Алимта™
Инструкция
- русский
- қазақша
Торговое название
Алимта™
Международное непатентованное название
Пеметрексед
Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500 мг
Состав
Один флакон содержит
активное вещество – пеметрекседа динатрия гептагидрат 713.0 мг, эквивалентный 500 мг пеметрекседа.
вспомогательные вещества: маннитол 500 мг; натрия гидроксид, 10 % раствор q.s. для корректировки рН; кислота хлороводородная, 10 % раствор q.s. для корректировки рН.
Описание
Однородный белый или белый с желтоватым или с желтовато-зеленым оттенком лиофилизированный порошок.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Фолиевой кислоты аналоги. Пеметрексед.
Код АТХ L01BA04
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 16.1 л. Приблизительно 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание пеметрекседа. Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени. От 70 до 90% препарата выделяется почками в неизмененном виде в первые 24 часа после введения. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 91.8 мл/мин, и период полувыведения из плазмы составляет 3.5 часа у больных с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин). Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальная концентрация пеметрекседа в плазме (Cmax) увеличиваются пропорционально дозе. Фармакокинетика пеметрекседа не меняется в течение нескольких циклов лечения. При нарушении функции почек происходит снижение клиренса пеметрекседа и увеличение AUC.
Фармакодинамика
Алимта™ является многоцелевым антифолатом, ингибирующим тимидилат-синтетазу (ТS), дигидрофолат-редуктазу (DHFR), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми энзимами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем, где быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью энзима фолил-полиглутамат-синтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами тимидилат-синтетазы (ТS) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазы (GARFT). Полиглутамация – это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У полиглутамированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие препарата в опухолевых клетках. При комбинированном применении Алимты™ и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.
Показания к применению
-
в комбинации с цисплатином для первоначальной терапии пациентов с местнораспространенным или метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого, за исключением случаев с доминирующей гистологией сквамозных клеток
-
в виде монотерапии для поддерживающей терапии пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, за исключением случаев с доминирующей гистологией сквамозных клеток, болезнь которых не прогрессировала немедленно после химиотерапии первой линии на основе препаратов платины
-
в виде монотерапии для терапии второй линии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, за исключением случаев с доминирующей гистологией сквамозных клеток
-
в комбинации с цисплатином для терапии пациентов, ранее не принимавших химиотерапию, с неоперабельной злокачественной мезотелиомой плевры
Алимта™ НЕ ПРЕДНАЗНАЧЕНА для терапии пациентов с плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого.
Способ применения и дозы
Алимта™ вводится внутривенно капельно в течение 10 минут.
Комбинированное лечение с цисплатином
Рекомендованная доза Алимты™ – 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендованная доза цисплатина составляет 75 мг/м2, вводимая внутривенно капельно на протяжении 2 часов (см. инструкцию по применению цисплатина) приблизительно через 30 мин после введения Алимты™ в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациенты должны получать адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после введения цисплатина.
Монотерапия
Рекомендованная доза Алимты™ – 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла, внутривенно капельно в течение 10 минут.
Рекомендации перед началом применения Алимты™
Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения Алимтой™, в день введения и последующий день после введения Алимты™ снижает частоту и выраженность кожных реакций.
Для уменьшения токсичности препарата, пациентам, получающим Алимту™, должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту в суточной дозе. Фолиевая кислота в суточной дозе (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) должна назначаться как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением Алимты™, и такое дозирование должно продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения Алимты™. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно в период 7 дней перед первым введением Алимты™ и, затем, через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе могут проводиться в день введения Алимты™.
Мониторирование
Перед введением каждой дозы препарата необходимо проведение полного анализа крови пациентам, применяющим Алимту™, включая дифференцирование лейкоцитов и определение количества тромбоцитов. Перед началом каждого цикла химиотерапии необходимо проведение биохимического анализа крови для оценки функции почек и печени. Перед началом любого цикла химиотерапии, абсолютное число нейтрофилов должно быть ≥1500 клеток/мм3 и тромбоцитов ≥100000 клеток/мм3. Клиренс креатинина должен быть ≥45 мл/мин. Общий билирубин не должен превышать верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза. Уровни щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) не должны превышать верхнюю границу нормы более чем в 3 раза. Содержание ЩФ, АСТ и АЛТ ≤5 раз верхней границы нормы является приемлемым, в случае наличия опухоли печени.
Рекомендации по снижению дозы
Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от токсичности. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение, пользуясь рекомендациями в Таблицах 1-3, которые относятся к применению Алимты™ в монотерапии или в комбинации с цисплатином
Таблица 1
Режим дозирования Алимты™ (при монотерапии или при комбинированном лечении) и цисплатина - Гематологическая токсичность |
|
Минимальное содержание нейтрофилов <500/мкл и минимальное содержание тромбоцитов 50 000/мкл |
75% от предыдущей дозы (Алимты™ и цисплатина) |
Минимальное содержание тромбоцитов < 50 000/мкл без кровотечения независимо от минимального содержания нейтрофилов |
75% от предыдущей дозы (Алимты™ и цисплатина) |
Минимальное содержание тpомбоцитов < 50 000/мкл с кpовотечениема независимо от минимального содеpжания нейтpофилов |
50% от предыдущей дозы (Алимты™и цисплатина) |
а Эти кpитеpии соответствуют опpеделению кpовотечения ≥ Степени 2 в соответствии с Общепpинятыми Кpитеpиями Токсичности Национального Института Изучения Рака, веpсия 2 (CTC v2.0; NCI 1998).
При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) 3 степени, лечение необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню перед началом лечения. Далее терапию необходимо продолжить в соответствии с рекомендациями, изложенными в Таблице 2.
Таблица 2
Режим дозирования Алимты™ (при монотерапии или при комбинированном лечении) и цисплатина - Негематологическая токсичность a,b |
||
Доза Алимты™ (мг/м2) |
Доза цисплатина (мг/м2) |
|
Любая токсичность 3 или 4 степени за исключением воспаления слизистой оболочки |
75% от предыдущей дозы |
75% от предыдущей дозы |
Диарея, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3 или 4 степени |
75% от предыдущей дозы |
75% от предыдущей дозы |
Воспаление слизистой оболочки 3 или 4 степени |
50% от предыдущей дозы |
100% от предыдущей дозы |
а Общепpинятые Кpитеpии Токсичности Национального Института Изучения Рака, веpсия 2 (CTC v2.0; NCI 1998)b Исключая нейротоксичность
В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы Алимты™ и цисплатина отображена в Таблице 3. Пациентам необходимо отменить лечение, если отмечается нейротоксичность 3 или 4 степени.
Таблица 3
Режим дозирования Алимты™ (при монотерапии или при комбинированном лечении) и цисплатина - Нейротоксичность |
||
Степень токсичности |
Доза Алимты™ (мг/ м2) |
Доза цисплатина (мг/м2) |
0-1 |
100% от предыдущей дозы |
100% от предыдущей дозы |
2 |
100% от предыдущей дозы |
50% от предыдущей дозы |
Лечение Алимтой™ должно быть отменено, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений доз или немедленно отменено при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.
Пациенты с нарушением функции почек
Алимта™ не должна вводиться пациентам с клиренсом креатинина <45 мл/мин.
Необходимо проявлять осторожность при одновременном введении Алимты™ и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) пациентам с клиренсом креатинина <80 мл/мин.
Пациенты с нарушением функции печени
Взаимосвязи между АСТ, АЛТ или общим билирубином и фармакокинетикой пеметрекседа не выявлено. Однако пациенты с нарушением функции печени, такими как уровень билирубин >1,5 раза выше верхней границы нормы и/или трансаминаз >3,0 раза выше верхней границы нормы (метастазы в печень отсутствуют) или >5,0 раз выше верхней границы нормы (наличие метастазов в печени), специально не изучались.
Пожилые пациенты
По данным клинических исследований, у пациентов в возрасте 65 лет и старше не отмечается повышенного риска развития нежелательных явлений по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Снижения дозы за исключением рекомендованных для всех пациентов, не требуется.
Дети и подростки
Алимта™ не применяется в клинической практике лечения детей со злокачественной мезотелиомой плевры и немелкоклеточным раком легкого.
Меры предосторожности при подготовке и введении препарата
Следует проявлять осторожность при обращении и подготовке инфузионных растворов Алимты™. Рекомендовано использование перчаток. При контакте раствора Алимты™ с кожей немедленно тщательно промойте кожу с мылом и водой. При контакте раствора Алимты™ со слизистыми оболочками тщательно промойте их водой.
Алимта™ не является веществом, вызывающим образование нарывов. Специфического антидота при экстравазации Алимты™ не существует. В случае экстравазации Алимты™ необходимо следовать локальным процедурам по терапии экстравазации, как в случае с другими, не вызывающими образование нарывов, средствами.
Приготовление раствора
Необходимо использовать асептическую технику при восстановлении и дальнейшем разведении Алимты™ для проведения внутривенной инфузии.
В качестве растворителя используется только 0,9 % раствор натрия хлорида!
Алимта™ физически несовместима с растворителями, содержащими кальций, в том числе раствором Рингера лактата для инъекций, и раствор Рингера для инъекций и, следовательно, они не должны быть использованы. Совместное введение Алимты™ с другими препаратами и растворителями не изучено, и поэтому не рекомендуется.
Флаконы 500 мг
1) Содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0.9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным, допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. рН востановленного раствора находится в пределах 6.6 и 7.8.
НЕОБХОДИМО ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ РАЗВЕДЕНИЕ.
2) Соответствующий объем полученного раствора Алимта™ нужно довести до 100 мл 0,9 % раствором натрия хлорида.
Перед введением раствор необходимо проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета.
Так как Алимта™ и рекомендуемый растворитель не содержат антимикробных консервантов, полученный раствор для введения необходимо использовать в течение 24 часов после разведения при хранении при температуре 2-8°C. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.
Побочные действия
Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (≥1%, <10%), иногда (≥0,1%, <1%), редко (≥0,01%, <0,1%), крайне редко (<0,01%).
Наиболее частыми нежелательными эффектами, связанными с применением Алимты™, независимо от того используется препарат в виде монотерапии или в комбинации, является подавление функции костного мозга, проявляющееся анемией, нейтропенией, лейкопенией, тромбоцитопенией, и желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся анорексией, тошнотой, рвотой, диареей, запором, фарингитом, мукозитом и стоматитом. Другие нежелательные эффекты включают нефротоксичность, повышение уровня трансаминаз, алопецию, повышенную утомляемость, обезвоживание, сыпь, инфекцию, сепсис и нейропатию. В редких случаях возможно возникновение синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.
Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований*
* Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций не может непосредственно сравниваться с частотой в других исследованиях и может не отражать частоту побочных реакций, наблюдаемых в клинической практике.
Монотеpапия Алимтой™ (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)
Очень часто
-
нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения
-
снижение уровня гемоглобина
-
утомляемость
-
диарея, рвота, тошнота, анорексия
-
стоматит, фарингит
-
сыпь, шелушение
Часто
-
тромбоцитопения
-
инфекция/заражение (без нейтропении), фебрильная нейтропения
-
аллергическая реакция, гиперчувствительность, зуд, алопеция
-
повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)
-
повышение уровня креатинина
-
моторная нейропатия, сенсорная нейропатия
-
мультиформная эритема
-
боль в животе, запор
-
лихорадка
Иногда
-
суправентрикулярная аритмия
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – комбинация с цисплатином (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)
Очень часто
-
анемия, нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения
-
повышение уровня креатинина
-
утомляемость
-
тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея (без колостомии)
-
стоматит, фарингит
-
алопеция, кожная сыпь
Часто
-
диспепсия, изжога
-
сенсорная нейропатия, нарушение вкусовых ощущений
-
сыпь, шелушение
-
фебрильная нейтропения, инфекция/заражение, лихорадка
-
дегидратация
-
повышение АЛТ и АСТ
-
почечная недостаточность
-
конъюнктивит
Иногда
-
аритмия
-
боль в груди
-
повышение гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ)
-
моторная нейропатия
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – Поддерживающая терапия после индукционной терапии платиносодержащими препаратами (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)
Очень часто
-
анемия
-
утомляемость
-
тошнота, анорексия
Часто
-
нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения
-
повышение АСТ, АЛТ
-
рвота, диарея, запор
-
воспаление слизистой оболочки, стоматит
-
сенсорная нейропатия, моторная нейропатия, головокружение
-
алопеция, зуд
-
боль, отек, лихорадка (при отсутствии нейтропении)
-
нарушение функции почек (включая снижение клиренса креатинина, повышение уровня креатинина, снижение скорости клубочковой фильтрации, почечную недостаточность)
-
болезнь наружной оболочки глаза (в том числе конъюнктивит), повышенное слезотечение
-
сыпь, шелушение кожи
Иногда
-
суправентрикулярная аритмия
-
легочная эмболия
-
мультиформная эритема
-
фебрильная нейтропения, аллергическая реакция, гиперчувствительность
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – Поддерживающая терапия после индукционной терапии Алимтой™ в комбинации с цисплатином (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)
Очень часто
-
анемия
-
утомляемость
-
тошнота
Часто
-
нейтропения, тромбоцитопения
-
фебрильная нейтропения
-
рвота
-
воспаление слизистой оболочки, стоматит
-
отек
Иногда
-
желудочковая тахикардия
-
обморок
-
боль
-
кишечная непроходимость
-
депрессия
-
почечная недостаточность
-
эмболия легочной артерии
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – После предшествующей химиотерапии (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)
Очень часто
-
анемия, лейкопения, нейтропения
-
тошнота, анорексия, рвота, диарея
-
стоматит, фарингит
-
утомляемость
-
сыпь, шелушение
Часто
-
тромбоцитопения
-
повышение АЛТ и АСТ
-
боль в животе, запор
-
лихорадка
-
зуд
-
алопеция
-
аллергическая реакция, гиперчувствительность, фебрильная нейтропения, инфекция/заражение
-
мультиформная эритема
-
моторная нейропатия, сенсорная нейропатия
-
повышение уровня креатинина
Иногда
-
суправентрикулярная аритмия
Злокачественная мезотелиома плевры (ЗMП) (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)
Очень часто
-
анемия, лейкопения, нейтропения/гранулоцитопения, тромбоцитопения
-
повышение уровня креатинина, снижение клиренса креатинина
-
тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор
-
стоматит, фарингит
-
утомляемость
-
сенсорная нейропатия
-
сыпь
-
алопеция
Часто
-
фебрильная нейтропения, инфекция/заражение, лихорадка
-
боль в груди
-
конъюнктивит
-
диспепсия, нарушение вкусовых ощущений
-
дегидратация
-
крапивница
-
повышение АСТ, АЛТ, ГГТ
-
почечная недостаточность
Иногда
-
аритмия
-
моторная нейропатия
Также, в ходе клинических исследований, как правило, при назначении в комбинации с другим цитотоксическим агентом, иногда сообщалось о возникновении серьезных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных явлений, включая инфаркт миокарда, стенокардию, инсульты и транзиторные ишемические атаки. У большинства пациентов с выявленными нарушениями отмечалось наличие кардиоваскулярных факторов риска.
В ходе клинических испытаний иногда сообщалось о возникновении панцитопении, колита (включая кишечное и ректальное кровотечение, иногда со смертельным исходом, перфорацию кишечника, некроз кишечника и воспаление слепой кишки), интерстициального пневмонии с дыхательной недостаточностью (иногда со смертельным исходом), отека, эзофагита (в т.ч. лучевого).
В редких случаях при проведении клинических исследований сообщалось о развитии потенциально серьезных случаев гепатита.
Приблизительно у 1% пациентов в ходе клинических исследований отмечалось развитие сепсиса, в некоторых случаях с летальным исходом.
По данным клинических исследований, следующие побочные реакции отмечались чаще в группе пациентов, получавших дополнительно фолиевую кислоту и витамин В12: артериальная гипертензия (11%), боль в груди (8%) и тромбоз/эмболия (6%).
Нет данных относительно влияния половой и расовой принадлежности на безопасность применения Алимты™, за исключением увеличения случаев сыпи у мужчин (24%) по сравнению с женщинами (16%).
Окончательные результаты исследования III фазы PARAMOUNT по оценке применения Алимты™ в качестве продолженной поддерживающей терапии продемонстрировали значительное увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ поздних стадий, получавших продолженную поддерживающую терапию Алимтой™ после режима Алимта™ в комбинации с цисплатином.
Пациенты без прогрессирования заболевания на фоне химиотерапии 1-й линии Алимтой™ в комбинации с цисплатином с оценкой общего состояния 0/1 (n=539) прошли рандомизацию по группам в соотношении 2:1 для получения поддерживающей терапии Алимтой™ (500 мг/м2 в 1-й день каждого 21-дневного цикла) в сочетании с успешным симптоматическим лечением (n=359) или плацебо в комбинации с успешным симптоматическим лечением (n=180) до прогрессирования заболевания. Из числа рандомизированных пациентов в результате химиотерапии 1-й линии Алимтой™ и цисплатином полная или частичная регрессия опухоли была зарегистрирована у 44,9% пациентов, стабилизация заболевания – у 51,9%. Все пациенты также получали витамин В12, фолиевую кислоту и дексаметазон. Медиана общей выживаемости в группе продолженной поддерживающей терапии Алимтой™ составила 13,9 месяцев от рандомизации (16,9 месяцев от начала химиотерапии 1-й линии) по сравнению с 11,0 месяцами от рандомизации (14,0 месяцев от начала химиотерапии 1-й линии, р=0,0195) в группе плацебо. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе продолженной поддерживающей терапии Алимтой™ составила 4,1 месяц по сравнению с 2,8 месяцами в группе плацебо (p<0.0001).
Побочные реакции по данным постмаркетинговых сообщений:
Монотеpапия Алимтой™ и комбинация Алимты™с цисплатином
Часто
-
сепсис
Иногда
-
острая почечная недостаточность
-
лучевой пневмонит у пациентов, получавших облучение до, во время или после терапии Алимтой®
-
ишемия периферических сосудов (в некоторых случаях приводящая к некрозу конечностей)
-
эзофагит/радиационный эзофагит
-
колит
Редко
-
иммуно-опосредованная гемолитическая анемия
-
у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, в редких случаях отмечается местная воспалительная реакция в ранее облученной области («радиационная память»)
-
Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях с летальным исходом)
-
гемолитическая анемия
-
анафилактический шок
-
интерстициальный пневмонит
-
панкреатит
-
отек
-
гепатит
-
интерстициальная пневмония
Противопоказания
-
гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным компонентам препарата
-
беременность и период лактации
-
детский и подростковый возраст до 18 лет
-
сопутствующее применение вакцины против желтой лихорадки
-
клиренс креатинина менее 45 мл/мин
Лекарственные взаимодействия
Пеметрексед, в основном, выводится в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Совместное применение Алимты™ с нефротоксичными препаратами, (например, аминогликозиды, петлевые диуретики, препараты платины, циклоспорин) и/или веществами, выводящимися почками (например, пробенецид, пенициллин), потенциально может привести к снижению клиренса пеметрекседа.
По результатам исследований in vitro, Алимта™ практически не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются изоферментами цитохрома P450 (CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2).
Фолиевая кислота и витамин В12 снижают токсичность Алимты™, поэтому реже возникает необходимость снижения дозы Алимты™ при гематологической и негематологической токсичности 3 - 4 степени. Пациентам должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту в суточной дозе от 350 мкг до 1000 мкг (в среднем 400 мкг). Фолиевая кислота в суточной дозе должна назначаться как минимум 5 дней в течение недели перед первым введением Алимты™. Такое дозирование должно продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения Алимты™. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно за неделю до первого введения Алимты™, а затем через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе могут проводиться в день введения Алимты™.
Фармакокинетика Алимты™ не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В12 внутримышечно и при комбинированном применении c цисплатином. Цисплатин не влияет на фармакокинетику Алимты™ и общий клиренс платины не нарушается при применении Алимты™.
Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения Алимтой™, в день введения и последующий день после введения Алимты™ снижает частоту и выраженность кожных реакций.
Алимту™ можно применять совместно с ибупрофеном (по 400 мг 4 раза в день) у больных с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 80 мл/мин). При назначении ибупрофена вместе с Алимтой™ у больных с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 45 - 79 мл/мин) необходимо соблюдать осторожность.
Аспирин, назначаемый в низких и умеренных дозах (325 мг каждые 6 часов), не влияет на фармакокинетику Алимты™. Влияние более высоких дозировок аспирина на фармакокинетику Алимты™ неизвестно.
При назначении Алимты™ совместно с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВП) пациентам с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 80 мл/мин) корректировки дозы препарата не требуется.
Необходимо проявлять осторожность при совместном назначении Алимты™ с НПВП пациентам с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 45 - 79 мл/мин).
У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью, одновременного введение Алимты™ с НПВП (например, ибупрофеном) или аспирином в более высоких дозировках следует избегать за 2 дня до применения Алимты™, в день применения и в течение 2 дней после применения Алимты™.
Не рекомендуется применение НПВП с коротким периодом полувыведения (например, диклофенак, индометацин) за 2 дня до применения Алимты™, в день применения и в течение 2 дней после применения Алимты™.
Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между Алимтой™ и НПВП с длительным периодом полувыведения (например, пироксикам, мелоксикам, рофекоксиб, набуметон), все пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью, получающие НПВП должны прервать их применение минимум за 5 дней до приема Алимты™, в день приема и в течение 2-х дней после приема. Если требуется сопутствующее назначение НПВП, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны почек и желудочно-кишечного тракта.
В связи с увеличением риска развития тромбоза, у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается частое применение антикоагулянтов. Учитывая высокую межиндивидуальную изменчивость коагуляционного статуса в период заболевания и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией, требуется увеличение частоты мониторинга Международного нормализованного отношения (МНО) в случае принятия решения о проведении терапии пероральными антикоагулянтами.
Алимта™ не совместима с раствором Рингера лактата и раствором Рингера.
Совместное назначение Алимты™ с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется.
Противопоказано одновременное применение Алимты™ с вакциной против желтой лихорадки в связи с риском развития летальной формы вакцинальной болезни.
Не рекомендуется совместное назначение Алимты™ с другими живыми аттенуированными вакцинами в связи с риском возникновения системного заболевания с возможным летальным исходом. Повышение риска отмечается у пациентов с уже ослабленным иммунитетом на фоне их основного заболевания. При наличии, возможно применение инактивированной вакцины (например, вакцина против полиомиелита).
Особые указания
Алимта™ должна назначаться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Алимта™ может угнетать функцию костного мозга, что проявляется нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией (или панцитопенией). Миелосупрессия обычно является дозолимитирующей токсичностью. Пациенты должны мониторироваться на наличие миелосупрессии во время терапии и Алимту™ не следует назначать пациентам до достижения абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) ≥1500 и тромбоцитов ≥100 000 клеток/мм3. Снижение дозы при последующих циклах терапии основано на показателе АЧН, количестве тромбоцитов и максимальной негематологической токсичности предыдущего цикла.
Пациенты, получающие Алимту™ должны принимать фолиевую кислоту и витамин В12 в качестве профилактической меры для снижения связанной с терапией гематологической и гастроинтестинальной токсичности.
Предварительная терапия дексаметазоном (или аналогом) снижает частоту и тяжесть проявления кожных реакций.
Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять 1 500 в мкл, тромбоцитов 100 000 в мкл, клиренс креатинина должен быть ≥45 мл/мин. Перед каждым введением Алимты™ необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.
Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.
Больным с клиническими проявлениями асцита или плеврита необходимо рассмотреть возможность проведения дренирования выпота перед началом применения Алимты™, так как влияние этих состояний на действие Алимты™ неизвестно.
В связи с угнетением иммунного статуса у онкологических больных, сопутствующее использование живых аттенуированных вакцин не рекомендуется.
Пожилые пациенты. В клинических исследованиях не отмечалось повышенного риска развития побочных эффектов у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Режим снижения доз должен соответствовать общим рекомендациям для всех пациентов.
Дети и подростки. Алимту™ не рекомендуется применять у детей и подростков до 18 лет, так как безопасность и эффективность применения в данной популяции не установлена.
Пациенты с нарушением функции почек. При показателях клиренса креатинина не менее 45 мл/мин коррекция дозы и режима введения препарата не требуется. Пациентам с показателями клиренса креатинина менее 45 мл/мин, применение Алимты™ не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у такой категории больных).
Пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 45 до 79 мл/мин), должны избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен и аспирин (>1,3 г в день) в течение 2 дней до, 2 дня после и непосредственно в день назначения Алимты™. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью прием НПВП с длительным периодом полувыведения должен быть прекращен за 5 дней до, в день, и не менее 2 дней после введения Алимты™.
Серьезные нарушения со стороны почек, включая острую почечную недостаточность, были отмечены при монотерапии Алимтой™ или при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими препаратами. У многих пациентов, в организме которых возникли вышеупомянутые нарушения, были исходные факторы риска развития почечных нарушений, включая наличие дегидратации, гипертонии или диабета.
Пациенты с нарушением функции печени. Нет данных о применении Алимты™ у пациентов с нарушением функции печени (повышение содержания билирубина больше, чем в 1.5 раза от верхней границы нормы (ВГН); повышение уровня трансаминаз больше, чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени) или больше, чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).
В связи с наличием желудочно-кишечной токсичности Алимты™ в комбинации с цисплатином, отмечалось тяжелое обезвоживание. Таким образом, пациенты должны получать адекватное лечение противорвотными препаратами и соответствующую гидратационную терапию до и/или после проведения лечения Алимтой™.
Алимта™ может вызывать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам следует избегать зачатия во время лечения и до 6 месяцев после терапии Алимтой™. Рекомендовано использование противозачаточных препаратов. Учитывая потенциальную возможность Алимты™ вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется получить консультацию по хранению спермы до начала лечения.
Женщины детородного возраста должны применять эффективные меры контрацепции во время терапии Алимтой™.
Беременность
Данных по применению пеметрекседа беременными женщинами получено не было, однако пеметрексед, как и другие антиметаболиты, в случае применения во время беременности может провоцировать развитие серьезных врожденных дефектов.
Лактация
Неизвестно, выделяется ли пеметрексед с грудным молоком, поэтому нельзя исключать вероятности развития нежелательных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Кормление грудью рекомендуется прервать на время терапии пеметрекседом.
Были зарегистрированы случаи радиационной пневмонии у пациентов, получавших облучение до, во время или после терапии Алимтой™. Необходимо обращать особое внимание на данных пациентов и проявлять осторожность при использовании других радиочувствительных агентов.
В редких случаях, обычно при назначении в комбинации с другим цитотоксическим агентом, в ходе клинических исследований Алимты™ сообщалось о возникновении серьезных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения. У большинства пациентов с выявленными нарушениями отмечалось наличие кардиоваскулярных факторов риска.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Исследования по эффектам, оказываемым Алимтой™ на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами, не проводились. Однако сообщалось о возможности развития утомляемости в результате применения препарата, в связи с чем пациентам при лечении Алимтой™ следует воздержаться от вождения автомобиля или управления потенциально опасными механизмами.
Передозировка
Симптомы: ожидаемые симптомы передозировки Алимтой™ включают угнетение функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также может наблюдаться присоединение вторичных инфекций с/без лихорадки, диарея, воспаление слизистых оболочек, сенсорная полинейропатия, сыпь.
Лечение: симптоматическое, включая немедленное применение лейковорина или тимидина (рекомендованная доза лейковорина оставляет 100 мг/м2, внутривенно однократно, далее - 50 мг/м2, внутривенно каждые 6 часов в течение 8 дней). Необходимо мониторирование клинического анализа крови. Должна быть рассмотрена возможность применения кальция фолината или фолиевой кислоты при лечении передозировки Алимтой™. Способность Алимты™ подвергаться диализу неизвестна.
Форма выпуска и упаковка
Препарат помещают в бесцветный стеклянный флакон вместимостью 50 мл, укупоренный резиновой пробкой, обжатой алюминиевым колпачком и полипропиленовой крышкой. На каждый флакон наклеивают этикетку.
Каждый флакон помещают в поддон для придания устойчивости и обтягивают прозрачной полиэтиленовой пленкой.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре 15 - 25 С. Приготовленный раствор хранить при температуре 2 – 8 С не более 24 ч.
Флакон предназначен для однократного применения.
Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Наименование и страна организации - производителя
Элай Лилли энд Компани, Индианаполис, США
Наименование и страна организации-упаковщика
Лилли Франс С.А.С., Фегершейм, Франция
Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения
Элай Лилли Восток С.А., Женева, Швейцария
Адрес организации, принимающей претензии потребителей по качеству продукции (товара) на территории стран Центральной Азии и Монголии
Представительство компании «Элай Лилли Восток С.А.»
Республика Казахстан, 050059, г. Алматы, ул. Иванилова 21.
тел: 8 (727) 2 447 447
факс: 8 (727) 2 442 851
Lilly_Safety_CARAGA@Lilly.com