Адцетрис®

МНН: Брентуксимаб ведотин
Производитель: BSP Pharmaceuticals S.r.l.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Брентуксимаб ведотин
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№020641
Информация о регистрации в РК: 18.06.2014 - 18.06.2019
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Предельная цена закупа в РК: 1 191 480.76 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Адцетрис®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Брентуксимаб ведотин

Дәрілік түрі

Инфузияға арналған ерітінді үшін концентрат дайындауға арналған

50 мг ұнтақ

Құрамы

Бір құтының ішінде

белсенді зат – 50 мг брентуксимаб ведотин,

қосымша заттар: лимон қышқылы моногидраты, натрий цитраты дигидраты, ,-трегалоза дигидраты, полисорбат 80.

 

Сипаттамасы

Ақ немесе ақ дерлік түсті ұнтақ немесе кесек түріндегі кеуекті масса

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Басқа да ісікке қарсы препараттар. Моноклональді антиденелер. Брентуксимаб ведотин.

АТХ коды L01XC12

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Брентуксимаб ведотин фармакокинетикасы сыналушылардың жекелеген топтарында 1 фазаны зерттеу және фармакокинетика талдауы барысында бағаланды және 314 емделуші бойынша деректер жиналды. Барлық клиникалық сынақтар барысында брентуксимаб ведотин көктамырішілік құю түрінде қолданылды. Брентуксимаб ведотиннің антидене-дәрілік субстанция коньюгатының (АДДСК) ең жоғары концентрациялары, әдетте, құю аяқталғанда немесе уақыттың құю аяқталуына бәрінен жақын сәйкес келген үлгілерге таңдау жасалған сәттерінде байқалды. АДДСК сарысулық концентрацияларының көп экспоненциальді төмендеуі шамамен 4-6 күн құрайтын терминалдық жартылай шығарылу кезеңінде байқалды. Экспозиция дозаға шамамен пропорционал болды. АДДСК жиналуы көп реттік дозаланудан кейін тым аз немесе толық болмаған 3 аптада 1 рет жиілікте болады, бұл терминалдық жартылай шығарылу кезеңіндегі бағаларға сай келеді. АДДСК үшін Cmax және ҚАА (қисық астындағы аудан) типтік мәндері 1 фазадағы зерттеуде 1,8 мг/кг бір реттік дозасынан соң, тиісінше, күніне шамамен 31,98 г/мл және 79,41 г/мл құрайды. Моно метил ауристатин Е (ММАЕ) брентуксимаб ведотиннің басты метаболиті болып табылады. ММАЕ үшін Cmax, ҚАА және Tmax орташа мәндері АДДСК 1,8 мг/кг бір реттік дозасынан кейін 1 фазаны зерттеуде күніне шамамен 4,97 г/мл, 37,03 г/мл және, тиісінше, 2,09 күн құрады. ММАЕ экспозициясы брентуксимаб ведотиннің көп реттік дозаларынан кейін төмендеп, кейінгі дозалар тұсында алғашқы дозасынан соң шамамен 50%-80% экспозициясына жетеді.Емдеудің алғашқы циклында ең жоғары ММАЕ экспозициясы нейтрофильдер санының абсолютті төмендеуімен байланысты болды.

Таралуы

Іn vitro адам плазмасы ақуыздарымен ММАЕ байланысуы 68-82% ауқымында болды. ММАЕ қан плазмасы ақуыздарымен жоғары дәрежеде байланысатын препараттармен байланысқа түспеген және мұндай препараттармен ығыстырылмаған. Іn vitro зерттеулерінде ММАЕ Р гликопротеинге (P-gp) тән субстрат болды, бірақ клиникалық сипатқа жақын концентрациялар тұсында P-gp тежегіші болмаған. Адамдағы орташа таралу көлемі тепе-тең жағдайда АДДСК үшін шамамен 6-10 л құрады. Емделушілердің жекелеген топтарында фармакокинетикасын (ФК) бағалау негізінде типтік болжамды таралу көлемі (VM) және ММАЕ ең жоғары таралу көлемі (VMP), тиісінше, 7,37 л және 36,4 л құрады.

Метаболизмі

Күтілгендей, брентуксимаб ведотин ақуыз ретінде қайта пайдаланылатын немесе организмнен шығарылатын жекелеген амин қышқылдарына дейін катаболизденеді. Жануарлардан және адамдардан алынған in vivo деректері брентуксимаб ведотиннен босап шығатын ММАЕ аздаған бөлігі ғана метаболизденетінін көрсетеді. Адамның қан плазмасындағы ММАЕ метаболиттерінің концентрациялары анықталмаған. Кем дегенде, бір ММАЕ метаболиті in vitro белсенді болатыны көрсетілген. ММАЕ CYP3A4 үшін де, мүмкін, CYP2D6 үшін де субстрат болып табылады. Іn vitro деректері ММАЕ метаболизмінің, негізінен, CYP3A4/5 әсер етуімен тотығу арқылы жүзеге асатынын көрсетеді. Бауыр микросомалары пайдаланылатын in vitro зерттеулері ММАЕ-нің CYP3A4/5-ті клиникалық қолдану кезінде жететін концентрацияларынан едәуір жоғары концентрациларда ғана тежейтінін көрсетеді. ММАЕ өзге изоферменттерді тежемейді. ММАЕ гепатоциттердің алғашқы өсірінділерінде CYP450 ферменттерін тежемейді.

Элиминациясы

АДДСК катаболизмге ұшырайды және организмнен шығарылады. Типтік клиренсі және жартылай шығарылу кезеңі, тиісінше, 1,457 л/тәулік және 4-6 күн құрайды. ММАЕ элиминациясы оның АДДСК-нан босап шығатын жылдамдығымен шектелді, типтік КЛ және ММАЕ жартылай шығарылу кезеңі, тиісінше, 19,99 л/тәулік және 3-4 күн құрады. Брентуксимаб ведотин 1,8 мг/кг дозасын алған емделушілерде экскреция зерттеуі жүргізілді. Брентуксимаб ведотин инъекциясы тұсында АДДСК құрамында енгізілген ММАЕ жалпы мөлшерінің шамамен 24% бөлігі 1 апта ішінде несеппен де, нәжіспен де шығарылған. Босап шыққан ММАЕ 72% шамасы нәжіспен шығарылды. ММАЕ аз мөлшері (28%) несеппен шығарылды.

Емделушілердің ерекше топтарындағы фармакокинетикасы

Емделушілердің жекелеген топтарындағы ФК талдауы альбуминнің негіздік сарысулық концентрациясы ММАЕ клиренсіне елеулі ықпал етеді. Талдау ММАЕ клиренсінің сарысулық альбумин концентрациялары төмен емделушілерде 2 есе төмен болғанын, яғни альбуминнің сарысулық концентрациялары қалып шегінде болған емделушілермен салыстырғанда < 3,0 г/дл екенін көрсетті.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр - ММАЕ белсенді метаболитінің өзгеріссіз күйдегі элиминациясының негізгі жолы. Бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілердегі фармакокинетикасы жөнінде шектеулі деректер ғана бар.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек - ММАЕ белсенді метаболитінің өзгеріссіз күйде элиминациялану жолдарының бірі. Емделушілердің жекелеген топтарындағы ФК талдауы ауырлығы жеңіл және орташа түрдегі бүйрек жеткіліксіздігінің ММАЕ клиренсіне ықпал етуі мүмкін екенін көрсетті. ММАЕ клиренсі бүйрек жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі < 30 мл/мин.) емделушілерде шамамен 2 есе төмендеген.

Егде жастағы емделушілер

Брентуксимаб ведотин клиникалық зерттеулеріне, олардан жастау емделушілермен салыстырғанда, реакциялардағы айырмашылықты анықтау үшін 65 жастағы және одан асқан емделушілердің жеткіліксіз саны қатысты.

Балалар

Брентуксимаб ведотин клиникалық зерттеулеріне, ересек емделушілермен салыстырғанда, ФК сипаттамаларындағы айырмашылықты анықтауға 18 жасқа дейінгі емделушілердің жеткіліксіз саны қатысты.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Брентуксимаб ведотин антинеопластикалық затты CD30-оң ісік жасушаларына жеткізетін антидене-дәрілік субстанция коньюгаты (АДДСК) түрінде болады, бұл олардың селективті апоптоздық қырылуына алып келеді. Клиникаға дейінгі деректер брентуксимаб ведотин биологиялық белсенділігінің бірнеше сатыларда өтетін үдеріс түрінде көрініс беретінін көрсетеді. АДДСК-тың CD30-бен байланысуы жасушалар беткейінде АДДСК-CD30 кешенінің интернализациясын бастамалайды, ол артынан лизосомалық компартментке жеткізіледі. Жасуша ішінде, бірден-бір белсенді қосылыс – монометил ауристатин Е (ММАЕ) протеолиздік ыдырау үдерісінде босап шығады. ММАЕ-нің тубулинмен байланысуы ұсақ өзекшелік желінің үзілуін және жасушалық циклдың тоқтауын туындатады, бұл CD30-оң ісік жасушаларының апоптозына алып келеді.

Фармакодинамикалық әсерлері

Жүрек электрофизиологиясы

Кардиологиялық қауіпсіздіктің бір топтық, ашық, көп орталықтық зерттеуінің 1 фазасы аясында әр 3 апта сайын 1,8 мг/кг брентуксимаб ведотин алған CD30-оң қатерлі гематологиялық ауруға шалдыққан 52 емделушіден қырық алтысы (46) талдаудан өтті. Зерттеудің алғашқы мақсаты қарыншалық реполяризациядағы брентуксимаб ведотин әсеріне баға берумен және бастапқы деңгейімен салыстырылған QTc өзгерісін бағалаумен әрі 1-ші цикл уақытының ішінде жүзеге асады. 90% сенім аралығында (СА) QTc мәніне орташа әсері 1-ші цикл мен 3-ші циклдың әрбір уақыт нүктесінде, бастапқы деңгеймен салыстырғанда, < 10 мсек құрады. Бұл деректер CD30-оң қатерлі түзілімі бар емделушілерде әр 3 апта сайынғы 1,8 мг/кг дозадағы брентуксимаб ведотин әсерінің нәтижесінде QT аралығының клиникалық мәнді ұзаруының болмайтынын көрсетеді.

Клиникалық тиімділігі

Ходжкин лимфомасыЛ)

Брентуксимаб ведотин тиімділігі мен қауіпсіздігі қайталанатын немесе рефрактерлі ХЛ бар 102 емделушіде орталық, ашық, бір топтық, көп орталықтық зерттеу (SG035-0003 зерттеуі) барысында монотерапия түрінде бағаланды. Төменде берілген 1 кестеде емделушілердің бастапқы сипаттамалары мен ауру сипаттамалары жинақталып келтіріледі.

1 кесте: Қайталанатын немесе рефрактерлі ХЛ 2 фазадағы зерттеуінде емделушілердің бастапқы сипаттамалары мен ауру сипаттамаларын жинақтау

Емделушілердің сипаттамалары

N = 102

Орта жасы, жылы (ауқым)

31 жыл (15-77)

Жынысы

48Е (47%)/54Ә (53%)

ECOG статусы

 
 

42 (41%)

1

60 (59%)

Алдыңғы АДЖТ (қанның аутологиялық діңді жасушаларының трансплантациясы)

102 (100%)

Алдыңғы химиялық ем

3,5 (1-13)

АДЖТ-нан трансплантациядан кейінгі алғашқы қайталануға дейінгі уақыт кезеңі

6,7 ай (0-131)

Гистологиялық расталған CD30-оң ауруы

102 (100%)

Ауру сипаттамалары

 

Емнің негізгі түрлеріне алғашқы рефрактерліа

72 (71%)

Емнің соңғы түріне рефрактерлі

43 (42%)

Негізгі В симптомдары

35 (33%)

Бастапқы диагноз кезіндегі III сатысы

27 (26%)

Бастапқы диагноз кезіндегі IV сатысы

20 (20%)

а Алғашқы рефрактерлі ЛС емнің негізгі түрі аяқталған соң 3 ай бойы толық ремиссияға жетпеген немесе аурудың үдеуі түрінде анықталған.

Он сегіз (18) емделуші (18%) брентуксимаб ведотиннің 16 циклын алды, алынған циклдардың орта саны – 9 (ауқым: 1 – 16).

Брентуксимаб ведотинмен емдеуге реакция Қатерлі лимфома үшін реакцияны қайта қарау критерийлері (Cheson, 2007 ж.) пайдаланылатын Тәуелсіз бақылау тобымен бағаланды. Емдеуге реакция кеуде, мойын, құрсақ қуысы мен жамбас аумағын спиральді КТ (компьютерлік томография); ПЭТ кескіндемелері (позитронды эмиссиялық томография) және клиникалық деректер көмегімен бағаланды. Реакцияны бағалау 2, 4, 7, 10, 13 және 16 циклдарынан кейін әрі ПЭТ көмегімен 4 және 7 циклдарынан кейін орындалды. Реакцияның объективті жиілігі (РОЖ) IRF сай 75% құрады (Емдеу сызбасын сақтаудың мақсатты (ЕССМ) тобындағы 102 емделушіден 76, ал ісіктің азаюына 94% емделуші жетті. Толық ремиссияға 33% жетті (ЕССМ тобындағы тобындағы102 емделушіден 34). Орташа жалпы тіршілікке қабілеттілік (ЖТ) 40,5 ай құрады (алғашқы дозаны алудан кейінгі бақылау кезеңі - 32,7 ай). Зерттеушілердің бағасы, жалпы, кескіндемелерді бағалау тұсында Тәуелсіз бақылау тобының бағаларына сай болды. Емнен өткен емделушілер арасында, емдеуге реакциясы оң 7 емделуші әріқарай АДЖТ емшарасына жолданды. Тиімділігі бойынша әріқарайғы нәтижелері 2 кестеде ұсынылған.

2 кесте: Әр 3 аптада 1,8 мг/кг Адцетрис® емінен өткен, қайталанатын немесе рефрактерлі Ходжкин лимфомасы бар емделушілердегі тиімділік нәтижелері

Ең жақсы клиникалық реакция (N = 102)

IRF N (%)

СА 95%

Реакцияның объективті жиілігі (ТР + РЖ)

76 (75)

64,9; 82,6

Толық ремиссия (ТР)

34 (22)

24,3; 43,4

Ішінара ремиссия (ІР)

42 (41)

Деректер жоқ

Аурудың бақылану дәрежесі (ТР + ІР + SD)

98 (96)

90,3; 98,9

Реакцияның ұзақтығыұз.)

Орташа IRF бойынша

СА 95%

Реакцияның объективті жиілігі (ТР + ІР) а

6,7 ай

3,6; 14,8

Толық ремиссия (ТР)

Жетпеген

10,8, НО б

Жалпы тіршілікке қабілеттілік

IRF

СА 95%

Орташа

40,5 ай

28,7; НО

а Рұз. ауқымы 1,2+ айдан 26,1+ айға дейін, ал 1 дозадан бастап, орташа бақылау кезеңі IRF сай объективті реакцияға (ОР) жеткен емделушілерде 9,0 ай құрады.

б Бағалауға келмеген.

Әрбір жеке емделушіге тән жай-күй өзгерісінің сынама талдауы SG035-0003 және SG035-0004 клиникалық зерттеулерінің аясында брентуксмаб ведотинмен емнен өткен ХЛ бар шамамен 64% емделушіде, тиісінше, клиникалық пайда тұрғысынан, зерттеу басталғанша қолданылған емнің соңғы түрімен салыстырғанда аурудың үдеуінсіз тіршілікке қабілеттіліктің (АҮТҚ) ұзағырақ созылуы сипатында айқындалған жақсару болғанын көрсетті.

Зерттеудің басында 35 емделушіден (33%) B симптомдары табылды, 27 емделуші (77%) брентуксимаб ведотин қабылдау басталғаннан кейін, орташа алғанда, 0,7 ай өткен соң барлық B симптомдарының басылғанын атап өтті. Сондай-ақ дозалар арттырылатын 1 фазаны зерттеуге және клиникалық фармакология зерттеуіне алынған емделушілер (n = 15) бойынша, сондай-ақ АДЖТ өтпеген қайталанатын немесе рефрактерлі ХЛ кезінде әр 3 апта сайын 1,8 мг/кг брентуксимаб ведотин алған АЕБ (арнайыланған емделуші бағдарламасы) емделушілері (n = 26) бойынша деректер жинақталды.

Емделушілердің бастапқы сипаттамалары брентуксимаб ведотин алғаш қолданылар алдында бірнеше препараттар (орта есеппен, 1 – 73 ауқымындағы 3 сызба) пайдаланылған химиялық емнің алдыңғы сызбаларының сәтсіздігін көрсетті. Емделушілердің елу тоғыз пайызында (59%) диагностика сәтіндегі кешеуілді сатыда (III немесе IV саты) аурудың үдеуі болды.

1 фаза және АЕБ зерттеулері бойынша нәтижелер алдыңғы АДЖТ-сыз қайталанатын немесе рефрактерлі ХЛ бар емделушілерде клиникалық мәнді реакцияға жетуге болатынын көрсетті, бұл зерттеушілердің бағалауымен, брентуксимаб ведотин қолданылған, орта есеппен, 5 циклдан кейін 54% деңгейіндегі реакцияның объективті жиілігімен және 22% деңгейіндегі толық ремиссия жиілігімен расталған.

Жүйелі анапластикалық ірі жасушалы лимфома (жАІЖЛ)

Қайталанатын немесе рефрактерлі жАІЖЛ бар 58 емделушіде жүргізілген ашық, бір топтық, көп орталықтық зерттеу (SG035-0004) барысында монотерапия түріндегі брентуксимаб ведотин тиімділігі мен қауіпсіздігі бағаланды. Төменде келтірілген 3 кестеде бастапқыдағы емделушілер сипаттамалары және ауру сипаттамалары жинақталып беріледі.

3 кесте: 2 фазадағы қайталанатын немесе рефрактерлі жАІЖЛ зерттеуінде бастапқыдағы емделушілер сипаттамалары мен ауру сипаттамаларының жинақталуы

Емделушілер сипаттамалары

N = 58

Орта жасы, жылы (ауқым)

52 жыл (14-76)

Жынысы

33Е (57%)/25Ә (43%)

ECOG а статусы

 
 

19 (33%)

1

38 (66%)

Алдыңғы АДТЖ

15 (26%)

Химиялық емнің алдыңғы сызбалары (ауқым)

2 (1-6)

Гистологиялық расталған CD30-айқын ауру

57 (98%)

Анапластикалық-лимфомалық киназа (АЛК)-теріс ауру

42 (72%)

Ауру сипаттамалары

 

Емнің негізгі түрлеріне алғашқы рефрактерліб

36 (62%)

Емнің соңғы түрлеріне рефрактерлі

29 (50%)

Емнің соңғы түріне қайталану

29 (50%)

Бастапқы В симптомдары

17 (29%)

Алғашқы диагностика кезіндегі III сатысы

8 (14%)

Алғашқы диагностика кезіндегі IV сатысы

21 (26%)

а Бір емделушіде бастапқы ECOG = 2 статусы болды, оған зерттеу хаттамасымен тыйым салынған, әрі ол зерттеуге қосылу критерийлеріне сәйкессіз ретінде жіктелген.

б Алғашқы рефрактерлі жАІЖЛ емнің негізгі түрі аяқталған соң 3 ай бойы толық ремиссияға жетпеу және аурудың үдеуі ретінде анықталған.

Алғашқы жАІЖЛ диагностикасы жасалатын сәттен бастап орташа уақыт кезеңі алғашқы Адцетрис® дозасын алғанша 16,8 ай құрады.

Он (10) емделуші (17%) Адцетристің® 16 циклын алды; ал алынған циклдардың орта саны – 7 (ауқым: 1 – 16).

Адцетрис® еміне реакция Қатерлі лимфомаға тән реакцияларды қайта қарау критерийлері (Cheson, 2007 ж.) пайдаланылған Тәуелсіз бақылау тобымен бағаланды. Емдеуге реакция кеуде, мойын, құрсақ қуысы, жамбас аумағында спиральді КТ (компьютерлік томография); ПЭТ кескіндемелері (позитронды эмиссиялық томография) және клиникалық деректер көмегімен бағаланды. Реакцияны бағалау 2, 4, 7, 10, 13 және 16 циклдарынан кейін, әрі ПЭТ көмегімен 4 және 7 циклдарынан кейін орындалды.

IRF бойынша РОЖ 86% (ЕССМ тобындағы 58 емделушіден 50) құрады. Толық жауап 59% (ЕССМ тобындағы 58 емделушіден 34) болды, ал ісіктің азаюына 97% емделуші жетті. Бағасына сай, 36-айлық жалпы тіршілікке қабілеттілік 63% құрады (алғашқы дозадан кейінгі бақылау кезеңі 33,4 ай құрады). Зерттеушілердің бағалары, жалпы, кескіндемелерді бағалау кезінде Тәуелсіз бақылау тобының бағаларына сай болды. Емнен өткен емделушілер арасында, емделуге реакциясы болған 7 емделуші АДЖТ алуға ауысты. Тиімділігі бойынша әріқарайғы нәтижелері 4 кестеде берілген.

4 кесте: Әр 3 аптада 1,8 мг/кг брентуксимаб ведотин емінен өткен, қайталанатын немесе рефрактерлі жАІЖЛ бар емделушілердегі тиімділік нәтижелері

Ең жақсы клиникалық реакция (N = 58)

IRF N (%)

СА 95%

Реакцияның объективті жиілігі (ТР + ІР)

50 (86)

74,6; 93,9

Толық ремиссия (ТР)

34 (59)

44,9; 71,4

Ішінара ремиссия (ІР)

16 (28)

Деректер жоқ

Аурудың бақылану дәрежесі (ТР + ІР + SD)

52 (90)

78,8; 96,1

Реакция ұзақтығыұз.)

Орташа IRF бойынша

СА 95%

Объективті жиілігі (ТР + ІР) а

13,2

5,7; НО б

Толық ремиссия (ТР)

Жетпеген

13,0, НО

Жалпы тіршілікке қабілеттілік

IRF

СА 95%

Орташа

Жетпеген в

21,3; НО

а Рұз. ауқымы 0,1+ айдан 21,7+ айға дейін құрады, ал 1 дозадан бастап, орташа бақылау кезеңі IRF сай объективті реакцияға (ОР) жеткен емделушілер үшін 11,8 ай құрады.

б Бағалауға келмеген.

в Бағдарланатын 36-айлық жалпы тіршілікке қабілеттілік 63% құрады (алғашқы дозасынан кейінгі бақылау кезеңі 33,4 ай құрады).

Әрбір жеке емделушіге тән жай-күй өзгерісінің сынама талдауы SG035-0004 клиникалық зерттеуінің аясында брентуксмаб ведотинмен емнен өткен жАІЖЛ бар шамамен 69% емделушіде, клиникалық пайда тұрғысынан, зерттеу басталғанша қолданылған емнің соңғы түрімен салыстырғанда аурудың үдеуінсіз тіршілікке қабілеттіліктің (АҮТҚ) ұзағырақ созылуы сипатында айқындалған жақсарудың болғанын көрсетті.

Қолданылуы

  • CD30-оң Ходжкин лимфомасының (ХЛ) қайталанатын немесе рефрактерлі түріне шалдыққан ересек емделушілерді емдеу үшін:

а) аутологиялық діңді жасушалар трансплантациясынан (АДЖТ) кейін; немесе

б) АДЖТ көмегімен, кем дегенде, екі емдеу курсынан немесе бірнеше дәрілік заттар пайдаланылатын химиялық емнен кейін.

  • қайталанатын немесе рефрактерлі жүйелі анапластикалық ірі жасушалы лимфомасы (жАІЖЛ) бар ересек емделушілерді емдеу үшін

Қолдану тәсілі және дозалары

Адцетристі® ісікке қарсы дәрілік заттар қолдану тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен қолдану қажет.

Дозалары

Ұсынылатын доза әр 3 апта сайын 30-минуттық көктамырішілік енгізу түріндегі 1,8 мг/кг құрайды.

Егер емделушінің дене салмағы 100 кг-ден көп құраса, дозаны есептеу үшін 100 кг пайдалану керек. Емдеу курсы кезінде әр дозаны қолданар алдында толық қан талдауын жасау қажет. Препаратты енгізу кезінде және одан кейін емделушілерге бақылау жүргізу қажет. Емдеуді аурудың үдеуі немесе жол беруге болмайтын уыттылық байқалмай қалғанша жалғастыру қажет. Аурудың тұрақты фазасына немесе жай-күйдің жақсаруына жеткен емделушілер емдеудің, кем дегенде, 8 циклын және, көп дегенде, 16 циклын (шамамен бір жыл ішінде) алуы тиіс.

Емделушілердің ерекше топтары Бүйрек жеткіліксіздігі Бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде ресми зерттеулер жүргізілмеген. Басқа зерттеулерде бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде деректер алынбаған. Бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерге ұқыпты мониторинг жасау қажет.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерде ресми зерттеулер жүргізілмеген.

Басқа зерттеулерде бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерде деректер алынбаған. Бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерге ұқыпты мониторинг жасау қажет.

Егде емделушілер (65 жастағы және одан асқан)

65 жастағы және одан асқан егде емделушілерде препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ.

Балалар

18 жасқа дейінгі балаларда препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ.

Клиникалық емес зерттеулерде айырша без функциясының сарқылу жағдайлары байқалған.

Дозаны түзету

Нейтропения

Айрықша нұсқаулар

5 кесте: Нейтропения кезінде дозалау бойынша нұсқаулар

Нейтропенияның ауырлық дәрежесіa

Дозалау сызбасын өзгерту

I дәреже (төменгі қалып шегі – 1500/мм3 , төменгі қалып шегі – 1,5 х 109/л) немесе

II дәреже (1500 – 1000/мм3

1,5 – 1,0 х 109/л)

Дозалау режимін түзетусіз емдеуді жалғастыру

III дәреже (1000 – 500/мм3

1,0 – 0,5 х 109/л) немесе

IV дәреже (<500/мм3

<0,5 х 109/л)

Дозаны енгізуді уыттылық көрсеткіші ≤ II дәрежеге немесе бастапқы деңгейге дейін оралғанша тоқтата тұру, әрі сол кезде емдеуді тағайындалған дозалау режиміне сай жаңғырту.б III немесе IV нейтропениясы бар емделушілерге арналған кейінгі ем циклдарында өсу факторы (гранулоцитарлы колония стимуляциялаушы фактор немесе гранулоцитарлы-макрофагты колония стимуляциялаушы фактор) пайдаланылатын демеуші ем қолдану мүмкіндігін қарастыру.

a Нейтропения ауырлығын анықтау АҚШ Ұлттық обыр институтының (National Cancer Institute (NCI) Жайсыз реакцияларға арналған жалпы терминологиялық критерийлеріне негізделеді. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), 3.0 басылым; «Нейтропения/гранулоциттер» жарияланымын қараңыз; ТҚШ – төменгі қалып шегі.

б III немесе IV дәрежелі лимфопения дамитын емделушілер емдеуді үзіліссіз жалғастыра алады.

Дозалануын белгілеу

Әріқарай сұйылту үшін АДЦЕТРИС (мл) жалпы дозасын есептеу:

АДЦЕТРИС дозасы (мг/кг) х Емделушінің дене салмағы (кг)

----------------------------------------------------------------------- = Әріқарай сұйылтуға арналған

Сұйылтылған құты құрамының концентрациясы (5 мг/мл) Адцетрис (мл) доза

Ескертпе: Егер емделушінің дене салмағы 100 кг-ден көп болса, дозаны есептеу үшін «100 кг» мәнін пайдалану қажет. Ең жоғары ұсынылатын дозасы 180 мг құрайды.

АДЦЕТРИС препаратының қажетті құтыларының мөлшерін есептеу:

Қолдануға арналған АДЦЕТРИС (мл) жалпы дозасы

----------------------------------------------------------- = АДЦЕТРИС препаратының

1 құтыға жалпы көлемі (10 мл/құты) қажетті құтыларының саны

6 кесте: Ұсынылған АДЦЕТРИС 1,8 мг/кг дозасын алатын дене салмағы 60 кг-ден 120 кг дейін емделушілер үшін есептеу мысалдары

Емделушінің дене салмағы (кг)

Жалпы дозасы = Емделушінің дене салмағы х Ұсынылатын доза (1,8 мг/кг а), мг

Сұйылтуға жататын жалпы көлем б = Жалпы доза / Сұйылтылған құты құрамының концентрациясы (5 мг/мл), мл

Қажетті құтылар саны = Сұйылтуға жататын жалпы көлем / Жалпы құты көлемі (10 мл/құты)

60

108

21,6

2,16 құты

80

144

28,8

2,88 құты

100

180

36

3,6 құты

120 в

180 г

36

3,6 құты

а Дозаны азайтқанда дозаны есептеу үшін «1,2 мг/кг» мәнін пайдалану қажет.

б 150 мл еріткішті сұйылтуға және әр 3 аптада 30-минуттық көктамырішілік құю түрінде қолдануға арналған.

в Егер емделушінің дене салмағына 100 кг-ден көп болса, дозаны есептеу үшін «100 кг» мәнін пайдалану қажет.

г Ең жоғары ұсынылған дозасы 180 мг құрайды.

Шеткергі нейропатия

Егер сенсорлы немесе моторлы шеткергі нейропатия пайда болса немесе оның жағдайы емделу кезеңінде нашарлап кетсе, дозаны түзету туралы нұсқауларды 7 кестеден қараңыз.

7 кесте: Сенсорлы немесе моторлы шеткергі нейропатия туындаған немесе өршіген жағдайда дозалануы туралы нұсқаулар.

Сенсорлы немесе моторлы шеткергі нейропатияның ауырлық дәрежесіa

Дозалау сызбасын өзгерту

I дәреже (парестезия және/немесе функциясынан айырылмастан рефлекстер жоғалту)

Дозалау режимін түзетусіз емдеуді жалғастыру

II дәреже (күнделікті қызмет атқару қабілетіне ықпал етусіз функцияның нашарлауы) немесе

III дәреже (күнделікті қызметті орындау мүмкіндігінің шектелуі)

Дозаны енгізуді уыттылық көрсеткіштері I дәрежеге немесе бастапқы деңгейге дейін оралғанша қажет болатын уақытқа тоқтата тұру. Дозаны 1,2 мг/кг дейін азайту және 3 апта аралықпен емді жалғастыру

IV дәреже (еңбекке жарамсыз ететін сенсорлы нейропатия, немесе өмірге қатер төндіретін немесе салдануға алып келетін моторлы нейропатия)

Емдеуді тоқтату

a ауырлық дәрежесін анықтау АҚШ Ұлттық обыр институтының (National Cancer Institute (NCI) Жайсыз реакцияларға арналған жалпы терминологиялық критерийлеріне негізделеді, 3.0 басылым; «Моторлы нейропатия; сенсорлы нейропатия; және нейропатиялық ауыру» жарияланымын қараңыз.

Қолдану тәсілі

Ұсынылған Адцетрис® дозасын 30 минут ішінде енгізу қажет. Адцетристі® көктамыр ішіне сорғалатып енгізуге болмайды. Адцетристі® өзге дәрілік заттарды қоспай, көктамырішілік құюға арналған жеке жүйе арқылы енгізу қажет.

 

Жағымсыз әсерлері

Қауіпсіздік сипаттамаларын жинақтау.

Адцетрис® қауіпсіздік бейіні клиникалық сынақтардың қолда бар деректеріне, арнаулы емделуші бағдарламасына (АЕБ) және қазіргі күні жинақталған пост-маркетингтік тәжірибеге негізделген. Жағымсыз реакциялар жиілігі төменде сипатталған және қайталанатын немесе рефрактерлі ХЛ немесе жАІЖЛ бар 160 емделуші әр 3 аптада ұсынылған 1,8 мг/кг дозада Адцетристің® ең болмаса бір дозасын алған 2 фазадағы екі негізгі зерттеуден алынған деректер негізінде (SG035-0003 және SG035-0004, «Фармакодинамикасы» бөлімін қараңыз) анықталған. 2 фазадан тыс жайсыз реакциялар да кестеде «белгісіз» санаттағы жиілікке сәйкес қамтылды (қолда бар деректер негізінде бағаланбайды).

Осы дәрілік затпен ем алған емделушілерде күрделі жұқпалар және шартты-патогенді жұқпалар білінген («Айрықша нұсқауларын» қараңыз). 2 фазаны зерттеудегі сыналушылар арасында 16% емделушіде жұқпалар сияқты сипатталған жай-күйлер болды.

Препаратпен байланысты күрделі жайсыз реакциялар: нейтропения, тромбоцитопения, іш қатулар, диарея, құсу, пирексия, шеткергі моторлы нейропатия және шеткергі сенсорлы нейропатия, гипергликемия, демиелинизациялаушы полинейропатия, ісік лизисі синдромы және Стивенс-Джонсон синдромы болды.

2 фазаны зерттеуден өткен емделушілерде мынадай жағымсыз әсерлер: шеткергі сенсорлы нейропатия, қажу, жүрек айну, диарея, нейтропения, құсу, пирексия және жоғарғы тыныс алу жолдарының жұқпалары көбірек жиі байқалған.

Жағымсыз әсерлер Адцетрис® алған 19% емделушіде емнің тоқтатылуына әкелді. ХЛ немесе жАІЖЛ бар екі немесе одан да көп емделушіде емнің тоқтатылуына алып келген күрделі жағымсыз әсерлер шеткергі сенсорлы нейропатия (6%) және шеткергі моторлы нейропатия (2%) болды.

Дозалар арттырылатын 1 фазадағы зерттеулерден және клиникалық фармакология зерттеулерінен (n=15 емделуші), сондай-ақ Арнаулы емделуші бағдарламасынан (Named Patient Program) (АЕБ; n=26 емделуші) алынған қауіпсіздік деректері қанның аутологиялық діңді жасушаларының трансплантациясын өткермеген («Фармакодинамикасын» қараңыз) және әр үш апта сайын ұсынылатын 1,8 мг/кг дозада емнен өткен қайталанатын немесе рефрактерлі ХЛ бар емделушілерде орталық клиникалық зерттеулерден алынған қауіпсіздік сипаттамаларына сай болып келеді.

Адцетрис® препаратын қолдану кезінде байқалған жағымсыз әсерлер жүйелер және ағзалар бойынша MedDRA жіктемесімен және Дұрыс деп табылған терминологиямен (Preferred Term) сәйкес тізбеленеді

Өте жиі:  1/10

Жиі:  1/100,  1/10

Жиі емес:  1/1000,  1/100

Сирек:  1/10 000,  1/1000

Өте сирек:  1/10 000

Өте жиі

  • жұқпалар а

  • нейтропения

  • шеткергі сенсорлы нейропатия

  • диарея, жүрек айну, құсу

  • алопеция, қышыну

  • миалгия

  • қажу, пирексия; инфузиямен байланысты реакциялар б

Жиі

  • жоғарғы тыныс жолдарының жұқпалары, белдемелі герпес (теміреткі), пневмония

  • анемия, тромбоцитопения

  • гипергликемия

  • шеткергі моторлы нейропатия, бас айналу, демиелинизациялаушы полинейропатия *

  • жөтел, ентігу

  • іш қату

  • бөртпе

  • артралгия, белдің ауыруы

  • қалтырау

Жиі емес

  • ауыз қуысының кандидозы, Pneumocystis jiroveci туғызған пневмония, стафилококты бактериемия

  • ісік лизисі синдромы *

  • Стивенс-Джонсон синдромы *

Жиілігі белгісіз

  • үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия

  • фебрильді нейтропения

  • анафилактикалық реакция

* Тек күрделі жағымсыз әсерлер атап көрсетілген.

а Үстемдік иеленетін (басым түсетін) әсерлер жоғарғы тыныс жолдарының жұқпалары, белдемелі герпес (теміреткі) және пневмония болды.

б Құюмен байланысты реакция бойынша үстемдік иеленетін (басым түсетін) әсерлер қалтырау (суық тию) (4%), жүрек айну, ентігу және қышыну (әрқайсысы 3%-дан) және жөтел (2%) болды.

Жекелеген жағымсыз әсерлер сипаттамасы

5%-дан астам емделушіде 3 аптаға дейінгі кезеңде доза енгізудің тоқтатылуына алып келген жағымсыз әсерлер нейтропения (14%) және шеткергі сенсорлы нейропатия (11%) болды. «Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз. 5%-дан астам емделушіде дозаны азайтуға алып келген жағымсыз әсер шеткергі сенсорлы нейропатия (8%) болды. 2 фазаны зерттеулерде 90% емделуші бүкіл емдеу кезеңі бойына ұсынылған 1,8 мг/кг дозаны алуды жалғастырды.

Осы препаратпен емделу кезеңінде күрделі жұқпалардың даму қаупінің артуына алып келетін ауыр және ұзаққа созылатын (≥ 1 апта) нейтропения дамуы мүмкін. III немесе IV дәрежелі нейтропенияның орташа ұзақтығы 1 аптаға дейін шектелді; 2% емделушіде ≥ 7 күнге жалғасқан IV дәрежелі нейтропения болды. 2 фазаны зерттеулерде III немесе IV дәрежелі нейтропениясы бар емделушілердің жартысынан азында уақытша жұқпалы асқынулар байқалды және көпшілік жағдайларда I немесе II дәрежелі ауырлықта болды.

Шеткергі нейропатия дамыған емделушілерде емдеу аяқталған сәттен бастап, соңғы бағалауға дейінгі орташа бақылау кезеңі шамамен 10 апта құрады. Шеткергі нейропатия дамыған 84 емделушінің 62%-да симптомдардың жоғалуы немесе олардың ахуалының жақсаруы болды. Осы бұзылыстың басталуынан симптомдардың жоғалуына немесе жай-күйдің жақсаруына дейінгі орташа кезең барлық жағдайларда да туындау сәтінен бастап 6,6 апта құрады (0,3 аптадан 54,4 аптаға дейінгі ауқымда).

Емделушілерде II  фазаның негіздік клиникалық зерттеулері жүргізілгеннен кейін үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ) болды.

2 фазаға негіздік клиникалық зерттеулер жүргізілгеннен кейін жедел панкреатит жағдайлары (соның ішінде өлімге ұшыратқан жағдайлар) болды. Ішінің ауыруы қайта білінген немесе өрши түсетін емделушілерде жедел панкреатиттің даму мүмкіндігін ескеру қажет.

Емделушілерде II  фазаға негіздік клиникалық зерттеулер жүргізілгеннен кейін анафилактоидтық реакциялар білінді. Анафилаксия симптомдары есекжем, ангионевротикалық ісіну, гипотония, бронх түйілу және басқаларды қамтуы мүмкін. Фебрильді нейтропения емделушілерде 2 фазаға негіздік клиникалық зерттеулер жүргізілгеннен кейін анықталған. Емделушілерде 1 фазаны зерттеу кезінде брентуксимаб ведотиннің бір реттік дозасын 3,6 мг/кг дейін арттырғанда ауырлығы V дәрежедегі фебрильді нейтропения пайда болған.

Иммуногенділік

Қайталанатын немесе рефрактерлі ХЛ немесе жАІЖЛ бар емделушілер сезімтал электрохемилюминесценттік иммундық талдау көмегімен әр 3 апта сайын брентуксимаб ведотиніне антиденелерге тестілеуден өткен. Осы зерттеулерде шамамен 35% емделушіде брентуксимаб ведотиніне антиденелер пайда болды. Осы емделушілердің арасында көпшілігі 2-ші дозаны алғанша антиденелерге оң нәтижесін көріністеді, 7%-да препаратқа орнықты антиденелер (ПАД-оң емделушілер) білінді, ал 62% емделушінің бейтараптандырушы антиденелерге нәтижелері оң болды. 1% емделушіде емнің тоқтатылуына алып келген препарат енгізумен байланысты реакциялармен сәйкесті болатын жағымсыз әсерлер білінді. Брентуксимаб ведотинге антиденелердің болуы брентуксимаб ведотиннің сарысулық мөлшерінің клиникалық мәнді төмендеуімен өзара байланысты емес және препарат тиімділігін төмендетпеген. Брентуксимаб ведотинге антиденелер болғанда препарат енгізумен байланысты реакциялар туындайды, осындай реакция жағдайлары емге антиденелердің орнықты оң нәтижелері бар емделушілерде (12%) және нәтижелері теріс емделушілерде жиірек білінді (7%).

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- препараттың белсенді затына немесе басқа компоненттеріне жоғары сезімталдық

  • блеомицин мен Адцетристі® бір мезгілде қолдану (өкпе уыттылығын туғызады)

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Брентуксимаб ведотинін кетоконазолмен, CYP3A4 қуатты тежегішімен және Р гликопротеинімен (Pgp) бір мезгілде қолдану ММАЕ антимикротубульді агенті әсер айқындылығының шамамен 73% артуына әкелген және қан плазмасындағы брентуксимаб ведотин концентрациясына ықпал етпеген. Сондықтан, брентуксимаб ведотинін CYP3A4 және Pgp қуатты тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда нейтропенияның туындау қаупі арта түседі. Нейтропения пайда болған жағдайда 5 кестеде көрсетілгендей дозаны азайту немесе емдеуді тоқтату ұсынылады («Қолдану тәсілі және дозаларын» қараңыз).

Брентуксимаб ведотинін CYP3A4 қуатты тежегіші – рифампицинмен біріктіріп қолдану қан плазмасындағы брентуксимаб ведотин концентрациясына ықпал етпеген, бірақ ММАЕ антимикротубульді агенті әсер айқындылығының шамамен 31% азаюына алып келген. Мидазолам (CYP3A4 субстраты) мен брентуксимаб ведотинін бір мезгілде қолдану мидазолам метаболизміне ықпал етпеген. Сондықтан, CYP3A4 изоферменттерінің қатысуымен метаболизденетін дәрілік заттар әсеріне брентуксимаб ведотиннің ықпал етуі күтілмейді.

Айрықша нұсқаулар

Үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия

Брентуксимаб ведотинмен емдеу ҮМЛ дамуын туындататын және өлімге әкелетін JC вирусын (Джон Канингем вирусы) белсенділігінен айыруы мүмкін. Химиялық емнің бірнеше курстарынан өткен соң осы препаратты алған емделушілерде ҮМЛ пайда болды. ҮМЛ  - бұл жасырын JC вирусының белсенділігінен айрылуы нәтижесінде туындайтын және жиі өліммен аяқталатын ОЖЖ-нің сирек демиелинизациялаушы ауруы.Емделушілерді ҮМЛ жөнінде айғақтайтын бұрыннан бар неврологиялық, когнитивтік немесе мінез-құлықтық симптомдар немесе белгілердің өршуін немесе жаңа түрлерінің кез келгенін анықтау мақсатында мұқият қадағалау қажет. ҮМЛ күдік тудырғанда брентуксимаб ведотинін емдеуді тоқтата тұру керек. Мұндай жағдайда ҮМЛ диагнозын растау үшін невролог кеңесі, гадолиний енгізілуімен мидың магнитті-резонанстық томографиясынан өту және полимеразалық тізбекті реакция немесе ми биопсиясының әдісімен JC вирусының ДНҚ-на ЖС талдауын жасау қамтылуы тиіс тексеру өткізу ұсынылады. Теріс полимеразалық тізбекті реакция ҮМЛ ауруы мүмкіндігін жоққа шығармайды. Егер баламалы диагноз қою мүмкін болмаса, қосымша тексеруден өтуге болады. ҮМЛ диагнозы расталса, брентуксимаб ведотинмен емделуді түпкілікті тоқтату керек. Дәрігер емделуші көңіл бөлмеуі мүмкін ҮМЛ симптомдарына (мысалы, неврологиялық, когнитивтік немесе психиатриялық симптомдар) ерекше назар аударуы тиіс.Панкреатит

Адцетрис® алған емделушілерде жедел панкреатит байқалады. Өліммен аяқталулар тіркелген. Емделушілер жедел панкреатит симптомы екені жорамалдануы мүмкін жаңа немесе өршіп кеткен іштің ауыруын ұқыпты қадағалауы тиіс. Емделушілерді тексеруде дене бойын тексеру, сарысулық амилаза мен қан сарысуы липазасын зертханалық бағалау, мысалы, ультрадыбыспен және басқа да тиісті диагностикалық емшаралармен құрсақ қуысын көрініске түсіруді қамтуға болады. Егер жедел панкреатит диагнозы расталса, Адцетрис® қолдану тоқтатылуы тиіс.

Өкпе уыттануы

Брентуксимаб ведотин алатын емделушілерде өкпенің уыттану жағдайлары тіркелген. Брентуксимаб ведотинмен себепті-салдарлы байланысы анықталмағанмен, өкпе уыттануының болжамды туындау қаупін жоққа шығаруға болмайды. Бұрыннан бар өкпе симптомдары (мысалы, жөтел, ентігу) нашарлап кеткен немесе жаңалары пайда болған жағдайда шұғыл диагностикалық баға берілуі тиіс және емделушілер талапқа сай ем алуы тиіс.

Күрделі жұқпалар немесе шартты-патогенді жұқпалар

Брентуксимаб ведотин енгізілген емделушілерде пневмония, стафилококты бактериемия және белдемелі теміреткі сияқты күрделі жұқпалар, сондай-ақ пневмоцисттік пневмония, кандидоз сияқты оппортунистік жұқпалар жағдайлары тіркелген. Күрделі және оппортунистік жұқпалар пайда болған жағдайда емделушілер ем барысында дәрігердің бақылауында болуы тиіс.

Инфузияға реакциялар

Инфузияға реакциялар инфузия жасау кезінде де, ол аяқталғаннан кейін де білінді, анафилаксия жағдайлары тіркелген. Инфузия жасау кезінде және ол аяқталғаннан кейін емделушілер дәрігер қадағалауында болуы тиіс. Анафилаксия кезінде брентуксимаб ведотин енгізуді дереу тоқтатып, тиісінше ем тағайындау керек. Инфузияға реакция туындаған жағдайда препарат енгізуді тоқтатып, тиісті медициналық емшаралар жасаған жөн. Симптомдар басылған соң инфузияны жаңғыртып, препаратты жылдамдығы аз инфузиямен енгізуге болады. Егер емделушілерде бұрын инфузияға реакция білінген болса, препаратты келесі жолы енгізер алдында парацетамол, антигистаминдік дәрілер және ГКС қолдану қарастырылатын дәрі-дәрмектік ем жүргізу қажет. Брентуксимаб ведотинге антиденелері бар емделушілерде инфузияға реакциялар жиірек және күштірек көрініс береді.Ісік лизисі синдромы

Брентуксимаб ведотин қолданудан болатын ісік лизисі синдромының (ІЛС) жағдайлары белгілі. Тез пролиферацияланатын ісікке шалдыққан емделушілер ІЛС дамуы бойынша қауіп тобына жатады. Мұндай емделушілер дәрігердің қадағалауында болып, жетекші медициналық тәжірибе стандарттарына сәйкес ем алуы тиіс. ІЛС емінде қарқынды гидратация жүргізіп, бүйрек функциясына мониторинг жасауды, электролиттік бұзылуларды түзетуді, гиперурикемияны емдеу мен демеуші ем қолдануды қамтуға болады.

Шеткергі нейропатия

Брентуксимаб ведотинмен емдеу шеткергі нейропатияны (көбінесе сенсорлы) туындатады. Сондай-ақ моторлы шеткергі нейропатия жағдайлары белгілі. Брентуксимаб ведотиннің жинақтағыш әсерінен туындайтын шеткергі нейропатия көпшілік жағдайларда қайтымды. Емделушілердің көпшілігінде (62%) соңғы бағалау сәтінде 2 фазаны зерттеу нәтижелеріне сай жақсару немесе шеткергі нейропатия симптомдарының жоғалуы болды. Шеткергі нейропатия байқалған емделушілерде 9% жағдайда брентуксимаб ведотинмен емдеуді тоқтату, 8% жағдайда дозаны азайту, 13% жағдайда доза енгізуді кідірту болды. Емделушілер нейропатияның гипестезия, гиперестезия, парестезия, жайсыздық, ашыту, нейропатиялық ауыру немесе әлсіздік сияқты симптомдарын дер мезгілінде анықтау мақсатында дәрігердің бақылауында болуы тиіс. Шеткергі нейропатия туындаған немесе өршіген жағдайда емдеуді тоқтатып, дозаны азайту немесе емдеуді толық тоқтату қажет.

Гематологиялық уыттылық

Брентуксимаб ведотин ауырлығы III немесе IV дәрежелі анемияны, тромбоцитопения мен ұзаққа созылатын (1 аптадан аса) ауырлығы III немесе IV дәрежелі нейтропения туғызуы мүмкін. Дозаны әрбір енгізудің алдында толық қан талдауын жасау қажет.Фебрильді нейтропения

Брентуксимаб ведотинмен емдеу фебрильді нейтропениямен қатар жүруі мүмкін (жұқпаның клиникалық немесе микробиологиялық тұрғыда расталуынсыз шығу тегі белгісіз қызба, нейтрофильдердің абсолютті саны <1,0·109/л, дене температурасы >38,5 °C (Қолайсыз құбылыстарға арналған жалпы терминологиялық критерийлерді қараңыз (3 нұсқа)). Дозаны әрбір енгізудің алдында толық қан талдауын жасау қажет.Фебрильді нейтропения туындаған жағдайда емделушілер қызбаның дамуы тұрғысынан дәрігердің жіті қадағалауында болуы тиіс және фебрильді нейтропения дамыған жағдайда жетекші медициналық тәжірибе стандарттарына сәйкес ем тағайындау керек.Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермалық некролиз

Адцетрис® қолдану кезеңінде Стивенс-Джонсон синдромы (СДС) және уытты эпидермалық некролиз (УЭН) білінді. Өлімге ұшыратқан жағдайлар жөнінде хабарламалар болды. СДС және УЭН пайда болғанда Адцетрис® емін тоқтатып, тиісті ем тағайындау керек.

Гипергликемия

Клиникалық зерттеулер жүргізілгенде сыртартқысында қант диабеті бар немесе онсыз, дене салмағының индексі жоғары емделушілерде гипергликемияның даму жағдайлары белгілі. Алайда, егер емделушіде гипергликемия анықталса, қан плазмасындағы глюкоза деңгейін мұқият қадағалау қажет. Диабетке қарсы тиісті препараттар тағайындалу керек.Бүйрек және бауыр жеткіліксіздігі

Бүйрек және бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерді емдеудің шектеулі тәжірибесі бар. Емделушілердің жекелеген топтарына жасалған фармакологиялық талдау (ФК (фармакокинетикалық) көрсеткіштері бойынша) ауырлығы орташа және ауыр дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі, сондай-ақ альбуминнің төмен сарысулық концентрациялары ММАЕ клиренсіне ықпал етуі мүмкін екенін көрсетті.

Қосымша заттардағы натрий мөлшері

Адцетрис® құрамында көп дегенде бір дозада 2,1 ммоль (немесе 47 мг) дейін натрий бар. Бұл деректі натрий мөлшері бақыланатын емдәмде жүрген емделушілерге қатысты ескеру қажет.

Фертильділік

Бала туу жасындағы әйелдер

Бала туу жасындағы әйелдер Адцетриспен® емделу кезеңінде және емнен кейін 30 күнге дейін тиімді контрацепцияның екі тәсілін пайдалану қажет.

Ерлер

Клиникаға дейінгі зерттеулер деректері бойынша, брентуксимаб ведотинмен емдеу аталық бездердің уытты зақымдануын туындатып, ерлердегі фертильділіктің бұзылуына әкелуі мүмкін. Зерттеулер ММАЕ анеугендік қасиеттер иеленетінін де көрсетті. Осы препаратты қабылдауды бастар алдында ерлерге сақтау үшін шәуһет үлгілерін қатырып қоюға кеңес беріледі. Ерлерге осы препаратпен емделу кезінде және соңғы дозасын қабылдағаннан кейін 6 ай бойы сәби ұрықтауды жоспарлау ұсынылмайды.

Жүктілік және лактация

Жүкті әйелдерде брентуксимаб ведотин қолдану жөнінде деректер жоқ. Жануарларға жасалған зерттеулер репродуктивтік уыттануды көрсетті. Жүктілік кезінде, егер ана үшін күтілетін пайдасы ұрыққа төнетін зор қатерден асып кететін жағдайды қоспағанда, брентуксимаб ведотин қолдануға болмайды. Препарат қолдану қажет болған жағдайда, емделуші әйелді ұрыққа төнетін әлеуетті қатер жөнінен хабардар ету керек. Брентуксимаб ведотин немесе оның метаболиттерінің емшек сүтіне өтуіне қатысты деректер жоқ. Сондықтан емшекпен қоректендіріліп жүрген балаларға қауіптілігін жоққа шығаруға болмайды. Бала емізуді тоқтату немесе осы препаратпен емделуді тоқтату/бас тарту туралы шешім ұрыққа төнетін әлеуетті қатер мен әйел үшін препаратпен емделудің пайдасын ескерумен қабылданады.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Брентуксимаб ведотин көлік құралын басқару немесе басқа да аса қауіпті механизмдермен жұмыс істеу кезінде реакция шапшаңдығына мардымсыз дәрежеде әсер етуі мүмкін.

Қалдықтарды жою және басқаша қолдану түрлеріне қатысты айрықша сақтану шаралары

Жалпы сақтандыру шаралары

Ісікке қарсы дәрілік заттар үшін қолданылатын талапқа сай тұтыну және жою шараларын қолдану қажет.

Осы дәрілік затпен жұмыс істеудің бүкіл үдерісінде тиісті асептикалық әдістерді қолдану қажет.

Сұйылту туралы нұсқау

Бір рет қолдану үшін құтының ішіндегісін инъекцияға арналған 10,5 мл суда 5 мг/мл соңғы концентрациясына дейін сұйылту қажет.

  • Инъекцияға арналған су ағынын тікелей ұнтаққа емес, құтының қабырғасына бағыттау керек.

  • Оңай сұйылтылу үшін құтыны абайлап аударған жөн. Құтыны СІЛКУГЕ БОЛМАЙДЫ.

  • Құтыдағы сұйылтылған ерітінді түпкілікті pH 6,6 мәнінде мөлдір немесе сәл бозаңданатын, түссіз болуы тиіс.

  • Сұйылтылған ерітіндіні кез келген бөгде бөлшектерінің және/немесе түс құбылтуының бар-жоғы тұрғысынан көзбен қарап тексеру қажет. Түсінің өзгеруі, бұлыңғырлануы немесе қатты бөлшектері болса, ерітіндіні пайдалануға болмайды.

    Иньекцияға арналған ерітіндіні әзірлеу

    Құтыдан (лардан) сұйылтылған Адцетрис® препаратының қажетті мөлшерін толтырып алып, Адцетристің® түпкілікті концентрациясы 0,4-1,2 мг/мл болатындай, 9 мг/мл (0,9%) концентрациядағы инъекцияға арналған натрий хлориді ерітіндісі бар инфузиялық пакетке қосу керек. Ұсынылатын еріткіш көлемі – 150 мл. Сондай-ақ сұйылтылған Адцетристі® инъекцияға арналған 5% декстроза ерітіндісімен немесе инъекцияға арналған Рингер лактатты ерітіндісімен сұйылтуға болады.

    Құрамында Адцетрис® бар ерітіндіні араластыру үшін пакетті аударып-төңкеру керек. СІЛКУГЕ БОЛМАЙДЫ.

    Ерітіндіні жинап алған соң, құтыдағы заттың қалдықтарын жергілікті заңнама талаптарымен сәйкес жою қажет. Адцетрис® инъекциялық ерітіндісіне немесе көктамыр ішіне құюға арналған жүйеге ешқандай өзге дәрілік заттарды қосуға болмайды. Инъекциядан кейін жүйені 9 мг/мл концентрациядағы инъекцияға арналған натрий хлориді ерітіндісімен (0,9%), инъекцияға арналған 5% декстроза ерітіндісімен немесе инъекцияға арналған Рингер лактатты ерітіндісімен жуып-шаю қажет. Сұйылтудан соң бірден Адцетрис® ерітіндісі ұсынылған жылдамдықта енгізіледі.

    Дайын ерітіндіні дереу пайдалану қажет!

Қалдықтарды жою

Адцетрис® тек бір рет қолдануға арналған.

Препараттың пайдаланылмаған бөлігін жергілікті заңнама талаптарына сәйкес жою қажет.

 

Артық дозалануы

Симптомдары: жағымсыз әсерлерінің күшеюі.

Емі: Адцетристің® артық дозалануы кезіндегі у қайтарғысы белгісіз. Емделушіге жайсыз жағымсыз реакциялардың, атап айтқанда, нейтропенияның дамуы тұрғысынан мұқият бақылау жүргізіп, демеуші ем тағайындау керек.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Препаратты резеңке тығындармен тығындалған және алюминий қалпақшалармен қаусырылған сыйымдылығы 30 мл түссіз шыны құтыларға (I тип) салады.

1 құты медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапқа салынады, мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулық қаптамаға қоса беріледі.

Сақтау шарттары

2 0С-ден 8 0С-ге дейінгі температурада тоңазытқышта сақтау керек.

Мұздатып қатыруға болмайды!

Жарықтан қорғау үшін құтыны түпнұсқалық қаптамасында сақтау керек.

Сақтау мерзімі

3 жыл

Дайын ерітіндіні дереу пайдалану қажет!

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

BSP Pharmaceuticals S.r.l., Латина, Италия

Қаптаушы

Takeda Italia S.P.A., Серано, Италия

Тіркеу куәлігінің иесі

Takeda Pharma A/S, Дания

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын ұйымның мекенжайы

Қазақстандағы «Такеда Остевропа Холдинг ГмбХ» (Австрия) өкілдігі

Алматы қ., Бегалин к-сі 136 а

Телефон нөмірі (727) 2444004

Факс нөмірі (727) 2444005

Электронды пошта: DSO-KZ@takeda.com

Прикрепленные файлы

370637701477976682_ru.doc 213 кб
349253761477977813_kz.doc 272.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники