Алеценза (150 мг)

Алеценза

Алектиниб

Капсулы 150 мг

Одна капсула содержит

активное вещество - алектиниба гидрохлорида 161.33 мг (эквивалентно алектинибу 150 мг)

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, кальция карбоксиметилцеллюлоза, магния стеарат

состав капсулы: каррагинан, калия хлорид, титана диоксид (Е171), воск карнаубский, крахмал кукурузный, гипромеллоза, чернила печатные*

* Состав чернил печатных: железа (III) оксид красный (E 172) - 5.0%, железа (III) оксид желтый (E 172) - 5.5%, индиготин алюминиевый лак FD&C №2 (Е 132) - 13.0%, воск карнаубский - 3.5%, шеллак белый - 21.0%, глицерила моноолеат - 0.5%, бутанол - 30.5%, этанол безводный - 21.0%.

Код АТХ L01XE36

Фармакокинетические свойства алектиниба и его основного активного метаболита (М4) изучены у пациентов с АЛК-положительным немелкоклеточным раком легких (НМРЛ). Среднее геометрическое значение Cmax, Cmin и AUC0-12 алектиниба в равновесном состоянии составляет приблизительно 665 нг/мл, 572 нг/мл и 7430 нг*ч/мл, соответственно. Медиана значений Cmax, Cmin и AUC0-12 М4 в равновесном состоянии составляет около 246 нг/мл, 222 нг/мл и 2810 нг*ч/мл, соответственно.

Абсорбция

После перорального приема дозы 600 мг два раза в день после еды максимальные концентрации (Tmax) алектиниба отмечаются приблизительно через 4-6 часов.

Равновесная концентрация алектиниба достигается в течение 7 дней при непрерывном приеме дозы 600 мг два раза в день. Коэффициент накопления при приеме 600 мг два раза в день выше примерно в 6 раз. Целесообразно пропорциональное дозирование алектиниба в диапазоне доз от 300 до 900 мг при условии приема препарата с пищей.

Абсолютная биодоступность капсул алектиниба при приеме препарата с пищей составляет 36.9%.

После однократного перорального приема дозы 600 мг с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров отмечается примерно 3-х кратное увеличение экспозиции алектиниба и активного метаболита М4 по сравнению с приемом препарата натощак.

Распределение

Алектиниб и его основной метаболит М4 характеризуются высокой связываемостью с белками плазмы человека (>99%), независимо от концентрации активного вещества. Средние концентрации алектиниба и M4 в крови и плазме крови in vitro составляют 2.64 и 2.50, соответственно. Геометрическая медиана объема распределения алектиниба в равновесном состоянии (Vss) после внутривенного введения составляет 475 л, что свидетельствует об обширном распределении в тканях.

Алектиниб не является субстратом р-гликопротеина. Алектиниб и М4 не являются субстратами белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1B1/B3.

Метаболизм

CYP3A4 является основным изоферментом системы цитохрома, опосредующим метаболизм алектиниба и его основного метаболита M4, его участие в метаболизме алектиниба составляет 40-50%. Алектиниб и M4 являются основными циркулирующими в плазме веществами, составляя 76% от общего количества меченых компонентов. Среднее отношение "метаболит/родительская молекула" в стационарном состоянии составляет 0.399.

Образование метаболита M1b и его изомера M1a, вероятно, катализируется комбинацией изоферментов CYP (включая изозимы, отличные от CYP3A) и ферментов альдегиддегидрогеназы (АДГ).

Алектиниб в клинически значимых концентрациях и его основной активный метаболит М4 in vitro не ингибируют CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Алектиниб в клинически значимых концентрациях in vitro не ингибирует активность ОАТР1B1/ОАТР1B3, OAT1, OAT3 или OCT2.

Выведение

Большая часть препарата выводится через кишечник (97.8%), незначительная часть (0.46 %) - через почки. Через кишечник выводится 84% и 5.8% в виде неизмененного алектиниба или М4, соответственно.

Кажущийся клиренс алектиниба составляет 81.9 л/час. Медиана отдельных периодов полураспада алектиниба составляет 32.5 часа. Соответствующие значения для M4 составляют 217 л/час и 30.7 часа, соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек

Незначительные количества алектиниба и активного метаболита М4 выводятся в неизмененном виде с мочой (<0.2% дозы). Показатели экспозиции алектиниба и М4 у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушений функции почек и нормальной функцией почек идентичны.

Фармакокинетика алектиниба у пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени не изучена.

Поскольку выведение алектиниба происходит преимущественно посредством метаболизма в печени, нарушение функций печени может обусловить повышение концентрации алектиниба и/или его главного метаболита М4 в плазме. Показатели экспозиции алектиниба и М4 у пациентов с нарушением функций печени легкой степени и у пациентов без нарушений функций печени различий не имеют.

После приема однократной пероральной дозы алектиниба 300 мг у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд Пью) Cmax алектиниба оставалась без изменений. Значения Cmax и AUCinf М4 были ниже на 39% и 34%, соответственно, и, в результате сравнения, экспозиции алектиниба и М4 (AUCinf) были в 1.8 раз выше у пациентов с тяжелым нарушением функции печени по сравнению с теми же параметрами у здоровых добровольцев.

У пациентов с умеренной (класс B по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью наблюдалось незначительное повышение экспозиции алектиниба. При этом не наблюдалось отклонений уровней билирубина, альбумина или протромбинового времени, в связи с чем данные пациенты не могут полностью отражать профиль пациентов с умеренной печеночной недостаточностью со сниженной метаболической активностью.

Влияние возраста, массы тела, расовой принадлежности и пола пациента

Возраст, масса тела, раса и пол клинически значимого влияния на системную экспозицию алектиниба и М4 не имеют.

Механизм действия

Алектиниб является мощным высокоселективным ингибитором тирозинкиназы ALK (киназы анапластической лимфомы) и протонкогена RET. Ингибирование активности тирозинкиназы ALK приводит к блокированию путей последующей передачи сигналов, включая STAT 3 и PI3K/AKT, и гибели опухолевых клеток (апоптоз).

Алектиниб активен против мутирующих форм фермента ALK, включая мутации, ответственные за резистентность к кризотинибу. Основной метаболит алектиниба (M4) обладает аналогичной активностью.

• в качестве монотерапии в терапии первой линии у взрослых пациентов с ALK-позитивным прогрессирующим немелкоклеточным раком легких

• в качестве монотерапии у взрослых пациентов с ALK-позитивным прогрессирующим немелкоклеточным раком легких ранее получавших лечение кризотинибом

Лечение препаратом Алеценза следует проводить под тщательным наблюдением опытного онколога.

Перед назначением препарата следует провести валидированный тест на определение статуса ALK мутации у пациентов с НМРЛ.

Дозирование

Рекомендуемая доза препарата Алеценза составляет 600 мг (четыре капсулы по 150 мг) два раза в день с пищей (общая суточная доза - 1200 мг).

Пациентам с имеющимся тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) лечение следует начинать с начальной дозы 450 мг два раза в день вместе с пищей (общая суточная доза - 900 мг).

Продолжительность курса лечения

Лечение препаратом Алеценза следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

Отложенные или пропущенные дозы

Если запланированная доза препарата пропущена, пациент может принять компенсирующую дозу, за исключением случаев, когда до принятия следующей дозы осталось 6 часов. Не следует принимать две дозы одновременно для компенсации пропущенной дозы. Если после приема препарата возникает рвота, следующую дозу следует принять в назначенное время.

Коррекция дозы

Для купирования нежелательных явлений может потребоваться снижение дозы, временное прерывание или отмена терапии. Дозу препарата следует уменьшать с шагом 150 мг два раза в день в зависимости от переносимости. Лечение должно быть полностью прекращено в случае непереносимости дозы 300 мг, принимаемой дважды в день.

Рекомендации по коррекции дозы приведены в Таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Схема сокращения дозы

Таблица 2. Коррекция дозы при определенных нежелательных реакциях

АЛТ = аланинаминотрансфераза; АСТ = аспартатаминотрансфераза; КФК = креатинфосфокиназа; CTCAE = Общая терминология критериев нежелательных явлений Национального Института Рака США; ИБЛ = интерстициальное заболевание легких; ВГН = верхняя граница нормы

a Частота сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту (bpm).

Особые категории пациентов

Нарушение функции печени

Для пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Пациентам с имеющимся тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) лечение следует начинать с начальной дозы 450 мг два раза в день (общая суточная доза - 900 мг). Рекомендуется контроль функции печени у всех пациентов с нарушениями функции печени.

Нарушение функции почек

У пациентов с легкими нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Безопасность препарата у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек не изучалась. Однако, поскольку объем выведения алектиниба почками незначителен, коррекция дозы у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не требуется.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Ограниченные данные о безопасности и эффективности применения препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше дают основания полагать, что у пожилых пациентов коррекция дозы не требуется. Данные о безопасности и эффективности препарата у пациентов старше 80 лет отсутствуют.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Алеценза у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Избыточная масса тела (>130 кг)

Несмотря на отсутствие доказательств низкого уровня экспозиции алектиниба у пациентов с избыточной массой тела (>130 кг), алектиниб широко распределяется в тканях.

Способ применения

Препарат Алеценза предназначен для приема внутрь. Твердые капсулы необходимо проглатывать целиком, без предварительного открывания или растворения. Препарат следует принимать во время еды.

Краткая характеристика профиля безопасности

Наиболее распространенные нежелательные реакции (НР): запор, отеки, в том числе периферические отеки, отечность, генерализованный отек, отек век, периорбитальный отек, отек лица и локальные отеки), миалгия, включая миалгию и скелетно-мышечную боль).

Частота развития НР определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1000 - <1/100), редко (≥1/10000 - <1/1000) и очень редко (<1/10000). В каждой категории нежелательные реакции перечислены в порядке убывания степени их тяжести.

Таблица 3. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся во время лечения препаратом Алеценза

* включая НЛР 5-й степени

8) Включая случаи сыпи, макулопапулезной сыпи, акнеформного дерматита, эритемы, генерализованной сыпи, папулезной сыпи, зудящей сыпи, макулезной сыпи и эксфолиативной сыпи.

9) Включая случаи миалгии и мышечно-скелетной боли.

10) Включая случаи периферического отека, отечности, генерализованного отека, отека век, периорбитального отека, отека лица и локальных отеков.

Описание некоторых нежелательных реакций

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит

У пациентов, получавших терапию препаратом Алеценза, отмечались случаи развития тяжелой ИБЛ/пневмонитов. ИБЛ 3-й степени тяжести, потребовавшая отмены терапии, отмечалась у 1 пациента. ИБЛ/пневмониты 3 или 4 степени тяжести наблюдались у пациентов, получавших кризотиниб, в то время как среди пациентов, получавших препарат Алеценза, ИБЛ/пневмониты не зарегистрированы. Случаев летального исхода на фоне ИБЛ зарегистрировано не было. Во время терапии рекомендуется наблюдение за пациентами на предмет развития характерных для пневмонита легочных симптомов.

Гепатотоксичность

У двух пациентов с повышением активности АСТ/АЛТ 3-4 степени наблюдалось гистологически подтвержденное лекарственное поражение печени, у одного из пациентов – 4 степени тяжести. В обоих случаях потребовалось прекращение терапии. У пациентов, получавших лечение препаратом Алеценза, отмечалось повышение уровня AСТ и AЛТ, чаще 1 и 2 степени тяжести, реже - 3 степени. Повышение активности АСТ/АЛТ обычно наблюдалось в течение первых 3 месяцев лечения, было транзиторным и купировалось после временного прерывания лечения или снижения дозы. В редких случаях повышение активности АСТ и АЛТ обусловило необходимость в прекращении лечения. Повышение активности АСТ или АЛТ 3 или 4 степени наблюдалось реже у пациентов, получавших препарат Алеценза, чем у пациентов, получавших кризотиниб.

У пациентов, получавших лечение препаратом Алеценза, отмечалось повышение уровня билирубина. Большинство зарегистрированных случаев были 1 и 2 степени тяжести, реакции 3 степени тяжести отмечались реже. Случаи повышения уровня билирубина обычно регистрировались в течение первых 3 месяцев лечения, были преходящими и купировались после снижения дозы. У некоторых пациентов потребовалась коррекция дозы или прекращение терапии. Повышение уровня билирубина 3 или 4 степени наблюдалось у пациентов, получавших препарат Алеценза, в то время как у пациентов, получавших кризотиниб, подобные случаи не зарегистрированы.

Одновременное повышение уровней АЛТ или АСТ с ≥3-кратным превышением ВГН и уровня общего билирубина с ≥2-кратным превышением ВГН, при нормальном уровне щелочной фосфатазы, отмечалось у одного пациента.

Следует обеспечить мониторинг функции печени пациентов, включая контроль уровней АЛТ, АСТ и общего билирубина.

Брадикардия

Зарегистрированы случаи брадикардии 1 и 2 степени тяжести. Брадикардии ≥3 степени тяжести не наблюдалось. У 66 из 365 пациентов, получавших лечение препаратом Алеценза, ЧСС после приема дозы была ниже 50 ударов в минуту. Снижение ЧСС ниже 50 ударов в минуту наблюдалось у пациентов после приема препарата Алеценза и кризотиниб. Ни один из зарегистрированных эпизодов брадикардии не обусловил необходимость в прекращении приема препарата Алеценза.

Выраженная миалгия и повышение уровня КФК

Сообщалось о случаях миалгии и мышечно-скелетной боли. Большинство случаев были 1 и 2 степени тяжести, НР 3 степени тяжести были отмечены у 3 пациентов. Коррекция дозы препарата потребовалась только двум пациентам; отмены лечения не потребовалось. Среднее время до развития повышения КФK 3 степени тяжести составило 14 дней. Необходимость в коррекции дозы по поводу повышения уровня КФK возникла у некоторых пациентов; лечение препаратом на фоне повышения уровня КФК не отменяли. Повышение уровня КФK 3 степени тяжести наблюдалось у пациентов, получавших препарат Алеценза и у пациентов, получавших кризотиниб; медиана времени до повышения уровня КФК 3 степени тяжести составила 27.5 дней и 369 дней, соответственно.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Запор, тошнота, диарея и рвота были наиболее часто репортируемыми НР со стороны ЖКТ. Большинство реакций характеризовались легкой или умеренной степенью тяжести; сообщалось о диарее, тошноте и рвоте 3 степени тяжести. Отмены терапии не потребовалось. Медианное время до начала возникновения запора, тошноты, диареи и (или) рвоты составило 21 день. Частота развития НР снижалась после первого месяца лечения. У одного пациента, получавшего препарат Алеценза наблюдалась тошнота 4 степени тяжести; случаи тошноты, рвоты и диареи 3 или 4 степени тяжести также зарегистрированы у пациентов, получавших кризотиниб.

• повышенная чувствительность к алектинибу или к любому из вспомогательных веществ препарата

• непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция

• беременность

• период лактации

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит

Зарегистрированы случаи ИБЛ/пневмонита. Необходимо обеспечивать мониторинг пациентов на предмет развития легочных признаков и симптомов пневмонита. Прием препарата Алеценза у пациентов с диагнозом ИБЛ/пневмонит, если не выявлены другие потенциальные причины ИБЛ/пневмонита, следует немедленно прервать и полностью прекратить.

Гепатотоксичность

Отмечены случаи повышения уровней АЛТ и АСТ с 5-кратным превышением ВГН, а также повышение уровня билирубина с более чем 3-х кратным превышением ВГН. Большинство случаев имели место в течение первых 3 месяцев лечения. У двух пациентов с повышенным уровнем AСТ/AЛТ 3-4 степени наблюдалось лекарственное поражение печени, подтвержденное результатами биопсии. У одного пациента отмечено одновременное повышение уровней AЛТ или AСТ с ≥3-кратным превышением ВГН и уровня общего билирубина с ≥2-кратным превышением ВГН, при нормальном уровне щелочной фосфатазы.

Необходимо обеспечить мониторинг функции печени, включая контроль уровней AЛТ, AСТ и общего билирубина перед началом терапии, а затем каждые 2 недели в течение первых 3-х месяцев лечения. После этого мониторинг должен проводиться периодически, так как НР могут иметь место спустя 3 месяца, причем чаще всего следует контролировать пациентов, у которых отмечается повышение уровней аминотрансфераз и билирубина. В зависимости от степени тяжести НР, прием препарата следует приостановить и возобновить в сниженной дозе или полностью прекратить, в соответствии с рекомендациями, приведенными в Таблице 2.

Выраженная миалгия и повышение уровня КФК

Описаны случаи миалгии или мышечно-скелетной боли. У пациентов наблюдалось повышение уровня КФK 3 степени тяжести. Среднее время до повышения уровня КФK 3 степени составило 14 дней.

Пациентам следует рекомендовать сообщать лечащему врачу о мышечных болях, повышенной чувствительности или слабости. Определение уровня КФК следует проводить каждые 2 недели в течение первого месяца лечения и по клиническим показаниям у пациентов, сообщивших о симптомах. Исходя из степени повышения уровня КФК, прием препарата следует приостановить и, в последующем, возобновить или снизить дозу.

Брадикардия

При приеме препарата Алеценза может отмечаться симптоматическая брадикардия. Необходимо обеспечивать мониторинг ЧСС и артериального давления по клиническим показаниям. Коррекция дозы в случае бессимптомной брадикардии не требуется. При развитии симптоматической брадикардии или жизнеугрожающих НР, следует оценить влияние совместно принимаемых лекарственных средств с известной способностью вызывать брадикардию, а также антигипертензивных лекарственных средств, а лечение препаратом Алеценза следует корректировать согласно рекомендациям, приведенным в Таблице 2.

Фоточувствительность

В период терапии препаратом Алеценза сообщалось о повышении чувствительности к солнечному свету. Во время лечения и в течение, по меньшей мере, 7 дней после прекращения лечения, пациентам следует рекомендовать избегать длительного пребывания на солнце. В целях профилактики солнечных ожогов следует также рекомендовать использовать солнцезащитные средства и бальзамы для губ с широким спектром (UVA/UVB) и высоким фактором защиты (SPF ≥50).

Женщины репродуктивного возраста

Препарат Алеценза при применении у беременных оказывает негативное воздействие на плод. Женщины репродуктивного возраста, получающие препарат Алеценза, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и, в течение, по меньшей мере, 3 месяцев после приема последней дозы препарата.

Непереносимость лактозы

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточности или глюкозо-галактозной мальабсорбции принимать препарат не следует.

Содержание натрия

Рекомендуемая суточная доза 1200 мг содержит 2.1 ммоль (или 48 мг) натрия. Следует учитывать данный факт при назначении контролируемой натриевой диеты.

Беременность

Данные об использовании препарата Алеценза у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Ввиду механизма действия прием препарата может оказывать негативное влияние на плод. Имеются свидетельства репродуктивной токсичности.

Грудное вскармливание

Неизвестно проникает ли алектиниб и его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключать возможность риска для новорожденных и младенцев. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время терапии препаратом Алеценза.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Препарат оказывает незначительное влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами. В связи с возможностью развития симптоматической брадикардии (синкопы, головокружение, снижение артериального давления) следует соблюдать осторожность.

При превышении дозы следует тщательно наблюдать за пациентом и, в случае необходимости, провести симптоматическое лечение. Специфического антидота не существует.

По 8 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой ламинированной.

По 7 контурных упаковок вкладывают в картонную пачку.

По 4 пачки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную коробку.

В оригинальной упаковке для защиты от света и влаги при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

Экселла ГмбХ & Ко. КГ, Фойхт, Германия

Делфарм Милано С.р.л., Сеграте, Италия

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Базель, Швейцария

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

ТОО «Рош Казахстан»

A26A3D8, Республика Казахстан,

г. Алматы, ул. Луганского, д. 137

Тел.: +7 (727) 321 24 24

e-mail: kz.safety@roche.com, kz.quality@roche.com

09/08/2018 Alecensa - EMEA/H/C/004164 - N/0017