Актемра (200мг/10мл)

МНН: Тоцилизумаб
Производитель: Чугай Фарма Мануфактуринг Ко., Лтд.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Tocilizumab
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№014975
Период регистрации: 29.05.2015 - 29.05.2020
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Предельная цена закупа в РК: 163 730.85 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Актемра

Халықаралық патенттелмеген атауы

Тоцилизумаб

Дәрілік түрі

Инфузиялық ерітінді дайындауға арналған 80 мг/4 мл, 200 мг/10мл, 400 мг/20 мл концентрат

Құрамы

Бір құтының ішінде

белсенді зат – 80 мг, 200 мг, 400 мг тоцилизумаб бар

қосымша заттар: сахароза, полисорбат 80, динатрий фосфатының додекагидраты, натрий дигидрофосфатының дигидраты, инъекцияға арналған су.

Сипаттамасы

Түссізден ашық-сары түске дейінгі мөлдір немесе бозаңданатын сұйықтық

Фармакотерапиялық тобы

Иммунодепрессанттар. Интерлейкин тежегіштері. Тоцилизумаб.

АТХ коды L04AC07

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Тоцилизумабтың фармакокинетикалық параметрлері 24 апта бойы әр 4 апта сайын 1 сағаттың ішінде тоцилизумаб (4 мг/кг немесе 8 мг/кг) инфузиясын алған ревматоидты артриті бар 1793 науқас деректерінің популяциялық фармакокинетикалық талдамасын пайдалана отырып бағаланған.

Тоцилизумаб үшін әр 4 аптада 8 мг/кг дозада қолданғанда келесі орташа есептік көрсеткіштер тән (± стандартты ауытқу): AUC (қисық астындағы ауданы) тепе-тең күйде – 35 000±15 500 мкг × сағ/мл, Cmin (ең аз концентрациясы)  және сәйкесінше Cmax (ең жоғарғы концентрациясы) – 9,74±10,5 мкг/мл және 183±85,6 мкг/мл. AUC және Cmaх үшін жинақталу коэффициенті төмен: сәйкесінше 1,22 және 1,06. Жинақталу коэффициенті Cmin үшін жоғары (2,35) болды, бұл төмен концентрацияларда дозаға тәуелді емес клиренсіне байланысты күтілетін жағдай. Тепе-тең күйіне бірінші енгізуден кейін және Cmax, AUC және Cmin үшін сәйкесінше 8 бен 20 аптадан кейін қол жеткізілген. Дене салмағы артқанда AUC, Cmin және Cmax  көрсеткіштері өсе түседі. Дене салмағы ≥100 кг болуында есептік орташа (± стандартты ауытқуда) AUC тепе тең күйде 55 500 ± 14 100 мкг×сағ/мл, Cmin  және Cmax 19,0 ± 12,0 мкг/мл және 269 ± 57 мкг/мл құрады, бұл емделушілердің (AUC =35 000±15 500 мкг × сағ/мл, Cmin = 9,74±10,5 мкг/мл және Cmax =183±85,6 мкг/мл) популяциясындағы орташа мәндері экспозициясынан жоғары болған. Жауаптың дозаға тәуелділік қисығы әсер ету жоғарылағанда едәуір жайпақ бола бастайды, яғни тоцилизумабтың концентрациясы әрбір инкрементальді артқан сайын жауаптың ұлғаюы аз дәрежеде өседі, сондықтан тоцилизумабты 800 мг-ден астам алған емделушілерде тиімділігінің клиникалық мәнді жоғарылауы байқалмаған. Сондықтан препараттың 800 мг жоғары дозасын бір инфузияға арттырып отыру ұсынылмайды.

Таралуы

Ревматоидты артриті бар емделушілерде Vd (таралу көлемі) орталық камерада 3,5 л, шеткергі камерда – 2,9 л құрайды, ал Vd тепе-тең күйінде 6,4 л құрайды.

Шығарылуы Тоцилизумабтың жалпы клиренсі концентрацияға байланысты болады және дозаға тәуелді және дозаға тәуелді емес клиренс мәндерінің қосындысы болып табылады. Дозаға тәуелді клиренс популяциялық фармакокинетикалық талдау есептері бойынша 12,5 мл/сағ құрады. Дозаға тәуелді емес клиренс концентрацияға байланысты болады және тоцилизумабтың төменгі концентрацияларында маңызды рөл атқарады. Тоцилизумабтың жоғары концентрацияларында дозаға тәуелді емес клиренстің механизмі қаныққан кезде, дозаға тәуелді клиренс үлкен мәнге ие болады.

Ревматоидты артриті бар емделушілердегі тоцилизумабтың жартылай шығарылу кезеңі (Т1/2) концентрацияға байланысты: 4 аптада 1 рет к/і енгізген кезде 4 мг/кг доза үшін 11 күн және 8 мг/кг доза үшін 13 күн болады.

Тоцилизумабтың фармакокинетикалық параметрлері уақыт өте келе өзгермейді. AUC-тың (қисық астындағы ауданның) және Cmin (препараттың ең аз концентрациясы ) дозаға тәуелді едәуір артуы әр төрт аптадағы 4 және 8 мг/кг дозаларда байқалады. Cmax (препараттың ең жоғарғы концентрациясы)  дозаның артуына тура пропорционал жоғарылайды. Тепе-тең күйінде есептік AUC және Cmin  8 мг/кг дозада 4 мг/кг дозамен салыстырғанда сәйкесінше 2,7 және 6,5 есе жоғары болған.

Емделушінің айрықша топтарындағы фармакокинетикасы

Бауыр жеткіліксіздігі. Арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ.

Бүйрек жеткіліксіздігі. Арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ. Емделушілердің көпшілігінде популяциялық фармакокинетикалық талдама бүйрек функциясының қалыпты немесе жеңіл (креатинин клиренсі 50-80 мл/мин) дәрежелі бұзылулы болған. Бүйректің жеңіл дәрежедегі жеткіліксіздігі тоцилизумабтың фармакокинетикасына әсер етпеген.

Науқастардың басқа топтары

Әр түрлі жастағы, жыныстағы немесе нәсілдегі науқастарға дозаны түзетудің қажеті жоқ.

Жүйелі ювенильді идиопатиялық артрит (жЮИА)

Тоцилизумабтың фармакокинетикасы тоцилизумабты 2 аптада бір рет 8 мг/кг (емделушілердің дене салмағы ≥ 30 кг) немесе 12 мг/кг (емделушілердің дене салмағы < 30 кг) дозада алған жЮИА бар 75 емделушіні қамтитын популяциялық фармакокинетикалық талдамасының деректер базасының көмегімен анықталған. Тоцилизумабтың AUC2апта, Cmax және Cmin есептік орташа мәндері (± стандартты ауытқуындағы) сәйкесінше 32200 ± 9960 мкг×сағ/мл, 245 ± 57,2 мкг/мл және 57,5 ± 23,3 мкг/мл құраған. Жинақталу коэффициенті Cmin (12 апта/2 апта) үшін – 3,2±1,3. Тоцилизумабтың Cmin 12 аптадан кейін тұрақталған. Тоцилизумаб экспозициясының есептік орташа көрсеткіштері дене салмағы ≥30 кг тобындағы емделушілерде және дене салмағы <30 кг тобындағы емделушілерде айырмашылықтар болмаған.

жЮИА бар емделушілерде таралу көлемі орталық камерада 35 мл/кг, шеткергі камерада - 60 мл/кг, тепе-тең қалыптағы таралу көлемі 95 мл/кг құраған. Популяциялық фармакокинетикалық талдамада параметр ретінде есептелетін дозаға тәуелді клиренсі 0,142 мл/сағ/кг құрады.

Емдеудің 12-ші аптасында жЮИА бар емделушідегі тоцилизумабтың жартылай шығарылу кезеңі екі салмақ санатында да (≥ 30 кг дене салмағы үшін 8 мг/кг және < 30 кг дене салмағы үшін 12 мг/кг доза) 23 тәулікке дейінді құрады.

Ювенильді идиопатиялық полиартрит

Тоцилизумабтың фармакокинетикалық параметрлері ювенильді идиопатиялық полиартриті бар 188 науқастың популяциялық фармакокинетикалық талдамасының деректерін пайдалана отырып бағаланған.

Әрбір 4 аптада 8 мг/кг дозада қолданған кезде тоцилизумаб үшін келесі көрсеткіштер тән (дене салмағы ≥ 30 кг емделушілер): есептік орташа (± стандартты ауытқуындағы) AUC4апта, тепе-тең күйінде, тоцилизумабтың Cmax және Cmin сәйкесінше 29500±8660 мкгхсағ/мл, 182±37 мкг/мл және 7,49±8,2 мкг/мл құраған.

Әрбір 4 аптада 10 мг/кг дозада қолданған кезде тоцилизумаб үшін келесі көрсеткіштер тән (дене салмағы < 30 кг емделушілер): есептік орташа (± стандартты ауытқуындағы) AUC4апта, тепе-тең күйінде, тоцилизумабтың Cmax және Cmin сәйкесінше 23200±6100 мкг х сағ/мл, 175±2 мкг/мл және 2,35±3,59 мкг/мл құраған.

Жинақталу коэффициенті 10 мг/кг (дене салмағы < 30 кг) және 8 мг/кг (дене салмағы ≥ 30 кг) дозаларында сәйкесінше AUC4апта үшін 1,05 және 1,16, ал Cmin үшін –1,43 және 2,22 құраған. Cmax үшін жинақталу байқалмаған.

Ювенильді идиопатиялық полиартриті бар емделушілерде орталық камерадағы таралу көлемі 50 мл/кг, шеткергі камерада – 53 мл/кг құраған, тепе-тең қалпындағы таралу көлемі – 103 мл/кг құраған.

Популяциялық фармакокинетикалық талдамадағы параметр ретінде есептелетін дозаға тәуелді клиренсі 0,146 мл/сағ/кг құраған.

Тепе тең қалпында дозалағанда ювенильді идиопатиялық полиартриті бар емделушілердегі тоцилизумабтың жартылай шығарылу кезеңі дозалалулар арасындағы үзілісте екі салмақ санатында да 16 тәулікке дейінді құрайды (дене салмағы ≥ 30 кг үшін 8 мг/кг доза және дене салмағы < 30 кг үшін 10 мг/кг).

Фармакодинамикасы

Тоцилизумаб IgG1 иммуноглобулиндердің қосалқы класына жататын интерлейкин-6 (IL-6) рецепторына гуманизделген рекомбинантты моноклональді антидене болып табылады. Тоцилизумаб қытай атжалманы атабезі жасушасынан рекомбинантты ДНҚ технологиясы бойынша өндіріледі. Тоцилизумаб еритін және жарғақшалық IL-6 (sIL-6R және mIL-6R) рецепторлармен спецификалық байланысады және осы рецепторларға байланысты сигналды басады. Интерлейкин-6 шектелген паракринді функцияларға, сондай-ақ иммуноглобулиндер секрециясының индукциясына, Т-жасушалардың белсендірілуі, бауырдың жедел қабынуы ферменттерін өндіруге және гемопоэзді ынталандыру сияқты жүйелі физиологиялық және патологиялық үдерістерді реттеуге қатысатын жасушалардың әртүрлі типтері өндіретін көпфункционалды цитокин болып табылады. IL-6 сонымен қатар қабыну ауруларының, остеопороздың және қатерлі ісіктер дамуының патогенезіне қатысады.

Тоцилизумабтың организмнің ісікке қарсы және жұқпаға қарсы қорғанысына теріс әсер ету ықтималдығын жоққа шығаруға болмайды. ИЛ-6 рецепторын тежеудің ісік дамуындағы рөлі белгісіз.

Ревматоидты артрит кезіндегі клиникалық тиімділігі

Тоцилизумабты монотерапия ретінде де және метотрексатпен немесе ауруды-модификациялайтын ревматизмге қарсы препараттармен (АМРҚП) біріктіріп алған емделушілерде препараттың тиімділігі ревматоидты фактордың болуына немесе болмауына, жасына, нәсіліне, осының алдындағы емдеу курсының санына немесе ауыру сатысына байланысты болмаған. Емге жауап жылдам (екінші аптада ақ) пайда болған, одан әрі қарай күшейе түскен және жалғастырылған ашық ауқымды зерттеулерде 3 жылға дейін сақталған.

Тоцилизумабты 8 мг/кг дозада алған емделушілерде плацебо + АМРҚП алған емделушілермен салыстырғанда DAS28 шкаласы бойынша ауру белсенділігінің индексі елеулі төмендейді. Клиникалық ремиссияға (DAS28<2,6) 24-ші аптада қол жеткізген емделушілер саны бақылау тобындағылармен салыстырғанда (1-12%) тоцилизумабпен емделетін топтағыларда едәуір көп (28-34%) болған. Емдеудің 52-ші аптасында DAS28<2,6 қол жеткізген емделушілер саны 24-ші аптадағы 33%-бен салыстырғанда 47%-ға дейін артқан. EULAR критериилері бойынша жақсы немесе қанағаттанарлық жауап плацебо + АМРҚП алғандарға қарағанда тоцилизумаб алған емделушілерде жиірек байқалған. Тоцилизумаб/метотрексатпен (МТ) емделумен 2 жыл өткенде емделушілерді 14%-нда елеулі клиникалық жауап байқалған (ACR70 24 апта бойы және одан ұзағырақ сақталған).

Рентгенологиялық бағалау

Плацебо/МТ алған емделушілердің 67% салыстырғанда жыл бойы тоцилизумабпен/МТ ем алған емделушілердің 83%-нда буындар деструкциясының өршуі тіркелмеген (Шарп жиынтық индексінің өзгеруі нөлге тең немесе аздау). Бұл нәтиже 2 жыл бойы жүргізіген ем кезінде сақталған. Емделушілердің 93%-нда 52 және 104 апталық ем аралығында буындардың деструкциясы болмаған.

Өмір сапасының көрсеткіштері

МТ/ АМРҚП алғандармен салыстырғанда тоцилизумабты 8 мг/кг дозада алған емделушілерде (монотерапия немесе АМРҚ үйлестірген емде) функционалдық белсенділіктің (HAQ-DI индексі бойынша) клиникалық елеулі жақсаруы, шаршағыштықтың (шаршағыштықтың FACIT-Fatigue көрсеткіші бойынша созылмалы ауруларды емдеуді функциональді бағалау шкаласына сәйкес) төмендеуі, сондай-ақ SF-36 сауалнамасы бойынша физикалық және психикалық саулық көрсеткіштерінің жақсаруы байқалған.

Зертханалық көрсеткіштер

Тоцилизумабты енгізгеннен кейін жедел фазалық көрсеткіштер орташа мәндерінің, С-реактивті ақуыздың, ЭШЖ мен сарысулық А амилоидтың жылдам төмендеуі, тромбоциттер санының қалыптар мәндер шегінде төмендеуі, сондай-ақ гемоглобиннің артуы көбінесе ревматоидты артритпен байланысты созылмалы анемиясы бар емделушілерде байқалған.

Бұрын МТ ем алмаған ерте ревматоидты артриті бар емделушілердегі клиникалық тиімділігі

Тоцилизумабты 8 мг/кг дозада монотерапиямен, әр 4 аптада 4 немесе 8 мг/кг тоцилизумабты МТ-мен біріктіріп қолданғанда МТ мононем алған емделушілермен салыстырғанда тоцилизумабты 8 мг/кг доазада алған топта DAS28 шкаласы бойынша ауру белсенділігінің индексі елеулі төмендейді.

Клиникалық ремиссияға (DAS28<2,6) 24-ші аптада қол жеткізген емделушілер саны МТ монотерапия тобындағылармен салыстырғанда (15%) тоцилизумабпен емделетін топтағыларда едәуір көп (38,7-44,8%) болған.

Емдеудің 52-ші аптасында DAS28<2,6 қол жеткізген емделушілер саны МТ мононем алған топтағы 19,5%-бен салыстырғанда тоцилизумабпен емделетін топта 39,4- 49%- ға дейін артқан. ASR 20, 50, 70 жауабына қол жеткізген емделушілер саны МТ монотерапия тобымен (сәйкесінше 24-ші аптадағы 65,2%, 43,2%, 25,4% және 52 аптадағы 57,1%, 40,8%, 28,9%) салыстырғанда тоцилизумабпен ем алған топта елеулі жоғары (сәйкесінше 24-ші аптада 70,2-74,5%, 47,6-56,9%, 30,1-38,6% және 52 аптада 63-67%, 49,3-55,9% 36-43,1%) болған.

Рентгенологиялық бағалау

МТ монотерапия алған емделушілердің 73%-мен салыстырғанда тоцилизумабты 8 мг/кг дозада монотерапия ретінде немесе МТ біріктіріп алған емделушілердің 82-83%-нда буындар деструкциясының өршуі болмағаны байқалған (Шарп жиынтық индексінің өзгеруі нөлге тең немесе аздау).

Өмір сапасының көрсеткіштері

МТ монотерапия алғандармен салыстырғанда тоцилизумабты 8 мг/кг дозада монотерапия ретінде немесе МТ-мен біріктіріп алған емделушілерде функционалдық белсенділіктің (HAQ-DI индексі бойынша) клиникалық елеулі жақсаруы байқалады.

Адалимумабпен ( әр 2 аптада тері астына 40 мг дозада ) монотерапия жүргізумен салыстырғанда тоцилизумабпен (РА, МТ көтере алмаушылығы бар немесе МТ емді жалғастыру тиімсіздігінде, соның ішінде МТ-мен емге талапқа сай емес жауабы бар емделушілерге әр 4 аптада 8 мг/кг дозада көктамыр ішіне) монотерапия кезінде DAS28 шкаласы бойынша ауру белсенділігінің статистикалық елеулі төмендеуі байқалған. DAS28<2,6 және DAS28≤3,2 көрсеткіштері бар емге жауап берген емделушілер саны адалимумабпен емдеу кезіндегі (сәйкесінше 10,5%-қарсы 39,9% және 19,8%-ға қарсы 51,5%) қарағанда тоцилизумабпен емдеу кезінде көп болған. ASR 20, 50, 70 жауаптар адалимумаб алған емделушілердегі 49,4%, 27,8%, 17,9%-бен салыстырғанда тоцилизумаб алған емделушілердің 65%, 47,2%, 32,5%-нда байқалған.

Полипартикулярлы ювенильді идипатиялық артрит кезіндегі клиникалық тиімділігі

ASR 20, 50, 70, 90 жауаптар тиісінше 89,4%, 83,0%, 62,2% және 26,1% емделушілерден алынған. Емдеудің басындағы көрсеткіштерге қатысты 40-шы аптадағы ASR 20, 50, 70 жауаптары бар емделушілердің үлесі тиісінше 74,4%, 73,2% және 64,6% құраған.

Жүйелі ювенильді идипатиялық артрит кезіндегі клиникалық тиімділігі

Белсенді жЮИА емдеу үшін салыстырғанда тоцилизумабтың тиімділігі 2 параллель топтармен 12 апталық рандомизирленген салыстырмалы жасырын плацебо бақыланатын зерттеу кезеңінде зерделенген. 12-ші аптада ЮИА кезінде ASR 20, 50, 70, 90 жауаптарына қол жеткізген емделушілердің үлесі плацебо тобындағы: 24,3%-ға қарсы 90,7%, 10,8%-ға қарсы 85,3, 8,1% қарсы 70,7%-ға қарағанда тоцилизумабпен емдеу тобындағыларда көп болған (р<0,0001). Емге жауап емдеудің ашық ауқымды кезеңінде де сақталған.

Жүйелі әсерлері

Плацебо алған емделушілердің 21%-мен салыстырғанда бастапқы қызбасы бар емделушілердің 85%-нда тоцилизумабпен емдеудің 12-ші аптасында қызба болмаған (р<0,0001). Бұдан бөлек, плацебо алған емделушілердің 21%-мен салыстырғанда бастапқы бөртпесі бар емделушілердің 64%-нда емдеудің 12 аптасында бөртпе болмаған (р=0,0008). Плацебомен салыстырғанда 12-ші аптада тоцилизумабпен емдеу тобында ауыру синдромы қарқындылығының едәуір төмендегені байқалған. Көзге көрінетін ұқсастық шкала (КҰШ) бойынша ауыруды бағалаудың түзетілген орташа өзгерісі плацебо (р=0,0001) алған емделушілердің 1 пунктімен салыстырғанда тоцилизумабпен емдеудің 12-ші аптасынан кейін (0-ден 100-ге дейінгі) 41 пунктке сәйкес келген. Жүйелі әсерлердің регрессиясы зерттеудің ашық ауқымды кезеңінде де сақталған.

Глюкокортикостероидтар дозасын төмендету

Плацебо тобындағы 31 емделушінің 8-нде және тоцилизумабпен емдеу тобындағы 70 емделушінің 48-нде бастапқыда глюкортикостероидтар қабылдаған ЮИА кезінде 6-шы немесе 8-ші аптада ASR 70-ке жауап байқалған, бұл глюкокортикостероидтар дозасын төмендетуге мүмкіндік берген. Бұл орайда, ЮИА немесе 12-ші аптада жүйелі көріністердің (р=0,028) пайда болуы кезіндегі ASR 30 критериилері бойынша бұдан кейінгі жауаптың жиілігін төмендетпестен тоцилизумабпен емдеу тобындағы емделушілердің 24%-нда және плацебо тобындағы емделушілердің 3%-нда глюкокортикостероидтар дозасын кемінде 20%-ға төмендете алған. Глюкокортикостероидтар дозасын төмендету жалғастырылған, бұл орайда 44 емделуші 44-ші аптада глюкокортикостероидтар алмаған және ASR жауаптары өзгермеген.

Өмір сапасының көрсеткіштері

12-ші аптада CHAQ-DI сауалнамасы бойынша (жекелей жалпы балдың ≥ 0,13-ке төмендеуі ретінде анықталған) плацебо тобындағы емделушілердің үлесіне қарағанда ең аз клиникалық мәнді жақсаруды көрсеткен тоцилизумаб тобындағы емделушілердің үлесі едәуір жоғары болған тиісінше 19%-ға қарсы 77% (р<0,0001). Бұл жауап зерттеудің ашық ауқымды кезеңінде де сақталған.

Зертханалық көрсеткіштер

Тоцилизумаб тобындағы емделушілердің бастапқы 67%-да гемоглобиннің құрамы қалыпты деңгейден төмен болған. Бұл емделушілердің 80%-нда 12-ші аптада плацебо тобындағы емделушілердің 7%-мен салыстырғанда гемоглобин деңгейінің қалыпты шектерге дейін артуы байқалған (р<0,0001). Тоцилизумаб алатын, гемоглобиннің бастапқы төмендеуі бар емделушілердің 88%-да 6-шы аптада оның деңгейі 10 г/л-ден астам артқан, плацебо тобында жоғарылау жиілігі 3% құраған (р<0,0001). Плацебо тобындағы - 4%-ға қарсы тоцилизумаб қабылдаған 90% емделушілер тобымен салыстырғанда бастапқыда тромбоцитозы болған және 12-ші аптада тромбоциттердің қалыпты саны байқалған емделушілердің үлесі жоғары болған (р<0,0001). Тоцилизумабты енгізгеннен кейін жедел фазалық көрсеткіштер: С-реактивті ақуыз, ЭШЖ мен сарысулық А амилоид орташа мәндерінің жылдам төмендеуі жүрген.

Қолданылуы

  • метотрексатпен біріктіріп немесе монотерапияда (метотрексатты көтере алмаушылықта немесе метотрексатты тағайындау көрсетілімде болмайтын жағдайда) бұрын метотрексат алмаған ересек емделушілердегі белсенділігі орташа немесе жоғары дәрежедегі ревматоидты артритті емдеу үшін

  • метотрексатпен біріктіріп немесе монотерапияда (метотрексатты көтере алмаушылықта немесе метотрексатты тағайындау көрсетілімде болмайтын жағдайда) белсенділігі орташа немесе жоғары дәрежедегі ревматоидты артритті емдеуге арналған (соның ішінде емделушілердегі сырқаттың ұзақтығы 6 айдан аз ерте ревматоидты артритті), АМРҚП еміне жауап бермеген ересек емделушілерді немесе ісік некроз факторларының антагонистерімен, соның ерте рентгенологиялық дәлелденген буындар деструкциясының үдеуіне жол бермеу үшін .

  • жүйелі ювенильді идиопатиялық артритте монотерапияда (метотрексатты көтере алмаушылықта немесе метотрексатты тағайындау көрсетілімде болмайтын жағдайда) немесе стероидты емес қабынуға қарсы дәрілермен және жүйелі кортикостероидтармен емдеуге жауап бермеген 2 жастан асқан балаларға метотрекстатпен біріктіріп

  • ювенильді идиопатиялық полиартритте (ревматоидтық факторға оң немесе теріс талдамада, сондай-ақ олигоартритте) монотерапияда (метотрексатты көтере алмаушылықта немесе метотрексатты тағайындау көрсетілімде болмайтын жағдайда) немесе метотрексатты қамтитын бұрын жүргізілген емге жауап бермеген 2 жастан асқан балаларға метотрексатпен біріктіріп.

Қолдану тәсілі және дозалары

Препаратты сұйылтуды асептика ережелерін сақтай отырып медицина қызметкері жүргізуі тиіс. Препаратты натрий хлоридінің стерильді 0,9% ерітіндісімен сұйылтады. Ертіндіні көктамыр ішіне тамшылатып ең кемінде 1 сағаттың ішінде енгізеді.

Ревматоидты артрит

Ересектер үшін ұсынылатын доза – 4 аптада бір рет дене салмағына 8 мг/кг-на көктамыр ішілік инфузия түрінде 1 сағаттың ішінде енгізеді. Актемра монотерапия түрінде немесе метотрексатпен және/немесе базалық емнің басқа препараттарымен біріктіріп қолданылады.

Асептикалық жағдайларда ерітіндінің қажетті (дене салмағына 0,4 мл/кг) мөлшерін алады және натрий хлоридінің стерильді апирогенді 0,9% ерітіндісінің 100 мл-нде қажетті концентрациясына дейін сұйылтады. Бұл пакеттен (құтыдан) сол емделушіге енгізу үшін қажетті Актемра көлеміне тең мөлшердегі ерітіндіні алдын ала шығарып тастау керек. Ерітіндіні араластыру үшін көпіршік түзілуін болғызбау үшін пакетті (құтыны) абайлап аударып-төңкереді.

Ювенильді идиопатиялық полиартрит

4 аптада 1 рет көктамыр ішіне тамшылатып келесі дозада:

Дене салмағы 30 кг-ден кем емделушілерге

10 мг/кг

Дене салмағы 30 кг және одан жоғары емделушілерге

8 мг/кг

Дозаны өзгерту емделуші дене салмағының тұрақты өзгеруі жағдайында ғана мүмкін болады. Актемра монотерапия түрінде немесе метотрексатпен біріктіріп қолданылады.

Асептикалық жағдайларда ерітіндінің қажетті (дене салмағы 30 кг және одан жоғары емделушілер үшін дене салмағына 0,4 мл/кг есебіндегі; немесе дене салмағы 30 кг-ден аз емделушілер үшін дене салмағына 0,5 мл/кг есебіндегі) мөлшерін алады және натрий хлоридінің стерильді апирогенді 0,9% ерітіндісінің 100 мл-нде қажетті концентрациясына дейін сұйылтады. Бұл пакеттен (құтыдан) сол емделушіге енгізу үшін қажетті Актемра көлеміне тең мөлшердегі ерітіндіні алдын ала шығарып тастау керек. Ерітіндіні араластыру үшін көпіршік түзілуін болғызбау үшін пакетті (құтыны) абайлап аударып-төңкереді.

Жүйелі ювенильді идиопатиялық артрит (жЮИА)

2 аптада 1 рет көктамыр ішіне тамшылатып келесі дозада:

Дене салмағы 30 кг-ден кем емделушілерге

Әр 2 аптада 12 мг/кг

Дене салмағы 30 кг және одан жоғары емделушілерге

Әр 2 аптада 8 мг/кг

Асептикалық жағдайларда ерітіндінің қажетті (дене салмағы 30 кг және одан жоғары емделушілер үшін дене салмағына 0,4 мл/кг есебіндегі; немесе дене салмағы 30 кг-дан аз емделушілер үшін дене салмағына 0,6 мл/кг есебіндегі) мөлшерін алады және натрий хлоридінің стерильді апирогенді 0,9% ерітіндісінің 100 мл-нде қажетті концентрациясына дейін сұйылтады. Бұл пакеттен (құтыдан) сол емделушіге енгізу үшін қажетті Актемра көлеміне тең мөлшердегі ерітіндіні алдын ала шығарып тастау керек.

Ерітіндіні араластыру үшін көпіршік түзілуін болдырмастан пакетті (құтыны) абайлап аударып-төңкеру керек.

Актемра бар пакетті (құтыны) енгізудің алдында көзге көрінетін бөлшектердің болу немесе түсінің өзгеру тұрғысында ққарап тексеру керек. Тек құрамында көзге көрінетін бөлшектер жоқ мөлдір немесе аздап бозаңданатын, түссіз немесе ашық сары түсі ерітіндіні ғана енгізуге болады.

Натрий хлоридінің 0,9% ерітіндісіндегі дайын инфузиялық ерітінді химиялық және физикалық тұрғыда 300С-ден аспайтын температурада 24 сағат бойы тұрақты.

Микробиологиялық тұрғыдан дайын инфузиялық ерітінді дереу пайдаланылуы тиіс. Егер ерітінді дереу пайдаланылмаса, егер сұйылтылуы бақыланатын және валидацияланатын асептикалық жағдайларда жүргізілмесе, ерітінді 20С-ден 80С-ге дейінгі температурада 24 сағаттан астам сақталмауы тиіс.

Актемраны зертханалық көрсеткіштердің (соның ішінде балаларда) ауытқуларына сәйкес дозалау

Бауыр ферменттерi (АЛТ/АСТ) деңгейінің артуы

Зертханалық көрсеткіштер мәні

Әрекеттер

Жоғарғы қалып шегінен бірден 3 есеге дейін жоғары (3 ЖҚШ-дейін)

Қажет болғанда бір мезгілде тағайындалатын метотрексат дозасын төмендету керек

АЛТ/АСТ көрсеткіштері тұрақты жоғарылағанда тоцилизумаб дозасын дене салмағының 4 мг/кг-не дейін төмендету немесе АЛТ/АСТ деңгейі қалыпты болғанға дейін Актемра препаратымен емдеуді тоқтата тұру керек.

Тоцилизумабпен емдеуді дене салмағына 4 мг/кг немесе 8 мг/кг дозасында клиникалық жауапқа сәйкес жалғастыру керек.

Жоғарғы қалып шегінен 3-5 есеге жоғары (3-5 ЖҚШ)

(қайта тестілегенде расталған)

Көрсеткіштер 3 НЖШ дейін төмендегенше Актемра препаратын енгізуді тоқтата тұру және 1-3 НЖШ диапазонына арналған ұсыныстарды ұстану керек.

3 ЖҚШ-ден аса тұрақты артқанда Актемра препаратымен емдеуді тоқтату керек.

Норманың жоғарғы шегінен 5 еседен астам жоғары (>5 НЖШ)

Актемра препаратын енгізуді тоқтату керек

Нейтрофилдердің абсолютті төмен саны (ANC)

Бұрын Актемра препаратын аламаған емделушілерге нейтрофилдердің абсолютті саны 2х109/л аз болғанда емді бастау ұсынылмайды.

Зертханалық көрсеткіштер мәні (жасушалар x 109/л)

Әрекеттер

ANC > 1

Дозаны демейді.

ANC 0,5-ден 1-ге дейін

Актемра препаратын енгізуді тоқтату керек.

ANC 1 x 109/л асқанда, Актемра препаратын енгізуді дене салмағына 4 мг/кг дозасында жаңғырту және дозаны дене салмағына 8 мг/кг-ге дейін клиникалық жауапқа сәйкес жоғарылату керек.

ANC < 0.5

Актемра препаратымен емдеуді тоқтату керек.

Тромбоциттердің төмен мөлшері

Зертханалық көрсеткіштер мәні (жасуша x 109/л)

Әрекеттер

50 - 100

Актемра препаратын енгізуді тоқтату керек.

Тромбоциттер құрамы > 100 x 109/л жеткенде, Актемра препаратын енгізуді дене салмағына 4 мг/кг дозасында жаңғырту және дозаны дене салмағына 8 мг/кг-ге дейін клиникалық жауапқа сәйкес жоғарылату керек.

< 50

Актемра препаратымен емдеуді тоқтату керек.

Ювенильді идиопатикалық полиартриті және жЮИА бар емделушілерде тоцилизумабтың дозасын төмендету тиімділігін зерделеу жөніндегі зерттеулер жүргізілмеген. Зертханалық көрсеткіштерде өзгерістер анықталғанда да сол РА бар емделушілерге арналған ұсыныстар (емдеуді тоқтау) пайдаланылады. Қажет болғанда дозаны өзгерту немесе метотрексат қабылдауды және/немесе бір мезгілде тағайындалатын басқа препараттарды тоқтату және жалпы клиникалық көрініске бағалау жүргізгенге дейін тоцилизумабпен емдеуді тоқтату керек. Ювенильді идиопатикалық полиартрит және жЮИА жағдайында зертханалық көрсеткіштердің өзгеруі салдарынан тоцилизумабты қабылдауды тоқтату туралы шешім жекелей клиникалық жағдайға байланысты қабылдануы тиіс.

Айрықша жағдайда дозалау

Балалар жасындағы емделушілер

Актемра препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі жЮИА және ювенильді идиопатикалық полиартрит жағдайында ғана зерделенген. Препаратты 2 жастан кіші балаларға қолдану зерделенбеген.

Егде жастағы емделушілер

Егде жастағы (65 жастан үлкен) емделушілерде дозаны түзету қажет емес.

Бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілер

Жеңіл дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде дозаны түзету қажет емес. Орташа және ауыр дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде тоцилизумабты қолдану зерделенбеген.

Бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілер

Бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерде Актемра препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі зерделенбеген.

Жағымсыз әсерлері

Ревматоидты артрит

Тоцилизумабтың қауіпсіздік бейіні 5 салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын III фазалы клиникалық зерттеулерде және олардың бақылау кезеңдерінде зерделенген.

Бақыланатын бүкіл популяция рандомизация сәтінен бастап емдеу режимін алғаш өзгертуге дейінгі немесе 2 жылға жеткен әр базалық зерттеудің салыстырмалы жасырын кезеңіне қатысқан барлық емделушілерді қамтыды.

Емделу кезеңі және бақылаулар 4 зерттеуде 6 айды, 1 зерттеуде – 2 жылға дейінді құрды. Осы орайда 774 емделуші метотрексатпен біріктіріп тоцилизумабты 4 мг/кг дозада, 1870 емделуші - метотрексатпен/басқа да АМРҚП біріктіріп 8 мг дозада және 288 емделуші - монотерапияда тоцилизумабты 8 мг/кг дозада қабылдады.

Бүкіл зерттелген популяцияға зерттеулердің салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын кезеңінде де, осы зерттеулердің ашық бақыланатын кезеңінде де препараттың кем дегенде бір дозасын алған барлық емделушілер қамтылды. 4009 емделушілерден 3577 емделуші кем дегенде 6 ай, 3296 емделуші – кем дегенде 1 жыл, 2806 емделуші – кем дегенде 2 жыл және 1222 емделуші – 3 жыл бойы ем алды.

Жағымсыз реакциялар жиілігін сипаттау үшін мынадай санаттар пайдаланылады: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100 <1/10 дейін), жиі емес (≥ 1/1000 <1/100 дейін), сирек (≥ 1/10000 <1/1000 дейін), өте сирек (<1/10000). Төменде көрсетілген жағымсыз реакциялар емделуші үшін клиникалық мәнінің ретімен аталған.

1 кесте. Тоцилизумабты монотерапия ретінде немесе метотрексатпен немесе басқа да АМРҚП-мен біріктіріп қабылдаған, ревматоидты артритпен науқастарда тіркелген жағымсыз реакциялар туралы жинақталған деректер.

Жүйелік-ағзалар класы

Өте жиі

Жиі

Жиі емес

Жұқпалы және паразитарлы аурулар

Жоғарғы тыныс алу жолдарының жұқпалары

Флегмона, Herpes simplex, Herpes zoster туындатқан ауыз қуысының жұқпалары

Дивертикулит

Ас қорыту жүйесі тарапынан

 

Іштің ауыруы, ауыз қуысының ойық жаралануы, гастрит

Стоматит, асқазанның ойық жарасы

Тері және терасты шелі тарапынан

 

Бөртпе, қышыну, есекжем

 

Жүйке жүйесі тарапынан

 

Бас ауыруы, бас айналуы

 

Зертханалық көрсеткіштердің өзгеруі

 

Бауыр трансаминазалары белсенділігінің жоғарылауы, дене салмағының артуы

Жалпы билирубиннің жоғарылауы

Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан

 

Артериялық қысымның жоғарылауы

 

Қан және лимфа жүйесі тарапынан

 

Лейкопения, нейтропения

 

Зат алмасу және қоректену тарапынан

 

Гиперхолестеринемия

Гипертриглицеридемия

Жалпы организм тарапынан және енгізілген орындағы реакциялар

 

Шеткергі ісінулер, жоғары сезімталдық реакциялары,

Инъекция енгізген орындағы реакция

 

Тыныс алу жүйесі тарапынан

 

Жөтел, ентігу

 

Көру мүшесі тарапынан

 

Конъюнктивит

 

Несеп шығару жүйесі тарапынан

   

Нефролитиаз

Эндокриндік жүйе тарапынан

   

Гипотиреоз

Жұқпалар

6 ай бойы бақыланатын зерттеулердің деректері бойынша барлық жұқпалар жиілігі АМРҚП біріктіріп 8 мг/кг дозада тоцилизумабты енгізген кезде АМРҚП біріктіріп плацебо алған емделушілер тобындағы 100 емделуші-жылдағы  112 жағдаймен салыстырғанда 100 емделуші-жылға 127 жағдайды құрады.

Барлық зерттелген популяцияда жұқпаның жалпы жиілігі 100 емделуші-жылға 108 жағдайды құрады.

6 ай бойы бақыланатын клиникалық зерттеулердің деректері бойынша елеулі жұқпалар (бактериялық, вирустық және зеңдік) жиілігі АМРҚП біріктіріп плацебо алған емделушілер тобындағы 100 емделуші-жылға 3,9 жағдаймен салыстырғанда, АМРҚП біріктіріп 8 мг/кг дозада тоцилизумабты алған емделушілер тобында 100 емделуші-жылға  5,3 жағдайды құрады.

Тоцилизумабпен монотерапия кезінде елеулі жұқпа жиілігі метотрексатпен монотерапияны (100 емделуші-жылға 1,5 жағдай) салыстырғанда 100 емделуші-жылға 3,6 жағдайды құрады.

Барлық зерттелген популяцияда елеулі жұқпалардың жалпы жиілігі 100 емделуші-жылға 4,7 жағдайды құрады. Мынадай елеулі жұқпалы аурулар тіркелді: пневмония, флегмона, Herpes zoster туындатқан жұқпалар, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериялық артрит, олардың кейбірі өліммен аяқталды. Сондай-ақ оппортунистік жұқпалардың пайда болу жағдайлары туралы хабарлар болды.

Өкпенің интерстициальді ауруы

Өкпе функциясының бұрыннан бұзылуы, жұқпалы асқынулардың даму қаупінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. Өлім жағдайларын қоса, өкпенің интерстициальді ауруының даму жағдайлары (пневмонит және интерстициальді фиброзды қоса) тіркелген.

Асқазан-ішек жолдарының тесілуі

6 ай бойы бақыланатын зерттеулерді жүргізген кезде тоцилизумаб алып жүрген емделушілер тобындағы АІЖ тесілуінің жалпы жиілігі 100 емделуші-жылға 0,26 жағдайды, ал барлық зерттелетін популяцияда - 100 емделуші-жылға 0,28 жағдайды құрады. Ең бастысы АІЖ тесілу жағдайы дивертикулиттің асқынуы ретінде хабарланған және жайылған іріңді перитонит, АІЖ төменгі бөлімдерінің тесілуі, жыланкөздер мен абсцестер қамтылды.

Инфузиялық реакциялар

6 ай бойы бақыланған зерттеулерді жүргізген кезде препаратты енгізумен байланысты жағымсыз реакциялар (препаратты енгізгенде немесе енгізгеннен кейін 24 сағат ішінде пайда болатын жағымсыз реакциялар) АМРҚП біріктіріп 8 мг/кг дозада тоцилизумабты алған 6,9% емделушілерде және АМРҚП біріктіріп плацебо алған 5,1% емделушілерде байқалған.

Препаратты енгізген кезде байқалған жағымсыз реакциялар, негізінен артериялық қысымның жоғарылауының көріністері болған. Препаратты енгізу аяқталғаннан кейін 24 сағат ішінде байқалған жағымсыз реакциялар бас ауыруы және тері жабындары тарапынан (бөртпе, есекжем) реакциялар болды. Бұл реакциялар емді шектеуге әкелмеген.

Анафилаксия жиілігі (3778 емделушінің 6-да), препаратты 8 мг/кг дозада алған емделушілерге қарағанда, препаратты 4 мг/кг дозада алған емделушілерде бірнеше есеге жоғары болған. Бақыланатын және ашық клиникалық зерттеулерде тоцилизумабты енгізумен байланысты және емдеуді тоқтатуды талап ететін клиникалық мәні бар жоғары сезімталдық реакциялары 0,3% (3/3778) емделушілерде байқалған. Көбіне бұл реакциялар тоцилизумаб инфузиясының 2-ші мен 5-ші кезең аралығында байқалған.

Иммуногенділігі

6 ай бойы бақыланатын зерттеулерде тоцилизумабқа антидененің барына жалпы алғанда 2876 емделуші тестіден өткен. 46 (1,6%) емделушіде антиденелер анықталған және олардың 5-уінде клиникалық мәні бар жоғары сезімталдық реакциялары анықталған, ол емдеуді толық тоқтатуға әкелді. 1,1% (30/2876) емделушіде бейтараптандыратын антиденелер анықталған.

Гематологиялық уыттылық

Нейтрофилдер санының азаюы

6 ай бойы бақыланатын зерттеулерде нейтрофилдердің абсолютті санының (НАС) 1х109/л дейін және одан да азға төмендеуі плацебо + АМРҚП алған 0,1%-дан кем емделушілермен салыстырғанда 8 мг/кг тоцилизумаб + АМРҚП біріктірілген ем алған 3,4% емделушілерде байқалған.

Шамамен емделушілердің жартысында 0,5х109/л төмен НАС төмендеуі байқалған, осы жағымсыз әсерлер емнің алғашқы 8 аптасының ішінде дамыған. 0,5х109/л төмен НАС төмендеуі тоцилизумаб 8 мг/кг + АМРҚП алып жүрген 0,3% емделушіде байқалған. Сондай-ақ нейтропения аясында жұқпалы асқынулардың даму жағдайы тіркелген.

Тромбоциттер санының азаюы

6 ай бойы бақыланатын зерттеулерде 100 × 103/мкл төмен тромбоциттер санының азаюы АМРҚП біріктіріп плацебо алып жүрген емделушілердің 1% азырағымен салыстырғанда АМРҚП біріктіріп 8 мг/кг дозада тоцилизумабты алып жүрген 1,7% емделушілерде байқалған. Бұл өзгерулер қан кету көріністерінің дамуымен қатар жүрмеген.

Панцитопенияның даму жағдайлары өте сирек тіркелген.

«Бауыр» трансаминаза белсенділігінің жоғарылауы

6 айлық клиникалық зерттеулерді жүргізген кезде транзиторлық АЛТ/АСТ белсенділігінің жоғарылауы (ЖҚШ, жоғарғы қалып шегінен 3 еседан көп асып кететін) тоцилизумабті 8 мг/кг дозада алып жүрген 2,1% емделушілерде және метотрексат алып жүрген 4,9% емделушілерде байқалған. Бұл өзгерулер АМРҚП біріктіріп 8 мг/кг дозада тоцилизумабты алып жүрген 6,5% емделушілерде және АМРҚП біріктіріп плацебо алып жүрген 1,5% емделушілерде пайда болды. Потенциальды гепатоуытты әсерлерді (мысалы, метотрексат) қамтитын препараттарды тоцилизумабпен монотерапияға қосқанда трансаминаза белсенділігінің жоғарылаған жағдайы жиілігінің артуына әкелген. ЖҚШ-нен 5 еседен көп асып кететін АЛТ/АСТ белсенділігінің жоғарылауы тоцилизумабпен монотерапия алып жүрген 0,7% емделушілерде және АМРҚП біріктіріп тоцилизумаб алып жүрген 1,4% емделушілерде байқалған. Осы орайда көптеген емделушілерді препаратпен емдеу тоқтатылды. Бауыр трансаминаза белсенділігінің жоғарылауы тікелей билирубин деңгейінің клиникалық мәнінің артуымен, сондай-ақ гепатиттің немесе бауыр жеткіліксіздігінің клиникалық көрінісімен қатар жүрмеген. Дағдылы мониторингте зертханалық көрсеткіштер, АМРҚП біріктіріп 8 мг/кг дозада тоцилизумабты алып жүрген емделушілерде тікелей билирубиннің жоғарғы қалып шегінен арту жиілігі 6,2% құрды.

Липидтік алмасу көрсеткіштерінің өзгеруі

Тоцилизумаб емдеу кезінде ұзақтығы 6 бойы бақыланатын зерттеулерін жүргізу кезінде липидтік алмасу (жалпы холестериннің, триглицеридтердің, ТЖЛП, ТТЛП) көрсеткіштерінің жоғарылағаны байқалған. Жалпы холестерин көрсеткіштерінің тұрақты жоғарылауы > 6,2 ммоль/л (240 мг/дл) шамамен 24% емделушілерде, ТТЛП көрсеткіштерінің тұрақты жоғарылауы ≥ 4,1 ммоль/л (160 мг/дл) – 15% емделушілерде байқалған.

Емделушілердің көбінде атерогенділік индексі жоғарыламаған, ал жалпы холестерин деңгейінің жоғарылауы гиполипидемиялық препараттармен тиімді түзелді.

Ерте ревматоидты артрит

WA19926 зерттеуінде бұрын метотрексатпен және басқа биологиялық препараттармен ем алмаған орташа және ауыр дәрежелі ерте РА бар 1162 емделушіге бағалау жүргізілген. Қауіпсізділіктің жалпы бейінділігі тоцилизумаб алып жүрген емделушілер тобындағы бақылаудағылармен препарат қауіпсіздігінің ертеректе белгілі болған бейінділігімен сәйкес келді.

Рематоидты артриттің монотерапиясы: тоцилизумаб және адалимумаб

24 апталық қосарлы жасырын параллельді зерттеулер (тоцилизумабпен монотерапияны 8 мг/кг дозада көктамыр ішіне төрт аптада бір рет (N=162) және адалимумабпен монотерапияны 40 мг дозада тері астына екі аптада бір рет (N=162)) жүргізген кезде жағымсыз реакциялардың жалпы клиникалық бейіні екі топта да сәйкес келді. Елеулі жағымсыз құбылыстар емделушілердің проценттік арақатынасы емдік топтың (тоцилизумаб - 11,7% және адалимумаб - 9,9%) екеуінде де ұқсас болды; ең кеңінен таралған жағымсыз құбылыстар жұқпалар (әрбір топта 3,1%) болып табылды. Екі препарат та зертханалық көрсеткіштер (нейтрофилдер және тромбоциттер деңгейінің төмендеуі, АСТ, АЛТ және липидтер деңгейінің артуы) өзгеруінің ұқсас сипатын туғызды, алайда бұл өзгерулердің айқындылығы мен жиілігі тоцилизумаб тобындағыларда жоғары болды. Тоцилизумаб тобындағы (2,5%) емделушінің төртеуінде және адалимумаб тобындағы (1,2%) емделушінің екеуінде 3 немесе 4 дәрежеде нейтрофилдер санының төмендегені байқалды. Тоцилизумаб тобындағы (6,8%) емделушілердің 11-де және адалимумаб тобындағы (3,1%) емделушілердің 5-еуінде 2 дәрежелі және одан да жоғары АЛТ деңгейінің артқаны байқалды. ТТЛП орташа артуы бастапқы мәнмен салыстырғанда, тоцилизумаб алып жүрген емделушілерде 0,64 ммоль/л (25 мг/дл) және адалимумаб алып жүрген емделушілерде 0,19 ммоль/л (7 мг/дл) құрады. Тоцилизумаб тобындағыларда байқалған қауіпсіздік бейімділігі, препарат қауіпсізділігінің белгілі бейінімен салыстырғанда сәйкес келді; препаратқа жаңа немесе күтпеген жағымсыз реакциялар пайда болмаған.

Ювенильді идиопатиялық полиартрит

Тоцилизумаб қауіпсіздігі ювенильді идиопатиялық полиартриті бар балалар жасындағы (2-17 жас) 188 емделушілерде зерттелген. Препараттың әсер етуінің жалпы көрсеткіші барлық популяцияларда 184,4 емделуші-жылды құрады. Ювенильді идиопатиялық полиартриті бар емделушілерде жалпы жағымсыз реакциялар типі РА және жЮИА бар емделушілерде байқалған реакциялар типімен сәйкес келген.

Жұқпалар

Тоцилизумаб алып жүрген емделушілердің барлық популяциясында жұқпаның пайда болу жиілігі 100 емделуші-жылғы 163,7 жағдайды құрады. Айтарлықтай жайылған жағымсыз құбылысқа назофарингит және жоғарғы тыныс алу жолдарының жұқпалары жатады. Елеулі жұқпалардың пайда болу жиілігі тоцилизумабтың 10 мг/кг дозада (100 емделуші-жылда 12,2 жағдай) дене салмағы 30 кг-ден аз емделушілерде, препаратты 8 мг/кг дозада (100 емделуші-жылға 4,0 жағдай) дене салмағы 30 кг-ден және одан көп емделушілермен салыстырғанда сандық жағынан көп болды. Емді үзу қажеттілігіне әкелетін жайылған жұқпалар, тоцилизумабтың 10 мг/кг дозада (21,4%) дене салмағы 30 кг-ден аз емделушілерде, препаратты 8 мг/кг дозада (7,6%) дене салмағы 30 кг-ден және одан көп емделушілермен салыстырғанда сандық жағынан көп болды.

Инфузиялық реакциялар

Ювенильді идиопатиялық полиартриті бар емделушілерде инфузиялық реакциялар инфузия кезінде немесе одан кейін 24 сағат ішінде орны бар барлық құбылыстар сияқты анықталады. Тоцилизумаб алып жүрген емделушілердің барлық популяциясында реакциялар инфузия кезінде 11 (5.9%) емделушілерде, ал көктамырішілік инфузиядан кейін 24 сағат ішінде 38 (20,3%) емделушіде пайда болды. Айтарлықтай жайылған реакцияға, инфузиялау кезінде орын алған бас ауыруы, жүрек айнуы және артериялық қысымы қатысты болды; өте белгілі жайылған реакциялар, инфузиядан кейін 24 сағат ішінде пайда болған бас айналуы және артериялық қысымның төмендеуі қатысты болды. Жалпы инфузия кезінде және одан кейін 24 сағат ішінде байқалған реакциялар РА және жЮИА бар емделушілерде орын алған реакциялармен сәйкес келді. Тоцилизумабты пайдалануға байланысты және емді тоқтатуды талап ететін жоғары сезімталдық реакциялардың клиникалық мәнінің жағдайы туралы хабарлар болған жоқ.

Иммуногенділігі

Препаратты 10 мг/кг дозада алып жүрген дене салмағы 30 кг-ден аз бір емделушіде аса жоғары сезімталдық реакциялары қатар жүрмеген тоцилизумабке антидененің болғаны байқалды. Кейіннен, бұл емделуші зерттеулерге қатысуды тоқтатты.

Нейтрофилдер санының азаюы

Зертханалық көрсеткіштерді мониторингілеу кезінде АНС төмендеуі 1х109/л азы 3,7%-да байқалды.

Тромбоциттер санының азаюы

Зертханалық көрсеткіштерді мониторингілеу кезінде тромбоциттер санының төмендеуі 50х109/л азы 1% емделушіде байқалды. Бұл өзгерулер қан кету көрінісінің дамуымен қатар болған жақ.

«Бауыр» трансаминазасы деңгейінің жоғарылауы

Зертханалық көрсеткіштерді мониторингілеу кезінде АЛТ немесе АСТ (ЖҚШ-нен 3 еседен көп асып кететін) белсенділігінің жоғарылауы 3,7%-да және одан азында, тиісінше 1% емделушіге қарағанда орын алды.

Липидтік алмасу көрсеткіштерінің өзгеруі

Зертханалық көрсеткіштерді мониторингілеу кезінде ЖШҚ 1,5 – 2 есеге жоғары жалпы холестерин дегейінің жоғарылауы бір емделушіде (0,5%) және ЖШҚ 1,5 – 2 есеге жоғары ТТЛП көрсеткішінің жоғарылауы - 1 емделушіде (0,5%) байқалды.

Жүйелі ювенильді идиопатиялық артрит

Тоцилизумаб қауіпсіздігі жЮИА бар балалар жасындағы (2-ден 17 жасқа дейінгі) 112 емделушіде зерттелді. 12-апталық салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеулерде 75 емделуші тоцилизумабпен (8 немесе 12 мг/кг дене салмағына байланысты) ем алды. 12 аптадан соң немесе ауру ағымы нашарлаған себептер бойынша зерттеудің салыстырмалы жасырын фазасына қатысуды тоқтатқаннан кейін емделушілер зерттеудің бақыланатын фазасында ем алды.

Жалпы, жЮИА бар емделушілерде жағымсыз реакциялар РА бар емделушілерде бақыланатындар реакцияларымен сәйкес келді. Ересектермен салыстырғанда балаларда көбіне назофарингит, нейтрофилдер санының төмендегені, «бауыр» трансаминаза белсенділігінің жоғарылауы және диарея кездесті; холестерин деңгейінің жоғарылауы сирек кездесті.

Жұқпалар

12-апталық бақыланатын кезеңінде тоцилизумабпен ем алып жүрген емделушілер тобындағы барлық жұқпалар жиілігін зерттеу плацебо алып жүрген емделушілер тобындағы 100 емделуші-жыл 287 жағдайымен салыстырғанда 100 емделуші-жыл 344.7 жағдайды құрады. Бақылау кезеңінде жұқпаның жалпы жиілігін зерттеу (ІІ бөлім) 100 емделуші-жыл 306.6 жағдай деңгейінде қалды.

12-апталық бақыланатын кезеңінде зерттеу тоцилизумаб алып жүрген емпделушілер тобындағы елеулі жұқпа жиілігі 100 емделуші-жыл 11,5 жағдайды құрды. Бақылау кезеңінде зерттеу тоцилизумаб алып жүрген емпделушілер тобындағы елеулі жұқпа жиілігі 100 емделуші-жыл 11.3 жағдай деңгейінде тұрақты болып қалды. Тіркелген елеулі жұқпалар жел шешекті және ортаңғы отитті қоспағанда, ревматоидты артриті бар емделушілерден айырмашылығы болмаған.

Инфузиялық реакциялар

Инфузиямен байланысты реакциялар, жЮИА бар емделушілерде инфузиялау кезінде немесе инфузиядан кейін 24 сағат ішінде пайда болатын басқа да құбылыстар сияқты анықталды. 12-апталық бақыланатын кезеңінде тоцилизумабпен ем алып жүрген 4% емделушілер зерттеуде инфузиялау кезінде пайда болатын жағымсыз құбылыстарды сезінді; бір емделушіде ангионевротикалық ісінудің елеулі дамуымен және өмірге қауіптілігімен байланысты тоцилизумабпен емдеу тоқтатылды.

12 апталық бақыланатын кезеңінде клиникалық зерттеулер тоцилизумаб алып жүрген 16% емделушіде және плацебо алып жүрген 5,4% емделушіде инфузия жүргізгеннен кейін 24 сағат ішінде жағымсыз құбылыстар пайда болды. Тоцилизумаб алып жүрген емделушілерде жағымсыз құбылыстарға, оның ішінде бөртпе, есекжем, диарея, эпигастрия аймағындағы жайсыздық, артралгия, бас ауыруы және басқалары жатады.

Тоцилизумаб алып жүрген емделушілердің 1% (1/112) азында бақыланатын және клиникалық зерттеудің ашық кезеңінде аса жоғары сезімталдық реакцияның клиникалық мәні тіркелді, ол еммен байланысты болды және оны тоқтатуды талап етті.

Иммуногенділігі

Зерттеудің басында барлық 112 емделуші тоцилизумабке антидененің бар-жоқтығына тексеруден өтті. Тоцилизумабке антидене тексеруден өткен 112 емделушінің 2-уінде байқалған. Олардың біреуінде аса жоғары сезімталдық реакциясы дамыды, соған байланысты ем тоқтатылды.

Нейтрофилдер санының азаюы

Дағдылы мониторингілеу кезінде зертханалық көрсеткіштер 12-апталық бақыланатын зерттеуін жүргізгенде 1×109/л төмен нейтрофилдер санының азаюы тоцилизумаб алып жүрген 7% емделушілерде орын алды және плацебо алып жүрген емделушіде болған жоқ. Зерттеудің бақыланатын кезеңінде 1×109/л төмен нейтрофилдер санының азаюы тоцилизумаб алып жүрген 15% емделушіде тіркелген. 1×109/л төмен нейтрофилдер санының азаюының және елеулі жұқпа ауруларының дамуының арасындаға нақты байланыс байқалмаған.

Тромбоциттер санының азаюы

Дағдылы мониторингілеу кезінде зертханалық көрсеткіштер 12-апталық бақыланатын зерттеуді жүргізгенде 100×109/л деңгейге дейін және одан да төмен тромбоциттер санының азаюы тоцилизумаб алып жүрген 1% емделушіде және плацебо алып жүрген 3% емделушіде пайда болды.

Бақылау кезеңінде зерттеу 100×103/мкл төмен тромбоциттер санының азаюы тоцилизумаб алып жүрген 3% емделушіде тіркелген. Бұл өзгерулер қан кету эпизодының дамуымен қатар жүрмеген.

Бауыр” трансаминаза белсенділігінің жоғарылауы

Дағдылы мониторингілеу кезінде зертханалық көрсеткіштер 12-апталық бақыланатын зерттеуді жүргізгенде клиникалық зерттеулер, АЛТ немесе АСТ белсенділігінің жоғарылауы (ЖҚШ-нен 3 еседен көп асып кететін) тиісінше тоцилизумаб тобындағыларда 5% және 3% емделушіде және плацебо тобындағыларда 0% емделушіде орын алды.

Бақыланатын кезеңінде зерттеулер АЛТ немесе АСТ белсенділігінің жоғарылауы (ЖҚШ-нен 3 еседен көп асып кететін) тоцилизумаб тобындағыларда сәйкесінше 12% және 4% емделушіде орын алды.

Липидтік алмасу көрсеткіштерінің өзгеруі

Дағдылы мониторингілеу кезінде зертханалық көрсеткіштер 12-апталық бақыланатын кезеңде клиникалық зерттеулер 1,5-2 есеге ЖҚШ жоғары жалпы холестерин көрсеткішінің жоғарылауы тоцилизумаб алып жүрген 1.5% емделушіде және плацебо алып жүрген 0% емделушіде пайда болды. 1,5-2 есеге ЖҚШ жоғары ТТЛП көрсеткішінің жоғарылауы тоцилизумаб алып жүрген 1.9% емделушіде және плацебо алып жүрген 0% емделушіде пайда болды

Жалғасқан ашық кеңейтілген бақыланатын кезеңінде зерттеу сипаты мен липидтік алмасу көрсеткішінің жиі жоғарылауы 12-апталық бақыланатын кезеңіндегі тіркелген клиникалық зерттеу нәтижесіне сай келді.

Тіркеуден кейінгі қолдану

Препараттың қауіпсіздік бейімділігі тіркеуден кейінгі қолдану кезінде, тоцилизумабпен емдегенде фатальді анафилаксияның даму жағдайын және Стивенс-Джонсон синдромының даму жағдайын қоспағанда, көрсетілген клиникалық зерттеулермен бірдей.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

  • тоцилизумабге немесе препараттың басқа да компоненттеріне аса жоғары сезімталдық

  • жедел жұқпалы аурулар және асқыну сатысындағы созылмалы жұқпалар

  • нейтропения (абсолютті нейтрофилдер саны 0,5×109/л кем)

  • тромбоцитопения (тромбоциттер саны 50×109/л кем)

  • АЛТ/АСТ көрсеткіштерінің артуы қалыптың жоғарғы шегімен (5N астам) салыстырғанда 5 есеге артық

  • жүктілік және лактация кезеңі

  • 2 жасқа дейінгі балалар

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Популяциялық фармакокинетикалық талдау деректері тоцилизумабтың клиренсіне метотрексаттың, қабынуға қарсы стероидті емес немесе кортикостероидті препараттардың қандай да бір әсерін анықтамаған. Актемраны аптасына бір рет дене салмағына 10 мг/кг дозасында 10-25 мг дозадағы метотрексатпен бір мезгілде енгізу метотрексаттың экспозициясына сенімді клиникалық әсер етпеген.

Актемраны басқа биопрепараттармен біріктіріп қолдану туралы деректер жоқ.

Созылмалы қабынуды көтермелейтін цитокиндер мысалы, интерлейкин-6 CYP450 цитохромы жүйесінің бауыр монооксидазалары экспрессиясын бәсеңдетеді. Актемрамен емдеу кезіндегі кері әсер цитокиндердің күшті тежегіші болуы мүмкін. Гепатоциттерге жүргізілген зерттеулерде интерлейкин-6 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 энзимдер өндірілуінің төмендеуін туындататынын, ал Актемраның осы энзимдер өндірілуін қалыпты ететінін көрсеткен.

Тоцилизумабтың CYP изоферменттеріне (CYP2С19 және CYP2D6-дан басқасына) ықпалы CYP450 субстраттары болып табылатын, емдік индексі тар және/немесе олар үшін доза жекелей таңдалатын препараттар үшін клиникалық мәнге ие.

Ревматоидты артриті бар науқастардың қатысуымен клиникалық зерттеулерде Актемраны бір рет енгізгеннен кейінгі аптада симвастатин (CYP2A4) концентрациясының деңгейі қалыптыға дейін төмендегені немесе біршама жоғарылағаны байқалған.

Актемрамен емдеудің басында немесе тоқтатқанда CYP450 цитохромы жүйесінің энзимдері - 3А4, 1А2 немесе 2С9 (мысалы, аторвастатин, кальций өзектерінің бөгегіштері, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин немесе бензодиазепиндер) арқылы метаболизденетін препараттарды қабылдайтын емделушілерді бақылау керек, өйткені олардың емдік тиімділігін ұстап тұру үшін бұл препараттардың дозаларын түзетуді қажет етеді. Тоцилизумабтың жартылай шығарылу кезеңінің ұзақ болуын ескере отырып, Актемраның CYP 450 цитохромы жүйесінің энзимдерінің белсенділігіне әсері емдеу аяқталғаннан кейін де бірнеше апта бойы сақталуы мүмкін.

Айрықша нұсқаулар

Медициналық құжаттамада препараттың саудалық атауын көрсету керек.

Жұқпалар

Иммунодепрессанттар (соның ішінде тоцилизумаб) алатын емделушілерде жұқпалы аурулар пайда болуының елеулі (кейде өліммен аяқталу) жағдайлары байқалған. Белсенді фазадағы жұқпалы ауруы бар науқастарды Актемрамен емдеуді бастамайды. Егер емделушіде оның жазылуына дейін елеулі жұқпалық аурулардың белгілері пайда болса, Актемраны енгізуді тоқтатады.

Сыртартқысында жұқпалы ауруы қайталанған және емделушіні жұқпалы ауруларға бейімдеуі мүмкін қатар жүретін аурулары (дивертикулит, диабет) бар емделушілерге Актемраны сақтықпен тағайындайды.

Ревматоидты артритке, жЮИА-ға немесе ювенильді идиопатикалық полиартритке байланысты биологиялық препараттар қабылдайтын емделушілерді елеулі жұқпа белгілерін дер кезінде анықтау үшін айрықша мұқият қадағалау ұсынылады, өйткені осы препараттармен қабынудың жедел фазасының бәсеңдеуі салдарынан жедел қабыну симптомдары әлсіреуі мүмкін. Емделушілерді және жЮИА /ювенильді идиопатиялық полиартриті бар балалардың ата-аналарын/қамқоршыларын жұқпалы аурулардың алғашқы белгілері пайда болғанда жағдайды дер кезінде бағалау және тиісті ем тағайындау үшін емдеуші дәрігерге немесе медицина қызметкеріне қаралу қажеттігі туралы хабардар керек.

Дивертикулиттер тарапынан болатын асқынулар

Қабырғасының тесілуі түріндегі дивертикулиттер тарапынан болатын асқынулар туралы хабарлар бар. Сыртартқысында аш ішегінің ойық жаралық зақымдануы немесе дивертикулиті бар науқастарға Актемраны сақтықпен қолданады. Іштің ауыруы сияқты дивертикулиттің тесілу ықтималдығының симптомдары бар науқастар асқазан-ішек тесілуі тұрғысында тексерілуі тиіс.

Туберкулез

Актемрамен емдеуді бастаудың алдында емделушілер (ревматоидты артритті, жЮИА немесе ювенильді идиопатиялық полиартриті басқа биопрепараттармен емдегендегідей) жасырын өтетін туберкулезді анықтау үшін тексеруден өтулері қажет. Жасырын туберкулезді анықтағанда емделушілер Актемрамен емдеуді бастаудан бұрын туберкулезге қарсы стандартты емдеуден өтулерi тиіс. Тоцилизумабпен емдеу кезінде немесе емдеуден кейін туберкулездің симптомдарына ұқсас белгілер/симптомдар (тұрақты жөтел, салмақты жоғалту, әлсіз байқалатын қызба) пайда болған жағдайда емделушілерге мамандандырылған көмекке жүгіну ұсынылады.

Вакцинациялау

Актемрамен ем қабылдап жүрген емделушілерді тірі және әлсіреген тірі вакциналармен вакцинация жасу ұсынылмайды, өйткені оның клиникалық қауіпсіздігі анықталмаған.

Рандомизирленген ашық зерттеу кезінде тоцилизумабты метотрексатпен біріктіріп алған, РА бар ересек емделушілердегі 23-валентті полисахаридті вакцинаға және сіреспе анатоксиніне иммундық жауап тек меотрексат алған емделушілерде байқалған кездегімен салыстыратындай болған.

Жүйелі ювенильді идиопатиялық артриті және полиартикулярлы ювенильді идиопатиялық артриті бар емделушілерге Актемрамен емдеуді бастауға дейін ұлттық егу күнтізбесіне сәйкес вакцинациялау ұсынылады. Иммуносупресивті препараттармен ем алып жүрген емделушілер (иммунизация жөніндегі қолданыстағы ұсыныстарға сәйкес) тірі вакциналармен иммунизациялау мен емдеуді бастаудың аралығын сақтауы керек.

Аса жоғары сезімталдық реакциялары

Тоцилизумабты қолдануға байланысты анафилаксияны қоса аса жоғары сезімталдық реакцияларының жағдайлары туралы хабарланған. Тіркеуден кейінгі қолдануда аса жоғары сезімталдық пен анафилаксияның елеулі (соның ішінде өліммен аяқталатын) құбылыстары сыртарқысында ревматоидты артритті емдеу үшін қатар қолданылатын емнің, премедикацияның және/немесе аса жоғары сезімталдық реакциясының болуына қарамастан тоцилизумабтың әртүрлі дозаларына алған емделушілерде пайда болған. Бұл құбылыстар препараттың бірінші инфузия кезінде-ақ пайда болған. Тоцилизумабты енгізген кезде ықтимал анафилаксиялық реакцияны емдеу үшін қажетті шаралар кешені қарастырылуы тиіс. Анафилактикалық реакцияның немесе аса жоғары сезімталдықтың басқа елеулі реакциясы пайда болғанда тоцилизумабты енгізуді дереу тоқтату және одан әрі қарай препаратпен емдеуді жаңғыртпау керек.

Бауырдың белсенді аурулары және бауыр жеткіліксіздігі

Актемрамен, әсіресе метотрексатпен біріктіріп емдегенде бауыр трансаминазаларының деңгейі жоғарылауы мүмкін. Сондықтан бауырдың белсенді ауруы және бауыр жеткіліксіздігі бар науқастарға Актемраны сақтықпен тағайындайды, өйткені науқастардың бұл тобындағы қауіпсіздігі мен тиімділігі жеткілікті зерделенбеген.

Вирустық жұқплардың қайта белсенділенуі

Ревматоидты артриті бар, билогиялық препараттармен ем алған емдлушілерде вирустық жұқпалардың (мысалы, вирустық В гепатитінің) қайта белсенділену жағдайлары байқалған. Скринингтік тексеру кезінде оң нәтижесі болған емделушілер тоцилизумабтың клиникалық зерттелуіне енгізілмеді.

Демиелдену аурулары

Дәрігерлер ОЖЖ-нің демиелдену ауруларының дамуын көрсетуі мүмкін симптомдарды ерте анықтау мақсатында айрықша сақтық танытулары тиіс. Осы кезде тоцилизумабтың ОЖЖ-нің демиелдену ауруларын туғызу қабілеті белгісіз.

Зертханалық көрсеткіштердің өзгерулері

Нейтрофилдер санының төмендеуі

Актемрамен емдеу кезінде нейтропения жиілігі жоғары. Емдеу аясында пайда болған нейтропения клиникалық зерттеулерде елеулі жұқпалармен байланысты болмаған. Актемраны нейтрофилдердің абсолютті саны төмен, яғни ANC < 2х109/л емделушілерге абайлап тағайындайды. ANC 0,5х109/л төмен болғанда, емдеуді бастау ұсынылмайды. Нейтрофилдер құрамын емдеуді бастағаннан кейін 4-8 апта бойы, сондай-ақ емдеудің барлық кезеңінде мезгіл-мезгіл қадағалау керек. Ювенильді идиопатиялық полиартрит және жБИА кезінде нейтрофилдер санын 2-ші инфузияны жүргізген күні, ал одан әрі қарай клиникалық тәжірибеге сәйкес бақылау керек. Нейтрофилдер санына байланысты Актемра дозасын «Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімінің ұсыныстарына сәйкес түзетеді.

Тромбоциттер санының төмендеуі.

Актемрамен емдеу тромбоциттер құрамының төмендеуіне байланысты. Емдеу аясында пайда болған тромбоцитопения клиникалық зерттеулерде елеулі қан кетулермен байланысты болмаған. Тромбоциттер құрамы 100х109/л төмен болғанда, Актемраны сақтықпен тағайындайды. Тромбоциттер құрамы 50х109/л төмен болғанда, емдеуді бастау ұсынылмайды. Емдеуді бастағаннан кейін 4-8 апта бойы, сондай-ақ емдеудің барлық кезеңінде мезгіл-мезгіл қадағалау керек. Ювенильді идиопатиялық полиартритте және жЮИА кезінде тромбоциттер санын 2-ші инфузияны жүргізген күні, ал одан әрі қарай клиникалық тәжірибеге сәйкес бақылау керек. Тромбоциттер санына байланысты Актемра дозасын «Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімінің ұсыныстарына сәйкес түзетеді.

«Бауыр» трансаминазаларының деңгейінің артуы.

Актемрамен емдеу кезінде клиникалық зерттеулерде байқалған бауыр трансаминазалары (АСТ және АЛТ) деңгейінің аздап немесе орташа артуы бауыр ауруларының өршу белгілерімен қатар жүрмеген. Бауыр ферменттері деңгейінің артуы гепатоуытты препараттарды (мысалы, метотрексатты) Актемрамен біріктіріп қабылдаған науқастар тобында жиі байқалған. Трансаминазалар деңгейі норманың жоғары шегінен 1,5 есе жоғары болғанда Актемрамен емдеуді сақтықпен бастау ұсынылады. Егер трансаминазалар деңгейі норманың жоғары шегінен 5 есе жоғары болғанда Актемрамен емдеу ұсынылмайды. Трансаминазалар деңгейін емдеуді бастағаннан кейін алғашқы 4-8 апта бойы, сондай-ақ емдеудің барлық кезеңінде мезгіл-мезгіл қадағалау керек.

Ювенильді идиопатиялық полиартрит және жЮИА кезінде АЛТ және АСТ деңгейлерін 2-ші нфузияны жүргізген күні, ал одан әрі қарай клиникалық тәжірибеге сәйкес бақылау керек. Бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылау дәрежесіне байланысты дозаны «Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімінің ұсыныстарына сәйкес түзетеді.

Неврологиялық бұзылулар

Дәрігерлер ОЖЖ-нің демиелдену ауруларының дамуын көрсетуі мүмкін симптомдарды ерте анықтау мақсатында айрықша сақтық танытулары тиіс. Осы кезде тоцилизумабтың ОЖЖ-нің демилденуші ауруларын туғызу қабілеті белгісіз.

Қатерлі жаңа түзілімдер

Ревматоидты артриті бар емделушілерде қатерлі ісіктердің даму қаупі жоғары болады. Иммуномодуляциялаушы дәрілік заттар қауіпті жоғарылатуы мүмкін.

Жүрек-қан тамыр ауруларының даму қаупі

Ревматоидты артриті бар емделушілерде жүрек-қан тамырлар ауруларының даму қаупі жоғары. Қауіп факторлары болып табылатын паталогияларды (артериялық гипотензияны, гиперлипидемияны) емдеу стандартты емдік тәжірибенің аясында жүргізіледі.

ІНФ антагонистерімен біріктірілген ем

Актемра препаратын және ІНФ антагонистерін немесе ревматоидты артритті, жЮИА-ны емдеуге арналған басқа да биологиялық препараттарды біріктіріп қолдану жөніндегі деректер жоқ. Актемраны басқа биологиялық препараттармен пайдалану ұсынылмайды.

Натрийдің құрамы

Актемра препаратының құрамында (1,17 ммоль немесе 26,55 мг ең жоғарғы 1200 мг дозада) натрий бар. Бұл деректі гипонатрийлік емдәм ұстайтын емделушілер ескерулері тиіс. Актемраның 1025 г-ден төмен дозасының құрамында натрий 1 ммоль-ден (23 мг-ден) аз, яғни іс жүзінде натрий болмайды.

Жүйелі ювенильді идиопатиялық артрит

Макрофагтардың белсенділену синдромы елеулі және өмірге қауіпті жай-күй болып табылады, ол жЮИА бар емделушілерде дамуы мүмкін. Клиникалық зерттеулерде макрофагтар белсенділенуі кезеңіндегі тоцилизумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігі зерделенбеген.

Жүктілік пен лактация кезеңі

Жүктілік пен лактация кезеңінде Актемра препаратын қолдануға болмайды

Дәрілік заттың көлік құралдарын және қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Тоцилизумабтың автокөлікті жүргізу мен механизмдерді басқару қабілетіне ықпал етуіне зерттеулер жүргізілмеген. Қазіргі кезде автокөлікті жүргізуге және әртүрлі механизмдерді басқару қабілетіне препараттың қандай-да бір ықпал етуін көрсететін ақпарат жоқ.

Артық дозалануы

Тоцилизумабпен артық дозалануы жайлы деректер шектеулі. Препарат 40 мг/кг дозада кездейсоқ артық дозаланған бір жағдайда көп түрлі миеломасы бар емделушіде жағымсыз реакция байқалмаған. Дені сау емделушілерде де елеулі жағымсыз реакция байқалмаған. Дозаны төмендетуді қажет ететін нейтропения байқалғанымен де, тоцилизумабты 28 мг/кг дейінгі дозада бір рет алған, дені сау еріктілерде де елеулі жағымсыз реакциялар байқалмаған.

Емі: симптоматикалық.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Фторлы полимерлі жабынды бутилкаучукті тығындармен және «flip-of» пластик қақпақшалары бар алюминий қалпақшалармен тығындалған сыйымдылығы 10 мл 1 типтегі бейтарап шыныдан жасалған құтыларда 80 мг/4 мл-ден, 200мг/10 мл-ден, 400 мг/20 мл-ден немесе 20 мл-ден салады (200мг/10 мл және 400 мг/20 мл дозалары үшін).

Мемлекеттік және орыс тілдеріндегі медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулықпен бірге картоннан жасалған қорапқа 1 құтыдан салады.

Сақтау шарттары

2°С-ден 8°С-ге дейінгі температурада түпнұсқалық қаптамасында. Мұздатып қатыруға болмайды. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2,5 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Чугай Фарма Мануфактуринг Ко. Лтд., Уцуномия-Сити, Жапония.

Тіркеу куәлігінің иесі

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария

Қаптаушы

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария

Қазақстан Республикасының аумағында тауардың сапасы жөнінде тұтынушылардан шағымдарды қабылдайтын және фармакоқадағалау үшін жауапты ұйымның мекен-жайы

«Рош Казахстан» ЖШС

050000, Алматы қ-сы, Қонаев к-сі, 77

«Park View Office Tower» бизнес-орталығы, 15 қабат

Тел.: +7 (727) 321 24 24, факс: + 7 (727) 321 24 25

e-mail: kz.safety@roche.com, kz.quality@roche.com

Прикрепленные файлы

118818161477976496_ru.doc 231 кб
627930841477977663_kz.doc 220.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники