Алимта™

МНН: Пеметрексед
Производитель: Элай Лилли энд Компани
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Pemetrexed
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№003686
Период регистрации: 06.06.2016 - 06.06.2021
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Предельная цена закупа в РК: 823 845 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Алимта™

Халықаралық патенттелмеген атауы

Пеметрексед

Дәрілік түрі

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған 500 мг лиофилизат

Құрамы

Бір құтының ішінде

белсенді зат – 500 мг пеметрекседке баламалы

713.0 мг пеметрексед динатрий гептагидраты,

қосымша заттар: 500 мг маннитол; натрий гидроксиді, рН түзетуге арналған 10 % q.s. ерітіндісі; хлорсутек қышқылы, рН түзетуге арналған 10 % q.s. ерітіндісі.

Сипаттамасы

Біркелкі ақ немесе сарғыш немесе сарғыш-жасыл реңді ақ лиофилизацияланған ұнтақ.

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Антиметаболиттер. Фолий қышқылының аналогтары. Пеметрексед.

АТХ коды L01BA04

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Пеметрекседтің тұрақты таралу көлемі 16.1 л тең. Пеметрекседтің 81% шамасы плазма ақуыздарымен байланысады. Бүйрек жеткіліксіздігінің дәрежесі пеметрексед байланысуына ықпал етпейді. Пеметрексед бауырда шектеулі метаболизмге ұшырайды. Препарат 70-тен 90% дейін енгізуден кейін алғашқы 24 сағатта өзгермеген күйде бүйрекпен бөлініп шығады. Бүйрек функциясы қалыпты (креатинин клиренсі 90 мл/мин) науқастарда пеметрекседтің жалпы плазмалық клиренсі 91.8 мл/мин құрайды және плазмадан жартылай шығарылу кезеңі 3.5 сағат құрайды. Пеметрекседтің «концентрация-уақыт» қисығы астындағы ауданы (AUC) және плазмадағы ең жоғары концентрациясы (Cmax) дозаға пропорционал ұлғаяды. Пеметрексед фармакокинетикасы емдеудің бірнеше циклы ішінде өзгермейді. Бүйрек функциясы бұзылғанда пеметрексед клиренсінің төмендеуі және AUC ұлғаюы болады.

Фармакодинамикасы

Алимта™ тиминдин және пурин нуклеотидтерінің биосинтезінде шешуші фолат-тәуелді энзимдер болып табылатын тимидилат-синтетазаны (ТS), дигидрофолат-редуктазаны (DHFR), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазаны (GARFT) тежейтін көп нысаналы антифолат болып табылады. Пеметрексед қалпына келген фолаттар тасымалдаушысының және ақуыздық фолат-байланыстырушы тасымал жүйелерінің көмегімен жасушаларға түседі, онда фолил-полиглутамат-синтетаза энзимі арқылы полиглутаматты пішіндерге тез және тиімді айналады. Полиглутаматты пішіндер жасушаларда бөгеледі және тимидилат-синтетаза (ТS) мен глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазаның (GARFT) өте қуатты тежегіштері болып табылады. Полиглутамация – бұл ісік жасушаларында және аз дәрежеде қалыпты тіндерде кездесетін уақытқа және концентрацияға тәуелді үдеріс. Полиглутаматталған метаболиттерде жартылай шығарылу кезеңі ұзарады, соның салдарынан препараттың ісік жасушаларындағы әсері артады. Іn vitro зерттеулерінде Алимта™ мен цисплатинді біріктіріп қолданғанда ісікке қарсы әсер синергизмі байқалды.

Қолданылуы

  • өкпенің жергілікті таралған немесе метастаздық жалпақ жасушалы емес, ұсақ жасушалы емес обыры бар пациенттерді бастапқы емдеу үшін цисплатинмен біріктірілімде, сквамозды жасушалар гистологиясы басым болатын жағдайларды қоспағанда

  • өкпенің жергілікті таралған немесе метастаздық ұсақ жасушалы емес обыры бар пациенттерді демеуші емдеу үшін монотерапия түрінде, платина препараттары негізінде бірінші желідегі химиялық емнен кейін дереу ауруы үдемеген сквамозды жасушалар гистологиясы басым болатын жағдайларды қоспағанда

  • өкпенің жергілікті таралған немесе метастаздық ұсақ жасушалы емес обыры бар пациенттерде екінші желідегі ем үшін монотерапия түрінде сквамозды жасушалар гистологиясы басым болатын жағдайларды қоспағанда

  • операция жасалмайтын плевраның қатерлі мезотелиомасымен бұрын химиялық ем қабылдамаған пациенттерді емдеу үшін цисплатинмен біріктірілімде

Алимта™ өкпенің ұсақ жасушалы емес жалпақ жасушалы обыры бар пациенттерді емдеуге АРНАЛМАҒАН.

Қолдану тәсілі және дозалары

Алимта™ 10 минут ішінде көктамыр ішіне тамшылатып енгізіледі.

Цисплатинмен біріктіріп емдеу

Ұсынылатын Алимта™ дозасы – әр 21-күндік циклдың бірінші күні 500 мг/м2. Ұсынылатын цисплатин дозасы әр 21-күндік циклдың бірінші күні Алимта™ енгізуден кейін шамамен 30 минут өткен соң 2 сағат бойы көктамыр ішіне тамшылатып енгізілетін 75 мг/м2 құрайды (цисплатинді қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз). Пациенттер цисплатин енгізуге дейін және/немесе одан кейін құсуға қарсы талапқа сай ем және тиісінше гидратация алуы тиіс.

Монотерапия

Ұсынылатын Алимта™ дозасы – әр 21-күндік циклдың бірінші күні 10 минут бойы көктамыр ішіне тамшылатып 500 мг/м2.

Алимта™ қолдануды бастар алдындағы нұсқаулар

Алимтамен™ емдеу басталуынан 1 күн бұрын, Алимта™ енгізілген күні және енгізуден кейінгі келесі күні күніне 2 рет 4 мг дозада дексаметазон (немесе аналогын) тағайындау тері реакциялары жиілігін және айқындылығын азайтады.

Алимта™ алатын пациенттерге препарат уыттылығын азайту үшін фолий қышқылы препараттарын немесе құрамында тәуліктік дозадағы фолий қышқылы бар мультивитаминдер тағайындалуы тиіс. Фолий қышқылы тәуліктік дозада (350 мкг-ден 1000 мкг дейін, орташа 400 мкг) Алимтаны™ алғашқы енгізер алдында 7 күн бойы кем дегенде 5 күн тағайындалуы тиіс және осылай дозалау бүкіл емдеу циклы бойына және Алимтаның™ соңғы енгізілуінен кейін 21 күн бойы жалғасуы тиіс. Пациенттерге Алимтаны™ алғаш енгізер алдындағы 7 күндік кезеңде және соңынан ем басталған соң әр 3 цикл сайын бұлшықет ішіне 1000 мкг дозада B12 витаминін де бір рет енгізу қажет. В12 витаминінің сол дозадағы кейінгі енгізулерін Алимта™ енгізілген күні атқаруға болады.

Мониторингтеу

Алимта™ қолданатын пациенттерге препараттың әр дозасын енгізер алдында, лейкоциттерді жіктеу мен тромбоциттер санын анықтауды қоса, толық қан талдауын жасау қажет. Химиялық емнің әр циклын бастар алдында бүйрек пен бауыр функциясын бағалау үшін биохимиялық қан талдауын жасау қажет. Химиялық емнің кез келген циклын бастар алдында нейтрофилдердің абсолютті саны ≥ 1500 жасуша/мм3, ал тромбоциттердікі ≥100000 жасуша/мм3 болуы тиіс. Креатинин клиренсі ≥ 45 мл/мин болуы тиіс. Жалпы билирубин жоғарғы қалып шегінен 1,5 еседен көп аспауы тиіс. Сілтілік фосфатаза (СФ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) және аланинаминотрансфераза (АЛТ) деңгейлері жоғарғы қалып шегінен 3 еседен көп аспауы тиіс. СФ, АСТ және АЛТ мөлшерінің жоғарғы қалып шегінен ≤5 есе болуы бауыр ісігі болған жағдайда қолайлы деп саналады.

Дозаны азайту жөніндегі нұсқаулар

Қайталанатын курстар алдында дозаны түзету гематологиялық көрсеткіштердің ең төмен шегіне немесе алдыңғы емдеу циклы кезінде ең жоғары гематологиялық емес уыттануға негізделуі тиіс. Уыттанудан қалыпқа оралу мақсатында емдеуді кейінге қалдыруға болады. Қалыпқа келуіне қарай, пациенттер Алимта™ препаратын монотерапияда немесе цисплатинмен біріктіріп қолдануға қатысты 1-3 кестелердегі нұсқауларды пайдаланып, емді жалғастыруы қажет.

1 кесте

Алимта™ (монотерапияда немесе біріктіріп емдеуде) мен цисплатинді дозалау режимі - Гематологиялық уыттану

Нейтрофилдердің ең аз саны <500/мкл және тромбоциттердің ең аз саны ³50 000/мкл

алдыңғы дозадан 75% (Алимта™ және цисплатин)

Нейтрофилдердің ең аз санына байланысты емес қан кетусіз тромбоциттердің ең аз саны

<50 000/мкл

алдыңғы дозадан 75% (Алимта™ және цисплатин)

Нейтрофилдердің ең аз санына байланысты емес қан кетумена тpомбоциттердің ең аз саны

<50 000/мкл

алдыңғы дозадан 50% (Алимта™ және цисплатин)

а Бұл критерийлер Ұлттық обырды зерттеу институтының Жалпы қабылданған уыттылық критерийлерімен сәйкес ≥ 2 дәрежедегі қан кету анықтамасына сәйкес келеді, 2 нұсқасы (СТС v2.0; NCI 1998).

Гематологиялық емес ³ 3 дәрежедегі уыттылық (нейроуыттылықты қоспағанда) дамуында ем басталар алдындағы деңгейге сәйкес келетін көрсеткіштер қалыпқа келгенше емдеуді кейінге қалдыру қажет. Әріқарай емдеуді 2 кестеде баяндалған нұсқауларға сәйкес жалғастыру қажет.

2 кесте

Алимта™ (монотерапияда немесе біріктіріп емдеуде) мен цисплатинді дозалау режимі - Гематологиялық емес уыттануa,b

 

Алимта™ дозасы (мг/м2)

Цисплатин дозасы (мг/м2)

Кез келген 3 немесе 4 дәрежедегі уыттану, шырышты қабықтың қабынуын қоспағанда

алдыңғы дозадан 75%

алдыңғы дозадан 75%

Ауруханаға жатқызуды талап ететін диарея (дәрежесіне байланыссыз) немесе 3 немесе 4 дәрежедегі диарея

алдыңғы дозадан 75%

алдыңғы дозадан 75%

Шырышты қабықтың 3 немесе 4 дәрежедегі қабынуы

алдыңғы дозадан 50%

алдыңғы дозадан 100%

а Ұлттық обырды зерттеу институтының Жалпы қабылданған уыттылық критерийлері, 2 нұсқасы (CTC v2.0; NCI 1998).

b Нейроуыттылықты қоспағанда

Нейроуыттылық жағдайында Алимта™ мен цисплатин дозаларын түзетудің ұсынылуы 3 кестеде көріністелген. Пациенттер, егер 3 немесе 4 дәрежедегі нейроуыттылық білінсе, емдеуді тоқтату қажет.

3 кесте

Алимта™ (монотерапияда немесе біріктіріп емдеуде) мен цисплатинді дозалау режимі - Нейроуыттылығы

Уыттылық дәрежесі а

Алимта™ дозасы (мг/м2)

Цисплатин дозасы (мг/м2)

0-1

алдыңғы дозадан 100%

алдыңғы дозадан 100%

2

алдыңғы дозадан 100%

алдыңғы дозадан 50%

Алимтамен™ емдеу, егер пациентте дозаны екі рет азайтудан кейін гематологиялық және гематологиялық емес 3 немесе 4 дәрежеде уыттану білінсе, тоқтатылуы немесе 3 немесе 4 дәрежедегі нейроуыттылық болса, дереу тоқтатылуы тиіс.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Алимта™ креатинин клиренсі <45 мл/мин пациенттерге енгізілмеуі тиіс. Алимта™ мен қабынуға қарсы стероидты емес препараттарды (ҚҚСП) креатинин клиренсі <80 мл/мин пациенттерге бір мезгілде енгізгенде сақтық таныту қажет.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

АСТ, АЛТ немесе жалпы билирубин мен пеметрексед фармакокинетикасы арасындағы өзара байланыс анықталмаған. Алайда жоғарғы қалып шегінен >1,5 есе жоғары билирубин және/немесе жоғарғы қалып шегінен >3,0 есе жоғары (бауырда метастаздар болмайды) немесе жоғарғы қалып шегінен >5,0 есе жоғары трансаминазалар деңгейі (бауырда метастаздар болуы) сияқты бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер арнайы зерттелмеген.

Егде жастағы пациенттер

Клиникалық зерттеулердің деректері бойынша, 65 жастағы және одан асқан пациенттерде, 65 жастан кіші пациенттермен салыстырғанда, қолайсыз құбылыстардың жоғары даму қаупі аталмайды. Барлық пациенттерге ұсынылғандарын қоспағанда, дозаны азайту қажет болмайды.

Балалар және жасөспірімдер

Алимта™ плевраның қатерлі мезотелиомасы және өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры бар балаларды емдеудің клиникалық тәжірибесінде қолданылмайды.

Препаратты дайындау және енгізу кезіндегі сақтану шаралары

Алимта™ инфузиялық ерітінділерін дайындау және олармен жұмыс істеу кезінде сақтық таныту керек. Қолғаптарды пайдалану ұсынылған. Алимта™ ерітіндісі теріге тиіп кеткенде дереу теріні сабынмен және сумен мұқият жуыңыз. Алимта™ ерітіндісі шырышты қабықтарға тиіп кетсе, оларды сумен мұқият жуыңыз.

Алимта™ іріңдіктер түзілуін туындататын зат емес. Алимта™ экстравазациясында арнайы у қайтарғысы жоқ. Алимта™ экстравазациясы жағдайында іріңдіктердің түзілуін туындатпайтын басқа дәрілермен болған жағдай сияқты, экстравазация еміне қатысты жергілікті емшаралар жүргізілуі қажет.

Ерітіндіні дайындау

Көктамырішілік инфузия жасауға арналған Алимтаны™ қалыпқа келтіру және әріқарай сұйылту кезінде асептикалық техниканы пайдалану қажет.

Еріткіш ретінде 0,9% натрий хлориді ерітіндісі ғана пайдаланылады!

Алимта™ құрамында кальций бар еріткіштермен, соның ішінде инъекцияға арналған Рингер лактат ерітіндісімен және инъекцияға арналған Рингер ерітіндісімен физикалық тұрғыда үйлесімсіз, сондықтан да олар пайдаланылмауы тиіс. Алимтаны™ басқа препараттармен және еріткіштермен бірге енгізу зерттелмеген, сондықтан да ұсынылмайды.

500 мг құтылар

1) Құтының ішіндегісін (500 мг) 20 мл 0,9% натрий хлориді ерітіндісінде (консерванттарсыз) 25 мг/мл концентрацияға дейін ерітеді. Құтыны лиофилизат толық ерігенше ұқыптап шайқайды. Алынған ерітінді мөлдір болуы тиіс, ерітіндінің түсі түссізден сарғыш немесе жасылдау-сары түске дейін өзгере береді. Қалыпқа келтірілген ерітіндіде рН 6.6 және 7.8 шегінде болады.

ҚОСЫМША СҰЙЫЛТУ ҚАЖЕТ.

2) Алимта™ ерітіндісінің алынған тиісті көлемін 100 мл 0,9% натрий хлориді ерітіндісіне дейін жеткізу керек.

Енгізер алдында ерітіндінің қатты бөлшектері мен түс өзгерісінің бар-жоғын тексеру қажет.

Алимта™ мен ұсынылған еріткіш құрамында микробқа қарсы консерванттар жоқ, сондықтан енгізу үшін алынған ерітіндіні 2-8°C температурада сақталған болса, сұйылтудан соң 24 сағат ішінде пайдалану қажет. Пайдаланылмаған ерітінді жойылуы тиіс.

Жағымсыз әсерлері

Бірлі-жарым жағдайлардан жиірек кездесетін жағымсыз реакциялар келесі градацияға сәйкес атап көрсетілген: өте жиі (≥ 10%); жиі (≥ 1%, < 10%); кейде (> 0,1%, < 1%); сирек (> 0,01%, < 0,1%); тіптен сирек (< 0,01%).

Алимта™ қолданумен байланысты ең жиі қолайсыз әсерлер, препараттың монотерапия түрінде немесе біріктіріліп пайдалануына қарамастан, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопениямен көрініс беретін сүйек кемігі функциясының бәсеңдеуі және анорексия, жүрек айну, құсу, диарея, іш қату, фарингит, мукозит және стоматитпен көрініс беретін асқазан-ішек уыттануы болып табылады. Басқа қолайсыз әсерлеріне нефроуыттану, трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы, алопеция, қатты қажу, сусыздану, бөртпе, инфекция, сепсис және нейропатия жатады. Сирек жағдайларда Стивенс-Джонсон синдромы мен уытты эпидермалық некролиз пайда болуы мүмкін.

Клиникалық зерттеулер барысында байқалған жағымсыз реакциялар*

*Клиникалық зерттеулер әртүрлі жағдайларда жүргізілетіндіктен, жағымсыз реакциялар жиілігін басқа зерттеулердегі жиілікпен тікелей салыстыруға болмайды және клиникалық тәжірибеде байқалатын жағымсыз реакциялар жиілігін көріністей алмайды.

Алимтамен монотеpапия (фолий қышқылын және В12 витаминін қосумен)

Өте жиі

  • нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения

  • гемоглобин деңгейінің төмендеуі

  • қажу

  • диарея, құсу, жүрек айну, анорексия

  • стоматит, фарингит

  • бөртпе, қабыршақтану

Жиі

  • тромбоцитопения

  • инфекция/жұқпа жұқтыру (нейтропениясыз), фебрильді нейтропения

  • аллергиялық реакция, аса жоғары сезімталдық, қышыну, алопеция

  • аланинаминотрансфераза (АЛТ) және аспартатаминотрансферазаның (АСТ) жоғарылауы

  • креатинин деңгейінің көтерілуі

  • моторлы нейропатия, сенсорлы нейропатия

  • мультиформалы эритема

  • іштің ауыруы, іш қату

  • қызба

Кейде

  • суправентрикулярлы аритмия

Өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры (ӨҰЖО) – цисплатинмен біріктірілімі (фолий қышқылын және В12 витаминін қосумен)

Өте жиі

  • анемия, нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения

  • креатинин деңгейінің көтерілуі

  • қажу

  • жүрек айну, құсу, анорексия, іш қату, диарея (колостомиясыз)

  • стоматит, фарингит

  • алопеция, тері бөртпесі

Жиі

  • диспепсия, қыжыл

  • сенсорлы нейропатия, дәм сезудің бұзылуы

  • бөртпе, қабыршақтану

  • фебpильді нейтpопения, инфекция/жұқпа жұқтыру, қызба

  • дегидратация

  • АЛТ және АСТ жоғарылауы

  • бүйрек жеткіліксіздігі

  • конъюнктивит

Кейде

  • аритмия

  • кеуденің ауыруы

  • гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ) жоғарылауы

  • моторлы нейропатия

Өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры (ӨҰЖО) -

Құрамында платина бар препараттармен индукциялық емнен кейінгі демеуші ем (фолий қышқылын және В12 витаминін қосумен)

Өте жиі

  • анемия

  • қажу

  • жүрек айну, анорексия

Жиі

  • нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения

  • АСТ, АЛТ жоғарылауы

  • құсу, диарея, іш қату

  • шырышты қабықтың қабынуы, стоматит

  • сенсорлы нейропатия, моторлы нейропатия, бас айналу

  • алопеция, қышыну

  • ауыру, ісіну, қызба (нейтропения болмағанда)

  • бүйрек функциясының бұзылуы (креатинин клиренсінің төмендеуін, креатинин деңгейінің көтерілуін, шумақтық сүзілу жылдамдығының азаюын, бүйрек жеткіліксіздігін қоса)

  • көздің сыртқы қабығының ауыруы (соның ішінде конъюнктивит), көз жасының көп ағуы

  • бөртпе, терінің қабыршақтануы

Кейде

  • суправентрикулярлы аритмия

  • өкпе эмболиясы

  • мультиформалы эритема

  • фебрильді нейтропения, аллергиялық реакция, аса жоғары сезімталдық

Өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры (ӨҰЖО) -– Цисплатинмен біріктірілген Алимтамен™ индукциялық емнен кейінгі демеуші ем (фолий қышқылы және В12 витаминін қосумен)

Өте жиі

  • анемия

  • қажу

  • жүрек айну

Жиі

  • тромбоцитопения, нейтропения

  • фебрильді нейтропения

  • құсу

  • шырышты қабықтың қабынуы, стоматит

  • ісіну

Кейде

  • қарыншалық тахикардия

  • естен тану

  • ауыру

  • ішек бітелісі

  • депрессия

  • бүйрек жеткіліксіздігі

  • өкпе артериясының эмболиясы

Өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры (ӨҰЖО) – Алдыңғы химиялық емнен кейін (фолий қышқылын және В12 витаминін қосумен)

Өте жиі

  • анемия, лейкопения, нейтропения

  • жүрек айну, анорексия, құсу, диарея

  • стоматит, фарингит

  • қажу

  • бөртпе, қабыршақтану

Жиі

  • тромбоцитопения

  • АСТ, АЛТ жоғарылауы

  • іштің ауыруы, іш қату

  • қызба

  • қышыну

  • алопеция

  • аллергиялық реакция, аса жоғары сезімталдық, фебрильді нейтропения, инфекция/жұқпа жұқтыру

  • мультиформалы эритема

  • моторлы нейропатия, сенсорлы нейропатия

  • креатинин деңгейінің көтерілуі

Кейде

  • суправентрикулярлы аритмия

Плевраның қатерлі мезотелиомасыҚМ)

олий қышқылын және В12 витаминін қосумен)

Өте жиі

  • анемия, лейкопения, нейтропения/гранулоцитопения, тромбоцитопения

  • креатинин деңгейінің көтерілуі, креатинин клиренсінің төмендеуі

  • жүрек айну, құсу, анорексия, диарея, іш қату

  • стоматит, фарингит

  • қажу

  • сенсорлы нейропатия

  • бөртпе

  • алопеция

Жиі

  • фебрильді нейтропения, инфекция/жұқпа жұқтыру, қызба

  • кеуденің ауыруы

  • конъюнктивит

  • диспепсия, дәм сезудің бұзылуы

  • дегидратация

  • есекжем

  • АСТ, АЛТ, ГГТ жоғарылауы

  • бүйрек жеткіліксіздігі

Кейде

  • аритмия

  • моторлы нейропатия

Сонымен бірге, клиникалық зерттеулер барысында, әдетте, басқа цитоуытты агентпен біріктіріп тағайындағанда кейде миокард инфарктісі, стенокардия, инсульттер және транзиторлы ишемиялық шабуылдарды қоса, күрделі жүрек-қантамырлық және цереброваскулярлық құбылыстардың туындауы хабарланды. Пациенттердің көпшілігінде анықталған бұзылуларымен кардиоваскулярлық қауіп факторларының бар екені білінді.

Клиникалық сынақтар барысында кейде панцитопения, колит (кейде өліммен аяқталатын ішектік және ректальді қан кету, ішектің тесілуі, ішек некрозы мен соқыр ішектің қабынуын қоса), тыныс алу жеткіліксіздігімен интерстициальді пневмонит (кейде өліммен аяқталатын), ісіну, эзофагиттің (соның ішінде сәулелі) пайда болуы хабарланды.

Сирек жағдайларда клиникалық зерттеулер жүргізілгенде гепатиттің күрделі жағдайларының әлеуетті дамуы хабарланды.

Клиникалық зерттеулер барысында пациенттердің 1% шамасында кейбір жағдайларда өліммен аяқталған сепсистің дамуы болды.

Клиникалық зерттеулер деректері бойынша, келесі жағымсыз реакциялар қосымша фолий қышқылы мен В12 витаминін алған пациенттер тобында жиірек болды: артериялық гипертензия (11%), кеуденің ауыруы (8%) және тромбоз/эмболия (6%).

Әйелдермен салыстырғанда (16%) ерлердегі (24%) бөртпе жағдайларының көбеюін қоспағанда, Алимта™ қолдану қауіпсіздігіне жыныс және нәсіл ерекшелігінің ықпал етуіне қатысты деректер жоқ.

Жалғастырылған демеуші ем ретінде Алимта™ қолданылуын бағалау бойынша III фазадағы PARAMOUNT зерттеуінің түпкілікті нәтижелері цисплатинмен біріктірілген Алимта™ режимінен кейін Алимтамен™ жалғасқан демеуші ем алған кешеуілді сатылардағы жалпақ жасушалы емес ӨҰЖО бар пациенттердегі аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілетінің және жалпы тіршілік қабілетінің елеулі артуын көріністеді.

Цисплатинмен біріктірілген Алимтамен™ 1-ші желідегі химиялық ем аясында жалпы жай-күйі 0/1 (n=539) болып бағаланған ауруы үдемеген пациенттер аурудың үдеуіне дейін сәтті симптоматикалық еммен біріктірілген (n=359) Алимтамен™ (әр 21-күндік циклдың 1-ші күні 500 мг/м2) немесе сәтті симптоматикалық еммен біріктірілген (n=180) плацебомен демеуші ем алу үшін 2:1 арақатынасында топтар бойынша рандомизацияланды. Алимтамен™ және цисплатинмен 1-ші желідегі химиялық ем нәтижесінде рандомизацияланған пациенттер арасынан толық немесе ішінара ісік регрессиясы пациенттердің 44,9%-да тіркелді, аурудың тұрақтануы 51,9%-да болды. Сонымен бірге пациенттердің бәрі В12 витаминін, фолий қышқылын және дексаметазон алды. Алимтамен™ жалғастырылған демеуші ем тобындағы жалпы тіршілік қабілетінің медианасы, плацебо тобындағы рандомизацияның (1-ші желідегі химиялық емнің басталуынан 14,0 ай, р=0,0195) 11,0 айымен салыстырғанда, рандомизацияның 13,9 айын (1-ші желідегі химиялық емнің басталуынан 16,9 ай) құрады. Алимтамен™ жалғасқан демеуші ем тобында аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілетінің медианасы, плацебо тобындағы 2,8 аймен салыстырғанда, 4,1 ай құрады (p<0.0001).

Постмаркетингтік хабарламалар деректері бойынша жағымсыз әсерлер:

Алимтамен™ монотеpапия және Алимтаның™ цисплатинмен біріктірілімі

Жиі

  • сепсис

Кейде

  • жедел бүйрек жеткіліксіздігі

  • Алимта™ еміне дейін, емдеу кезінде немесе одан кейін сәулелі ем алған пациенттердегі сәулелік пневмонит

  • шеткергі тамырлар ишемиясы (кейбір жағдайларда аяқ-қол некрозына алып келетін)

  • эзофагит/радиациялық эзофагит

  • колит

Сирек

  • иммунитет арқылы болатын гемолиздік анемия

  • бұрын сәулелі ем алған пациенттерде сирек жағдайларда бұрын сәулеленген аумақта жергілікті қабыну реакциясы білінеді («радиациялық жады»)

  • Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермалық некролиз (кейбір жағдайларда өліммен аяқталатын)

  • гемолиздік анемия

  • анафилаксиялық шок

  • интерстициальді пневмонит

  • панкреатит

  • ісіну

  • гепатит

  • интерстициальді пневмония

Қолдануға болмайтын жағдайлар

  • пеметрекседке немесе препараттың қосымша компоненттеріне

аса жоғары сезімталдық

  • жүктілік және лактация кезеңі

  • балалар және 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге

  • сары қызбаға қарсы вакцинаны қатарлас қолдану

  • 45 мл/мин аз креатинин клиренсі

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Пеметрексед, негізінен, бүйрекпен өзгермеген күйде шумақтық сүзіліс және өзекшелік секреция арқылы шығарылады. Алимтаны™ нефроуытты препараттармен (мысалы, аминогликозидтер, ілмекті диуретиктер, платина препараттары, циклоспорин) және/немесе бүйрекпен шығарылатын заттармен (мысалы, пробенецид, пенициллин) бірге қолданудың пеметрексед клиренсінің төмендеуіне әкелу мүмкіндігі зор.

Іn vitro зерттеулерінің нәтижелері бойынша, Алимта™ P450 цитохромы изоферменттерімен (CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2) метаболизденетін препараттармен іс жүзінде өзара әрекеттеспейді.

Фолий қышқылы және В12 витамині Алимта™ уыттылығын азайтады, сондықтан 3-4 дәрежедегі гематологиялық және гематологиялық емес уыттану кезінде Алимта™ дозасын азайту қажеттілігі сирек туындайды.

Пациенттерге фолий қышқылының препараттары немесе құрамында 350 мкг-ден 1000 мкг дейінгі (орта есеппен 400 мкг) тәуліктік дозадағы фолий қышқылы бар мультивитаминдер тағайындалуы тиіс. Алимтаны™ алғаш енгізер алдындағы аптаның ішінде кем дегенде 5 күн тәуліктік дозада фолий қышқылы тағайындалуы тиіс. Осылай дозалау емдеудің бүкіл циклы бойына және Алимтаны™ соңғы енгізуден кейін 21 күн бойы жалғасуы тиіс. Пациенттерге Алимтаны™ алғаш енгізуден бір апта бұрын, ал артынан ем басталған соң әр 3 цикл сайын 1000 мкг доза В12 витаминін бұлшықет ішіне бір рет енгізу де қажет. Сол дозадағы В12 витаминінің кейінгі енгізулерін Алимта™ енгізген күні атқаруға болады.

Алимта™ фармакокинетикасы фолий қышқылын ішке, В12 витаминін бұлшықет ішіне қолданғанда және цисплатинмен біріктіріп қолданғанда өзгермейді. Цисплатин Алимта™ фармакокинетикасына әсер етпейді және платинаның жалпы клиренсі Алимтаны™ қолданғанда бұзылмайды.

Алимтамен™ емдеуді бастардан 1 күн бұрын, енгізген күні және Алимта™ енгізуден кейінгі келесі күні күніне 2 рет 4 мг дозада дексаметазон (немесе аналогын) тағайындау тері реакциялары жиілігі мен айқындылығын азайтады.

Алимтаны™ бүйрек функциясы қалыпты (креатинин клиренсі ³ 80 мл/мин) науқастарда ибупрофенмен бірге (күніне 4 рет 400 мг) қолдануға болады. Ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі 45-79 мл/мин) науқастарда Алимтамен™ бірге ибупрофен тағайындалғанда сақ болу қажет.

Төмен және орташа дозаларда тағайындалған аспирин (әр 6 сағат сайын 325 мг) Алимта™ фармакокинетикасына әсер етпейді. Аспириннің жоғарырақ дозаларының Алимта™ фармакокинетикасына ықпалы белгісіз.

Бүйрек функциясы қалыпты пациенттерге (креатинин клиренсі ³ 80 мл/мин) Алимтаны™ қабынуға қарсы стероидты емес дәрілермен (ҚҚСП) бірге тағайындағанда препарат дозасын түзету қажет емес.

Ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерге (креатинин клиренсі 45-79 мл/мин) Алимтаны™ ҚҚСП-мен бірге тағайындағанда сақтық таныту қажет.

Жеңіл және орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде Алимта™ қолданудан 2 күн бұрын, қолданған күні және Алимта™ қолданудан кейін 2 күн бойы Алимтаны™ ҚҚСП-мен (мысалы, ибупрофенмен) немесе аспиринмен жоғарырақ дозаларда бір мезгілде енгізбеу керек.

Алимта™ қолданудан 2 күн бұрын, қолданған күні және Алимта™ қолданудан кейін 2 күн ішінде жартылай шығарылу кезеңі қысқа ҚҚСП (мысалы, диклофенак, индометацин) қолдану ұсынылмайды.

Алимта™ мен жартылай шығарылу кезеңі ұзақ ҚҚСП (мысалы, пироксикам, мелоксикам, рофекоксиб, набуметон) арасында болуы мүмкін өзара әрекеттесу жөнінде деректер болмауына орай, жеңіл немесе орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар ҚҚСП алатын барлық пациенттер Алимта™ қабылдаудан ең кемі 5 күн бұрын, қабылдаған күні және қабылдаудан кейін 2 күн бойы оларды қолдануды тоқтатуы тиіс. Пациенттерге, егер қатарлас ҚҚСП тағайындау қажет болса, уыттылыққа, әсіресе миелосупрессияға және бүйрек пен асқазан-ішек жолы тарапынан болатын уыттануға қатаң мониторинг жасау қажет.

Тромбоздың даму қаупінің артуына орай, онкологиялық ауруларға шалдыққан пациенттердің антикоагулянттарды жиі қолдануы байқалады. Ауру кезеңіндегі коагуляциялық статустың жекеше аралық өзгергіштігінің жоғары екені және ішуге арналған антикоагулянттар мен ісікке қарсы химиялық ем арасындағы өзара әрекеттесу мүмкіндігі ескеріліп, ішуге арналған антикоагулянттармен ем жүргізу жөнінде шешім қабылданған жағдайда Халықаралық қалыптасқан қатынас (ХҚҚ) мониторингінің жиілігін арттыру талап етіледі.

Алимта™ Рингер лактаты ерітіндісімен және Рингер ерітіндісімен үйлеспейді. Алимтаны™ басқа препараттармен және ерітінділермен бірге тағайындау зерттелмеген, сондықтан да ұсынылмайды.

Вакциналық аурудың өлімге ұшырататын түрінің даму қаупімен байланысты, Алимтаны™ сары қызбаға қарсы вакцинамен бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімді.

Өліммен аяқталуы мүмкін жүйелі аурудың пайда болу қаупімен байланысты, Алимтаны™ басқа тірі аттенуирленген вакциналармен бірге тағайындау ұсынылмайды. Иммунитеті әлсіреп кеткен пациенттерде олардың негізгі ауруы аясында қатердің артуы білінеді. Егер бар болса, белсенділігі жойылған вакцинаны (мысалы, полиомиелитке қарсы вакцина) қолдануға болады.

Айрықша нұсқаулар

Алимта™ ісікке қарсы препараттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауымен тағайындалуы тиіс.

Алимта™ сүйек кемігінің функциясын бәсеңдетуі мүмкін, бұл нейтропения, тромбоцитопения және анемиямен (немесе панцитопениямен) көрініс береді. Миеллосупрессия, әдетте, дозаны шектейтін уыттылық болып табылады. Пациенттер ем кезінде миелосупрессияның бар-жоғы жөнінен мониторингтен өтуі тиіс және Алимтаны™ пациенттерге ≥1500 нейтрофилдердің абсолютті санына (НАС) және ≥100 000 жасуша/мм3 тромбоциттерге жеткенше тағайындауға болмайды. Емнің кейінгі циклдарында дозаны азайту НАС көрсеткішіне, тромбоциттер санына және алдыңғы циклдағы ең жоғары гематологиялық емес уыттануға негізделген.

Алимта™ алатын пациенттер еммен байланысты гематологиялық және гастроинтестинальді уыттануды азайту үшін профилактикалық шара ретінде фолий қышқылын және В12 витаминін қабылдауы тиіс.

Дексаметазонмен (немесе аналогымен) алдын ала ем жүргізу тері реакциялары жиілігі мен ауырлығын азайтады.

Препарат қолдануды бастар алдында нейтрофилдердің ³1 500 мкл, тромбоциттердің ³100 000 мкл абсолютті саны құралуы тиіс, креатинин клиренсі ³45 мл/мин болуы тиіс. Алимтаны™ әр енгізер алдында лейкоцитарлық формула мен тромбоциттер саны есептелетін жалпы қан талдауын жасау қажет.

Бүйрек пен бауыр функциясын бағалау үшін мезгіл-мезгіл биохимиялық қан талдауын жасау қажет.

Асциттің немесе плевриттің клиникалық көріністері бар науқастарға Алимта™ қолдануды бастар алдында жалқықты дренаждау мүмкіндігін қарастыру қажет, өйткені осы жай-күйлердің Алимта™ әсеріне ықпал етуі белгісіз.

Онкологиялық науқастарда иммундық статусының төмен болуына байланысты, тірі аттенуирленген вакциналарды қатарлас пайдалану ұсынылмайды.

Егде жастағы пациенттер. Клиникалық зерттеулерде 65 жастағы және одан асқан пациенттерде, 65 жасқа толмаған пациенттермен салыстырғанда, жағымсыз әсерлердің жоғары даму қаупі болмаған. Дозаларды азайту режимі барлық пациенттер үшін жалпы нұсқауларға сәйкес келуі тиіс.

Балалар мен жасөспірімдер. Алимтаны™ балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде қолдану ұсынылмайды, өйткені осы қауымда қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер. Креатинин клиренсінің 45 мл/минуттан кем емес көрсеткіштерінде препараттың дозасы мен енгізу режимін түзету қажет емес. Креатинин клиренсінің көрсеткіштері 45 мл/мин аз пациенттерге Алимта™ қолдану (науқастардың осы санатында препаратты қолдану жөніндегі деректер жеткіліксіздігіне орай) ұсынылмайды.

Жеңіл және орташа бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі 45-тен 79 мл/минутқа дейін) бар пациенттер Алимта™ тағайындауға дейін 2 күн және одан кейін 2 күн ішінде және тура тағайындалған күні ибупрофен мен аспирин (күніне >1,3 г) сияқты қабынуға қарсы стероидты емес препараттар қабылдамауы тиіс. Жеңіл және орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде жартылай шығарылу кезеңі ұзақ ҚҚСП қабылдау Алимта™ енгізуден 5 күн бұрын, енгізген күні және енгізуден кейін кемінде 2 күн ішінде тоқтатылуы тиіс.

Алимта™ монотерапиясында немесе басқа химиялық ем препараттарымен біріктірілген ем кезінде, жедел бүйрек жеткіліксіздігін қоса, бүйрек тарапынан күрделі бұзылулар аталды. Организмінде жоғарыда аталған бұзылулар болған көптеген пациенттерде дегидратация, гипертония немесе диабет болуын қоса, бүйрек бұзылуларын дамытатын бастапқы қауіп факторлары болды.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер. Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде (билирубин мөлшерінің жоғарғы қалып шегінен (ЖҚШ) 1.5 есе көп жоғарылауы; трансаминазалар деңгейінің ЖҚШ-нен 3 есе көп (бауырда метастаздар болмағанда) немесе жоғарғы қалып шегінен 5 есе көп (бауырда метастаздар болғанда) жоғарылауы) Алимта™ қолдану жөнінде деректер жоқ.

Цисплатинмен біріктірілген Алимтамен™ асқазан-ішектік уыттанудың болуына орай, ауыр сусыздану орын алды. Осылайша, пациенттер Алимтамен™ емделуге дейін және/немесе одан кейін құсуға қарсы препараттармен талапқа сай емделіп, тиісті гидратациялық ем алуы тиіс.

Алимта™ генетикалық бұзылуларды туғызуы мүмкін. Жыныстық жетілген ерлерге Алимтамен™ емделу кезінде және емнен кейін 6 айға дейін әке болуды мақсат етпеуге кеңес беру керек. Ұрықтануға қарсы препараттар пайдалану ұсынылған. Алимтаның™ қайтымсыз бедеулікті туындату мүмкіндігінің зор екенін ескеріп, ерлерге емделуді бастамас бұрын шәуһетті сақтау жөнінде кеңес алу ұсынылады.

Бала туу жасындағы әйелдер Алимтамен™ емделу кезінде тиімді контрацепция шараларын қолдануы тиіс.

Жүктілік

Жүкті әйелдерде пеметрексед қолдану жөніндегі деректер алынбаған, алайда басқа да антиметаболиттер сияқты пеметрексед жүктілік кезінде қолданған жағдайда туа біткен күрделі ақаулардың дамуына түрткі болуы мүмкін.

Лактация

Пеметрекседтің емшек сүтімен бөлініп шығуы белгісіз, сондықтан емшекпен қоректендірілетін сәбиде жағымсыз реакциялардың даму ықтималдығын жоққа шығаруға болмайды. Пеметрекседпен ем кезінде бала емізуді тоқтатуға кеңес беріледі.

Алимтамен™ емге дейін, емделу кезінде немесе одан кейін сәулелі ем алған пациенттерде радиациялық пневмония жағдайлары тіркелген. Осы пациенттерге ерекше көңіл бөліп, басқа да радиосезімтал агенттер пайдалану кезінде сақтық таныту қажет.

Сирек жағдайларда, әдетте, басқа цитоуытты агентпен біріктіріп тағайындалғанда, Алимтаның™ клиникалық зерттеулері барысында, миокард инфарктісін, цереброваскулярлық бұзылуларды қоса, жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан күрделі бұзылулардың туындауы хабарланды. Бұзылулары анықталған пациенттердің көпшілігінде кардиоваскулярлық қауіп факторлары болды.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Алимтаның™ көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне тигізетін әсерлері бойынша зерттеулер жүргізілмеген. Алайда препаратты қолдану нәтижесінде қажудың дамуы мүмкін екені хабарланған, осыған орай, пациенттер Алимтамен™ емделу кезінде автокөлік жүргізуді немесе аса қауіпті механизмдер басқарудан бас тарту керек.

Артық дозалануы

Симптомдары: Алимтамен™ артық дозаланудың күтілетін симптомдары нейтропения, тромбоцитопения және анемиямен көрініс беретін сүйек кемігі функциясының бәсеңдеуін қамтиды. Қызбамен/онсыз салдарлы инфекциялардың қосылуын, диарея, шырышты қабықтардың қабынуын, сенсорлы полинейропатия, бөртпені байқауға да болады.

Емі: симптоматикалық, дереу лейковорин немесе тимидин қолдануды қоса (ұсынылған лейковорин дозасы көктамырішілік бір рет 100 мг/м2, әріқарай – 8 күн бойы әр 6 сағат сайын көктамырішілік 50 мг/м2 құрайды). Клиникалық қан талдауын мониторингтеу қажет. Алимтамен™ артық дозалануды емдегенде кальций фолинатын немесе фолий қышқылын қолдану мүмкіндігі қарастырылуы тиіс. Алимтаның™ диализге ұшырау қабілеті белгісіз.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Препаратты алюминий қалпақшамен және полипропилен қақпақпен қаусырылған, резеңке тығынмен тығындалған сыйымдылығы 50 мл түссіз шыны құтыға салады. Әр құтыға заттаңба жапсырылады.

Әр құты орнықты болу үшін тұғырға қойылады және мөлдір полиэтилен үлбірмен тарттырып орайды.

Медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге 1 құтыдан картон қорапшаға салынады.

Сақтау шарттары

15-25° С температурада сақтау керек. Дайындалған ерітіндіні 2-8 ºС температурада 24 сағаттан асырмай сақтау керек.

Пайдаланылмаған ерітінді жойылуы тиіс.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші ұйымның атауы және елі

Элай Лилли энд Компани, Индианаполис, АҚШ

Қаптаушы ұйымның атауы және елі

Лилли Франс С.А.С., Фегершейм, Франция

Тіркеу куәлігі иесінің атауы және елі

Элай Лилли Восток С.А., Женева, Швейцария

Орталық Азия және Монғолия елдері аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«Элай Лилли Восток С.А.» компаниясының өкілдігі

Қазақстан Республикасы, 050059, Алматы қ., Иванилов к-сі 21.

тел: 8 (727) 2 447 447

факс: 8 (727) 2 442 851

Lilly_Safety_CARAGA@Lilly.com

 

 

 

 

 

 

 

Прикрепленные файлы

616896661477976216_ru.doc 146.5 кб
986720211477977474_kz.doc 177 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники