін 4 аптадан кейіннен кешірек басталған кеш нейтропенияның көрініс беру жағдайлары тіркелді.

Binet классификациясы бойынша С сатысындағы пациенттерді алғашқы желілік емдеуге жүргізілген зерттеулерде R-FC қабылдаған пациенттерде, FC тобымен салыстырғанда жағымсыз құбылыстардың көбірек байқалғанын көрсетті (R-FC 83% және FC 71%).

Қайталанатын/рефрактерлі ХЛЛ жүргізілген зерттеулерде ауырлығы 3-4 дәрежедегі тромбоцитопения, FC тобындағы пациенттердің 9%-бен салыстырғанда, R-FC тобындағы пациенттердің 11%-да тіркелді.

Вальденстрем макроглобулинемиясы бар пациенттерді емдеуге ритуксимабты қолдануға жүргізілген зерттеулерде емдеуді бастағаннан кейін IgM сарысулық деңгейінің қысқа мерзімдік жоғарылауы тіркелді, бұл жоғары тұтқырлық синдромының дамуымен және қатар жүретін біліністермен байланысты болуы мүмкін. IgM уақытша жоғарылаған деңгейі әдетте бастапқы мәндеріне 4 айдың ішінде оралды.

Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан жағымсыз реакциялар

Клиникалық зерттеулерде ритуксимабпен монотерапияда жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан реакциялар пациенттердің 18,8%-да байқалды. Артериялық қысымның төмендеуі және жоғарылауы өте жиі кездесті. Препарат инфузиясы кезінде ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жүрек ырғағының бұзылу жағдайлары қарыншалық және қарыншаүстілік тахикардияны қоса) және стенокардиялар жөнінде мәлімделді.

Демеуші емде ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жүрек-қантамырлық бұзылулардың жиілігі ритуксимабты қабылдаған және оны қабылдамаған науқастарда ұқсас болды. Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан күрделі жағымсыз құбылыстар (соның ішінде, жүрекшелері фибрилляциясы, миокард инфарктісі, сол жақ қарынша функциясының жеткіліксіздігі, миокард ишемиясы) ритуксимаб қабылдамаған науқастардың 1%-дан азында және ритуксимаб қабылдаған науқастардың 3%-да пайда болды.

Ритуксимабтың химиотерапиямен біріктірілімінің тиімділігін бағалауға жүргізілген зерттеулерде ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жүрек ырғағы бұзылуларының жиілігі, негізінен қарыншаүстілік аритмиялар (тахикардия, жүрекшелердің жыпылықтауы және жыбырлауы) СНОР тобымен (3 пациент, 1,5%) салыстырғанда, R-СНОР тобында (14 пациент, 6,9%) жоғары болды. Барлық аритмиялар ритуксимаб инфузиясымен байланысты дамыды, немесе оған бейім қызба, инфекция, жедел миокард инфарктісі сияқты жағдайлармен байланысты болды немесе қатар жүретін тыныс алу және жүрек-қантамыр жүйелерінің аурулары аясында дамыды. R-СНОР және СНОР топтарында, жүрек функциясының жеткіліксіздігін, миокард ауруын және жүректің ишемиялық ауруының манифестациясын қоса, ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жүрек аурулары тарапынан жағымсыз құбылыстардың жиілігі бойынша айырмашылықтары болған жоқ.

Зерттеулерде ХЛЛ-де ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жүрек-қантамыр бұзылуларының жалпы жиілігі алғашқы желілік емдеуде де (R-FC тобында 4%, FC тобында 3%), сонымен қатар қайталанатын/рефрактерлі созылмалы лимфолейкозды емдеуде де (R-FC 4%, FC 4%) төмен болды.

Тыныс алу жүйесі

Өкпенің интерстициальді ауруларының даму жағдайлары, соның ішінде кейбіреулерінде өліммен аяқталу тіркелді.

Неврологиялық бұзылыстар

Жүрек-қантамырларының қауіп факторлары бар R-CHOP тобындағы (R-CHOP режимі қамтылатын емдеудің индукциялық фазасы, 8 циклден көп емес) 4 науқаста (2%) емдеудің алғашқы циклі барысында тромбоэмболия әсерінен туындаған ми қан айналымының бұзылуы дамыды. Топтар арасында басқа тромбоэмболиялар жиілігі бойынша айырмашылық болған жоқ. CHOP тобында цереброваскулярлы құбылыстар 3 пациентте (1,5%) білінді, олардың барлығы кейінгі бақылаулар кезеңінде көрініс берді.

Клиникалық зерттеулерде жалпы ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі неврологиялық бұзылу жиілігі созылмалы лимфолейкозды емдеудің алғашқы желісінде де (R-FC тобында 4%, FC тобында 4%), сонымен қатар қайталанатын/рефрактерлі созылмалы лимфолейкозды емдеуде де (R-FC тобында 3%, FC тобында 3%) төмен болып шықты.

Қайтымды артқы энцефалопатия синдромының / қайтымды артқы лейкоэнцефалопатиялық синдромның даму жағдайлары тіркелді. Бұл жағдайлар көрудің бұзылуымен, бас ауырумен, құрысулармен және гипертензиямен қатар жүретін немесе қатар жүрмейтін психикалық жағдайлармен көрініс берді. Осы диагноздарды айғақтау үшін миды көзбен шолу қажет. Анықталған жағдайларда қайтымды артқы энцефалопатия синдромының / қайтымды артқы лейкоэнцефалопатиялық синдромның даму қаупінің белгілі факторлары, соның ішінде пациенттің негізгі ауруы, гипертензия, иммуносупрессиялық ем және/немесе химиотерапия болды.

Асқазан-ішек бұзылыстары

Асқазан-ішек жолының кейбір жағдайларда өлімге әкеп соғатын тесілулері ходжкиндік емес лимфоманы емдеу үшін ритуксимаб қабылдаған пациенттерде тіркелді. Осы жағдайлардың көбісінде ритуксимаб химиотерапиямен бір кешенде қолданылды.

IgG концентрациясы

Қайталанған / рефрактерлі фолликулярлық лимфомасы бар пациенттердің демеуші еміне жүргізілген клиникалық зерттеулерде индукциялық курстан кейін ритуксимаб қабылдаған топта да, және препарат қабылдамаған топта да IgG концентрациясының медианасы қалыптың төменгі шегінен төмен (<7 г/л) болды. Ритуксимаб қабылдамаған топта IgG деңгейінің медианасы біртіндеп артты және қалыптың төменгі шегінен асты, ал осы кезде ритуксимаб қабылдаған топта IgG деңгейінің медианасы өзгерген жоқ. Ритуксимабты 2 жыл бойы қабылдаға пациенттердің 60%-да IgG деңгейі қалыптың төменгі шегінен төмен күйінде қалды. Ритуксимабпен емделмеген топта 2 жылдан соң IgG деңгейі пациенттердің 36%-да төменгі шектен төмен күйінде қалды.

Ритуксимаб қабылдаған балаларда гипогаммаглобулинемияның даму жағдайлары жөнінде кездейсоқ мәлімдемелердің және жарияланымдардың аздаған саны тіркелді. Осы көріністердің кейбіреулері ауыр болды және иммуноглобулинмен ұзақ уақыт демеуші емдеуді қажет етті.

Бала жастағы пациенттерде В-жасушалары пулының ұзақ мерзімдік азаю салдарлары белгісіз.

Тері және теріастылық клетчатка аурулары

Кейбір жағдайларда өлімге әкелетін уытты эпидермальді некролиз (Лайелл синдромы) және Стивенс-Джонсон синдромы өте сирек тіркелді.

Науқастардың ерекше категориялары 

Ритуксимабпен монотерапия

Егде жас (≥65 жас): барлық жағымсыз әсерлердің жиілігі және ауырлық дәрежесі және ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялар жастау пациенттердегі (< 65 жас) осындайдан айырмашылығы жоқ. Ауқымы ісік зақымы  (жеке ошақтардың диаметрі 10 см-ден көбірек): Ауқымды ісік зақымы бар пациенттерде, онсызға қарағанда, 3-4 дәрежедегі НРЛ-дің дамуының өте жоғары жиілігі тіркелді (сәйкесінше, 25,6% және 15,4%). Кез келген дәрежедегі НЛР білінісінің жиілігі осы топтарда бірдей болады.

Қайталап емдеу: қайталап емдеген кездегі НЛР бар пациенттердің үлесі бастапқы ем жүргізген кездегі осындайдан (НРЛ кез келген дәрежесі және 3-4 дәрежесі) айырмашылығы жоқ.

Біріктірілген ем

Егде жас (65 жастан бастап және одан үлкен): Емдеудің алғашқы желісінде, сондай-ақ қайталанатын/рефрактерлі созылмалы лимфолейкозда ритуксимабты қолданғанда қан және лимфалық жүйе тарапынан ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз құбылыстардың жиілігі, жастау пациентермен (< 65 жас) салыстырғанда, жоғары болды.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- ритуксимабке, Ацеллбия® препаратының кез келген компонентіне немесе тышқан ақуыздарына аса жоғары сезімталдық

- ауыр белсенді инфекциялар

- айқын иммунодефицит

- жүрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі (NYHA бойынша IV класс ) немесе ревматоидты артрит аясында ауыр, бақылауға келмейтін аурулар

Сақтықпен

Тыныс алу функциясы жеткіліксіздігінің анамнезде болуы немесе өкпенің ісіктік инфильтрациясы; айналымдағы қатерлі жасушалар саны > 25 × 109/л немесе ісік жүктемесі жоғары; нейтропения (1,5 × 109/л-ден азырақ), тромбоцитопения (75 × 109/л-ден азырақ); созылмалы инфекциялар.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Ритуксимабты дәрілік өзара әрекеттесуі жөніндегі деректер шектеулі. Созылмалы лимфолейкозы бар пациенттерде ритуксимабты, флударабинді және циклофосфамидті бір мезгілде қолданғанда фармакокинетикалық көрсеткіштер өзгермейді.

Ацеллбия® препаратын химиотерапиямен біріктіріп, соның ішінде интерферон препараттарын пайдалануы қамтылатын химиотерапияның режимдермен біріктіріп қолданғанда синергиялық әсердің бар екендігіне клиникалық зерттеу деректері жоқ.

Тышқанның ақуыздарына қарсы антиденелері немесе антихимерлі антиденелері бар науқастарға диагностикалық немесе емдік мақсатта басқа моноклональді антиденелермен бірге тағайындағанда аллергиялық реакциялар қаупі артады.

Ацеллбия® препаратын енгізген кезде поливинилхлоридті немесе полиэтиленді инфузиялық жүйелер немесе матералы препаратпен үйлесетін пакеттер пайдаланылуы мүмкін.

Айрықша нұсқаулар

Ацеллбия® препаратын реанимациялық шараларды жүргізу үшін қажетті жағдайлар бар болған жағдайда онкологтың немесе гематологтың мұқият бақылауымен енгізеді.

Ходжкиндік емес лимфома және созылмалы лимфолейкоз

Инфузиялық реакциялар

Ритуксимабты енгізген кезде инфузиялық реакциялар байқалды. Инфузиялық реакциялардың дамуы цитокиндердің және/немесе басқа медиаторлардың босап шығуымен жүзеге асырылуы мүмкін. Цитокиндердің босап шығуының аса жоғары сезімталдықтың жедел реакцияларынан клиникалық тұрғыдан айырмашылығы болуы мүмкін.

Цитокиндердің босап шығу синдромын, ісіктер лизисінің синдромын, анафилаксиялық реакцияларды және аса жоғары сезімталдық реакцияларын қамтитын осы реакциялар тобы төменде сипатталған. Осы реакциялардың пайда болуы ритуксимаб препаратының енгізілу жолымен байланысты емес, олар препарат түрлерінің кез келгенін енгізген кезде байқалуы мүмкін.

Көктамырішілік енгізуге арналған ритуксимабты тіркеуден кейін қолдану кезеңінде сипатталған, өліммен аяқталатын ауыр инфузиялық реакциялар жөнінде мәлімдемелер бар. Науқастардың көпшілігінде ритуксимабтың алғашқы инфузиясына бастағаннан кейін 30 мин – 2 сағат шегінде қалтыраумен немесе дірілдеумен бірге қызба пайда болады. Осы реакциялар үшін өкпе тарапынан біліністер тән болды, кейбір жағдайларда ісіктердің тез лизисі және ісіктер лизисі синдромының біліністері, сондай-ақ артериялық қысымның төмендеуі, қызба, қалтырау, бұлшықеттердің сіресуі, есекжем, ангионевроздық ісіну және басқа да симптомдар байқалды.

Цитокиндерің босап шығуының ауыр синдромы бронхтың түйілуімен және гипоксиямен, сондай-ақ қызбамен, қалтыраумен, бұлшықеттердің сіресуімен, есекжеммен, ангионевроздық ісінумен жиі қатар жүретін ауыр ентігумен сипатталады. Бұл синдром гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігі, лактатдегидрогеназаның (ЛДГ) жоғары белсенділігі сияқты ісіктердің лизисі синдромының бірнеше біліністерімен қатар жүруі мүмкін, бұдан басқа, ол тыныс функциясының жедел жеткіліксіздігімен және өліммен байланысты болуы мүмкін. Тыныс алу функциясының жедел жеткіліксіздігі интерстициальді инфильтрациямен немесе кеуде қуысының рентгенограммасында көзге көрінетін өкпенің ісінуімен қатар жүруі мүмкін. Синдром алғашқы инфузиядан кейін бір немесе екі сағат ішінде жиі көрініс береді. Өкпе функциясының жеткіліксіздігі анамнезінде бар немесе өкпенің ісікті инфильтрациясы бар пациенттер қауіп тобында болады, оларды емдеген кезде үлкен сақтық танытқан жөн.

Цитокиндердің босап шығуының ауыр синдромы дамыған кезде, препараттың инфузиясы дереу тоқтатылуы тиіс, пациенттерге белсенді симптомдық ем жүргізілуі тиіс. Симптоматиканың бастапқыдағы жақсаруы күрт нашарлаумен алмасуы мүмкін болғандықтан, мұндай пациенттер ісік лизисінің және өкпе инфильтрациясының синдромы толық қайтқанша немесе осы жағдайлардың даму фактісі жойылғанша мұқият бақылауда болуы тиіс. Белгілер және симптомдар толық жоғалғаннан кейін пациенттерді әрі қарай емдеу сирек жағдайларда цитокиндердің босап шығуының ауыр синдромының қайтадан пайда болуына әкелді.

Ісік жүктемесі жоғары немесе айналымдағы қатерлі жасушалар саны көп (≥25 × 109/л) (мысалы, созылмалы лимфолейкозда) пациенттерде цитокиндердің босап шығуының өте ауыр синдромының қаупі аса жоғары болуы мүмкін, ритуксимабпен емдеуді мұқият бақылай отырып, аса сақтықпен жүргізген жөн. Препараттың алғашқы инфузиясын мұндай науқастарға аз жылдамдықпен енгізген немесе препарат дозасын емдеудің алғашқы циклі кезінде және кейінгі циклдердің әрқайсысында, егер Ацеллбия® препаратын енгізер алдында айналымдағы қатерлі жасушалар саны >25 × 109/л деңгейінде сақталса, екі күнге бөлген жөн.

Жағымсыз инфузиялық реакциялардың барлық түрлері ритуксимаб қабылдаған барлық пациенттердің 77%-да байқалды (10%-да гипотензиямен және бронхтың түйілуімен қатар жүретін цитокиндердің босап шығу синдромын қоса). Бұл симптомдар, әдеттегідей, қайтымды болды және ритуксимаб инфузиясын тоқтатқанда және ыстықты түсіретін жән антигистаминдік препараттарды енгізгенде, сондай-ақ жекелеген жағдайларда оттегіні, көктамырішілік тұз ерітінділерін, бронходилататорларды және глюкокортикоидтарды қажеттілік болғанда енгізгенде қайтты. Ауыр реакциялар жөніндегі мәлімдемелерді жоғарыдан қараңыз.

Пациенттерге ақуыз препараттарын көктамырішілік енгізуден кейін анафилаксиялық және басқа да аса жоғары сезімталдық реакциялары тіркелді. Цитокиндердің босап шығу синдромынан айырмашылығы аса жоғары сезімталдықтың нағыз реакциялары, әдеттегідей, инфузияны бастағаннан кейін бірнеше минут ішінде пайда болады. Анафилаксиялық реакциялардың және басқа да аса жоғары сезімталдық реакцияларының дамуының потенциалды мүмкін екендігіне байланысты, Ацеллбия® препаратын көктамырішілік енгізген кезде оларды басу үшін мына дәрілер болуы қажет: эпинефрин (адреналин), антигистаминдік және глюкокортикостероидты препараттар. Анафилаксияның клиникалық біліністері цитокиндердің босап шығу синдромының біліністерімен ұқсас (жоғарыда сипатталды).

Аса жоғары сезімталдықпен байланысты реакциялар жөнінде, цитокиндердің босап шығуымен байланысты реакциялардың көрініс беруі жөніндегіге қарағанда, сирек мәлімделді.

Жүрекшелер фибрилляциясы, өкпенің ісінуі, жедел қайтымды тромбоцитопенияның даму жағдайлары тіркелді. Ацеллбия® препаратымен инфузиядан кемінде 12 сағат бұрын Ацеллбия® препаратын енгізген кезде, артериялық гипотензия дамуы мүмкін болғандықтан, гипертензияға қарсы дәрілік заттарды қабылдауға жол бермеген жөн.

Жүрек тарапынан бұзылулар

Ритуксимабты қабылдаған пациенттерде жүрекшелердің жыпылықтауын және дірілдеуін, жүрек функциясының жеткіліксіздігін және миокард инфарктісін қоса, стенокардия, аритмияның пайда болу жағдайлары байқалды. Анамнезінде жүрек аурулары бар және/немесе кардиоуыттық химиотерапия қабылдап жүрген пациенттер мұқият бақылауда болуы тиіс.

Гематологиялық уыттылық

Ацеллбия® препаратымен монотерапия миелосупрессиялық әсер бермесе де, 1,5 × 109/л-ден азы нейтропенияда және/немесе 75 × 109/л-ден аз тромбоцитопенияда препаратты тағайындағанда сақтық таныту қажет, өйткені оны мұндай пациенттерге клиникалық қолдану тәжірибесі шектеулі. Ритуксимаб сүйек кемігінің аутологиялық трансплантациясынан кейін 21 пациентті емдеу үшін және миелоуыттылық құбылыстарының туындауынсыз сүйек кемігі функциясының бұзылуы мүмкін басқа қауіп тобындағы пациенттерде қолданылды. Ацеллбия® препаратымен емдеу барысында нейтрофилдер мен тромбоциттер санын есептеуді қоса, шеткері қанға толық талдауды жүйелі түрде жүргізу қажет.

Инфекциялар

Ацеллбия® препаратымен емдеу кезінде күрделі инфекциялық аурулардың даму қаупі, соның ішінде өліммен аяқталу қаупі бар. Ацеллбия® препаратын ауыр белсенді инфекциясы (мысалы, туберкулезі, сепсисі және оппортунистік инфекциялары) бар пациенттерге тағайындамаған жөн.

Дәрігерлер қайталанатын немесе созылмалы жұқпалы аурулары, сондай-ақ күрделі инфекциялардың дамуына бейім өзге де қатар жүретін аурулары бар пациенттерді емдеу үшін Ацеллбия® препаратын пайдаланғанда сақтық танытуы тиіс.

Ритуксимабты қабылдаған пациенттерде В гепатиті реактивациясы, соның ішінде өліммен аяқталатын фульминантті гепатит жағдайлары тіркелді. Осы пациенттердің көбісі сондай-ақ цитоуытты химиотерапия қабылдаған. Қайталанатын/рефрактерлі созылмалы лимфолейкозы бар пациенттер популяциясындағы бір зерттеуден алынған қолда бар шектеулі ақпарат ритуксимабпен емдеу В гепатиті инфекциясының нәтижесін де нашарлатуы мүмкін деп болжам жасауға мүмкіндік береді. Ацеллбия® препаратын тағайындар алдында барлық пациенттер В гепатитіне скринингтен өтуі тиіс. Тестілердің ең аз жинағына HbsAg және HbcAb анықтау қамтылуы тиіс; жергілікті нұсқауларға сәйкес тестілер тізімі толықтырылуы мүмкін. Ацеллбия® препаратын белсенді В гепатиті бар пациенттерді емдеу үшін қолданбаған жөн. В гепатитінің кез келген оң серологиялық маркерлері бар пациенттер ритуксимабты қолданар алдында гепатолог дәрігерден кеңес алғаны жөн; осындай пациенттерге қатысты тиісті мониторинг жүргізу және жергілікті стандартқа сәйкес В гепатиті вирусының реактивациясынының профилактикасы бойынша шаралар қолдану қажет.

Ходжкиндік емес лимфомасы және созылмалы лимфолейкозы бар пациенттерде ритуксимабты қолданған кезде өте сирек жағдайларда үдемелі көп ошақты лейкоэнцефалопатияның (ҮКЛ) даму жағдайлары байқалды. Көптеген пациенттер ритуксимабты химиотерапиямен үйлестіріп немесе гемопоэздік діңдік жасушалардың трансплантациясымен үйлестіріп қабылдады,

Иммунизация

Ритуксимабмен емдеуден кейін тірі вирустық вакциналармен иммунизациялаудың қауіпсіздігі зерттелген жоқ. Тірі вирустық вакциналармен вакцинация ұсынылмайды. Белсенділігі жойылған вакциналармен вакцинация жасалуы ықтимал, бірақ жауап беру жиілігі төмендеуі мүмкін. Қатерлілігі төмен дәрежедегі ходжкиндік емес лимфомасы бар пациенттерде рандомизацияланбаған зерттеулерде сіреспе анатоксинін және КНL-неоантигенін (КНL - фиссурелия моллюскасының гемоцианині) енгізуге жауап беру жиілігінің, ритуксимаб қабылдаған пациенттермен салыстырғанда төмендегені байқалды (сәйкесінше, 81%-ге қарсы 16% және 76%-ға қарсы 4% (бағалау критерийлері – антидене титрінің 2 еседен астамға жоғарылауы). Алайда, антигендер жинағына (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, паротит, қызамық, желшешек) антидене титрінің орташа шамасы ритуксимабпен емдеуден кейін (емге дейінгі антиденелер титрімен салыстырғанда) ең кемінде 6 ай ішінде өзгерген жоқ. Осы деректер аурудың ұқсастығын ескерсек, созылмалы лимфолейкозы бар пациенттер үшін алынуы мүмкін деп жорамалданады, бірақ осы бағытта клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ.

Тері реакциялары

Бірқатар жағдайларда фатальді аяқталатын уытты эпидермальді некролиз және Стивенс-Джонсон синдромы сияқты ауыр тері реакцияларының даму жағдайлары тіркелді. Осындай реакциялар және олардың Ацеллбия® препаратымен байланысты екендігіне күмәндар пайда болған жағдайда емдеуді тоқтатқан және әрі қарай қайта жаңғыртпаған жөн.

Балаларда қолданылуы

Балаларда препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ.

Жүктілік, лактация кезеңі, фертильділік

Еркектердегі және әйелдердегі контрацепция

B-жасушаларының пулы азайған пациенттердің организмінен ритуксимабтың шығарылу кезеңінің ұзақ болуына байланысты, Ацеллбия® препаратымен емделу кезеңінде және оны аяқтағаннан кейін 12 ай бойы бала туа алатын жастағы әйелдер контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалануы тиіс.

Жүктілік

G иммуноглобулиндер (IgG) плаценталық бөгет арқылы енуге қабілетті.

Ацеллбия® препаратын әйелдерге жүктілік кезінде тағайындағанда жаңа туған нәрестелерде В-жасушалар деңгейі зерттелген жоқ.

Жеткілікті және жақсы бақыланатын зерттеулер жүргізілген жоқ, дегенмен, анасы жүктілік кезінде ритуксимаб қабылдаған кейбір жаңа туған нәрестелерде В-жасушалары пулының уақытша азайғаны және лимфоцитопения байқалды. Осыған ұқсас деректер жануарларға жүргізілген зерттеулер кезінде алынды. Жүкті әйелдерде препараттың тиімділігі және қауіпсіздігі айғақталған жоқ. Осы себепті Ацеллбия® препаратын жүкті әйелдерге тағайындамаған жөн.

Емшек емізу

Ритуксимабтың емшек сүтімен бірге бөлініп шығатыны-шықпайтыны белгісіз. Анасының қанында айналымдағы IgG класқа жататын иммуноглобулиндерді ескерсек, емшек сүтімен бөлініп шығады, Ацеллбия® препаратымен емдеу кезінде және емдеуден кейін 12 ай ішінде емшек емізуді тоқтатқан жөн.

Фертильділік

Жануарларға жүргізілген зерттеулерде ритуксимабтың ұрпақ өрбіту ағзаларына жағымсыз әсері байқалған жоқ.

Көлік құралын және қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Ацеллбия® препаратының, фармакологиялық белсенділігі және сипатталған жағымсыз құбылыстары осындай ықпалды болжауға негіз бермегенмен, машиналарды және механизмдерді басқару және олармен жұмыс жасау қабілетіне ықпалын тигізетіні-тигізбейтіні белгісіз.

Артық дозалануы

Адамда артық дозалану жағдайлары байқалған жоқ. Ритуксимабтың 1000 мг-ден жоғары бір реттік дозалары зерттелген жоқ. Ең жоғары 5000 мг доза созылмалы лимфолейкозы бар пациенттерге тағайындалды, қауіпсіздігі жөнінде қосымша деректер алынған жоқ. В-лимфоциттер пулы тапшы болғанда инфекциялық асқынулар қаупінің артуына байланысты инфузияны тоқтатқан немесе жылдамдығын төмендеткен жөн, қанға толық жалпы талдау жүргізу қажеттілігін қарастыру керек.

Постмаркетингтік қолдану кезінде ритуксимабтың артық дозалануының 5 жағдайы жөнінде мәлімделді. Үш жағдайда жағымсыз құбылыстар жөнінде мәлімделген жоқ. 2 жағдайда ритуксимабтың 1,8 г дозасында тұмауға ұқсас симптомдар түріндегі жағымсыз құбылыстар және ритуксимабтың 2 г дозасында өліммен аяқталатын тыныс алу функциясының жеткіліксіздігі байқалды.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Резеңке тығынмен тығындалған, алюминий қалпақшамен қаусырылған І гидролитикалық класқа жататын түссіз бейтарап шыны құтыларда препарат 10 мл-ден немесе 50 мл-ден. Әрбір құтыға өздігінен желімденетін заттаңба жапсырылған.

ПВХ үлбірден жсалған пішінді ұяшықты қаптамада 2 құтыдан (10 мл препарат). Пішінді ұяшықты 1 қаптама медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

1 құты (50 мл препарат) медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

2°С-ден 8°С-ге дейінгі температурада жарықтан қорғалған жерде сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды.

Балалардың қолы жетпейтін жеред сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2,5 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

«БИОКАД» ЖАҚ

Заңды мекенжайы: Ресей Федерациясы, 198515,

Санкт-Петербург қ., Петродворцовый ауданы, Стрельна кенті, Связи к-сі, 34 үй, литер А.

Орналасқан мекенжайы: Ресей Федерациясы,

143422, Мәскеу обл., Красногорск ауданы, Петрово-Дальнее ауылы.

Телефон: (495) 992-66-28; факс: (495) 992-82-98,

biocad@biocad.ru; сайт: www.biocad.ru.

Қаптаушы

«Қарағанды фармацевтикалық кешені» ЖШС

Қазақстан Республикасы

100009, Қарағанды қ., Ботаникалық к-сі, 12

Тіркеу куәлігінің иесі

«БИОКАД» ЖАҚ, Ресей Федерациясы

Тұтынушылардан тауар сапасы жөніндегі шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын және тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның мекенжайы

«Қарағанды фармацевтикалық кешені» ЖШС

Қазақстан Республикасы

100009, Қарағанды қ., Ботаникалық к-сі, 12

Тел/факс (7212)908051, e-mail: kphk@kphk.kz

Сайт: www.kphk.kz

Прикрепленные файлы

430487701477976207_ru.doc 81.65 кб
788478371477977463_kz.doc 248.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники