Адемпас® (0.5 мг)

МНН: Риоцигуат
Производитель: Байер Фарма АГ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Ambrisentan
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№021623
Период регистрации: 02.09.2015 - 02.09.2020
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Предельная цена закупа в РК: 10 000 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Адемпас

Халықаралық патенттелмеген атауы

Риоцигуат

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар

Құрамы

белсенді зат - микрондалған риоцигуат 0,5 мг; 1,0 мг; 1,5 мг; 2,0 мг; 2,5 мг,

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, кросповидон, гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактоза моногидраты, магний стеараты, натрий лаурилсульфаты,

үлбірлі қабығы: гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), пропиленгликоль, титанның қостотығы (Е171), темірдің сары тотығы (Е171), темірдің қызыл тотығы (Е171).

Сипаттамасы

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 0,5 мг:

дөңгелек пішінді, екі жағы дөңес, ақ түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ бетінде «0.5» үстінде «R» және екінші жақ бетінде байердің фирмалық кресті таңбаланған таблеткалар.

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 1,0 мг:

дөңгелек пішінді, екі жағы дөңес, бозғыл-сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ бетінде «R» мен «1» және екінші жақ бетінде байердің фирмалық кресті таңбаланған таблеткалар.

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 1,5 мг:

дөңгелек пішінді, екі жағы дөңес, сары-қызғылт сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ бетінде «1.5» үстінде «R» және екінші жақ бетінде байердің фирмалық кресті таңбаланған таблеткалар.

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 2,0 мг:

дөңгелек пішінді, екі жағы дөңес, бозғыл-қызғылт сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ бетінде «R» мен «2» және екінші жақ бетінде байердің фирмалық кресті таңбаланған таблеткалар.

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 2,5 мг:

дөңгелек пішінді, екі жағы дөңес, қызыл-қызғылт сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ бетінде «2.5» үстінде «R» және екінші жақ бетінде байердің фирмалық кресті таңбаланған таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Гипотензиялық препараттар. Басқа да гипотензиялық препараттар. Риоцигуат

АТХ коды C02KX05

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңуі

Риоцигуаттың абсолюттік биожетімділігі жоғары (94 %). Риоцигуат жылдам сіңеді, қан плазмасындағы ең жоғары концентрациясына (Cmax) таблетканы қабылдағаннан кейін 1–1,5 сағаттан кейін жетеді.

Таблетканы тамақпен бірге қабылдау риоцигуаттың «концентрация-уақыт» (AUC) фармакокинетикалық қисығы астындағы ауданның мәніне әсер етпеген. Cmax ең аз шекке дейін төмендеген (35 %-ға төмендейді). Бұл өзгеріс клиникалық елеусіз саналады. Таралуы

Адам организміндегі плазма ақуыздарымен байланысы өте жоғары. Байланысу дәрежесі шамамен 95 % құрайды. Негізгі байланыстыратын компоненттер сарысу альбумині және альфа-1-қышқыл гликопротеині болып табылады.

Таралу көлемі орташа болып табылады, бұл арада тепе-теңдік күйінде ол шамамен 30 л құрайды.

Метаболизмі

CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 және CYP2J2 изоферменттерімен катализденетін N-деметилдену риоцигуат биотрансформациялануының негізгі және бұл оның (фармакологиялық белсенділігі: риоцигуатың 1/10-нан 1/3 дейін), бұдан әрі қарай фармакологиялық белсенді емес N-глюкуронидке метаболизденетін негізгі айналымдағы метаболиті түзілуіне алып келетін жолы болып табылады.

Изофермент CYP1A1 бауырда және өкпеде риоцигуаттің негізгі метаболитінің түзілуін катализдейді. Бұл үдеріс, мысалы шылым түтінінде болатын жартылай циклдық хош иістендіргіш көмірсутекпен күшейтіледі

(«Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Шығарылуы

Риоцигуаттың бәрі (бастапқы препарат және метаболиттері) бүйрекпен (33–45 %) және ішек арқылы (48–59 %) шығарылады. Енгізілген дозаның 4-тен 19 %-ға дейіні бүйрекпен өзгермеген түрде шығарылады, шамамен 9–44 % — ішек арқылы.

In vitro деректері негізінде риоцигуат және оның негізгі метаболиті тасымалдаушы ақуыздар P-gp (Р-гликопротеин) және BCRP (сүт безі обырына резистенттілік ақуызы) үшін субстраттар болып табылатыны анықталды.

Риоцигуат клиренсі төмен препарат болып табылады (жүйелік клиренсі шамамен 3–6 л/мин тең). Жартылай шығарылу кезеңі дені сау еріктілерде шамамен 7 сағатты және емделушілерде 12 сағатқа жуықты құрайды.

Емделушілердің әртүрлі топтарындағы фармакокинетикасы Егде жастағы емделушілер

Егде жастағы емделушілерде (65 жас және одан үлкен) жас адамдағыға қарағанда плазмадағы риоцигуат концентрациясы жоғарырақ болғаны анықталды, бұл арада, ең бастысы, жалпы және бүйрек клиренсінің болжамды төмендеуі салдарынан AUC көрсеткіштері егде адамдарда шамамен 40 %-дан жоғары болды («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

Бауыр функциясы бұзылуы бар емделушілер

Бауыр циррозы, қатар жүретін жеңіл дәрежелі (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша А класы) бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерде препарат әсерінен клиникалық елеулі өзгерістері анықталмады.

Бауыр циррозы, қатар жүретін орташа (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша В класы) бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерде риоцигуаттың орташа AUC бақылау тобындағы дені сау еріктілермен салыстырғанда 50–70 %-ға артқан

(«Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

Ауыр дәрежелі бауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша С класы) бар емделушілерде риоцигуат қолдану ұсынылмайды, өйткені бұндай емделушілер үшін клиникалық деректер жоқ («Қолдану тәсілі және дозалары», «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Бүйрек функциясы бұзылуы бар емделушілер

Бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде бүйрек функциясы қалыпты емделушілермен салыстырғанда риоцигуаттың дозасы және әсерінің қарқыны бойынша қалыпқа келтірілген орташа шамасы жоғары болды. Бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде дені сау еріктілермен салыстырғанда негізгі метаболит үшін тиісті көрсеткіштер жоғары болды.

Креатинин клиренсі 80–50 мл/мин, 49–30 мл/мин және 30 мл/мин аз адамдарда риоцигуаттың плазмадағы концентрациясы (AUC) тиісінше 43 %, 104 % немесе 44 % артқан («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

Креатинин клиренсі 15 мл/мин төмен немесе диализдегі емделушілер үшін деректер жоқ. Сондықтан, препаратты креатинин клиренсі 15 мл/мин төмен немесе диализдегі емделушілер үшін қолдану ұсынылмайды («Қолдану тәсілі және дозалары», «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Риоцигуат плазма ақуыздарымен жоғары дәрежеде байланысатындықтан оның диализ көмегімен шығарылу мүмкіндігінің ықтималдығы аз.

Жынысы, этникалық тобына, дене салмағы

Риоцигуат тиімділігінің жынысына, этникалық тобына немесе емделушінің дене салмағына байланысты елеулі айырмашылығы анықталмаған.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Риоцигуат жүрек-өкпе жүйесінің ферментінің және азот тотығының рецепторы (NO), еритін гуанилатциклаза (еГЦ) стимуляторы болып табылады.

NO мен еГЦ байланысқанда фермент циклдық гуанозинмонофосфат (цГМФ) дабылдық молекуласының синтезін катализдейді. Жасушаішілік

цГМФ үдерісті реттеуде тамырлар тонусына, пролиферацияға, фиброзға және қабынуға әсер ететін маңызды рөл атқарады.

Өкпе гипертензиясы эндотелиалдық дисфункциямен, азот тотығы синтезінің бұзылуымен және NO-еГЦ-цГМФ метаболизмдік жолының жеткіліксіз стимуляциясымен астасады. Риоцигуат әсері қосарлы механизмге ие. Ол NO-цГМФ байланысын тұрақтандыру жолымен цГМФ эндогендік NO сенсибилизациялайды. Сондай-ақ риоцигуат еГЦ NO байланыссыз, байланыстың басқа бөлігі арқылы тікелей стимуляциялайды.

Риоцигуат NO-еГЦ-цГМФ метаболизмдік жолын қалпына келтіреді және цГМФ өнімі артуын туындатады.

Қолданылуы

Адемпас ДДҰ жіктемесі бойынша функциональдік II-III класты ересек емделушілерде дене жүктемесін көтере алуын жақсарту үшін көрсетілген:

- созылмалы тромбоэмболиялық өкпе гипертензиясында (СТЭӨГ, ДДҰ жіктемесі бойынша 4 тобы)

  • операциялауға болмайтын СТЭӨГ

  • операциялық емнен кейін персистирлейтін немесе қайталанатын СТЭӨГ;

- өкпенің артериялық гипертензиясында (ӨАГ, ДДҰ жіктемесі бойынша 1 тобы) идиопатиялық және тұқым қуалайтын этиологиядағы, немесе дәнекер тіндер ауруына байланысты, монотерапия ретінде болмаса эндотелин рецепторларының антагонистерімен немесе простаноидтармен біріктірілімде.

Қолдану тәсілі және дозалары

Ішке қабылдауға арналған

Адемпас препаратын тамақ ішу кезінде немесе тамақ ішуге байланыссыз қабылдауға болады. Бірақ артериялық гипотензияға бейімі бар емделушілерге қан плазмасындағы риоцигуат деңгейінің ауытқуынан аулақ болу үшін, сақтық шарасы ретінде препаратты үнемі ашқарынға, болмаса тамақ ішкеннен кейін қолдану керек.

Емнің басы

Препараттың ұсынылатын бастапқы дозасы 2 апта бойына тәулігіне 3 рет

1,0 мг құрайды. Таблеткаларды шамамен 6-8 сағат аралықпен тәулігіне 3 рет қабылдау керек.

Егер систолалық артериялық қысым 95 мм сын. бағ. және одан жоғарыны құраса, және бұл арада емделушіде гипотензия симптомдары білінбесе, дозаны әр 2 апта сайын ең жоғары дозасына 2,5 мг тәулігіне 3 рет қабылдауға дейін 0,5 мг арттыру керек.

Егер систолалық артериялық қысым 95 мм сын. бағ. төмен түссе, емделушіде гипотензия симптомдары білінбеген жағдайда дозалауды бұрынғыша қалдыру керек.

Егер кез келген сәтте доза титрлеу кезеңінде систолалық қысым 95 мм сын. бағ. төмен түссе және емделушіде гипотензия белгілері анықталған жағдайда, ағымдағы бір реттік дозаны 0,5 мг-ге азайту, яғни бір қадамға кері қарай оралу керек.

Демеуші доза

Анықталған жеке дозасын, егер гипотензия симптомдары дамымаса ғана, жалғастыру керек.

Адемпас препаратының ең жоғары тәуліктік дозасы 7,5 мг құрайды. Таблетканы қабылдауды жіберіп алған жағдайда қабылдаудың анықталған сызбасына сәйкес келесі таблетканы қолдану керек.

Таңдалған дозаның жағымсыздығы туындаған жағдайда ол ем жүргізудің кез келген сәтінде төмендетілуі мүмкін.

Емді тоқтату

Емді 3 күнге және одан астамға үзу қажет болған жағдайда бастапқы дозаға оралу керек және препарат қабылдауды 2 апта бойына тәулігіне 3 рет 1 мг дозадан бастап жаңғырту керек және емді жоғарыда сипатталғандай доза титрлеумен жалғастыру керек.

Ерекше категориядағы емделушілер үшін қосымша ақпарат Балалар

Адемпас препаратының қауіпсіздігі және тиімділігі 18 жастан кіші емделушілерде зерттелмеген. Адемпас препаратын балаларда қолдану туралы қол жетімді деректер жоқ болғандықтан, препаратты 18 жасқа дейінгі емделушілерде қолдануға болмайды.

Егде жастағы емделушілер

Егде жастағы емделушілерде (65 жас және одан үлкен) артериялық гипотензияның даму қаупі жоғары және сондықтан ерекше сақ болу керек, оның ішінде доза таңдауда.

Бауыр функциясы бұзылуы бар емделушілер Бауыр функциясының жеңіл бұзылуы (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша А класы) бар емделушілерде плазмадағы риоцигуат концентрациясы дені сау еріктілердің плазмасындағы риоцигуат концентрациясына ұқсас. Бауыр функциясының орташа бұзылуы (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша В класы) бар емделушілерде Адемпас® препаратының күштірек әсері анықталды («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз). Бұндай емделушілерде доза таңдағанда ерекше сақтық жасау керек.

Бауыр функциясының ауыр бұзылуы (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша С класы) бар емделушілерде Адемпас® препаратын қолдану ұсынылмайды, өйткені бұндай емделушілерде зерттеу жүргізілмеген («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Бүйрек функциясы бұзылуы бар емделушілер

Креатинин клиренсі 50-30 мл/мин емделушілерде Адемпас® препаратының айқынырақ әсері анықталды, сондықтан бұндай емделушілерде доза таңдағанда артериялық гипотензия даму қаупі жоғары болғандықтан ерекше сақ болу керек.

Креатинин клиренсі 30 мл/мин аз немесе гемодиализдегі емделушілерде Адемпас® препаратын қолдану ұсынылмайды, өйткені бұндай емделушілерде зерттеулер шектеулі немесе жүргізілмеген («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Шылым шегу

Шылым шегуші емделушілерге шылым шегуден бас тарту қатаң ұсынылады, өйткені шылым шегуші емделушілердегі риоцигуаттың плазмадағы концентрациясы шылым шекпейтіндермен салыстырғанда төмендеген. Егер емделуші Адемпас® препаратымен ем барысында шылым шегуді бастаса немесе тастаса, доза түзету талап етілуі мүмкін («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Жағымсыз әсерлері

Адемпас препаратының қауіпсіздігіне кемінде риоцигуаттың бір дозасын қабылдаған СТЭӨГ немесе ӨАГ бар 650-ден астам емделушілер зерттеудің III фазасында баға берілген.

Адемпас препаратының қауіпсіздігінің бейіні екі популяцияда бірдей болды. Осыған байланысты төменде ұзақтығы 12 және 16 апталық плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеулер барысында анықталған жағымсыз реакциялардың біріктірілген жиілігі берілген. Жағымсыз реакциялар туралы жиірек хабарланған: бас ауыруы, бас айналуы, диспепсия, шеткергі ісінулер, жүрек айнуы, құсу және диарея, Адемпас препаратымен 2,5 мг дейінгі дозада күніне үш рет емде болған емделушілерде ≥10% жиілікпен кездескен).

Ұзақ уақыттық бақыланбайтын кеңейтілген зерттеулер үдерісінде ұзақтау бақылаулар плацебо-бақыланатын зерттеулердің III фазасының деректеріне сәйкес қауіпсіздік бейінін анықтады.

Қан түкіру және өкпеден қан кету айқындығы, өліммен аяқталу жағдайларын қоса, Адемпас препаратымен ем қабылдаған, СТЭӨГ немесе ӨАГ бар емделушілерде байқалды («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Төменде келтірілген жағымсыз құбылыстар MedDRA сөздігіне сәйкес жіктелген және клиникалық зерттеулерде кездесу жиілігіне сәйкес берілген.

Кездесу жиілігі төмендегі түрде анықталады:

өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100 және < 1/10), жиі емес (≥ 1/1 000 және < 1/100), сирек (≥ 1/10 000 және < 1/1 000), өте сирек (< 1/10 000).

өте жиі (≥ 1/10):

- бас айналуы, бас ауыруы

- диспепсия, диарея, жүрек айнуы, құсу

- шеткергі ісінулер

жиі (≥ 1/100 және < 1/10):

- гастроэнтерит, гастрит, гастроэзофагеальді рефлюксті ауру, дисфагия, іштің және асқазан-ішек жолдары бойы ауыруы , іш қатуы, іш кебуі

- анемия (тиісті зертханалық көрсеткіштерді қоса)

- жүрек қағуының жиілеуі, артериялық қысымның төмендеуі

- қан түкіру, мұрыннан қан кету, мұрын бітелуі

жиі емес (≥ 1/1 000 және < 1/100):

- өкпеден қан кету (бақылау тобы болмаған ұзақ уақыттық зерттеулер аясында өкпеден қан кетудің өліммен аяқталғаны туралы хабарланған).

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- риоцигуатқа немесе препарат құрамына кіретін кез келген басқа компонентке аса жоғары сезімталдық;

- жүктілік және лактация кезеңі («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз);

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

- силденафил, варденафил, тадалафил сияқты, фосфодиэстераза - 5 (ФДЭ-5) тежегіштері тобының препараттарымен бір мезгілде қолдану

- 18 жасқа дейінгі балалық және жасөспірімдік жас (аталған жас тобында препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген).

- ауыр бауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша С класы)

- 95 мм.сын. бағ. төмен систолалық қысымы бар емделушілер емді бастамалау уақытында

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Фармакокинетикалық өзара әрекеттесуі

Риоцигуат негізінен Р450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2) цитохромы арқылы жүретін тотықтыру метаболизммен, сондай-ақ өзгермеген түрде ішек арқылы немесе бүйрекпен шумақтық сүзіліс үдерісінде шығарылады.

In vitro зерттеулері негізінде риоцигуаттың жарғақшалық тасымалдаушы ақуыздардың P-gp/BCRP (Р-гликопротеин / сүт обырына резистенттіліктің ақуызы) субстраты болып табылатыны анықталды. Бұл ферменттердің және/немесе тасымалдаушы ақуыздардың тежегіштері немесе индукторлары риоцигуат тиімділігіне әсер етуі мүмкін.

In vitro CYP3A4 және P-gp күшті тежегіші болып жіктелетін кетоконазолдың, риоцигуат меаболизмі мен экскрециясына қатысушы CYP және P-gp / BCRP қатысуымен көптеген метаболизмдік жолдардың тежегіші болып табылатыны көрсетілген.

Кетоконазолды тәулігіне бір рет 400 мг дозада бір мезгілде қолдану риоцигуаттың орташа AUC 150 %-ға (370 % дейінгі диапазонда) артуына және Cmax - 46 %-ға артуына алып келеді. Ақырғы жартылай шығарылу кезеңі 7,3-ден 9,2 сағатқа дейін артқан, ал риоцигуаттың жалпы клиренсі

6,1-ден 2,4 л/сағатқа дейін төмендеген.

Азолды зеңге қарсы препараттар (мысалы, кетоконазол, итраконазол) немесе АИТВ-протеаза тежегіштері (мысалы, ритонавир) сияқты CYP және P-gp/BCRP қатысуы бар көптеген метаболизмдік жолдардың күшті тежегіштерімен Адемпас® препаратын бір мезгілде қолдану («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз) ұсынылмайды.

Иммунодепрессант циклоспорин А сияқты, P-gp / BCRP күшті тежейтін препараттар сақтықпен қолданылуы тиіс («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

In vitro зерттелген CYP рекомбинантты изоформаларының ішінде CYP1A1 риоцигуаттың негізгі метаболитінің түзілуін тиімдірек катализдеген.

Тирозинкиназа тежегіштері класының препараттары CYP1A1 күшті тежегіштері болып табылады, бұл арада эрлотиниб және гефитиниб in vitro көбірек тежегіш белсенділігін көрсеткен. Сондықтан CYP1A1 тежегіші болып келетін препараттармен бір мезгілде қолдану әсіресе шылым шегетін емделушілерде риоцигуат әсерінің күшеюіне алып келуі мүмкін. Сондықтан CYP1A1 күшті тежегіштерін сақтықпен қолдану керек («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

CYP3A4 күшті тежегішіне жататын, сондай-ақ P-gp тежегіші болып табылатын кларитромицинді (500 мг тәулігіне 2 рет) бір мезгілде қолдану риоцигуаттың Cmax елеусіз өзгеруінсіз орташа AUC бірқалыпты 41 %-ға жоғарылатты. Бұндай өзгерістер клиникалық елеулі деп саналмайды. Асқазан-ішек жолдарының рН жоғарылататын препараттарды бір мезгілде қолдану пероральді қабылдағанда төменірек биожетімділікке алып келуі мүмкін, өйткені риоцигуаттың ерігіштігі қышқыл ортамен салыстырғанда

бейтарап рН төмендейді.

Риоцигуатпен емге дейін және онымен емдеу уақытында омепразолдың протондық помпа тежегіштерін (40 мг тәулігіне бір рет) тағайындау риоцигуаттың орташа AUC - 26 %, орташа Cmax - 35 %-ға төмендетеді. Өзгерістердің клиникалық мәні жоқ.

Антацидтарды риоцигуат қабылдағаннан кейін кемінде бір сағат өткен соң қабылдау керек, өйткені алюминий гидроксиді және/немесе магний гидроксиді негізінде антацидтерді бір мезгілде қолдану риоцигуаттың орташа AUC - 34 %-ға, ал орташа Cmax - 56 %-ға төмендетеді.

CYP3A4 орташа тежегіші болып табылатын бозентан ӨАГ бар емделушілерде біріктірілімнің тиімділігіне әсер етпестен, плазмадағы риоцигуат тепе-теңдік концентрациясының 27 %-ға төмендеуін туындатады.

Риоцигуатты және CYP3A4 күшті индукторларын (мысалы, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал немесе құрамында шайқурай бар препараттар) сондай-ақ бір мезгілде қолдану плазмадағы риоцигуат концентрациясының төмендеуіне алып келуі мүмкін.

Риоцигуаттың басқа заттарға әсері

In vitro жағдайында емдік концентрацияларында риоцигуат және оның негізгі метаболиттері CYP негізгі изоформаларының (CYP 3А4 қоса) немесе тасымалдаушы ақуыздардың (мысалы, P-gp/BCRP) тежегіші де, индукторы да болмайды.

Риоцигуат және CYP3A4 маркерлік субстраты мидазоламмен арасында фармакокинетикалық өзара әрекеттесу жоқтығы in vivo көрсетілді.

In vitro риоцигуат және оның негізгі метаболиті CYP1A1 күшті тежегіштері болып табылатыны анықталды. Осылайша, эрлотиниб немесе гранисетрон сияқты, CYP1A1 арқылы биотрансформация көмегімен елеулі шамада шығарылатын препараттармен бір мезгілде қабылдағанда клиникалық елеулі дәрілік өзара әрекеттесулерді жоққа шығаруға болмайды.

Фармакодинамикалық өзара әрекеттесуі

Нитраттар

Риоцигуатты және нитраттарды немесе азот тотығының донаторларымен (амилнитрит сияқты) кез келген түрде бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімде, өйткені риоцигуатты 2,5 мг дозада үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар түрінде қолданғанда риоцигуат қабылдағаннан кейін 4 және 8 сағаттан кейін қабылданған нитроглицериннің (0,4 мг, тіл астына салынатын) гипотензиялық әсері күшейгені бақыланған («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қараңыз).

ФДЭ-5 тежегіштері

Жануарларға жүргізілген зерттеулерде риоцигуатты силденафилмен немесе варденафилмен үйлестіргенде жүйелік артериялық қысымның төмендеуі көрсетілді. Бірқатар жағдайларда ұлғайған доза қабылдағанда жүйелік артериялық қысымның қосымша төмендеуі байқалды.

Өкпенің артериялық гипертензиясы бар, силденафилмен (20 мг тәулігіне 3 рет) тұрақты ем қабылдаған 7 емделушінің қатысуымен дәрілік өзара әрекеттесулерінің экстрополяциялық зерттеулерінде риоцигуатты (0,5 мг және 1 мг бірізді) бір рет қабылдау препараттардың гемодинамикаға әсерінің жинақталуына алып келді. Бұл зерттеуде риоцигуаттың 1,0 мг астам дозасы зерттелмеген.

Силденафил (20 мг 3 р/тәулік) және риоцигуаттың (1,0–2,5 мг 3 р/тәулік дозада) біріктірілген тұрақты дозасын қолдануға 12 апталық зерттеу ӨАГ бар 18 емделушідегі силденафилмен моноемін салыстыру бойынша жүргізілген. Зерттеудің ұзартылған фазасында (бақылау тобы жоқта) силденафил мен риоцигуатты бір мезгілде қолдану риоцигуатты тоқтатудың жоғарырақ жиілігіне алып келген, көбіне гипотензия салдарынан. Зерттелген популяцияда бұл біріктірілімнің клиникалық жағымды әсерінің айғағы алынбаған.

Риоцигуатты және ФДЭ-5 тежегіштерін (силденафил, тадалафил, варденафил сияқты) бір мезгілде қабылдау қарсы көрсетілімде («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қараңыз).

Варфарин

Риоцигуатпен және варфаринмен бір мезгілде емдеу протромбиндік уақытқа әсер етпеген. Риоцигуатты басқа кумарин туындыларымен бір мезгілде қолдану да протромбиндік уақытқа әсер етпейді деп болжанады.

Риоцигуатпен және CYP2C9 субстраты варфарин арасында фармакокинетикалық өзара әрекеттесу жоқтығы in vivo жағдайында көрсетілді.

Ацетилсалицил қышқылы

Риоцигуат ацетилсалицил қышқылын қабылдаудан болатын қан кету уақытының ұзаруын туындатпады, сондай-ақ адамдағы тромбоциттер агрегациясына әсер етпеді.

Айрықша нұсқаулар

Адемпаспрепаратын төмендегі жағдайларда тағайындағанда қосымша сақтық керек:

- өкпе гипертензиясы бар, тыныс алу жолдарынан қан кету қаупінің қосымша факторлары бар, әсіресе антикоагулянтты ем қабылдаушы емделушілерде

- гипотензиялық ем қабылдайтын немесе бастапқы гипотензия, гиповолемиясы бар, немесе сол жақ қарыншадан ағып шығу жолының ауыр обструкциясы немесе вегетативтік дисфункциясы бар емделушілерде

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

- креатинин клиренсі 80–15 мл/мин емделушілерде;

- орташа (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша В класы) бауыр функциясының бұзылуы бар емделушілерде;

- егде жастағы емделушілерде (65 жас және одан үлкен).

Препарат тиімділігін анықтайтын клиникалық зерттеулерге көбіне идиопатиялық ӨАГ, тұқым қуалайтын ӨАГ, дәнекер тіндердің ауруларымен астасқан ӨАГ, СТЭӨГ бар ДДҰ жіктемесі бойынша функциональдік II-III кластың емделушілері кірген.

Өкпенің көктамыр окклюзиялық ауруы

Адемпас препаратын өкпенің көктамыр окклюзиялық ауруы (ӨКОА) бар емделушілерде қолдану ұсынылмайды, өйткені өкпе вазодилататорлары бұндай емделушілердің клиникалық жай-күйін елеулі нашарлатуы мүмкін. Өкпе ісінуінің симптомдары пайда болғанда ӨКОА астасуы дамуы мүмкіндігін ескеру керек, бұндай жағдайда Адемпас препаратымен емдеу тоқтатылуы тиіс.

Тыныс алу жолдарынан қан кету

Өкпе гипертензиясы бар емделушілерде тыныс алу жолдарынан қан кетудің ықтималдығы жоғары, әсіресе антикоагулянтты ем қабылаушы емделушілер арасында.

Адемпас препаратымен емдегенде, әсіресе жуырда болған күрделі қан түкірудің эпизодтары, оны бронхтық артериялық эмболизация көмегімен емдеуді қоса, қауіп факторы болғанда тыныс алу жолдарынан күрделі және/немесе фатальді қан кетудің қаупі ұлғаюы мүмкін.

Препаратты тағайындайтын дәрігер әрбір емделушіде жеке пайда/қауіп арақатынасын ұдайы бағалауы тиіс.

Тамыр кеңейтетін әсері

Адемпас препаратының тамыр кеңейтетін қасиеті бар, бұл артериялық қысымның төмендеуіне алып келуі мүмкін. Адемпас препараты тағайындалғанға дейін дәрігер нақты қатар жүретін аурулары бар емделушілерде қолайсыз тамыр кеңейтетін (мысалы, гипотензиялық ем қабылдаушы немесе бастапқы гипотензия, гиповолемиясы бар, немесе сол жақ қарыншадан ағып шығу жолының ауыр обструкциясы немесе вегетативтік дисфункциясы бар емделушілерде) әсерінің туындау қаупін дәрігер мұқият бағалауы тиіс.

Басқа дәрілік препараттармен үйлесімде қолдану

Азолды зеңге қарсы препараттар (мысалы, кетоконазол, итраконазол) немесе АИТВ-протеаза тежегіштері (мысалы, ритонавир) сияқты CYP және P-gp/BCRP изоферменттерінің әсері күшті тежегіштерімен Адемпас® препаратын бір мезгілде қолдану («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз) Адемпас® препаратының әсері айқын күшеюі салдарынан ұсынылмайды.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Зерттеулер жүргізілмеген емделушілердің популяциясы

Адемпас емделушілердің төмендегі топтарында зерттелмеген, сондықтан оларда оны қолдану ұсынылмайды:

- Ем басталған сәтте систолалық артериялық қысымы 95 мм сын. бағ. төмен емделушілер;

- ауыр бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілер (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша С класы);

- креатинин клиренсі 15 мл/мин аз немесе гемодиализде жүрген емделушілер.

Емделушілердің жеке топтарына арналған ақпарат

Шылым шегетін емделушілерде риоцигуат әсері 50–60 %-ға азаяды («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз). Бұндай емделушілерге шылым шегуді қою қатаң ұсынылады.

Педиатрияда қолданылуы

Адемпас препаратының қауіпсіздігі және тиімділігі 18 жастан кіші емделушілерде зерттелмеген. Адемпас препаратын балаларда қолдану туралы қол жетімді деректер жоқ болғандықтан препаратты 18 жасқа дейінгі емделушілерге қолдануға болмайды.

Фертильділігі

Оның адам фертильділігіне әсерін бағалау үшін риоцигуат қолданумен арнайы зерттеулер жүргізілмеген.

Адемпас препаратымен ем жүргізу уақытында ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер контрацепцияның тиімді әдісін қолданулары тиіс.

Жүктілік және лактация кезеңі

Жүктілік

Жүктілікте Адемпас препараты қарсы көрсетілімде.

Лактация кезеңі

Адемпас препаратын емшек еметін балаларда күрделі жағымсыз реакциялар туындау мүмкіндігіне байланысты лактация кезеңінде қолдануға болмайды. Емшекпен емізуді тоқтату немесе препаратты қабылдауды тоқтату және/немесе бас тарту туралы шешім пайда-қауіп арақатынасына баға беруді ескерумен қабылдануы тиіс.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері.

Кейбір емделушілерде бас айналуының жағдайлары туралы хабарланған («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз), сондықтан көлік құралдарын басқаруда және басқа механизмдермен жұмыс істегенде сақ болу керек.

Артық дозалануы

Жағымсыз әсерлері

Емі: спецификалық у қайтарғысы белгісіз.

Артық дозаланған жағдайда клиникалық қажеттілікке сәйкес стандартты демеуші ем қолдану керек.

Айқын гипотензия дамығанда белсенді гемодинамикалық демеу талап етілуі мүмкін. Риоцигуат плазма ақуыздарымен жоғары дәрежеде байланысады, сондықтан оның диализ көмегімен шығарылу мүмкіндігінің ықтималдығы аз.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Полипропиленді үлбірден және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада 21 таблеткадан салынған.

2 немесе 4 пішінді ұяшықты қаптамадан медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

300С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Тіркеу куәлігінің иесі

Байер Фарма АГ, Берлин, Германия

Өндіруші/ Қаптаушы

Байер Фарма АГ, D 51368 Леверкузен, Германия

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«Байер КАЗ» ЖШС Тимирязев к-сі, 42, «Экспо-Сити» бизнес-орталығы, пав. 15

050057 Алматы, Қазақстан Республикасы,

тел. +7 727 258 80 40, факс: +7 727 258 80 39,

e-mail: kz.claims@bayer.com

 

Прикрепленные файлы

136676041477976418_ru.doc 99.5 кб
877027481477977615_kz.doc 134.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники