Алимта™

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Алимта™

Международное непатентованное название

Пеметрексед

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500 мг

Состав

Один флакон содержит

активное вещество – пеметрекседа динатрия гептагидрат 713.0 мг, эквивалентный 500 мг пеметрекседа.

вспомогательные вещества: маннитол 500 мг; натрия гидроксид, 10 % раствор q.s. для корректировки рН; кислота хлороводородная, 10 % раствор q.s. для корректировки рН.

Описание

Однородный белый или белый с желтоватым или с желтовато-зеленым оттенком лиофилизированный порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Фолиевой кислоты аналоги. Пеметрексед.

Код АТХ L01BA04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 16.1 л. Приблизительно 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание пеметрекседа. Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени. От 70 до 90% препарата выделяется почками в неизмененном виде в первые 24 часа после введения. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 91.8 мл/мин, и период полувыведения из плазмы составляет 3.5 часа у больных с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин). Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальная концентрация пеметрекседа в плазме (Cmax) увеличиваются пропорционально дозе. Фармакокинетика пеметрекседа не меняется в течение нескольких циклов лечения. При нарушении функции почек происходит снижение клиренса пеметрекседа и увеличение AUC.

Фармакодинамика

Алимта™ является многоцелевым антифолатом, ингибирующим тимидилат-синтетазу (ТS), дигидрофолат-редуктазу (DHFR), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми энзимами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем, где быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью энзима фолил-полиглутамат-синтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами тимидилат-синтетазы (ТS) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазы (GARFT). Полиглутамация – это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У полиглутамированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие препарата в опухолевых клетках. При комбинированном применении Алимты™ и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Показания к применению

• в комбинации с цисплатином для первоначальной терапии пациентов с местнораспространенным или метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого, за исключением случаев с доминирующей гистологией сквамозных клеток

• в виде монотерапии для поддерживающей терапии пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, за исключением случаев с доминирующей гистологией сквамозных клеток, болезнь которых не прогрессировала немедленно после химиотерапии первой линии на основе препаратов платины

• в виде монотерапии для терапии второй линии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, за исключением случаев с доминирующей гистологией сквамозных клеток

• в комбинации с цисплатином для терапии пациентов, ранее не принимавших химиотерапию, с неоперабельной злокачественной мезотелиомой плевры

Алимта™ НЕ ПРЕДНАЗНАЧЕНА для терапии пациентов с плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого.

Способ применения и дозы

Алимта™ вводится внутривенно капельно в течение 10 минут.

Комбинированное лечение с цисплатином

Рекомендованная доза Алимты™ – 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендованная доза цисплатина составляет 75 мг/м2, вводимая внутривенно капельно на протяжении 2 часов (см. инструкцию по применению цисплатина) приблизительно через 30 мин после введения Алимты™ в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациенты должны получать адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после введения цисплатина.

Монотерапия

Рекомендованная доза Алимты™ – 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла, внутривенно капельно в течение 10 минут.

Рекомендации перед началом применения Алимты™

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения Алимтой™, в день введения и последующий день после введения Алимты™ снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Для уменьшения токсичности препарата, пациентам, получающим Алимту™, должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту в суточной дозе. Фолиевая кислота в суточной дозе (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) должна назначаться как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением Алимты™, и такое дозирование должно продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения Алимты™. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно в период 7 дней перед первым введением Алимты™ и, затем, через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе могут проводиться в день введения Алимты™.

Мониторирование

Перед введением каждой дозы препарата необходимо проведение полного анализа крови пациентам, применяющим Алимту™, включая дифференцирование лейкоцитов и определение количества тромбоцитов. Перед началом каждого цикла химиотерапии необходимо проведение биохимического анализа крови для оценки функции почек и печени. Перед началом любого цикла химиотерапии, абсолютное число нейтрофилов должно быть ≥1500 клеток/мм3 и тромбоцитов ≥100000 клеток/мм3. Клиренс креатинина должен быть ≥45 мл/мин. Общий билирубин не должен превышать верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза. Уровни щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) не должны превышать верхнюю границу нормы более чем в 3 раза. Содержание ЩФ, АСТ и АЛТ ≤5 раз верхней границы нормы является приемлемым, в случае наличия опухоли печени.

Рекомендации по снижению дозы

Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от токсичности. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение, пользуясь рекомендациями в Таблицах 1-3, которые относятся к применению Алимты™ в монотерапии или в комбинации с цисплатином

Таблица 1

а Эти кpитеpии соответствуют опpеделению кpовотечения ≥ Степени 2 в соответствии с Общепpинятыми Кpитеpиями Токсичности Национального Института Изучения Рака, веpсия 2 (CTC v2.0; NCI 1998).

При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) 3 степени, лечение необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню перед началом лечения. Далее терапию необходимо продолжить в соответствии с рекомендациями, изложенными в Таблице 2.

Таблица 2

а Общепpинятые Кpитеpии Токсичности Национального Института Изучения Рака, веpсия 2 (CTC v2.0; NCI 1998)b Исключая нейротоксичность

В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы Алимты™ и цисплатина отображена в Таблице 3. Пациентам необходимо отменить лечение, если отмечается нейротоксичность 3 или 4 степени.

Таблица 3

Лечение Алимтой™ должно быть отменено, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений доз или немедленно отменено при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.

Пациенты с нарушением функции почек

Алимта™ не должна вводиться пациентам с клиренсом креатинина <45 мл/мин.

Необходимо проявлять осторожность при одновременном введении Алимты™ и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) пациентам с клиренсом креатинина <80 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени

Взаимосвязи между АСТ, АЛТ или общим билирубином и фармакокинетикой пеметрекседа не выявлено. Однако пациенты с нарушением функции печени, такими как уровень билирубин >1,5 раза выше верхней границы нормы и/или трансаминаз >3,0 раза выше верхней границы нормы (метастазы в печень отсутствуют) или >5,0 раз выше верхней границы нормы (наличие метастазов в печени), специально не изучались.

Пожилые пациенты

По данным клинических исследований, у пациентов в возрасте 65 лет и старше не отмечается повышенного риска развития нежелательных явлений по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Снижения дозы за исключением рекомендованных для всех пациентов, не требуется.

Дети и подростки

Алимта™ не применяется в клинической практике лечения детей со злокачественной мезотелиомой плевры и немелкоклеточным раком легкого.

Меры предосторожности при подготовке и введении препарата

Следует проявлять осторожность при обращении и подготовке инфузионных растворов Алимты™. Рекомендовано использование перчаток. При контакте раствора Алимты™ с кожей немедленно тщательно промойте кожу с мылом и водой. При контакте раствора Алимты™ со слизистыми оболочками тщательно промойте их водой.

Алимта™ не является веществом, вызывающим образование нарывов. Специфического антидота при экстравазации Алимты™ не существует. В случае экстравазации Алимты™ необходимо следовать локальным процедурам по терапии экстравазации, как в случае с другими, не вызывающими образование нарывов, средствами.

Приготовление раствора

Необходимо использовать асептическую технику при восстановлении и дальнейшем разведении Алимты™ для проведения внутривенной инфузии.

В качестве растворителя используется только 0,9 % раствор натрия хлорида!

Алимта™ физически несовместима с растворителями, содержащими кальций, в том числе раствором Рингера лактата для инъекций, и раствор Рингера для инъекций и, следовательно, они не должны быть использованы. Совместное введение Алимты™ с другими препаратами и растворителями не изучено, и поэтому не рекомендуется.

Флаконы 500 мг

1) Содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0.9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным, допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. рН востановленного раствора находится в пределах 6.6 и 7.8.

НЕОБХОДИМО ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ РАЗВЕДЕНИЕ.

2) Соответствующий объем полученного раствора Алимта™ нужно довести до 100 мл 0,9 % раствором натрия хлорида.

Перед введением раствор необходимо проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета.

Так как Алимта™ и рекомендуемый растворитель не содержат антимикробных консервантов, полученный раствор для введения необходимо использовать в течение 24 часов после разведения при хранении при температуре 2-8°C. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Побочные действия

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (≥1%, <10%), иногда (≥0,1%, <1%), редко (≥0,01%, <0,1%), крайне редко (<0,01%).

Наиболее частыми нежелательными эффектами, связанными с применением Алимты™, независимо от того используется препарат в виде монотерапии или в комбинации, является подавление функции костного мозга, проявляющееся анемией, нейтропенией, лейкопенией, тромбоцитопенией, и желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся анорексией, тошнотой, рвотой, диареей, запором, фарингитом, мукозитом и стоматитом. Другие нежелательные эффекты включают нефротоксичность, повышение уровня трансаминаз, алопецию, повышенную утомляемость, обезвоживание, сыпь, инфекцию, сепсис и нейропатию. В редких случаях возможно возникновение синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований*

* Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций не может непосредственно сравниваться с частотой в других исследованиях и может не отражать частоту побочных реакций, наблюдаемых в клинической практике.

Монотеpапия Алимтой™ (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

• нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения

• снижение уровня гемоглобина

• утомляемость

• диарея, рвота, тошнота, анорексия

• стоматит, фарингит

• сыпь, шелушение

Часто

• тромбоцитопения

• инфекция/заражение (без нейтропении), фебрильная нейтропения

• аллергическая реакция, гиперчувствительность, зуд, алопеция

• повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)

• повышение уровня креатинина

• моторная нейропатия, сенсорная нейропатия

• мультиформная эритема

• боль в животе, запор

• лихорадка

Иногда

• суправентрикулярная аритмия

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – комбинация с цисплатином (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

• анемия, нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения

• повышение уровня креатинина

• утомляемость

• тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея (без колостомии)

• стоматит, фарингит

• алопеция, кожная сыпь

Часто

• диспепсия, изжога

• сенсорная нейропатия, нарушение вкусовых ощущений

• сыпь, шелушение

• фебрильная нейтропения, инфекция/заражение, лихорадка

• дегидратация

• повышение АЛТ и АСТ

• почечная недостаточность

• конъюнктивит

Иногда

• аритмия

• боль в груди

• повышение гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ)

• моторная нейропатия

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – Поддерживающая терапия после индукционной терапии платиносодержащими препаратами (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

• анемия

• утомляемость

• тошнота, анорексия

Часто

• нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения

• повышение АСТ, АЛТ

• рвота, диарея, запор

• воспаление слизистой оболочки, стоматит

• сенсорная нейропатия, моторная нейропатия, головокружение

• алопеция, зуд

• боль, отек, лихорадка (при отсутствии нейтропении)

• нарушение функции почек (включая снижение клиренса креатинина, повышение уровня креатинина, снижение скорости клубочковой фильтрации, почечную недостаточность)

• болезнь наружной оболочки глаза (в том числе конъюнктивит), повышенное слезотечение

• сыпь, шелушение кожи

Иногда

• суправентрикулярная аритмия

• легочная эмболия

• мультиформная эритема

• фебрильная нейтропения, аллергическая реакция, гиперчувствительность

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – Поддерживающая терапия после индукционной терапии Алимтой™ в комбинации с цисплатином (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

• анемия

• утомляемость

• тошнота

Часто

• нейтропения, тромбоцитопения

• фебрильная нейтропения

• рвота

• воспаление слизистой оболочки, стоматит

• отек

Иногда

• желудочковая тахикардия

• обморок

• боль

• кишечная непроходимость

• депрессия

• почечная недостаточность

• эмболия легочной артерии

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – После предшествующей химиотерапии (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

• анемия, лейкопения, нейтропения

• тошнота, анорексия, рвота, диарея

• стоматит, фарингит

• утомляемость

• сыпь, шелушение

Часто

• тромбоцитопения

• повышение АЛТ и АСТ

• боль в животе, запор

• лихорадка

• зуд

• алопеция

• аллергическая реакция, гиперчувствительность, фебрильная нейтропения, инфекция/заражение

• мультиформная эритема

• моторная нейропатия, сенсорная нейропатия

• повышение уровня креатинина

Иногда

• суправентрикулярная аритмия

Злокачественная мезотелиома плевры (ЗMП) (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

• анемия, лейкопения, нейтропения/гранулоцитопения, тромбоцитопения

• повышение уровня креатинина, снижение клиренса креатинина

• тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор

• стоматит, фарингит

• утомляемость

• сенсорная нейропатия

• сыпь

• алопеция

Часто

• фебрильная нейтропения, инфекция/заражение, лихорадка

• боль в груди

• конъюнктивит

• диспепсия, нарушение вкусовых ощущений

• дегидратация

• крапивница

• повышение АСТ, АЛТ, ГГТ

• почечная недостаточность

Иногда

• аритмия

• моторная нейропатия

Также, в ходе клинических исследований, как правило, при назначении в комбинации с другим цитотоксическим агентом, иногда сообщалось о возникновении серьезных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных явлений, включая инфаркт миокарда, стенокардию, инсульты и транзиторные ишемические атаки. У большинства пациентов с выявленными нарушениями отмечалось наличие кардиоваскулярных факторов риска.

В ходе клинических испытаний иногда сообщалось о возникновении панцитопении, колита (включая кишечное и ректальное кровотечение, иногда со смертельным исходом, перфорацию кишечника, некроз кишечника и воспаление слепой кишки), интерстициального пневмонии с дыхательной недостаточностью (иногда со смертельным исходом), отека, эзофагита (в т.ч. лучевого).

В редких случаях при проведении клинических исследований сообщалось о развитии потенциально серьезных случаев гепатита.

Приблизительно у 1% пациентов в ходе клинических исследований отмечалось развитие сепсиса, в некоторых случаях с летальным исходом.

По данным клинических исследований, следующие побочные реакции отмечались чаще в группе пациентов, получавших дополнительно фолиевую кислоту и витамин В12: артериальная гипертензия (11%), боль в груди (8%) и тромбоз/эмболия (6%).

Нет данных относительно влияния половой и расовой принадлежности на безопасность применения Алимты™, за исключением увеличения случаев сыпи у мужчин (24%) по сравнению с женщинами (16%).

Окончательные результаты исследования III фазы PARAMOUNT по оценке применения Алимты™ в качестве продолженной поддерживающей терапии продемонстрировали значительное увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ поздних стадий, получавших продолженную поддерживающую терапию Алимтой™ после режима Алимта™ в комбинации с цисплатином.

Пациенты без прогрессирования заболевания на фоне химиотерапии 1-й линии Алимтой™ в комбинации с цисплатином с оценкой общего состояния 0/1 (n=539) прошли рандомизацию по группам в соотношении 2:1 для получения поддерживающей терапии Алимтой™ (500 мг/м2 в 1-й день каждого 21-дневного цикла) в сочетании с успешным симптоматическим лечением (n=359) или плацебо в комбинации с успешным симптоматическим лечением (n=180) до прогрессирования заболевания. Из числа рандомизированных пациентов в результате химиотерапии 1-й линии Алимтой™ и цисплатином полная или частичная регрессия опухоли была зарегистрирована у 44,9% пациентов, стабилизация заболевания – у 51,9%. Все пациенты также получали витамин В12, фолиевую кислоту и дексаметазон. Медиана общей выживаемости в группе продолженной поддерживающей терапии Алимтой™ составила 13,9 месяцев от рандомизации (16,9 месяцев от начала химиотерапии 1-й линии) по сравнению с 11,0 месяцами от рандомизации (14,0 месяцев от начала химиотерапии 1-й линии, р=0,0195) в группе плацебо. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе продолженной поддерживающей терапии Алимтой™ составила 4,1 месяц по сравнению с 2,8 месяцами в группе плацебо (p<0.0001).

Побочные реакции по данным постмаркетинговых сообщений:

Монотеpапия Алимтой™ и комбинация Алимты™с цисплатином

Часто

• сепсис

Иногда

• острая почечная недостаточность

• лучевой пневмонит у пациентов, получавших облучение до, во время или после терапии Алимтой®

• ишемия периферических сосудов (в некоторых случаях приводящая к некрозу конечностей)

• эзофагит/радиационный эзофагит

• колит

Редко

• иммуно-опосредованная гемолитическая анемия

• у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, в редких случаях отмечается местная воспалительная реакция в ранее облученной области («радиационная память»)

• Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях с летальным исходом)

• гемолитическая анемия

• анафилактический шок

• интерстициальный пневмонит

• панкреатит

• отек

• гепатит

• интерстициальная пневмония

Противопоказания

• гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным компонентам препарата

• беременность и период лактации

• детский и подростковый возраст до 18 лет

• сопутствующее применение вакцины против желтой лихорадки

• клиренс креатинина менее 45 мл/мин

Лекарственные взаимодействия

Пеметрексед, в основном, выводится в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Совместное применение Алимты™ с нефротоксичными препаратами, (например, аминогликозиды, петлевые диуретики, препараты платины, циклоспорин) и/или веществами, выводящимися почками (например, пробенецид, пенициллин), потенциально может привести к снижению клиренса пеметрекседа.

По результатам исследований in vitro, Алимта™ практически не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются изоферментами цитохрома P450 (CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2).

Фолиевая кислота и витамин В12 снижают токсичность Алимты™, поэтому реже возникает необходимость снижения дозы Алимты™ при гематологической и негематологической токсичности 3 - 4 степени. Пациентам должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту в суточной дозе от 350 мкг до 1000 мкг (в среднем 400 мкг). Фолиевая кислота в суточной дозе должна назначаться как минимум 5 дней в течение недели перед первым введением Алимты™. Такое дозирование должно продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения Алимты™. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно за неделю до первого введения Алимты™, а затем через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе могут проводиться в день введения Алимты™.

Фармакокинетика Алимты™ не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В12 внутримышечно и при комбинированном применении c цисплатином. Цисплатин не влияет на фармакокинетику Алимты™ и общий клиренс платины не нарушается при применении Алимты™.

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения Алимтой™, в день введения и последующий день после введения Алимты™ снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Алимту™ можно применять совместно с ибупрофеном (по 400 мг 4 раза в день) у больных с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 80 мл/мин). При назначении ибупрофена вместе с Алимтой™ у больных с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 45 - 79 мл/мин) необходимо соблюдать осторожность.

Аспирин, назначаемый в низких и умеренных дозах (325 мг каждые 6 часов), не влияет на фармакокинетику Алимты™. Влияние более высоких дозировок аспирина на фармакокинетику Алимты™ неизвестно.

При назначении Алимты™ совместно с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВП) пациентам с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 80 мл/мин) корректировки дозы препарата не требуется.

Необходимо проявлять осторожность при совместном назначении Алимты™ с НПВП пациентам с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 45 - 79 мл/мин).

У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью, одновременного введение Алимты™ с НПВП (например, ибупрофеном) или аспирином в более высоких дозировках следует избегать за 2 дня до применения Алимты™, в день применения и в течение 2 дней после применения Алимты™.

Не рекомендуется применение НПВП с коротким периодом полувыведения (например, диклофенак, индометацин) за 2 дня до применения Алимты™, в день применения и в течение 2 дней после применения Алимты™.

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между Алимтой™ и НПВП с длительным периодом полувыведения (например, пироксикам, мелоксикам, рофекоксиб, набуметон), все пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью, получающие НПВП должны прервать их применение минимум за 5 дней до приема Алимты™, в день приема и в течение 2-х дней после приема. Если требуется сопутствующее назначение НПВП, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны почек и желудочно-кишечного тракта.

В связи с увеличением риска развития тромбоза, у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается частое применение антикоагулянтов. Учитывая высокую межиндивидуальную изменчивость коагуляционного статуса в период заболевания и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией, требуется увеличение частоты мониторинга Международного нормализованного отношения (МНО) в случае принятия решения о проведении терапии пероральными антикоагулянтами.

Алимта™ не совместима с раствором Рингера лактата и раствором Рингера.

Совместное назначение Алимты™ с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется.

Противопоказано одновременное применение Алимты™ с вакциной против желтой лихорадки в связи с риском развития летальной формы вакцинальной болезни.

Не рекомендуется совместное назначение Алимты™ с другими живыми аттенуированными вакцинами в связи с риском возникновения системного заболевания с возможным летальным исходом. Повышение риска отмечается у пациентов с уже ослабленным иммунитетом на фоне их основного заболевания. При наличии, возможно применение инактивированной вакцины (например, вакцина против полиомиелита).

Особые указания

Алимта™ должна назначаться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Алимта™ может угнетать функцию костного мозга, что проявляется нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией (или панцитопенией). Миелосупрессия обычно является дозолимитирующей токсичностью. Пациенты должны мониторироваться на наличие миелосупрессии во время терапии и Алимту™ не следует назначать пациентам до достижения абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) ≥1500 и тромбоцитов ≥100 000 клеток/мм3. Снижение дозы при последующих циклах терапии основано на показателе АЧН, количестве тромбоцитов и максимальной негематологической токсичности предыдущего цикла.

Пациенты, получающие Алимту™ должны принимать фолиевую кислоту и витамин В12 в качестве профилактической меры для снижения связанной с терапией гематологической и гастроинтестинальной токсичности.

Предварительная терапия дексаметазоном (или аналогом) снижает частоту и тяжесть проявления кожных реакций.

Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять 1 500 в мкл, тромбоцитов 100 000 в мкл, клиренс креатинина должен быть ≥45 мл/мин. Перед каждым введением Алимты™ необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Больным с клиническими проявлениями асцита или плеврита необходимо рассмотреть возможность проведения дренирования выпота перед началом применения Алимты™, так как влияние этих состояний на действие Алимты™ неизвестно.

В связи с угнетением иммунного статуса у онкологических больных, сопутствующее использование живых аттенуированных вакцин не рекомендуется.

Пожилые пациенты. В клинических исследованиях не отмечалось повышенного риска развития побочных эффектов у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Режим снижения доз должен соответствовать общим рекомендациям для всех пациентов.

Дети и подростки. Алимту™ не рекомендуется применять у детей и подростков до 18 лет, так как безопасность и эффективность применения в данной популяции не установлена.

Пациенты с нарушением функции почек. При показателях клиренса креатинина не менее 45 мл/мин коррекция дозы и режима введения препарата не требуется. Пациентам с показателями клиренса креатинина менее 45 мл/мин, применение Алимты™ не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у такой категории больных).

Пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 45 до 79 мл/мин), должны избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен и аспирин (>1,3 г в день) в течение 2 дней до, 2 дня после и непосредственно в день назначения Алимты™. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью прием НПВП с длительным периодом полувыведения должен быть прекращен за 5 дней до, в день, и не менее 2 дней после введения Алимты™.

Серьезные нарушения со стороны почек, включая острую почечную недостаточность, были отмечены при монотерапии Алимтой™ или при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими препаратами. У многих пациентов, в организме которых возникли вышеупомянутые нарушения, были исходные факторы риска развития почечных нарушений, включая наличие дегидратации, гипертонии или диабета.

Пациенты с нарушением функции печени. Нет данных о применении Алимты™ у пациентов с нарушением функции печени (повышение содержания билирубина больше, чем в 1.5 раза от верхней границы нормы (ВГН); повышение уровня трансаминаз больше, чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени) или больше, чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).

В связи с наличием желудочно-кишечной токсичности Алимты™ в комбинации с цисплатином, отмечалось тяжелое обезвоживание. Таким образом, пациенты должны получать адекватное лечение противорвотными препаратами и соответствующую гидратационную терапию до и/или после проведения лечения Алимтой™.

Алимта™ может вызывать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам следует избегать зачатия во время лечения и до 6 месяцев после терапии Алимтой™. Рекомендовано использование противозачаточных препаратов. Учитывая потенциальную возможность Алимты™ вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется получить консультацию по хранению спермы до начала лечения.

Женщины детородного возраста должны применять эффективные меры контрацепции во время терапии Алимтой™.

Беременность

Данных по применению пеметрекседа беременными женщинами получено не было, однако пеметрексед, как и другие антиметаболиты, в случае применения во время беременности может провоцировать развитие серьезных врожденных дефектов.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли пеметрексед с грудным молоком, поэтому нельзя исключать вероятности развития нежелательных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Кормление грудью рекомендуется прервать на время терапии пеметрекседом.

Были зарегистрированы случаи радиационной пневмонии у пациентов, получавших облучение до, во время или после терапии Алимтой™. Необходимо обращать особое внимание на данных пациентов и проявлять осторожность при использовании других радиочувствительных агентов.

В редких случаях, обычно при назначении в комбинации с другим цитотоксическим агентом, в ходе клинических исследований Алимты™ сообщалось о возникновении серьезных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения. У большинства пациентов с выявленными нарушениями отмечалось наличие кардиоваскулярных факторов риска.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования по эффектам, оказываемым Алимтой™ на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами, не проводились. Однако сообщалось о возможности развития утомляемости в результате применения препарата, в связи с чем пациентам при лечении Алимтой™ следует воздержаться от вождения автомобиля или управления потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Симптомы: ожидаемые симптомы передозировки Алимтой™ включают угнетение функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также может наблюдаться присоединение вторичных инфекций с/без лихорадки, диарея, воспаление слизистых оболочек, сенсорная полинейропатия, сыпь.

Лечение: симптоматическое, включая немедленное применение лейковорина или тимидина (рекомендованная доза лейковорина оставляет 100 мг/м2, внутривенно однократно, далее - 50 мг/м2, внутривенно каждые 6 часов в течение 8 дней). Необходимо мониторирование клинического анализа крови. Должна быть рассмотрена возможность применения кальция фолината или фолиевой кислоты при лечении передозировки Алимтой™. Способность Алимты™ подвергаться диализу неизвестна.

Форма выпуска и упаковка

Препарат помещают в бесцветный стеклянный флакон вместимостью 50 мл, укупоренный резиновой пробкой, обжатой алюминиевым колпачком и полипропиленовой крышкой. На каждый флакон наклеивают этикетку.

Каждый флакон помещают в поддон для придания устойчивости и обтягивают прозрачной полиэтиленовой пленкой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре 15 - 25 С. Приготовленный раствор хранить при температуре 2 – 8 С не более 24 ч.

Флакон предназначен для однократного применения.

Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Наименование и страна организации - производителя

Элай Лилли энд Компани, Индианаполис, США

Наименование и страна организации-упаковщика

Лилли Франс С.А.С., Фегершейм, Франция

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

Элай Лилли Восток С.А., Женева, Швейцария

Адрес организации, принимающей претензии потребителей по качеству продукции (товара) на территории стран Центральной Азии и Монголии

Представительство компании «Элай Лилли Восток С.А.»

Республика Казахстан, 050059, г. Алматы, ул. Иванилова 21.

тел: 8 (727) 2 447 447

факс: 8 (727) 2 442 851

Lilly_Safety_CARAGA@Lilly.com