Адваграф®

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Адваграф®

Препараттың халықаралық патенттелмеген атауы

Такролимус

Дәрілік түрі

Әсер етуі ұзаққа созылатын 3 мг капсулалар

Құрамы

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат - 3 мг такролимус (3.6 мг такролимус моногидраты түрінде),

қосымша заттар: гипромеллоза, этилцеллюлоза, лактоза моногидраты, магний стеараты

капсуланың қабығы: титанның қостотығы (Е171), темірдің сары тотығы (Е172), темірдің қызыл тотығы (Е172), желатин, натрий лаурилсульфаты,

Opakode S-1-15083 сиясы: этанолдағы 45% шеллак эмалі, лецитин (соялық), симетикон, темірдің қызыл тотығы (Е172), тазартылған су, гидроксипропилцеллюлоза 4.000

Сипаттамасы

Қызғылт сары қақпақшасы мен қызыл түсті «3 mg» таңбасы бар, қызғылт сары түсті корпусы мен « 637» таңбалауы бар қатты желатинді капсулалар, өлшемі № 1.

Капсуланың ішінде – ақ түсті ұнтақ.

Фармакотерапиялық тобы

Иммунодепрессанттар. Кальцийневрин тежегіштері. Такролимус

АТХ коды L04AD02

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңірілуі

Ішу арқылы қолданғанда такролимус асқазан-ішек жолынан жылдам сіңіріледі. Әсер етуі ұзаққа созылатын Адваграф® капсулалары – такролимустың асқазан-ішек жолында ұзақ сіңірілуін қамтамасыз ететін дәрілік түр. Қан плазмасындағы ең жоғары концентрациясына жететін орташа уақыты 2 сағатқа жуық құрайды. Такролимустың сіңірілуі ауытқымалы (ересек пациенттердегі сіңірілу ауытқымалылығы 6-43 %). Капсула түрінде ішке қабылдаған кезде такролимус биожетімділігі, орта есеппен, 20-25 % құрайды. Такролимус биожетімділігі, сондай-ақ сіңірілу жылдамдығы мен дәрежесі тамақпен бір мезгілде қабылдағанда төмендейді. Өттің бөлініп шығу сипаты препарат сіңірілуіне әсер етпейді. Адваграф® қабылдау кезінде такролимус тепе-тең концентрациясына жеткеннен кейін қандағы такролимустың AUC және ең аз (C0) деңгейлері арасында жоғары байланыс болады. Сондықтан қандағы такролимустың ең аз (С0) концентрацияларының мониторингі препараттың жүйелі экспозициясын талдауға мүмкіндік береді.

Таралуы және шығарылуы

Жаңа алынған қандағы және плазмадағы такролимус концентрацияларының арақатынасы ≈ 20:1. Плазма такролимусының басым бөлігі (> 98,8%) қан плазмасы ақуыздарымен (сарысулық альбумин, α-1-қышқылды гликопротеин) байланысқан күйде болады.

Такролимус организмде кеңінен таралады. Плазмалық концентрациялар негізіндегі тепе-тең таралу көлемі 1300 л-ге жуық құрайды, жаңа алынған қан бойынша дәл сондай көрсеткіш орташа 47,6 л-ге тең.

Такролимус – клиренсі төмен зат. Ересек пациенттерде бауыр, бүйрек пен жүректі ауыстырып салғаннан кейін клиренс мәндері, тиісінше, 4,1 л/сағат, 6,7 л/сағат және 3.9 л/сағат құрады. Төмен гематокрит пен гипопротеинемия, такролимус клиренсін жеделдетіп, такролимустың байланыспаған фракциясының ұлғаюына ықпал етеді. Трансплантация кезінде қолданылатын кортикостероидтар да такролимус метаболизмінің қарқынын арттырып, такролимус клиренсін жеделдетуі мүмкін.

Такролимустың жартылай шығарылу кезеңі шамамен 43 сағат құрайды.

Метаболизмі және биоөзгерісі

Такролимус, ең алдымен, P450-3A4 цитохромының көмегімен бауырда белсенді метаболизденеді. Такролимус метаболизмі ішек қабырғасында қарқынды өтеді. Такролимустың бірнеше метаболиттері сәйкестендірілген. Метаболиттердің бірінің ғана такролимус белсенділігіне жақын иммуносупрессиялық белсенділігі бар. Басқа метаболиттер әлсіз иммуносупрессиялық белсенділігімен немесе оның болмауымен ерекшеленеді. Такролимус метаболиттерінің біреуі ғана төмен концентрацияларда жүйелі қан ағымынан табылады. Осылайша, препараттың фармакологиялық белсенділігі метаболиттерге іс жүзінде тәуелденбейді.

Шығарылуы

Негізгі шығарылу жолы – өт. Шамамен 1% такролимус несеппен және нәжіспен өзгеріссіз күйде шығарылады.

Фармакодинамикасы

Адваграфтың® молекулалық деңгейдегі әсерлері және жасушаішілік жинақталуы препараттың жасуша ішінде жинақталуына жауап беретін цитозолдық ақуызбен (FKBP 12) байланысуынан болады. FKBP 12-Адваграф® кешені кальцийневринді спецификалық және бәсекелі тежейді, Т-жасушалық дабылдардың берілу жолдарын кальцийге тәуелді бөгеумен қамтамасыз етіп, лимфокиндік гендердің дискреттік қатарының транскрипциясын болдырмайды.

Адваграф® – белсенділігі жоғары иммунодепрессант. Ол трансплантаттың ажырау реакциясында шешуші рөл атқаратын цитоуытты лимфоциттердің түзілуін азайтады. Адваграф® лимфокиндердің түзілуін (интерлейкин -2, -3, γ-интерферон), Т-жасушалардың белсенділенуін, интерлейкин-2 рецепторы экспрессиясын, сондай-ақ Т-хелперлерге тәуелді В-жасушалар пролиферациясын бәсеңдетеді.

Қолданылуы

- ересек пациенттердегі бауыр, бүйрек аллотрансплантаты ажырауының алдын алу және емдеу

- иммуносупрессиялық емнің стандартты режимдеріне төзімді аллотрансплантаттың ажырауын емдеу

Қолдану тәсілі және дозалары

Адваграф® – такролимустың күніне бір рет ішу арқылы қабылдауға арналған түрі. Адваграфпен® емдеу тиісінше біліктілігі және құзырында қажетті құрал-жабдығы бар мамандар құрамы тарапынан мұқият бақылауды талап етеді. Препаратты ағзалары ауыстырып салынған пациенттерде иммуносупрессиялық ем жүргізу тәжірибесі бар дәрігерлер ғана тағайындай алады.

Қолдану тәсілі

Адваграфтың® тәуліктік дозасын ішу арқылы күніне бір рет таңертең қабылдау ұсынылады. Әсер етуі ұзаққа созылатын Адваграф® капсулалары олар блистерден шығарылған бойда бірден қабылданады. Пациенттерге қаптамада қабылдауға арналмаған ылғалжұтқыштың (силикагелі бар пакетшенің) бар екенін ескерту керек. Капсулаларды сұйықтықпен ішуге (дұрысы – сумен) кеңес беріледі. Адваграфтың® ең жоғары сіңірілуіне жету үшін аш қарынға қабылдау ұсынылады: ас ішуге дейін 1 сағат бұрын немесе одан кейін 2-3 сағаттан соң. Өткізіп алған дозаны мүмкіндігінше тезірек, дұрысы тура сол күні қабылдаған жөн; келесі таңда қосарлы дозасын қабылдауға болмайды.

Препаратты қабылдау ұзақтығы

Трансплантат ажырауының профилактикасы үшін иммуносупрессия жағдайын тұрақты сақтап тұру қажет; соған сәйкес, емдеу ұзақтығы шектелмеген.

Дозалау жөніндегі нұсқаулар

Бүйрек трансплантациясы

Трансплантат ажырауының профилактикасында

Адваграфтың® ішу арқылы емін күніне бір рет, таңертең, тәуліктік 0.20-0.30 мг/кг дозадан бастаған дұрыс. Препаратты трансплантациядан кейін 24 сағат ішінде қабылдай бастайды.

Бауыр трансплантациясы

Трансплантат ажырауының профилактикасында

Адваграфтың® ішу арқылы емін күніне бір рет, таңертең, тәуліктік 0.10-0.20 мг/кг дозадан бастаған дұрыс. Препаратты трансплантациядан кейін 12-18 сағаттан соң қабылдай бастайды.

Трансплантациядан кейінгі кезеңдегі дозаларды түзету

Бүйрек немесе бауыр трансплантациясынан кейін уақыт өте келе әдетте Адваграф® дозасын азайтады. Кейбір жағдайларда қатарлас иммунодепрессанттарды тоқтатуға болады, яғни Адваграф® монотерапиясына ауысады. Пациент ахуалының жақсаруы такролимус фармакокинетикасын өзгертуі және Адваграф® дозаларын қосымша түзетуді талап етуі мүмкін.

Трансплантат ажырауын емдеу

Трансплантат ажырауын тойтару мақсатында келесі амалдар ұсынылады: такролимус дозасын арттыру, кортикостероидтар емін күшейту, моно-/поликлональді антиденелермен емдеудің қысқа курстары. Такролимуспен уыттану белгілері (мысалы, айқын қолайсыз реакциялар) пайда болғанда Адваграф® дозаларын азайту қажет болады. Циклоспориннен Адваграфқа® көшу жөніндегі ақпарат «Циклоспориннен Адваграфқа® конверсия (көшу)» бөлімінде мазмұндалған.

Прографтан® Адваграфқа® конверсия (көшу)

Егер аллотрансплантациядан кейін күніне екі рет Програф® қабылдайтын пациенттерді күніне бір рет Адваграф® қабылдауға көшіру қажет болса, ауысу кезеңіндегі тәуліктік дозалар арақатынасы (1мг : 1 мг) құрауы тиіс. Адваграфты® таңертеңгілік қабылдау ұсынылады. Адваграфқа® көшкеннен кейін қандағы такролимустың ең аз (С0) деңгейлерін бақылап, такролимустың жүйелі экспозициясын бұрынғы деңгейінде сақтап тұру үшін препарат дозасын түзету қажет.

Бүйрек және бауыр трансплантациясы

Басқа иммунодепрессанттардан Адваграфқа® көшкенде емдеуді жоғарыда бүйрек пен бауыр трансплантациясы кезіндегі «Трансплантат ажырауының профилактикасы» бөлімдерінде баяндалған ішуге арналған бастапқы дозалардан бастаған дұрыс.

Жүрек трансплантациясы

Адваграф® еміне ауысқанда препараттың бастапқы ішуге арналған тәуліктік дозасы күніне бір рет, таңертең 0.15 мг/кг құрайды.

Циклоспориннен Адваграфқа® конверсия (көшу)

Циклоспориннен Адваграфқа® көшкенде сақ болу керек. Адваграфпен® емдеуді қандағы циклоспорин концентрациялары анықталып, пациенттің клиникалық жай-күйі бағаланғаннан кейін бастау ұсынылады. Қандағы циклоспорин деңгейлері жоғары болса, конверсияны кейінге қалдырған дұрыс. Тәжірибеде такролимуспен емдеу циклоспорин қабылдауды тоқтатқаннан кейін 12-24 сағаттан соң басталады. Көшкеннен кейін қандағы циклоспорин деңгейлерін бақылауға кеңес беріледі, өйткені циклоспорин клиренсінің баяулауы мүмкін.

Пациенттердің жекелеген санаттарында дозаларды түзету

Бауыр дисфункциясы бар пациенттер

Бауыр функциясының бұзылуы ауыр пациенттерде қандағы такролимустың ең аз (C0) деңгейлерін ұсынылған емдік ауқым шектерінде сақтау үшін Адваграф® дозасын азайту қажет болады.

Бүйрек дисфункциясы бар пациенттер

Бүйрек функциясы такролимус фармакокинетикасына ықпал етпейтіндіктен дозаларды түзету қажеттілігі жоқ. Алайда такролимустың нефроуытты қуатына байланысты бүйрек функциясы тиянақты мониторинг жасау (сарысулық креатинин концентрацияларын, креатинин клиренсінің есебін анықтауды және бөлінетін несеп мөлшерін бақылауды қоса) ұсынылады.

Нәсілі

Қара нәсілді пациенттерде қандағы такролимустың ең аз (C0) ұқсас деңгейлеріне жету үшін препараттың ақ нәсілді пациенттердегіден едәуір жоғары дозалары қажет болады.

Жынысы

Қандағы такролимустың ең аз (C0) тең концентрацияларына жету үшін ерлер мен әйелдерге препараттың әртүрлі дозалары қажет болатыны туралы мәліметтер жоқ.

Егде жастағы пациенттер

Егде пациенттерге Адваграфтың® ерекше дозаларының қажет екені жөнінде мәліметтер жоқ.

Қандағы такролимустың емдік концентрациясының мониторингіне қатысты нұсқаулар

Дозаларды таңдау препараттың көтерімділігін және әркімдегі жеке ажырау қаупін клиникалық тұрғыда бағалауға, сондай-ақ қандағы такролимустың емдік деңгейінің мониторинг деректеріне негізделуі тиіс.

Ұтымды дозаны таңдау үшін жаңа алынған қандағы такролимус концентрациясын анықтаудың бірнеше әдісі қолданылады. Әдебиетте жарияланған мониторинг нәтижелерін жеке клиникадағы мониторинг нәтижелерімен салыстыруды қандағы такролимус концентрациясын анықтаудың қолданылған әдісін ескерумен жүзеге асыру қажет. Қазіргізамандық клиникалық тәжірибеде қандағы такролимус деңгейлері көбінесе иммундық талдау әдістерінің көмегімен бақыланады.

Трансплантациядан кейінгі кезеңде қандағы такролимустың ең аз деңгейлеріне (С0, С24) тиянақты мониторинг қажет. Қандағы Адваграфтың® ең аз деңгейлерін препаратты қабылдағаннан кейін шамамен 24 сағаттан соң келесі дозаны қабылдар алдында анықтау керек. Трансплантациядан кейінгі алғашқы екі аптада ең аз деңгейіне жиірек мониторинг жасау ұсынылады, сосын демеуші ем кезеңінде мерзім сайын мониторинг жасалады. Қандағы такролимус концентрацияларының өзгерістерін туғызатын препараттар бір мезгілде қолданылғанда немесе иммуносупрессиялық ем режиміне өзгерістер енгізген кезде препараттар дозаларын түзеткенде Прографтан® Адваграфқа® көшуден кейін қандағы такролимустың емдік деңгейін ерекше мұқият бақылаған дұрыс. («Циклоспориннен Адваграфқа® конверсия (көшу) жөніндегі нұсқаулар», «Прографтан® Адваграфқа® конверсия (көшу) жөніндегі нұсқаулар» және «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімдерін қараңыз). Қандағы препарат деңгейіне жасалатын мониторинг жиілігі клиникалық қажеттілікпен анықталады. Адваграф® – клиренсі төмен препарат болғандықтан қандағы такролимустың тепе-тең концентрацияларына жету үшін Адваграф® дозасын түзеткеннен кейін бірнеше күн қажет болады.

Клиникалық зерттеулер деректеріне сай, көпшілік жағдайларда емдеу қандағы такролимустың 20 нг/мл-ден аспайтын емдік деңгейлерінде сәтті жүзеге асады. Қандағы такролимустың емдік концентрациялары жөніндегі деректер түсіндірілгенде пациенттің клиникалық жай-күйін назарға алу қажет.

Қолда бар деректерге сәйкес, бастапқы трансплантациядан кейінгі кезеңде пациенттерде бауыр трансплантациясынан кейін қандағы препараттың емдік деңгейі 5-20 нг/мл, ал бүйректі немесе жүректі ауыстырып салудан кейін 10-20 нг/мл ауқымында болады. Бауырды, бүйректі немесе жүректі ауыстырып салғаннан кейін пациенттердегі демеуші иммуносупрессиялық ем кезінде қандағы препарат концентрациялары әдетте 5-15 нг/мл шектерінде болады.

Жағымсыз әсерлері

Өте жиі

- артериялық гипертония

- тремор, бас ауыру, ұйқысыздық

- жүрек айну, диарея

- бүйрек функциясының бұзылуы

- гипергликемия, гиперкалиемия

- қант диабеті

- бауыр функциясы көрсеткіштерінің аномальді мәні

Жиі

- коронарлық қан айналымының бұзылуы, тахикардия

- анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, эритроциттер талдамаларының аномальді көрсеткіштері

- құрысулар, сананың бұзылуы, парестезиялар және дизестезиялар, шеткергі нейропатиялар, бас айналу, жазу кезіндегі бұзылуы

- құлақтағы шуыл

- анық көрмеу, фотофобия, көрудің нашарлауы

- ентігу, өкпелік паренхиматозды бұзылыстар, плевралық жалқық, фарингит, жөтел, мұрынның бітелуі, ринит

- асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар белгілері және симптомдары, асқазан-ішек жолының қабыну аурулары, асқазан-ішек жолының ойылуы және тесілуі, асқазан-ішектен қан кетулер, стоматит, ауыз қуысы шырышты қабығының ойық жаралануы, асцит, асқазан-ішектік және абдоминальді ауыру, диспепсия, құсу, іш қатулар, метеоризм, іштің кебуін және кернеуін сезіну, сұйық нәжіс

- бүйрек жеткіліксіздігі, жедел бүйрек жеткіліксіздігі, олигурия, жедел өзекшелік некроз, уытты нефропатия, несеп синдромы, қуық және уретра тарапынан бұзылу симптомдары

- қышыну, бөрту, алопеция, акне, гипергидроз

- артралгиялар, бұлшықеттердің құрысуы, аяқ-қолдың ауыруы, арқаның ауыруы

- гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, тәбеттің төмендеуі, анорексия, метаболизмдік ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролиттік бұзылулар

- трансплантат функциясының алғашқы бұзылуы

- тромбоэмболиялық және ишемиялық асқынулар, қантамырларының гипотензивті бұзылулары, қан кетулер, шеткергі қан айналымының бұзылуы

- астения, қызбалы жай-күйлер, қандағы сілтілі фосфатаза деңгейінің жоғарылауы, ісіну, ауырулар және жайсыздық, дене салмағының артуы, дене температурасын қабылдаудың бұзылуы

- өт түтігі тарапынан бұзылыстар, холестаз, сарғаю, бауыр жасушаларының зақымдануы, гепатит

- үрейлену, сананың шатасуы, бағдардан жаңылу, депрессия, көңіл-күйдің жабырқауы, көңіл-күйдің өзгеруі және бұзулы, түнгі шым-шытырық түстер, елестеулер, психикалық бұзылыстар

Жиі емес

- қарыншалық аритмиялар, жүректің тоқтауы, кардиомиопатия, жүрек жеткіліксіздігі, қарыншалар гипертрофиясы, суправентрикулярлық аритмия, жүректің жиі соғуы, патологиялық өзгерген ЭКГ көрсеткіштері (QT аралығының ұзаруы), жүректің жиырылу жиілігінің және тамыр соғысының бұзылуы

- коагулопатиялар, коагулограмма көрсеткіштеріндегі ауытқулар, панцитопения, нейтропения

- психоздық бұзылулар

- көпағзалық жеткіліксіздік, тұмауға ұқсас синдром, температураның жоғарылауын немесе төмендеуін көтере алмаушылық, кеуденің жаншылуын сезіну, үрейленуді сезіну, сырқаттануды сезіну, қандағы лактатдегидрогеназа деңгейінің жоғарылуы, дене салмағының төмендеуі

- кома, орталық жүйке жүйесіндегі қан құйылу және ми қан айналымының бұзылулары, салдану, парез, энцефалопатия, сөйлеудің және артикуляцияның бұзылуы, амнезия

- катаракта

- естудің төмендеуі

- тыныс алу жеткіліксіздігі, тыныс жолдары тарапынан бұзылыстар, демікпе

- салданған ішек бітелісі (салданған илеус), жедел және созылмалы панкреатит, қандағы амилаза деңгейінің жоғарылауы, гастроэзофагеальді рефлюкс ауруы, асқазанның эвакуаторлық функциясының бұзылуы

- буындардың бұзылыстары

- анурия, гемолитикалық уремиялық синдром

- дерматит, фотосенсибилизация

- сусыздану, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия

- инфаркт, аяқ-қолдағы терең көктамырлар тромбозы, шок

- дисменорея, жатырдан қан кетулер

Сирек

- соқырлық

- перикардиальді жалқық

- тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура, гипопротромбинемия

- бұлшықет тонусының көтерілуі

- нейросенсорлық саңыраулық

- жедел респираторлық дистресс-синдром

- субилеус, панкреатиттік жалған кисталар

- уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдромы)

- гирсутизм

- шөлдеу, тепе-теңдіктен айрылу, кеуде қуысындағы қысылу сезімі, қозғалыстың қиындауы, ойық жара (препарат енгізілген жерде)

- бауыр артериясының тромбозы, бауыр көктамырларында облитерацияланған эндофлебит

Өте сирек

- миастения

- естудің бұзуылуы

- эхокардиограмма көрсеткіштерінің бұзылуы, электрокардиограммада QТ аралығының ұзаруы, “пируэт” типті жүрек ырғағының бұзылуы (қос бағытталған ұршық тәрізді қарыншалық тахикардия)

- бауыр жеткіліксіздігі

- нефропатия, геморрагиялық цистит

- Стивенс-Джонсон синдромы

- анафилактикалық реакциялар

- майлы тін массасының ұлғаюы

Бірлі-жарым

- парциальді қызылжасушалы аплазия, агранулоцитоз, гемолитикалық анемия

- қатерсіз де және қатерлі де ісіктердің дамуы, оның ішінде Эпштейн-Барр вирусымен (ЕBV) астасқан лимфопролиферациялық аурулардың дамуы және тері обыры

- жергілікті және жайылған (вирустық, бактериялық, зеңдік, протозойлы) инфекциялық аурулардың даму қаупі

- JC-вирусымен астасқан мультифокальді үдемелі лейкоэнцефалопатияның даму қаупі

Адваграфпен® емделген пациенттерде Эбштейн-Барр вирусымен (EBV) астасқан трансплантациядан кейінгі лимфопролиферациялық аурулар (ТКЛА) дамуы мүмкін. Препаратты антилимфоцитарлық антиденелермен бір мезгілде қолданғанда ТКЛА қатері жоғарылайды. EBV-VCA (вирустық капсидті антиген) теріс пациенттерде ТКЛА қаупінің жоғарылауы жөнінде мәліметтер де бар. Сондықтан пациенттердің осы тобында Адваграф® тағайындар алдында EBV-VCA серологиялық зерттеуін жүргізген жөн. Емдеу үдерісінде полимеразалық тізбекті реакция (ПТР) көмегімен тиянақты EBV мониторинг өткізу ұсынылады. Оң EBV-ПТР айлар бойына сақтала береді және өз алдына ТКЛА немесе лимфомаға айғақ бола алмайды.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- такролимусқа, макролидтерге немесе қосымша заттардың қандай да біріне аса жоғары сезімталдық

- лактация кезеңі

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Метаболизмдік өзара әрекеттесулер

Жүйелі қанағысында болатын такролимус, бауыр CYP3A4 цитохромымен метаболизденеді. Такролимусты пероральді қабылдаған кезде, сондай-ақ ол CYP3A4 ішектік цитохромы жүйесінде метаболизмге ұшырайды.

CYP3A4 ішектік цитохромына тежеуші немесе индукциялаушы әсері анықталған препараттарды немесе дәрілік шөптерді бір мезгілде қабылдау, тиісінше, қандағы Адваграф® концентрациясын арттыруы немесе төмендетуі мүмкін.

Такролимустың сәйкестігін және тұрақты экспозициясын демеу үшін, СҮР3А4 белсенділігін ауыстыруға қабілетті немесе такролимустың фармакокинетикасына басқалай ықпал ете алатын препараттармен бір мезгілде тағайындағанда, қандағы такролимустың концентрациясын бақылау ұсынылады және қажет болған кезде дозаны түзету немесе препаратты тоқтату қажет. Сондай-ақ QТ аралығын (электрокардиографияның көмегімен), бүйрек функциясын және болуы мүмкін жағымсыз әсерлерді бақылау керек.

Зеңге қарсы дәрілер (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидті антибиотиктер (эритромицин), АИТВ протеаза тежегіштері (ритонавир, нелфинавир, саквинавир), С гепатиті вирусының протеазалар тежегіштері (мысалы, телапревир, боцепревир), қандағы Адваграф® концентрациясын арттырады. Осы препараттарды такролимуспен тағайындағанда барлық науқастарға Адваграф® дозаларын азайту қажет болуы мүмкін. Қандағы Адваграф® концентрациясын клотримазол, кларитромицин, джозамицин, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, даназол, этинилэстрадиол, омепразол, нефазодон және құрамында сынатәрізді тозаңды сермене сығындысы бар қытайлық өсімдік тектес дәрілер (Schisandra sphenanthera) болымсыз арттырады.

Такролимус метаболизмінің потенциальді тежегіштері мынадай заттар: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтинодрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил) олеандомицин болып табылады.

Сонымен қатар, қандағы такролимус деңгейінің жоғарылауы мүмкін екеніне орай, грейпфрут шырынын ішпеуге кеңес беріледі. Лансопразол мен циклоспорин Адваграфтың® CYP3A4 арқылы метаболизмін әлеуетті тежеп, оның қандағы концентрациясын арттыра алады.

Қандағы Адваграф® концентрациясын елеулі азайта алатын препараттар мыналар: рифампицин, фенитоин, шайқурай (Hypericum perforatum), ол барлық науқастарда такролимустың дозасын арттыруды қажет етуі мүмкін. Фенобарбиталмен клиникалық маңызды өзара әрекеттесулер байқалды.

Демеуші дозалардағы кортикостероидтар, әдетте, қандағы препарат концентрациясын төмендетеді. Жедел ажырауды емдеу үшін қолданылатын преднизолонның немесе метилпреднизолонның жоғары дозалары қандағы Адваграф® деңгейін жоғарылатуы немесе азайтуы мүмкін.

Карбамазепин, метамизол мен изониазид қандағы Адваграф® концентрациясын азайта алады.

Басқа дәрілік заттар метаболизміне ықпалы

Адваграф® CYP3A4-ті тежейді және бір мезгілде қабылдағанда CYP3A4 жүйесінде метаболизденетін препараттарға ықпал ете алады. Адваграфпен® бір мезгілде қолданғанда циклоспориннің жартылай шығарылу кезеңі ұзарады. Сонымен қатар, синергиялық/аддитивтік нефроуытты әсерлер байқалуы мүмкін. Осыған байланысты такролимус пен циклоспоринді бір мезгілде қолдану ұсынылмайды және циклоспориннен Адваграфқа® ауыстырғанда науқасқа ерекше көңіл бөлу талап етіледі.

Адваграф® қандағы фенитоин деңгейін арттырады.

Адваграф® гормональді контрацептивтер клиренсін төмендететіндіктен контрацепциялық дәрілер таңдауда сақтық шарасын қадағалау маңызды.

Метоклопрамид, цизаприд, циметидин, магний мен алюминийдің гидроксиді такролимустың жүйелі экспозициясын ұзартады.

Такролимустың статинмен өзара байланысуы жөніндегі деректер шектеулі. Клиникалық бақылаулар такролимуспен бір мезгілде қабылдау статиндердің фармакокинетикасы өзгермейтініне көз жеткізеді.

Жануарларға жүргізілген зерттеулерде такролимустың фенобарбитал мен феназонның жартылай шығару кезеңін арттыратынын және клиренсті төмендете алатынын көрсетті.

Басқа потенциалды қолайсыз дәрілік өзара әрекеттесулер

Адваграфты® нефро- немесе нейроуыттылығы бар препараттармен (мысалы, аминогликозидтер, гираза тежегіштері, ванкомицин, котримоксазол, қабынуға қарсы стероидты емес дәрілер, ганцикловир, ацикловир) бір мезгілде қолдану осы әсерлердің күшеюіне ықпал ете алады.

Адваграфты® В амфотерицинімен және ибупрофенмен бірге қолдану нәтижесінде нефроуыттылықтың күшеюі байқалды.

Адваграф® гиперкалиемияның дамуына немесе күшеюіне ықпал ететіндіктен калийдің немесе калий жинақтаушы диуретиктердің (амилорид, триамтерен, спиронолактон) жоғары дозаларын қолданудан аулақ болған дұрыс.

Иммунодепрессанттар организмнің вакцинацияға реакциясын өзгерте алады: Адваграфпен® емделу кезеңінде вакцинацияның тиімділігі аз болуы мүмкін. Тірі әлсіретілген вакциналар қолданудан аулақ болу керек.

Ақуыздармен байланысуы

Такролимус қан плазмасы ақуыздармен белсенді байланысады. Адваграфтың® қан плазмасы ақуыздарымен тектестігі жоғары препараттармен (қабынуға қарсы стероидты емес дәрілер, ішуге арналған антикоагулянттар, диабетке қарсы ішуге арналған дәрілер) бәсекелі өзара әрекеттесуі мүмкін екенін ескеру керек.

Үйлесімсіздігі

Препарат поливинилхлоридпен (ПВХ) үйлесімсіз. Сынауықтар, еккіштер және Адваграф® капсулаларынан суспензиялар дайындағанда пайдаланылатын басқа құрал-жабдық құрамында ПВХ болмауы тиіс.

Айрықша нұсқаулар

Препаратты дозалау бойынша клиникалық қолдану тәжірибелер шектеулі болғандықтан 18 жасқа дейінгі балаларға арналған ұсыным жоқ.

Адваграф® препаратын қолдану бойынша клиникалық деректер ересек науқастарда ажырау иммуносупрессиялық терапияда стандартты режимге резистентті кезде, сондай-ақ жүрегі трансплантацияланған ересек науқастарға ажыраудың профилактикасы жоқ.

Трансплантациядан кейінгі бастапқы кезеңде келесі параметрлерге жүйелі мониторинг жасаған жөн: артериялық қысым, ЭКГ, неврологиялық статус және көру жағдайы, аш қарындағы гликемия деңгейі, электролиттер (әсіресе, калий) концентрациясы, бауыр және бүйрек функциясының көрсеткіштері, гематологиялық көрсеткіштер, коагулограмма, протеинемия деңгейі. Клиникалық елеулі өзгерістер болса, иммуносупрессиялық емді түзету қажет.

Такролимус дәрілік затын негізсіз, әдейі еместікті қоса қолданғанда немесе бақылаусыз такролимустың бір дәрілік түрінен басқа (стандартты немесе ұзаққа созылатын) түріне пациентке ауыстыру іс-тәжірибесінде қателіктің орын алғаны байқалды. Бұл трансплантаттың ажырауын немесе басқа да жақымсыз әсерлерді қоса айтарлықтай жағымсыз құбылысқа әкелді, ол такролимус экспозициясында клиникалық мәнді айырмашылығы нәтижесінде пайда болған гипо- немесе гипериммуносупрессия салдары болуы мүмкін. Пациентке дозалау режиміне сай болатын такролимус дәрілік түрінің қандай да бірін қолдану керек; дәрілік түрді немесе дозалау режимін өзгертуді трансплантология саласындағы маманның бақылауымен ғана жүзеге асуы тиіс.

Такролимуспен, әсіресе CYP3A4 цитохром P450 изоферментін (телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин, кларитромицин) немесе CYP3A4 цитохром P450 изоферменті индукторларын (рифампицин, рифабутин) күшті тежейтін басқа препараттарды бір мезгілде тағайындаған кезде дәрілердің өзара байланысу қаупін ескеру және оның арнаулы мәнін демеу мақсатымен қандағы такролимустың концентрациясын бақылау керек.

Адваграф® қолданғанда құрамында шайқурай бар (Hypericum perforatum) өсімдік препараттарын, сондай-ақ қандағы такролимус концентрациясының азаюын (өзгеруін) туындатып, Адваграфтың® клиникалық тиімділігіне жайсыз әсерін тигізуі мүмкін өзге өсімдік дәрілерін тағайындаудан аулақ болған дұрыс.

Диареяда қандағы Адваграф® деңгейлері едәуір өзгеруі мүмкін; диарея пайда болғанда қандағы препарат концентрациясына мұқият мониторинг қажет.

Циклоспорин мен такролимусты бір мезгілде тағайындаудан аулақ болу керек, сондай-ақ пациент алдында циклоспорин алған болса такролимуспен емдеу кезінде абай болу керек.

Калий препараттарын жоғары дозада, сондай-ақ калий жинақтайтын диуретиктерді қолданбау керек.

Такролимусты белгілі нефроуытты немесе нейроуытты әсері бар препараттармен бір мезгілде қолдану, осы әсерлерді күшейтуге әкелуі мүмкін.

Иммунодепрессанттар вакцинацияға организмнің реакциясын өзгертуі мүмкін: такролимуспен емдеу кезеңінде вакцинация тиімділігі аз болуы ықтимал.

Тірі әлсіреген вакцинаны қолданудан аулақ болу керек.

Асқазан-ішек жолының тесілуі такролимуспен емделген науқастарда байқалған. Өйткені асқазан-ішек жолының тесілуі медициналық көзқараспен ол елеулі оқиға болып табылады, ол елеулі немесе өмірге қауіпті жай-күйге әкелуі мүмкін, тесілу белгілері немесе симптомдары пайда болса шұғыл түрде емдеу шараларын бастау керек.

Қарыншалық гипертрофия немесе жүрек қабырғаларының гипертрофиясы жағдайында, Програф® қабылдаған пациентте сирек болса да кардиомиопатия сияқты хабар болған, сондықтан Адваграф® препаратымен емдеген кезде де пайда болуы мүмкін. Көптеген жағдайда миокард гипертрофиясы қайтымды болған және ұсынылғаннан асырғанда қандағы такролимустың концентрациясы (С0) кезінде байқалған. Осы жағымсыз құбылыстардың қаупін жоғарылатудың басқа факторларына мыналар жатады: жүрек ауруы бұрыннан бар, глюкокортикостероидтарды қолдану, артериялық гипертензия, бүйрек және бауыр дисфункциясы, бүйрек және бауыр функциясының бұзылуы, инфекциялар, гиперволемия, ісінулер. Жоғары қаупі бар және трансплантацияға дейін және (3 және 9-12 айдан) кейін қарқынды иммуносупрессиялық ем алып жүрген пациенттерге эхокардиографиялық және ЭКГ бақылау жүргізу керек. Егер ауытқулар анықталса Адваграф® препаратының дозасын төмендету туралы мәселені немесе басқа иммунодепрессант препаратына ауыстыруды қарастыру керек.

Адваграф® QT аралығының ұзаруын туындатуы мүмкін, осы орайда «пируэт» типті (екі бағытты ұршық тәріздес қарыншалық тахикардия) жүрек ырғағының бұзылулары байқалмаған. Туа біткен QT аралығының ұзару синдромы диагностикаланған немесе соған ұқсас ахуалға күдігі бар пациенттерді емдегенде ерекше сақ болу керек.

Такролимуспен ем алып жүрген пациенттер қайтымды артқы энцефалопатия (ҚАЭС; PRES) синдромының дамығаны туралы хабарлар бар. Такролимуспен ем алып жүрген пациентте ҚАЭС (мысалы, бас ауыруы, психика жай-күйінің өзгеруі, эпилепсиялық ұстама және көрудің нашарлауы) симптомдары пайда болған жағдайда радиологиялық зерттеулер (мысалы МРТ) жүргізу керек. ҚАЭС анықталған жағдайда артериялық қысымды барабар бақылауды қамтамасыз ету және такролимусты жүйелі енгізуді шұғыл түрде тоқтату ұсынылады. Барабар шараларды қабылдағаннан кейін, науқастардың көпшілігі толық сауыға бастайды.

Такролимуспен емделіп жүрген пациенттер Эпштейн-Барр вирусымен астасқан трансплантациядан кейін лимфопролиферативті аурулар (ТКЛА) дамуы мүмкін. Препаратты антилимфоцитарлы антиденемен (мысалы, даклизумаб, базиликсимаб) бір мезгілде қолдану ТКЛА қаупі жоғарылайды. Сондай-ақ Эпштейн-Барр вирусының капсидті антигеніне теріс тесті бар пациенттерде ТКЛА даму қаупінің жоғарылағаны туралы мәліметтер бар. Сондықтан Адваграф® препаратын тағайындаудың алдында осы топтағы пациенттерге Эпштейн-Барр вирусының капсидті антигенінің бар-жоқтығына серологиялық зерттеулер жүргізу керек. Емдеу үдерісінде полимеразды тізбектік реакцияның (ПТР) көмегімен Эпштейн-Барр вирусына егжей-тегжейлі мониторинг жүргізу ұсынылады. Эпштейн-Барр вирусына оң ПТР бір ай бойы сақталуы мүмкін және ол өз бетінше ҚАЭС немесе лимфомаға дәлел болып табылмайды.

Екіншілік обырдың даму қаупі белгісіз.

Иммуносупрессиялық ем қатерлі жаңа түзілімдер қатерін арттырады. Инсоляцияны және ультракүлгін сәулеленуді шектеу, тиісті киім кию, қорғағыш факторы жоғары күннен қорғайтын заттар пайдалану ұсынылады.

Такролимус қабылдаған пациентте парциальді қызыл жасушалы аплазия (ПҚЖА) жағдайының тіркелгені болған. Барлық пациенттерде, парвовирус В19 инфекциясы бар, аурулар немесе бір мезгілде терапия жүргізу, ПҚЖА даму мүмкіндігімен байланысты сияқты ПҚЖА қауіп факторы байқалған.

Адваграфты® қоса, иммунодепрессанттармен ем алып жүрген пациенттер шартты-патогенді микроорганизмдер (бактериялық, зеңдік, вирустық және протозойлы) туындататын инфекцияның жоғарғы қаупіне бейім. Бұл ауруларға ВК вирусымен байланысты нефропатия, JC вирусымен байланысты үдемелі көпошақты лейкоэнцефалопатия (ҮКЛ; РМL) жатады. Бұл инфекциялар көбіне жоғары жалпы иммуносупрессиялық жүктемемен байланысты және елеулі салдарға әкелуі және өліммен аяқталуы мүмкін; дәрігерлер неврологиялық симптомдары бар немесе бүйрек функциясының нашарлағаны көрсетілген пациенттерде осы инфекцияның даму мүмкіндігі туралы мәселені шешу керек.

Ақ нәсілділерге жатпайтын пациенттерді, сондай-ақ жоғары иммунологиялық қаупі бар (яғни қайталанған трансплантация, панельді реактивті антидене [PRA] жоғары титрде) пациенттерді емдеу тәжірибесі шектеулі.

Ауыр бауыр жеткіліксіздігі бар науқастарда Адваграф® препаратының дозасын төмендету қажет болуы мүмкін.

Әсер етуі ұзаққа созылатын Адваграф® капсулаларының құрамында лактоза бар болғандықтан, препаратты галактоза көтере алмаушылықпен, Лэпп (Lapp) лактаза жеткіліксіздігімен немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясымен байланысты сирек тұқым қуалайтын аурулары бар пациенттерге тағайындағанда ерекше сақтық шарасы қадағалану керек.

Адваграф® препаратының капсуласын таңбалауға арналған сияның құрамында соялық лецитин бар. Адваграф® препаратын қолданудың алдында жержаңғаққа немесе сояға аса жоғары сезімталдығы бар науқастарда, препаратты қолданудың пайдасын және қауіптің аса жоғары сезімталдық ауыртпалығын салыстыру керек.

Жүктілік

Препарат плацента арқылы өтуі мүмкін. Кенеттен түсік тастау туралы хабарлар бар. Препаратты жүкті әйелдерде қолдану қауіпсіздігі жеткілікті дәрежеде анықталмағандықтан бұл препаратты, емдеуден болатын пайда ұрыққа төнетін зор қатерден артық болатын жағдайларды қоспағанда, жүкті әйелдерге тағайындауға болмайды.

Такролимустың потенциальді жағымсыз реакцияларын анықтау мақсатында жүктілік кезінде такролимусты (атап айтқанда, бүйрек функциясына назар аудару керек) қабылдаған аналардың сәбилерінің жай-күйін бақылау ұсынылады.

Клиникалық тәжірибеге байланысты, такролимус емшек сүтіне өтеді. Өйткені жаңа туылған сәбилерге такролимустың жағымсыз әсер етуін жоққа шығару мүмкін еместіктен Адваграфты® қабылдап жүрген әйелдер емшек емізуді тоқтата тұру керек.

Дәрілік заттың көлік құралдарын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Препарат қабылдау кезінде көлік құралдарын және қауіптілігі зор механизмдер басқаруды қоя тұрған дұрыс.

Артық дозалануы

Симптомдары: тремор, бас ауыру, жүрек айну, құсу, есекжем, летаргиялық ахуал, қандағы мочевина азоты, сарысулық креатинин және аланинаминотрансфераза мөлшерінің көбеюі.

Емі – симптоматикалық. Ішу арқылы артық дозаланған жағдайларда асқазанды шаю және/немесе адсорбенттер қолдану (мысалы, белсенділендірілген көмір) тиімді болуы мүмкін. Гемофильтрация немесе диафильтрация тиімді. Гемодиализ тиімсіз. У қайтарғысы жоқ.

Шығарылу түрі және қаптамасы

10 капсуладан поливинилхлоридті үлбірден және баспалы лакталған алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада.

5 пішінді қаптамадан силикагель пакетшесімен бірге дәнекерленген алюминий пакетте.

1 дәнекерленген алюминий пакеттен медицинлық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салады.

Сақтау шарттары

Түпнұсқалық қаптамасында, 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл

Алюминий пакетті ашқаннан кейін - 1 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

“Астеллас Ирланд Ко. Лтд.”, Киллорглин, округ Керри, Ирландия

Тіркеу куәлігінің иесі

«Астеллас Фарма Юроп Б.В. », Нидерланды

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын ұйымның мекенжайы:

ҚР-дағы «Астеллас Фарма Юроп Б.В.» өкілдігі

Алматы қ., 050559, әл-Фараби д-лы 15, «Нұрлы Тау» ПФО, 4В ғимараты, №20 кеңсе

Телефон (727) 311-13-89 Факс (727) 311-13-90

www.astellas.ru, e-mail: astellas@com.kz