Фаридак™ (10 мг)

Фаридактм

Панобиностат

Капсулы 10 мг, 15 мг и 20 мг

Одна капсула содержит

активное вещество – панобиностата лактат безводный 12,576 мг, 18,864 мг и 25,152 мг (эквивалентно панобиностата 10,000 мг, 15,000 мг и 20,000 мг),

вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат, вода очищенная,

оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), бриллиантовый синий FCF-FD&C синий 1 (Е 133), железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172), черные чернила,

состав чернил черных: шеллак, спирт изопропиловый, железа оксид черный (Е 172), бутиловый спирт, пропиленгликоль, раствор аммиака 28 % (Е 527).

Твердые желатиновые капсулы размером 3 с непрозрачным светло-зеленым корпусом и крышечкой, с радиальной черной надписью «LBH 10 mg» на крышечке и двумя радиальными черными полосами на корпусе (для дозировки 10 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером 1 с непрозрачным оранжевым корпусом и крышечкой, с радиальной черной надписью «LBH 15 mg» на крышечке и двумя радиальными черными полосами на корпусе (для дозировки 15 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером 1 с непрозрачным красным корпусом и крышечкой, с радиальной черной надписью «LBH 20 mg» на крышечке и двумя радиальными черными полосами на корпусе (для дозировки 20 мг).

Содержимое капсул - порошок от белого до почти белого цвета

Противоопухолевые препараты прочие. Панобиностат.

Код АТХ L01XХ42

Фармакокинетика

Всасывание

Панобиностат быстро и почти полностью всасывается; у пациентов со злокачественными новообразованиями поздней стадии время достижения максимальной концентрации (Tmax) препарата в плазме крови составляет 2 часа после приема внутрь. Абсолютная биодоступность панобиностата после приема внутрь составляет около 21%. После перорального применения фармакокинетика панобиностата линейно зависит от дозы в диапазоне доз от 10-30 мг. При этом площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается менее пропорционально с возрастанием дозы.

Суммарная экспозиция панобиностата и межиндивидуальная вариабельность экспозиции не зависят от того, применяется препарат вместе с пищей или отдельно; при этом Cmax в случае приема препарата вместе с пищей (и с нормальным, и с высоким содержанием жиров) уменьшается на <45%, а Tmax увеличивается на 1,5-2,5 часа. Поскольку пища не влияет на суммарную биодоступность (AUC), у пациентов со злокачественными новообразованиями панобиностат можно применять вне зависимости от приема пищи.

Распределение

С белками плазмы крови человека панобиностат связывается в умеренной степени (примерно на 90%). In vitro доля панобиностата, содержащегося в эритроцитах, составляет 0,60 и не зависит от концентрации.

По данным фармакокинетического анализа объём распределения в равновесном состоянии панобиностата приблизительно равен 1,000 литров.

Метаболизм

Панобиностат подвергается интенсивному метаболизму, значительная часть дозы метаболизируется не достигая системного кровотока. Метаболизм осуществляется главным образом за счет его восстановления, гидролиза, окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Окислительный метаболизм панобиностата играет менее существенную роль; им определяется выведение примерно 40% от введенного препарата. Основную роль в окислительном метаболизме панобиностата играет изофермент цитохрома P450 3A4 (CYP3A4); роль изоферментов CYP2D6 и 2C19 в его метаболизме потенциально незначительна.

Содержание панобиностата в плазме крови составляет 6-9% при экспозиции препарата.

Фармакологическая активность панобиностата, по-видимому, определяется препаратом в неизмененном виде.

Выведение

У пациентов, однократно принимавших внутрь панобиностат, от 29 до 51% введенной радиоактивной метки выводилось почками, а от 44 до 77% — через кишечник. В неизмененном виде <2,5% принятой дозы панобиностата выводилось почками, и <3,5% - через кишечник. Оставшаяся метка приходилась на метаболиты. Кажущийся почечный клиренс (CLR/F) панобиностата составлял от 2,4 до 5,5 л/ч. По данным фармакокинетических исследований у человека, конечный период полувыведения панобиностата составляет около 37 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты старше 65 лет

В ходе III фазы клинического исследования 162 пациента из 387 были старше 65 лет. По объединенным данным исследований панобиностата как средства монотерапии, у пациентов 65 лет или младше и у пациентов старше 65 лет экспозиция панобиностата в плазме крови в диапазоне доз 10-80 мг была примерно одинаковой.

Пациенты моложе 18 лет

Применение панобиностата у пациентов данной категории не изучали.

Пациенты с нарушениями функции печени

Воздействие печеночной недостаточности на фармакокинетику панобиностата оценивалась на I фазе исследования с участием 24 пациентов с плотными опухолями и различными формами печеночной недостаточности. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степенями тяжести экспозиция панобиностата в плазме увеличивалась на 43% и 105% соответственно. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести применение панобиностата не изучали. В отношении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью данные отсутствуют.

Пациенты с нарушениями функции почек

Действие почечной недостаточности на фармакокинетику панобиностата оценивалось на I фазе исследования с участием 37 пациентов с распространенными плотными опухолями и различными формами почечной недостаточности. У пациентов с нарушениями функции почек легкой, умеренной или тяжелой степенями тяжести (на основании исходного значения клиренса креатинина) экспозиция панобиностата в плазме крови не увеличивалась.

Фармакодинамика

Препарат Фаридак представляет собой ингибитор гистондеацетилазы (ГДАЦ), подавляющий ферментативную активность ГДАЦ в наномолярных концентрациях. ГДАЦ катализирует удаление ацетильных групп из лизиновых остатков гистонов и некоторых негистоновых белков. Подавление активности ГДАЦ ведет к повышенному ацетилированию гистоновых белков, эпигенетическому изменению, что в результате приводит к расслаблению хроматина и транскрипционной активации. В условиях in vitro панобиностат приводил к накоплению ацетилированных гистонов и прочих белков, в том числе аресту клеточного цикла и/или апоптозу некоторых измененных клеток. Повышенные уровни ацтелированных гистонов наблюдались в ксенотрансплантатах у мышей, получавших панобиностат. Панобиностат проявляет большую цитотоксичность в отношении раковых клеток, в отличие от нормальных клеток.

Лечение раковых клеток при помощи панобиностата приводило к дозозависимому повышению ацетилирования гистонов H3 и H4, как в условиях in vitro, так и в ксенотрансплантатах на животных моделях до начала клинических исследований, демонстрируя целевое подавление. Кроме того, под воздействием панобиностата наблюдалась повышенная экспрессия опухолевого гена-супрессора p21CDKNIA (ингибитора циклин-зависимой киназы 1/p21), ключевого медиатора ареста и дифференциации G1.

- Препарат Фаридактм, в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или не поддающейся лечению множественной миеломы, получавших ранее не менее двух курсов предшествующей терапии с бортезомибом и иммуномодулирующим препаратом.

Лечение препаратом Фаридактм должен начинать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Рекомендуемая начальная доза препарата Фаридактм составляет 20 мг 1 раз в сутки внутрь в дни 1, 3, 5, 8, 10 и 12 день 21 дневного цикла. На первоначальном этапе пациенты должны получить 8 циклов лечения. В случае клинического улучшения пациенту рекомендуется провести еще 8 циклов лечения. Общая продолжительность лечения составляет до 16 циклов (48 недель).

Препарат Фаридактм следует применять внутрь 1 раз в сутки, только по определенным дням (1, 3, 5, 8, 10 и 12 день) в одно и то же время, проглатывая целиком и запивая водой. Препарат Фаридактм можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Капсулы препарата Фаридактм не следует вскрывать, разламывать или разжевывать. В случае пропуска дозы ее можно принять позже, но не позднее чем через 12 часов после запланированного времени приема. В случае рвоты пациент не должен принимать препарат дополнительно; необходимо принять следующую капсулу в обычное время.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 в виде инъекции. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 20 мг внутрь, препарат применяется перорально после еды.

Препарат Фаридактм применяют в комбинации с бортезомибом и дексаметзоном, как показано в таблицах 1, 2 (Перед началом терапии рекомендовано ознакомиться с инструкциями по применению бортезомиба и дексаметазона в частности, для оценки необходимости коррекции дозировки бортезомиба и дексаметазона).

Рекомендации по мониторингу

Клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов: данное исследование следует провести до начала применения препарата Фаридактм. Исходное число тромбоцитов должно составлять ≥100 x 109/л (100 000 мкл-1), а исходное абсолютное число нейтрофилов (АЧН) — ≥1,0 x 109/л (1000 мкл-1). В ходе лечения гематологические показатели необходимо регулярно контролировать (в частности, перед каждым введением бортезомиба, т.е. на 1, 4, 8 и 11 день циклов 1-8 и 1 и 8 день циклов 9-16), в особенности с целью раннего выявления тромбоцитопении. До начала любого цикла лечения препаратом Фаридактм в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном число тромбоцитов должно составлять по ≥100 x 109/л (100 000 мкл-1). Следует проводить анализ крови в период покоя, например, 15 и/или 18 день, в особенности у пациентов ≥65 лет и пациентов с исходным количеством тромбоцитов ниже 150 x 109/л.

Электрокардиограмма (ЭКГ): панобиностат может приводить к удлинению интервала QTc. ЭКГ следует провести до начала лечения и повторять перед каждым циклом лечения. До начала применения препарата Фаридактм длина интервала QTcF должна составлять <480 мс.

Уровень электролитов в крови: содержание электролитов в крови, в особенности содержание калия, магния и фосфора, следует определить до начала лечения и периодически контролировать уровень их содержания, в особенности у пациентов с диареей. Нарушения водно-электролитного баланса следует корректировать по клиническим показаниям.

Нарушения функции печени: до начала лечения и в период его проведения необходимо оценивать функцию печени, особенно у пациентов с нарушениями функции печени.

Контроль функции щитовидной железы

В одном из клинических исследований D2308 получены сообщения о развитии гипотиреоза легкой степени у пациентов, получавших лечение панобиностатом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, при этом некоторым пациентам потребовалось лечение. Следует контролировать функцию щитовидной железы и гипофиза с определением концентрации соответствующих гормонов (например, свободного T4 и ТСГ) по клиническим показаниям.

Коррекция дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости может потребоваться изменение дозы и/или схемы применения препарата. Если у пациента возникают неблагоприятные побочные реакции, решение о режиме дальнейшего лечения препаратом должен принять врач.

Если дозу препарата Фаридактм требуется уменьшить, ее следует уменьшать поэтапно, каждый раз на 5 мг (например, с 20 мг до 15 мг или с 15 мг до 10 мг). Дозу не следует снижать ниже 10 мг/сут. Препарат следует все время применять по одной и той же схеме (3-недельные циклы лечения).

Тромбоцитопения

Необходимо определять количество тромбоцитов перед каждой инъекцией бортезомиба (т.е. на 1, 4, 8 и 11 день циклов 1-8, см. Таблицу 1, и на 1 и 8 день циклов 9-16, см. Таблицу 2). При возникновении у пациента тромбоцитопении может потребоваться временная отмена препарата Фаридактм и последующее уменьшение его дозы (см. Таблицу 3). У пациентов с тромбоцитопенией степени 3 (<50 x 109/л, осложненная кровотечением) или степени 4 (<25 x 109/л) по критериям для оценки нежелательных явлений (Common Terminology Criteria - CTC), препарат Фаридактм следует временно отменить и возобновить лечение в уменьшенной дозе после того, как выраженность тромбоцитопении снизится до степени ≥50 x 109/л. Контроль уровня тромбоцитов проводят не менее двух раз в неделю до достижения уровня ≥50 x 109/л. При наличии клинических показаний может потребоваться переливание тромбоцитарной массы. Если несмотря на изменение схемы лечения, описанное выше, выраженность тромбоцитопении не меняется в лучшую сторону и/или если пациенту требуются неоднократные переливания тромбоцитарной массы, рекомендовано оценить возможность отмены терапии. Также может потребоваться изменение дозы бортезомиба (см. Таблицу 3).

Побочные реакции со стороны ЖКТ

Побочные реакции со стороны ЖКТ на фоне применения препарата Фаридактм возникают очень часто. Пациентам, у которых возникают диарея, тошнота или рвота, могут потребоваться временная отмена препарата или уменьшение его дозы, см. табл.4.

При первых признаках кишечных колик, жидкого стула или диареи рекомендуется назначить пациенту противодиарейные средства (например, лоперамид). В случае возникновения тошноты 3 степени тяжести или рвоты 3-4 степени тяжести, несмотря на применение противорвотных средств, следует отменить лечение панобиностатом. Лечение возобновляется в уменьшенной дозе при уменьшении выраженности симптомов до степени 1.

Профилактические противорвотные средства (например, прохлорперезин) следует применять по усмотрению врача и в соответствии с принятыми клиническими рекомендациями.

Нейтропения

Нейтропения может потребовать временного или постоянного снижения дозы. Инструкции по временной отмене и снижению дозы препарата Фаридактм приведены в табл. 5.

В случае нейтропении 3 или 4 степени врач должен рассмотреть возможность применения факторов роста (например, Г-КСФ гранулоцитарный колониестимулирующий фактор). Вопрос об окончательной отмене препарата следует рассмотреть, если нейтропения не улучшается несмотря на изменение дозы и/или добавление колониестимулирующих факторов и/или в случае возникновения тяжелых вторичных инфекций.

Удлинение интервала QTc

Если до начала применения препарата Фаридактм интервал QT удлинен (исходная длина интервала QTcF ≥ 480 мс), начало лечения следует отложить до тех пор, пока длина интервала QTcF не уменьшится до значения <480 мс. Кроме того, до начала лечения препаратом Фаридактм следует провести коррекцию таких водно-электролитных нарушений, как изменение содержания калия, магния и фосфора в сыворотке крови. В случае удлинения интервала QT на фоне лечения следует провести следующие мероприятия:

• следует временно отменить прием препарата, если длина интервала QTcF ≥ 480 мс или превышает исходное значение более чем на 60 мс по сравнению с показателем до лечения..

• если в течение 7 дней длина интервала QT нормализовалась, лечение возобновляют либо в той же дозе (если явление возникло впервые), либо в уменьшенной дозе (если интервал QT удлинился повторно);

• если в течение 7 дней длина интервала QT не нормализовалась, препарат следует отменить;

• если длина интервала QTcF превысила 500 мс, препарат Фаридактм следует окончательно отменить.

Другие неблагоприятные побочные реакции

Для пациентов, у которых возникают тяжелые неблагоприятные побочные реакции, отличные от тромбоцитопении, нейтропении, удлинения интервала QTc или нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, рекомендуется:

• рецидивирующая токсичность степени 2 по шкале CTC (общие критерии токсичности) или реакций степени 3-4 по CTC — временно отменить препарат до тех пор, пока степень по CTC не снизится до степени ≤1 и возобновить лечение в уменьшенной дозе;

• рецидивирующая токсичность степени 3-4 по шкале по CTC — следует рассмотреть возможность дальнейшего снижения дозы до уменьшения степени нежелательных явлений до ≤1 по CTC.

Пациенты особых категорий

Пациенты с нарушением функции почек

Содержание панобиностата в плазме крови пациентов с нарушениями функции почек от легкой до тяжелой степеней тяжести не меняется, в связи с чем не обязательна коррекция начальной дозы препарата. У пациентов с терминальной стадией ХПН и у пациентов, находящихся на гемодиализе, применение панобиностата не изучали.

Пациенты с нарушениями функции печени

Клиническое исследование у пациентов с нарушениями функции печени показало, что экспозиция панобиностата у пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степенями тяжести увеличивается на 43% (1,4 – кратное увеличение) и 105% (2-кратное увеличение), соответственно. Лечение пациентов с легкой печеночной недостаточностью должно начинаться со сниженной дозы 15 мг в течение первого цикла лечения. Увеличение дозы с 15 мг до 20 мг осуществляется с учетом переносимости препарата пациентом. Лечение у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени должно начинаться со сниженной дозы 10 мг в течение первого цикла лечения. Повышение дозы с 10 мг до 15 мг может рассматриваться исходя от переносимости препарата пациентом.

Следует чаще контролировать показатели функции печени у пациентов данной категории, особенно при увеличении дозы. Препарат Фаридактм не следует назначать пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени, в виду отсутствия опыта и данных о безопасности применения препарата у данной группы пациентов. Также следует рассмотреть вопрос об изменении дозы бортезомиба (см. Таблицу 6).

Таблица 6 Рекомендованное изменение начальной дозы для пациентов с нарушениями функции печени

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Применение препарата у пациентов данной категории противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.

Применение у пациентов старше 65 лет

У пациентов в возрасте 65 лет наблюдалась повышенная частота указанных нежелательных явлений, в связи с чем частота отмены лечения была выше. Рекомендуется более частый мониторинг пациентов в возрасте 65 лет и более, в особенности пациентов с тромбоцитопенией и желудочно-кишечной токсичностью. Для пациентов в возрасте старше 75 лет, в зависимости от общего состояния и сопутствующих заболеваний, возможно изменение начальной дозы или режима применения сопутствующих препаратов. Начальная доза панобиностата может составлять 15 мг, при хорошей переносимости в первом цикле терапии может быть увеличена до 20 мг. Начальная доза бортезомиба может составлять 1,3 мг/м2 один раз в неделю в день 1 и 8, дексаметазона – 20 мг в день 1 и 8.

Сильные ингибиторы CYP3A4

У пациентов, принимающих одновременно лекарственные препараты, являющиеся сильными ингибиторами CYP3A и/или Pgp, включая, помимо прочего, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, позаконазол и нефазодон, доза панобиностата может быть снижена до 10 мг. В случае необходимости продолжительной терапии с применением сильного ингибитора CYP3A4, может рассматриваться возможность увеличения дозы панобиностата с 10 мг до 15 мг с учетом переносимости препарата пациентом.

Пациентам с печеночной недостаточностью, принимающим одновременно препараты, являющиеся сильными ингибиторами CYP3A4, лечение панобиностатом следует избегать ввиду отсутствия опыта и данных о безопасности применения препарата у данной группы пациентов.

Сильные ингибиторы CYP3A не следует принимать пациентам, уже получающим, сниженную дозу панобиностата по причине развития нежелательных явлений. В случае необходимости совместного приема следует осуществлять тщательный мониторинг за такими пациентами; может рассматриваться дальнейшее снижение дозы или прекращение лечения по клиническим показаниям.

Побочныек действия перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЛР распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения частоты. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1,000 до <1/100); редко (от ≥1/10,000 до <1/1,000); очень редко (<1/10,000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Очень часто ≥ 1/10

• инфекции верхних дыхательных путей, пневмония

• панцитопения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения.

• снижение аппетита, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипонатриемия

• бесонница

• головокружение, головная боль

• снижение артериального давления

• кашель, одышка

• диарея, тошнота, рвота, боль в области живота, диспепсия

• утомляемость, периферические отеки, лихорадка, астения

• снижение массы тела

Часто ≥ 1/100 и <1/10

• септический шок, инфекции мочевых путей, вирусная инфекция, герпес полости рта, псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile, средний отит, панникулит, флегмона, сепсис, гастроэнтерит, инфекция нижних дыхательных путей, кандидоз

• гипотиреоз

• обезвоживание, задержка жидкости, гипергликемия, гипоальбуминемия, гиперурикемия, гипокальциемия, гипомагниемия

• внутричерепное кровоизлияние, обморок, тремор, дисгевзия

• конъюнктивальное кровоизлияние

• брадикардия, фибрилляция предсердий, мерцательная аритмия, синусовая тахикардия, тахикардия, сердцебиение

• повышение артериального давления, гематома, ортостатическая гипотензия

• дыхательная недостаточность, хрипы в легких, стридор, носовое кровотечение

• желудочно-кишечное кровотечение, кровь в кале, гастрит, хейлит, вздутие живота, сухость во рту, метеоризм

• нарушение функции печени, гипербилирубинемия

• поражения кожи, сыпь, эритема

• опухание суставов

• почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи

• озноб, недомогание

• повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сывортке крови, повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сывортке крови, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови, снижение скорости клубочковой фильтрации, повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови, удлинение интервала QT на ЭКГ

Нечасто ≥1/1,000 и <1/100

• микотическая пневмония, гепатит В, аспергиллез

• инфаркт миокарда

• геморрагический шок

• легочное кровотечение, кровохарканье

• колит, рвота с кровью, боль в желудке и кишечнике

• петехиальные кровоизлияния

Описание отдельных нежелательных явлений

Желудочно-кишечный тракт

Наиболее частыми среди НР являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, главным образом диарея, тошнота и рвота. Однако отмена лечения по причине этих явлений отмечалась лишь у относительно небольшой части пациентов: по причине диареи — у 4,5% пациентов, по причине тошноты и рвоты — у 0,5% пациентов. Пациентов следует предупреждать о том, что в случае развития тяжелых побочных реакций со стороны ЖКТ следует обратиться к врачу, так как может потребоваться коррекция дозы или отмена препарата.

Тромбоцитопения

У пациентов с множественной миеломой, получавших панобиностат, часто отмечалась тромбоцитопения, в том числе тяжелой степени, что обусловлено как природой заболевания, так и гематологической токсичностью панобиностата и другого компонента комбинированной терапии, бортезомиба. Тромбоцитопения степени 3-4 по CTC возникла у 256 пациентов, в среднем через месяц после начала лечения. Тромбоцитопения носит преходящий характер (средний срок, необходимый для ее разрешения составляет 12 дней) и обычно эффективно контролируется коррекцией дозы и временной отменой лечения (с переливанием тромбоцитарной массы или без такового). Тромбоцитопения редко приводила к отмене лечения (1,6% пациентов). У большинства пациентов с тромбоцитопенией кровотечений отмечено не было. Доля пациентов, у которых возникли кровотечения, составила 20,7%; при этом чаще всего возникали носовые кровотечения (4,7%), гематома (2,6%) и конъюнктивальное кровоизлияние (2,1%). Кровотечения степени 3-4 по CTC были отмечены у 4,2% пациентов; наиболее частыми кровотечениями этой категории были желудочно-кишечные кровотечения.

Нейтропения

В ходе исследования часто отмечалась нейтропения, выявленная по результатам лабораторных исследований (все степени: 75%). В большинстве случаев вновь возникшая нейтропения тяжелой степени характеризовалась степенью 3 (28%); нейтропения степени 4 возникала гораздо реже (6,6%). Хотя нейтропения отмечалась у многих пациентов, фебрильная нейтропения имела место лишь у небольшой части пациентов, получавших лечение панобиностатом (1,0% для любой степени по CTC и для степени 3-4). Пациенты с нейтропенией предрасположены к развитию инфекционных заболеваний, в основном к инфекциям верхних дыхательных путей и пневмонии. По причине развития нейтропении лечение было отменено лишь у 0,3% пациентов.

Утомляемость и астения

Утомляемость и астения были отмечены у 41,2% и 22,0% пациентов соответственно. Утомляемость степени 3 по CTC была отмечена у 15,7% пациентов, а утомляемость степени 4 — у 1,3% пациентов. Астения степени 3 по CTC была отмечена у 9,4% пациентов; при этом астения степени 4 по CTC не отмечалась. По причине утомляемости лечение было отменено у 2,9% пациентов, у такой же части пациентов лечение было отменено по причине астении.

Инфекции

У пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой увеличен риск развития инфекций. Увеличению риска развития инфекционных заболеваний способствует ранее проведенная химиотерапия, трансплантация стволовых клеток, природа заболевания, а также нейтропения или лимфопения, связанные с применением препарата Фаридактм. Наиболее часто отмечались такие инфекции, как инфекции верхних дыхательных путей, пневмония и назофарингит. В ряде случаев пневмония или сепсис приводили к летальному исходу. По причине развития инфекций лечение было отменено у 5% пациентов.

Удлинение интервала QT и нарушения ЭКГ

У некоторых пациентов отмечалось удлинение интервала QTc, в большинстве случаев легкой степени. Удлинение интервала QTcF до > 450 мс и ≤ 480 мс было отмечено у 10,8% пациентов, а удлинение интервала QTcF на > 30 мс и ≤ 60 мс относительно исходного значения — у 14,5% пациентов. Случаев удлинения интервала QTcF до > 500 мс отмечено не было. Изменения зубца T и депрессия сегмента ST по данным ЭКГ были отмечены у 39,6% и 21,7% пациентов соответственно. Как правило, эти изменения не сопровождались клиническими проявлениями, поэтому их клиническое значение неизвестно.

Пациенты старше 65 лет

Частота случаев смерти, не связанной с изучаемым показанием, в группе пациентов в возрасте ≥65 лет составила 8,8%, а в группе пациентов в возрасте <65 лет — 5,4%.

Неблагоприятные реакции, ведущие к окончательной отмене лечения, были отмечены у 30% пациентов в возрасте <65 лет, у 44% - в возрасте 65-75 лет и у 47% пациентов в возрасте старше 75 лет. К числу явлений 3-4 степени, которые отмечались чаще у пациентов в возрасте <65 лет, 65-75 лет и старше 75 лет, относились: тромбоцитопения (60%, 74% и 91%, соответственно), анемия (38%, 44% и 62%, соответственно), диарея (21%, 27% и 47%, соответственно) и утомляемость (18%, 28% и 47%, соответственно).

• повышенная чувствительность к панобиностату или к любому из вспомогательных веществ

• грудное вскармливание

Препарат Фаридактм метаболизируется главным образом при участии изоферментов цитохрома (CYP) и других белков. Примерно 40% панобиностата метаболизируется при участии изофермента CYP3A4. Роль изоферментов CYP2D6 и 2C19 в метаболизме препарата Фаридактм минимальна в связи с чем лекарственные препараты, способные влиять на активность изофермента CYP3A4, могут оказывать влияние на фармакокинетику панобиностата. Панобиностат является субстратом P-гликопротеида (Pgp).

Лекарственные препараты, способные повышать концентрацию панобиностата в плазме крови

В случае однократного применения панобиностата в дозе 20 мг одновременно с кетоконазолом, сильным ингибитором изофермента CYP3A, максимальная концентрация (Cmax) и AUC панобиностата были, соответственно, в 1,6 и 1,8 раз выше, чем в случае применения панобиностата в отдельности.

У пациентов, одновременно получающих терапию лекарственными препаратами - сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Pgp (включая, среди прочих, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, позаконазол и нефазодон), необходимо снизить дозу панобиностата до 10 мг.

У пациентов с нарушениями функции печени, одновременно получающих терапию лекарственными препаратами - сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, следует избегать применения панобиностата из-за недостаточности клинических данных.

Пациентов следует предупредить о необходимости избегать употребления плодов карамболы, гранатов или гранатового сока, грейпфрутов или грейпфрутового сока, которые способны ингибировать изоферменты 3A цитохрома P450 и могут увеличивать биодоступность панобиностата.

Лекарственные препараты, способные снижать концентрацию панобиностата в плазме крови

При участии изофермента CYP3A4 метаболизируется примерно 40% панобиностата. В клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой экспозиция панобиностата в случае его применения одновременно с дексаметазоном (дозозависимым слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4) снижалась приблизительно на 20%. Выраженный эффект сильных индукторов способен снижать эффективность панобиностата, по этой причине препарат не следует применять одновременно с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (включая, среди прочих, авасимиб, карбамазепин, митотан, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и Зверобой продырявленный).

Лекарственные препараты, концентрация которых в плазме крови может увеличиваться в присутствии панобиностата

Панобиностат увеличивал Cmax и AUC декстрометорфана (субстрата изофермента CYP2D6) в 1,8 и 1,6 раз, соответственно.

Следует избегать применения препарата Фаридактм одновременно с чувствительными субстратами изофермента CYP2D6 (например, атомоксетином, десипирамином, декстрометорфаном, метопрололом, небивололом, перфеназином, толтеродином и венлафаксином) или с субстратами изофермента CYP2D6, имеющими узкий терапевтический диапазон (например, тиоридазин, пимозид). Если совместного применения с субстратами изофермента CYP2D6 избежать не удается, то необходимо регулярно обследовать пациентов для предотвращения развития нежелательных явлений.

Вещества, концентрация которых в плазме крови может понижаться при приеме панобиностата

Гормональные контрацептивы

В настоящее время неизвестно, может ли панобиностат снижать эффективность гормональных контрацептивов. Кроме того, при совместном приеме панобиностата с дексаметазоном, который, как известно, является слабо-умеренным индуктором CYP3A4, а также прочими ферментами и транспортерами, следует принимать во внимание риск снижения эффективности контрацептивов. Женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны также использовать и барьерные контрацептивы.

Данные, позволяющие исключить риск того, что панобиностат может выступать в качестве слабого индуктора фермента CYP3A4 в желудочно-кишечном тракте, что, предположительно, могло бы привести к небольшому снижению воздействия чувствительных субстратов CYP3A4.

Предполагаемые взаимодействия

Удлинение интервала QT

По данным доклинических и клинических исследований, панобиностат может удлинять интервал QT. Применять его одновременно с антиаритмическими средствами (включая, среди прочих, амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол) и другими препаратами, способными удлинять интервал QT (включая, среди прочих, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, метадон, моксифлоксацин, бепридил и пимозид), не рекомендуется. Противорвотные средства, способные удлинять интервал QT, такие как доласетрон, ондансетрон и трописетрон, следует применять с осторожностью.

Панобиностат используют в комбинированной терапии, следовательно, следует изучить информацию по применению препарата бортезомиба и дексаметазона до начала лечения панобиностатом.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушениями свертываемости крови, получающими длительную терапию антикоагулянтами, с тяжелыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), с удлиненным интервалом QTc, либо у пациентов с высокой вероятностью удлинения интервала QT:

• с синдромом удлинения интервала QT;

• с неконтролируемым или серьезным заболеванием сердца, в том числе недавно перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или клинически значимой брадикардией.

Одновременное применение антиаритмических средств и других препаратов, способных удлинять интервал QT не рекомендуется. Кроме того, следует соблюдать осторожность при применении противорвотных средств, таких как доласетрон, ондансетрон и трописетрон.

Также препарат Фаридактм следует с осторожностью применять у пациентов в возрасте старше 65 лет, с нарушениями функции печени, с нарушениями функции почек, терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Препарат Фаридактм применяют в составе комбинированной терапии, поэтому перед тем, как начать терапию, необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению бортезомиба и дексаметазона.

Снижение количества форменных элементов крови

У пациентов, получавших лечение препаратом Фаридактм, отмечались неблагоприятные побочные реакции со стороны крови, в частности тромбоцитопения тяжелой степени, нейтропения и анемия (степени 3 и 4 по CTC), в связи с чем до начала применения препарата Фаридактм и достаточно часто на фоне его применения следует проводить общий анализ крови (особенно перед каждой инъекцией бортезомиба).

До начала лечения количество тромбоцитов должно составлять ≥100 000 мкл-1, а абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0 x 109/л (АЧН — ≥1000 мкл-1). До начала каждого цикла лечения число тромбоцитов должно составлять ≥100 000 мкл-1.

В клиническом исследовании в фазе III тромбоцитопения к началу следующего 21-дневного цикла обычно разрешалась, и количество тромбоцитов возвращалось к исходному уровню. Тромбоцитопении развивалась за 1 месяц терапии (среднее значение), а проходила — за 12 дней (среднее значение).

Рисунок 1 Среднее количество тромбоцитов в ходе лечения (Исследование D2308, Множество пациентов для анализа безопасности препарата, циклы 1-8)

Цикл: день

PAN = панобиностат BTZ = бортезомиб Dex = дексаметазон

У пациентов с тромбоцитопенией степени 3 по CTC (количество тромбоцитов <50 000 мкл-1, с кровотечением) может потребоваться временная отмена препарата Фаридактм и/или последующее уменьшение его дозы. При наличии клинических показаний может потребоваться переливание тромбоцитарной массы.

Кровотечение

На фоне применения панобиностата отмечались случаи кровотечения. Кровотечение степени 3-4 по CTC было отмечено у 4,2% пациентов, в том числе и случаи кровотечения из ЖКТ и легочного кровотечения с летальным исходом. По этой причине врачам и пациентам следует знать о повышенном риске тромбоцитопении и возможного кровотечения, в особенности у пациентов с нарушениями свертываемости крови, получающими длительную терапию антикоагулянтами.

Инфекция

У пациентов, получавших препарат Фаридактм, отмечались локализованные и системные инфекции, в том числе пневмония, другие бактериальные инфекции и инвазивные грибковые инфекции (например, аспергиллез или кандидоз), а также вирусные инфекции (например, гепатит B и простой герпес). Некоторые из этих инфекций (например, пневмония) были тяжелыми (например, вели к сепсису, дыхательной или полиорганной недостаточности) и заканчивались летальными исходами. Нейтропения степени 3 и 4 была отмечена у 28% и 7% пациентов, соответственно, при этом фебрильная нейтропения наблюдалась у 1% пациентов. Врачи и пациенты должны знать, что риск инфекции на фоне применения препарата Фаридактм увеличивается.

У пациентов с активными инфекциями лечение препаратом Фаридактм начинать не следует. До начала применения препарата Фаридактм необходимо вылечить имеющиеся у пациента инфекционные заболевания. Во время лечения препаратом Фаридактм следует контролировать состояние пациентов для выявления признаков и симптомов инфекций; в случае если диагностировано инфекционное заболевание, следует незамедлительно начать соответствующее лечение и рассмотреть возможность отмены терапии препаратом Фаридактм.

В случае если диагностировано инвазивное инфекционное заболевание грибковой этиологии, следует отменить терапию препаратом Фаридактм и начать соответствующее лечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

У пациентов, получавших препарат Фаридактм, отмечались тяжелая тошнота, диарея, запор и рвота, которые иногда требовали применения противорвотных и противодиарейных препаратов. В ходе лечения следует периодически контролировать водно-электролитный баланс, в особенности содержание калия, магния и фосфора в сыворотке крови; в случае клинической необходимости эти показатели следует корректировать во избежание развития обезвоживания и нарушений водно-электролитного баланса.

Профилактические противорвотные средства следует применять по следует применять на назначению врача в соответствиями с клиническими рекомендациями. Противорвотные средства, способные удлинять интервал QT, такие как доласетрон, ондансетрон и трописетрон, следует применять с осторожностью.

При первых признаках кишечных колик, жидкого стула или диареи рекомендуется начать лечение противодиарейными препаратами (например, лоперамидом) или дополнительное лечение в соответствии с клиническими рекомендациями. При необходимости коррекции водно-электролитных нарушений следует провести заместительную инфузионную терапию. Следует с осторожностью применять слабительные лекарственные препараты из-за возможного усиления диареи. Пациентам следует проконсультироваться с лечащим врачом для решения вопроса о назначении любых слабительных средств.

Изменения на ЭКГ

Панобиностат может увеличивать время реполяризации желудочков (удлинять интервал QT).

В клиническом исследовании у пациентов, получавших препарат Фаридактм в дозе 20 мг в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, случаев удлинения интервала QTcF до значения >500 мс отмечено не было. Согласно объединенным клиническим данным от более чем 500 пациентов, получавших панобиностат в качестве монотерапии по различным показаниям и в разных дозах, общая частота случаев удлинения интервала QTc степени 3 по CTC (QTcF >500 мс) составляла около 1%, а на фоне применения препарата в дозе 60 мг или выше — 5% и более; эпизодов желудочковой тахисистолической аритмии типа «пируэт» не наблюдалось. Дополнительный анализ показал, что со временем риск удлинения интервала QTc не увеличивается.

Применение препарата Фаридактм возможно при длине интервала QTcF <480 мс.

До начала лечения и во время лечения необходимо контролировать содержание электролитов (например, калия, магния и фосфора) и проводить ЭКГ, в особенности у пациентов с тяжелыми побочными реакциями со стороны ЖКТ.

Препарат Фаридактм следует с осторожностью применять у пациентов с удлинением интервала QT или с высоким риском удлинения интервала QT, в частности у пациентов:

• с синдромом удлинения интервала QT;

• с неконтролируемым или серьезным заболеванием сердца, в том числе недавно перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или клинически значимой брадикардией.

Одновременно применять препараты, способные удлинять интервал QTc, не рекомендуется.

Гепатотоксичность

На фоне применения панобиностата отмечались случаи нарушения функции печени в виде преходящего повышения активности аминотрансфераз и концентрации общего билирубина в сыворотке крови.

Функцию печени необходимо контролировать до начала лечения и регулярно во время лечения. В случае если у пациента выявлены нарушения биохимических показателей функции печени, можно рассмотреть вопрос о коррекции дозы; при этом следует тщательно контролировать состояние пациента до тех пор, пока активность аминотрансфераз и концентрация общего билирубина в сыворотке крови не нормализуются или не вернутся к исходным значениям. Следует рассмотреть вопрос об изменении дозы бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени применение панобиностата не рекомендовано из-за недостаточности клинических данных.

Пожилые пациенты

Рекомендуется более регулярный мониторинг пациентов старше 65 лет, в особенности при наличии тромбоцитопении и желудочно-кишечной токсичности.

В отношении пациентов возрастом >75 лет с учетом их общего состояния и сопутствующих заболеваний может требоваться корректировка начальной дозы или схемы применения сочетания препаратов.

Сильные индукторы CYP3A4

Сильные индукторы могут снизить эффективность панобиностата; следовательно, следует избегать совместного применения сильных индукторов CYP3A4, включая карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и зверобой (зверобой продырявленный).

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста, принимающие панобиностат совместно с бортезомибом и дексаметазоном, должны использовать высокоэффективные средства контрацепции в течение трех месяцев после окончания лечения. Женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны дополнительно использовать барьерные контрацептивы.

Гипотиреоз

Случаи гипотиреоза наблюдались у 8 из 381 пациента, получавшего панобиностат+ бортезомиб + дексаметазон в рамках исследования D2308; в 2 случаях потребовалось лечение. Контроль за функцией щитовидной железы и гипофизарной функцией должен осуществляться путем измерения уровня содержания гормона (например, свободного Т4 и ТТГ) по клиническим показаниям.

Фертильность

По данным доклинических исследований, препарат Фаридактм может отрицательно влиять на мужскую фертильность.

Беременность и период грудного вскармливания

Сексуально активные женщины репродуктивного возраста перед началом лечения должны пройти тест на определение беременности.

По данным исследований на животных, применение препарата Фаридактм у беременных женщин с большой вероятностью увеличивает риск гибели плода и возникновения пороков развития скелета. Женщины детородного возраста, принимающие панобиностат, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение периода лечения и в течение трех месяцев после применения последней дозы препарата. Женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны дополнительно пользоваться барьерными контрацептивами.

Так как препарат оказывает цитостатическое/цитотоксическое действие, панобиностат может влиять на качество спермы в период применения препарата. Сексуально активные мужчины, принимающие панобиностат, и их партнеры (женщины) должны использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения мужчины и в течение шести месяцев после окончания лечения.

При лечении панобиностатом в комбинации с дексаметозоном, который является слабым или умеренным индуктором изофермента CYP3A4, а также других изоферментов и белков-переносчиков, следует принимать во внимание риск уменьшения эффективности пероральных контрацептивов.

Неизвестно, снижает ли панобиностат эффективность пероральных контрацептивов, поэтому женщинам необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

Клинических исследований по применению препарата Фаридактм во время беременности не проводилось. Исследования на животных показали репродуктивную и эмбрионально-фертильную токсичность.

При беременности препарат Фаридактм следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. В случае применения препарата у беременных, либо в случае наступления беременности на фоне его применения, пациентку необходимо предупредить о возможном риске для плода.

Проникает ли панобиностат в грудное молоко, неизвестно. Поскольку у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, панобиностат может вызывать серьезные неблагоприятные побочные реакции, грудное вскармливание следует прекратить.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат Фаридактм может оказывать слабое воздействие на способность управлять автомобилями и механизмами. При приеме препарата Фаридактм может возникать головокружение.

Получено ограниченное количество данных о передозировке препарата Фаридактм у человека. Отмеченные нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности препарата. Наиболее частые явления возникали со стороны крови и ЖКТ и включали тромбоцитопению, панцитопению, диарею, тошноту, рвоту и анорексию. В случае передозировки необходимо обеспечить контроль функции сердечно-сосудистой системы, содержания электролитов и количества тромбоцитов и при необходимости назначить симптоматическую терапию.

По 6 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки полихлортрифторэтилен/ поливинилхлорид и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1 контурной упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте при температуре не выше 30 С.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту

Производитель/Упаковщик

Новартис Фармасьютика С.А.

Ронда де Санта Мария, 158

08210 Барбера дел Валлес

Барселона, Испания

Новартис Фарма АГ, Базель, Швейцария

Адрес организации, принимающей претензии от потребителя по качеству продукта (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства на территории Республики Казахстан

Филиал Новартис Фарма Сервисэз АГ в Казахстане

050051 г. Алматы, ул. Луганского, 96

тел.: (727) 258-24-47 

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

CDS 2015-PSB/GLC-0768-s от 09.10.2015, SmPC от 30.03.2016