Сирамза™

Рамуцирумаб

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл, 10 мл и 50 мл

активное вещество: рамуцирумаб 10 мг.

вспомогательные вещества: L-гистидин 0.65 мг, L-гистидина моно-гидрохлорид 1.22 мг, глицин 9.98 мг, натрия хлорид 4.38 мг, полисорбат 80 0.10 мг, вода для инъекций до 1 мл.

Прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или с желтоватым оттенком стерильный раствор, без видимых частиц.

Противоопухолевые препараты. Моноклональные антитела. Рамуцирумаб.

Код АТХ L01XC21

Фармакокинетика

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, фармакокинетические характеристики рамуцирумаба не различаются у пациентов с раком желудка, НМРЛ и МКР. Средний клиренс рамуцирумаба (% коэффициент вариации [КВ%]) равнялся 0,015 л/ч (30%), а средний конечный период полувыведения составлял 14 дней (20%).

Особые группы пациентов

В популяционном фармакокинетическом анализе возраст, пол и раса пациента не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рамуцирумаба.

Почечная недостаточность

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в равновесной концентрации рамуцирумаба (Css) у пациентов с легкими (расчетный клиренс креатинина [ККр] 60 – 89 мл/мин, n = 687), умеренными (ККр 30 – 59 мл/мин, n = 244) или тяжелыми (ККр 15 – 29 мл/мин, n = 6) нарушениями функции почек, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (ККр ≥ 90 мл/мин, n = 697).

Печеночная недостаточность

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в среднем значении Css рамуцирумаба у пациентов с легкими (общий билирубин в пределах верхней границы нормы [ВГН] и АСТ > ВГН или общий билирубин >1.0-1.5 раза выше ВГН и любое содержание АСТ, n = 525) или умеренными (общий билирубин >1.5-3.0 раза выше ВГН, n = 23) нарушениями функции печени, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (общий билирубин и АСТ ≤ВГН, n = 1055). У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (общий билирубин >3.0 раза выше ВГН и любое содержание АСТ) фармакокинетика рамуцирумаба не изучалась.

Исследования лекарственных взаимодействий

У пациентов с солидными опухолями не отмечалось клинически значимых изменений экспозиции рамуцирумаба или одновременно принимаемых препаратов, входящих в одобренные комбинации, включая паклитаксел, доцетаксел и иринотекан (или его активный метаболит SN-38).

Фармакодинамика

Сирамза™ (рамуцирумаб) является рекомбинантным человеческим моноклональным антителом IgG1, специфично связывающимся с рецептором фактора роста эндотелия сосудов 2-го типа. Молекулярная масса Сирамзы™ составляет примерно 147 кДа. Сирамзу™ получают с помощью генной инженерии из клеточной линии млекопитающих NS0.

Рамуцирумаб является антагонистом рецептора фактора роста эндотелия сосудов 2-го типа, который специфично связывается с рецептором VEGF 2-типа, блокируя связывание лигандов VEGFR, VEGF-А, VEGF-С и VEGF-D. В результате рамуцирумаб ингибирует лиганд-опосредованную активацию рецептора VEGF 2-типа, ингибируя процесс пролиферации и миграции эндотелиальных клеток человека, индуцируемый лигандами. В экспериментах на животных в условиях in vivo рамуцирумаб ингибировал ангиогенез.

- в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом назначается для лечения пациентов с распространенной или метастатической аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного соединения, у которых заболевание начало прогрессировать во время или после предшествующего курса химиотерапии с применением фторпиримидина или препаратов платины.

- в комбинации с доцетакселом назначается для лечения пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), у которых заболевание начало прогрессировать во время или после курса химиотерапии на основе препаратов платины. Пациентам с генетической аберрацией EGFR или ALK Сирамзатм может назначаться только в случае выявления признаков прогрессирования заболевания на фоне терапии, одобренной для лечения таких опухолей.

- в комбинации с режимом химиотерапии FOLFIRI (иринотекан, фолиевая кислота, 5-фторурацил) назначается для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком (МКР), у которых заболевание начало прогрессировать во время или после предшествующего курса терапии с применением бевацизумаба, оксалиплатина и фторпиримидина.

Только для внутривенных инфузий.

Препарат Сирамза™ нельзя вводить струйно или болюсно. рН раствора 5.7 – 6.3. Раствор в одноразовых флаконах. Не содержит консервантов.

Рекомендованная дозировка и схема лечения рака желудка

- Рекомендованная дозировка препарата Сирамза™, назначаемого в качестве монотерапии или в комбинации с еженедельными инфузиями паклитаксела, составляет 8 мг/кг каждые 2 недели и вводится в виде внутривенной инфузии продолжительностью 60 минут. Терапию препаратом Сирамза™ продолжают до появления признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

- При проведении комбинированной терапии Сирамзу™ следует вводить до применения паклитаксела.

Рекомендованная дозировка и схема лечения немелкоклеточного рака легкого

- Рекомендованная дозировка препарата Сирамза™ составляет 10 мг/кг и вводится в виде внутривенной инфузии продолжительностью 60 минут в 1 день 21-дневного цикла перед инфузией доцетаксела. Терапию препаратом Сирамза™ продолжают до появления признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендованная дозировка и схема лечения колоректального рака

- Рекомендованная дозировка препарата Сирамза™ составляет 8 мг/кг каждые 2 недели и вводится в виде внутривенной инфузии продолжительностью 60 минут перед введением FOLFIRI. Терапию препаратом Сирамза™ продолжают до появления признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендации перед началом применения Сирамзы™

Перед каждой инфузией Сирамзы™ все пациенты должны получить внутривенную инъекцию блокатора гистаминовых Н1-рецепторов (напр., дифенгидрамина гидрохлорид). Пациентам, у которых были выявлены инфузионные реакции 1 или 2 степени тяжести, перед каждой инфузией также показана премедикация дексаметазоном (или аналогом) и ацетаминофеном (см. «Способ применения и дозы»).

После разбавления и приготовления рамуцирумаб вводится в виде внутривенной инфузии.

Модификация дозировки

Инфузионные реакции (ИР)

- Скорость инфузии Сирамзы™ следует снизить на 50 % в случае развития ИР 1 или 2 степени тяжести

- Лечение препаратом Сирамза™ следует полностью прекратить в случае развития ИР 3 или 4 степени тяжести (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Артериальная гипертензия

- В случае выявления тяжелой артериальной гипертензии лечение препаратом Сирамза™ следует приостановить до тех пор, пока артериальное давление не будет контролироваться антигипертензивными препаратами.

- Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией показана отмена препарата Сирамза™ (см. «Особые указания»).

Протеинурия

- При выявлении белка в моче в количестве ≥2 г/24 ч терапию препаратом Сирамза™ следует прервать. После того как содержание белка в моче снизится до <2 г/24 ч, лечение препаратом возобновляют при условии снижения дозировки (см. Таблицу 1). Если содержание белка в моче вновь повысится до ≥2 г/24 ч, лечение необходимо прервать до тех пор, пока содержание белка в моче не снизится до <2 г/24 ч, а затем еще раз сократить дозировку (см. Таблицу 1).

- Пациенты с содержанием белка в моче, превышающем 3 г/24 ч, или нефротическим синдромом ни в коем случае не должны продолжать лечение препаратом Сирамза™ (см. «Особые указания» и «Побочные действия»).

Таблица 1. Снижение дозировки Сирамзы™ при протеинурии

Осложнения при заживлении ран

- Перед запланированным оперативным вмешательством лечение препаратом Сирамза™ следует прервать, при этом возобновление терапии возможно только после полного заживления послеоперационных ран (см. «Особые указания»).

Артериальные тромбоэмболические осложнения, перфорации в ЖКТ или кровотечения 3 или 4 степени тяжести

- Лечение препаратом Сирамза™ следует прекратить (см. «Особые указания»).

Для получения информации о токсичности связанной с применением паклитаксела, доцетаксела или компонентов FOLFIRI, обращайтесь к инструкциям по медицинскому применению данных лекарственных препаратов.

Пациенты с нарушением функции почек

Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозировки у пациентов с изменением клиренса креатинина при почечной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции печени

Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозировки у пациентов с легкими (общий билирубин в пределах верхней границы нормы [ВГН] и аспартатаминотрансфераза [АСТ] > ВГН или общий билирубин >1.0-1.5 раза выше ВГН и любое содержание АСТ) или умеренными (общий билирубин >1.5-3.0 раза выше ВГН и любое содержание АСТ) нарушениями функции печени. У пациентов с циррозом печени класса В или С по классификации Чайлд-Пью, получавших монотерапию препаратом Сирамза™, были зафиксированы случаи появления клинических признаков усугубления течения (см. «Особые указания»).

Приготовление раствора

Перед приготовлением раствора содержимое флакона необходимо осмотреть на предмет наличия механических включений и изменения цвета (см. «Описание»). В случае выявления механических включений или изменения цвета флакон необходимо утилизировать. Флаконы с препаратом должны храниться в холодильнике при температуре от 2°С до 8°С вплоть до момента подготовки к инфузии. Во избежание воздействия прямых солнечных лучей флаконы не следует вынимать из упаковки. Препарат не содержит консервантов, поэтому приготовленный раствор должен быть использован немедленно. Раствор во флаконах для однократного применения.

- Определите дозировку и рассчитайте объем Сирамзы™, необходимый для приготовления раствора для инфузии. Флаконы содержат 100 мг/10 мл или 500 мг/50 мл раствора Сирамзы™ в концентрации 10 мг/мл.

- Наберите необходимое количество Сирамзы™ в контейнер для внутривенных инфузий и разбавьте 0.9%-ным раствором натрия хлорида для инъекций (применение других разбавителей не допускается) до получения окончательного объема раствора, равного 250 мл. Не используйте для этой цели растворы, содержащие декстрозу.

- Чтобы гарантировать тщательное перемешивание раствора, аккуратно переворачивайте контейнер.

- Раствор Сирамзы™ для инфузии НЕЛЬЗЯ ЗАМОРАЖИВАТЬ И ВСТРЯХИВАТЬ. НЕ разбавляйте его другими растворами и НЕ смешивайте с другими электролитами или препаратами.

- Разбавленный раствор для инфузий может храниться в течение не более 24 ч при температуре от 2°С до 8°С или 4 ч при комнатной температуре (ниже 30°С) при условии, что раствор готовился с соблюдением правил асептики.

- В случае охлаждения, перед применением препарат необходимо довести до комнатной температуры.

- Время хранения включает в себя продолжительность инфузии.

- Вскрытые флаконы подлежат утилизации, даже если был использован не весь объем Сирамзы™.

Введение раствора

- Перед применением разбавленный раствор необходимо осмотреть на предмет наличия механических включений и изменения цвета. В случае выявления механических включений или изменения цвета раствор необходимо утилизировать.

- Приготовленный раствор для инфузий вводят с помощью инфузионной помпы в течение 60 мин, используя отдельную инфузионную систему. Рекомендуется использовать фильтр с размером пор 0.22 мкм для удерживания белков. После завершения инфузии систему промывают стерильным раствором натрия хлорида для инъекций (0.9%).

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (≥1%, <10%), иногда (≥0,1%, <1%), редко (≥0,01%, < 0,1%), крайне редко (<0,01%).

*Поскольку клинические исследования проводятся при совершенно разных условиях, частота нежелательных реакций, отмечаемая в клинических исследованиях одного препарата, не может напрямую сравниваться с частотой нежелательных реакций, определяемой в клинических исследованиях другого препарата, и может не отражать частоту развития побочных эффектов, отмечаемую в клинической практике.

Применение Сирамзы™ в режиме монотерапии при раке желудка

Очень часто

- артериальная гипертензия

- диарея

Часто

- нейтропения

- носовое кровотечение

- сыпь

- артериальные тромбоэмболические осложнения

- протеинурия

- анемия

- непроходимость кишечника

- гипонатриемия

- головная боль

Нечасто

- инфузионные реакции

- перфорации в ЖКТ

В рандомизированном двойном слепом клиническом Исследовании 1 с использованием внутривенного введения Сирамзытм (или плацебо) в дозировке 8 мг/кг 1 раз в 2 недели наиболее частыми нежелательными реакциями были артериальная гипертензия и диарея (любой степени тяжести), которые были выявлены у ≥10% пациентов в группе Сирамзы™, и их частота по меньшей мере на 2% превышала таковую в группе плацебо. Среди серьезных нежелательных явлений, наблюдавшихся на фоне применения Сирамзы™, наиболее высокая частота была зафиксирована для случаев анемии (3.8%) и непроходимости кишечника (2.1%). Переливание эритроцитов было проведено 11% пациентов, получавших Сирамзу™, и 8.7% пациентов, получавших плацебо.

Следующие клинически значимые нежелательные реакции были выявлены у ≥1%, но <5% пациентов, получавших Сирамзу™, в Исследовании 1: нейтропения (4.7% Сирамза™, и 0.9% плацебо), носовые кровотечения (4.7% Сирамза™, и 0.9% плацебо), сыпь (4.2% Сирамза™, и 1.7% плацебо), непроходимость кишечника (2.1% Сирамза™, и 0% плацебо) и артериальные тромбоэмболические осложнения (1.7% Сирамза™, и 0% плацебо).

В клинических исследованиях применения Сирамзы™, в режиме монотерапии в группе Сирамзы™, отмечались такие клинически значимые нежелательные реакции (в том числе ≥3 степени тяжести), как протеинурия, перфорации в ЖКТ и инфузионные реакции.

Согласно результатам лабораторных анализов, в Исследовании 1 протеинурия развилась у 8% пациентов группы Сирамзы™, и 3% пациентов группы плацебо. Два пациента прекратили лечение препаратом Сирамза™, по причине протеинурии. Частота перфораций в ЖКТ в Исследовании 1 равнялась 0.8%, а частота инфузионных реакций составила 0.4%.

Применение Сирамзы™ в комбинации с паклитакселом при раке желудка

Очень часто

- нейтропения

- тромбоцитопения

- диарея

- гастроинтестинальные кровотечения

- стоматит

- утомляемость, астения

- периферические отеки

- гипоальбуминемия

- протеинурия

- носовое кровотечение

- артериальная гипертензия

Часто

- сепсис

- фебрильная нейтропения

- перфорации в ЖКТ

В двойном слепом рандомизированном клиническом Исследовании 2, Сирамзатм (или Плацебо) в дозе 8 мг/кг один раз в 2 недели назначалась в комбинации с паклитакселом дозе 80 мг/м² на 1, 8, 15 день каждого 28-дневного цикла наиболее частыми нежелательными реакциями (любой степени тяжести) были утомляемость, нейтропения, диарея и носовые кровотечения, которые были выявлены у ≥30% пациентов в группе Сирамзытм и паклитаксела, и их частота по меньшей мере на 2% превышала таковую в группе плацебо и паклитаксела. Среди серьезных нежелательных явлений, наблюдавшихся на фоне терапии препаратом Сирамза™ и паклитакселом, наиболее высокая частота была зафиксирована для случаев нейтропении (3.7%) и фебрильной нейтропении (2.4%); 19% пациентов группы Сирамзы™ и паклитаксела был назначен колониестимулирующий фактор гранулоцитов. Прекращения применения любого компонента комбинации Сирамзы™ и паклитаксела у 2% и более пациентов, принимавших участие в Исследовании 2, потребовали нейтропения (4%) и тромбоцитопения (3%).

Следующие клинически значимые нежелательные реакции были выявлены у ≥1%, но <5% пациентов, получавших Сирамзу™ и паклитаксел в Исследовании 2: сепсис (3.1% Сирамза™ плюс паклитаксел и 1.8% плацебо плюс паклитаксел) и перфорации в ЖКТ (1.2% Сирамза™ плюс паклитаксел и 0.3% плацебо плюс паклитаксел).

Применение Сирамзы™ в комбинации с доцетакселом при немелкоклеточном раке легкого

Очень часто

- нейтропения, фебрильная нейтропения

- тромбоцитопения

- утомляемость, астения

- стоматит, воспаление слизистой оболочки

- легочные кровотечения (у пациентов с плоскоклеточными опухолями)

- усиление слезотечения

- периферические отеки

- носовое кровотечение

- артериальная гипертензия

- инфузионные реакции

- пневмония

Часто

- легочные кровотечения (у пациентов с неплоскоклеточными опухолями)

- гипонатриемия

- протеинурия

В международном рандомизированном двойном слепом Исследовании 3 с применением 10 мг/кг Сирамзы™ (или Плацебо) внутривенно плюс 75 мг/м² доцетаксела один раз в 3 недели, у пациентов с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ, у которых во время или после курса химиотерапии на основе препаратов платины было выявлено прогрессирование заболевания, наиболее частыми нежелательными реакциями (любой степени тяжести) были нейтропения, утомляемость/астения и стоматит/воспаление слизистой оболочки, которые были выявлены у ≥30% пациентов в группе Сирамзы™ и доцетаксела, и их частота по меньшей мере на 2% превышала таковую в группе плацебо и доцетаксела. Частота прекращения лечения по причине нежелательных реакций была выше в группе Сирамзы™ и доцетаксела (9%), по сравнению с группой плацебо и доцетаксела (5%). Чаще всего к прекращению применения Сирамзы™ приводили такие нежелательные явления, как инфузионные реакции (0.5%) и носовые кровотечения (0.3%). В подгруппе пациентов с неплоскоклеточными опухолями общая частота легочных кровотечений составила 7% в группе Сирамзы™ и доцетаксела и 6% в группе плацебо и доцетаксела, а частота легочных кровотечений ≥3 степени тяжести в обеих группах терапии равнялась 1%. В подгруппе пациентов с плоскоклеточными опухолями общая частота легочных кровотечений составила 10% в группе Сирамзы™ и доцетаксела и 12% в группе плацебо и доцетаксела, а частота легочных кровотечений ≥3 степени тяжести в обеих группах терапии равнялась 2%.

Среди серьезных нежелательных явлений, наблюдавшихся на фоне терапии препаратом Сирамза™ и доцетакселом, наиболее высокая частота была зафиксирована для случаев фебрильной нейтропении (14%), пневмонии (6%) и нейтропении (5%). 42% пациентов группы Сирамзы™ и доцетаксела и 37% пациентов группы плацебо и доцетаксела был назначен колониестимулирующий фактор гранулоцитов. В подгруппе пациентов в возрасте от 65 лет и старше во время терапии и в течение 30 дней после прекращения лечения было зафиксировано 18 случаев смертельных исходов (8%) среди пациентов, рандомизированных на Сирамзу™ и доцетаксел, и 9 случаев смертельных исходов (4%) среди пациентов, рандомизированных на плацебо и доцетаксел. В подгруппе пациентов до 65 лет во время терапии и в течение 30 дней после прекращения лечения было зафиксировано 13 случаев смертельных исходов (3%) среди пациентов, рандомизированных на Сирамзу™ и доцетаксел, и 26 случаев смертельных исходов (6%) среди пациентов, рандомизированных на плацебо и доцетаксел.

Применение Сирамзы™ в комбинации с FOLFIRI при колоректальном раке

Очень часто

- диарея

- нейтропения

- тромбоцитопения

- снижение аппетита

- носовое кровотечение

- стоматит

- непроходимость кишечника

- фебрильная нейтропения

- перфорации в ЖКТ

- гастроинтестинальные кровотечения

- периферические отеки

- протеинурияа

- пальмарно-плантарная эритродизестезия

- артериальная гипертензия

- повышение уровня ТТГ

Часто

- гипоальбуминемия

а Включая 3-х пациентов из группы Сирамзы™ и FOLFIRI, у которых развился нефротический синдром.

Следующая клинически значимая нежелательная реакция была выявлена у ≥1%, но <5% пациентов, получавших Сирамзу™ и FOLFIRI в Исследовании 4: перфорации в ЖКТ (1.7% Сирамза™ плюс FOLFIRI и 0.6% плацебо плюс FOLFIRI).

Уровни тиреотропного гормона (ТТГ) измерялись у 224 пациентов с нормальными исходными уровнями ТТГ до начала лечения (115 пациентов из группы Сирамзы™ и FOLFIRI и 109 пациентов из группы плацебо и FOLFIRI). Указанные пациенты периодически сдавали анализы на ТТГ в течение всего курса лечения плюс 30 дней после последней инфузии. Повышение уровня ТТГ было выявлено у 53 (46%) пациентов, получавших комбинацию Сирамзы™ и FOLFIRI, и 4 (4%) пациентов, получавших плацебо и FOLFIRI.

- гиперчувствительность к активной субстанции или вспомогательным компонентам препарата

Каких-либо фармакокинетических взаимодействий между рамуцирумабом и паклитакселом, рамуцирумабом и доцетакселом или рамуцирумабом и иринотеканом или его активным метаболитом SN-38 выявлено не было.

▼Данное лекарственное средство является объектом дополнительного контроля. Данная мера позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Просим врачей сообщать о любых возникающих побочных реакциях препарата.

Кровотечения

Препарат Сирамза™ повышает риск гастроинтестинальных кровотечений и кровотечений другой локализации, которые могут быть серьезными и в некоторых случаях со смертельным исходом. Пациенты с серьезными кровотечениями ни в коем случае не должны продолжать лечение.

Артериальные тромбоэмболические осложнения

В клинических исследованиях были зафиксированы случаи серьезных и иногда смертельных артериальных тромбоэмболических осложнений (АТО), включая инфаркт миокарда, остановку сердца, инсульт и ишемию головного мозга. В случае выявления тяжелых АТО терапию препаратом Сирамза™ следует прекратить.

Артериальная гипертензия

Перед началом лечения препаратом Сирамза™ необходимо убедиться, что артериальная гипертензия пациента поддается контролю. Во время лечения артериальное давление следует измерять каждые две недели или чаще при наличии клинических показаний. В случае выявления тяжелой артериальной гипертензии лечение препаратом Сирамза™ следует приостановить до тех пор, пока медикаментозное лечение не позволит взять артериальное давление под контроль. Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертоническим кризом или гипертонической энцефалопатией показана отмена препарата Сирамза™.

Инфузионные реакции (ИР)

Большинство ИР, выявленных в клинических исследованиях, развились во время или после первой или второй инфузии Сирамзы™. Симптомы ИР включают дрожь/тремор, боль/спазмы в спине, боль и/или тяжесть в груди, озноб, гиперемию, одышку, свистящее дыхание, гипоксию и парестезии. В тяжелых случаях могут развиться такие симптомы, как бронхоспазм, наджелудочковая тахикардия и артериальная гипотензия. Во время инфузии пациентам показан мониторинг на предмет выявления признаков и симптомов ИР, а сама процедура должна проводиться в помещении, оснащенном оборудованием, необходимым для реанимации. В случае выявления ИР 3 или 4 степени тяжести процедуру следует немедленно прекратить, и лечение препаратом Сирамза™ в такой ситуации продолжать нельзя.

Перфорации в ЖКТ

Сирамза™ представляет собой антиангиогенный препарат, способный повышать риск перфораций в ЖКТ, которые являются потенциально смертельным осложнением. Пациенты с перфорациями в ЖКТ ни в коем случае не должны продолжать лечение.

Нарушение заживления ран

На фоне применения антител, блокирующих сигнальный путь VEGF, может отмечаться нарушение заживления ран. В исследования Сирамзы™ не вовлекались пациенты с серьезными или незаживающими ранами. Сирамза™ является антиангиогенным препаратом, способным отрицательно влиять на процесс заживления ран. Пациентам, у которых плохо заживают раны, показана отмена Сирамзы™. Перед оперативным вмешательством терапию препаратом Сирамза™ следует приостановить. Решение о возобновлении лечения после хирургического вмешательства должно приниматься на основе клинической оценки процесса заживления послеоперационных ран. В случае развития осложнений, связанных с замедлением заживления ран на фоне терапии, терапию следует прервать до их полного заживления.

Ухудшение состояния пациентов, страдающих циррозом печени класса В или С по классификации Чайлд-Пью

У пациентов с циррозом печени класса В или С по классификации Чайлд-Пью были зафиксированы случаи развития или усугубления энцефалопатии, асцита или гепаторенального синдрома на фоне монотерапии препаратом Сирамза™. Применение Сирамзы™ у пациентов с циррозом печени класса В или С по классификации Чайлд-Пью может быть оправдано только в том случае, если, по мнению лечащего врача, потенциальные преимущества лечения превосходят риски, связанные с усугублением течения цирроза.

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ)

В случае подтверждения диагноза СЗОЛ с помощью МРТ лечение препаратом Сирамза™ следует прекратить. Выздоровление или улучшение состояния пациента может наступить в течение нескольких дней, однако у некоторых пациентов с СЗОЛ сохраняются неврологические симптомы, и в некоторых случаях это осложнение может иметь смертельный исход.

Протеинурия, включая случаи нефротического синдрома

В рамках мониторинга на предмет развития или усугубления протеинурии на фоне терапии препаратом Сирамза™ проводится анализ мочи с использованием тест-полосок и/или анализ на соотношение белок/креатинин в моче. При выявлении белка в моче в количестве ≥2 г/24 ч терапию препаратом Сирамза™ следует прервать. После того как содержание белка в моче снизится до <2 г/24 ч, лечение препаратом возобновляют при условии снижения дозировки. Пациенты с содержанием белка в моче, превышающем 3 г/24 ч, или нефротическим синдромом ни в коем случае не должны продолжать лечение препаратом Сирамза™ (см. «Способ применения и дозы»).

Дисфункция щитовидной железы

Во время лечения препаратом Сирамза™ следует проводить мониторинг функции щитовидной железы.

Эмбриофетальная токсичность

Механизм действия Сирамзы™ позволяет предполагать, что препарат может нанести вред ребенку в случае применения во время беременности. Беременные женщины должны быть осведомлены о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время всего курса лечения препаратом Сирамза™ и в течение, по меньшей мере, 3 месяцев после последней инфузии Сирамзы™.

Иммуногенность

Как и в случае со всеми терапевтическими белками, во время лечения может возникнуть проблема развития нежелательной иммуногенности. Нейтрализующие антитела были обнаружены у 14 из 86 пациентов, у которых во время лечения были выявлены антитела к рамуцирумабу. Обнаружение антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности используемого анализа. Кроме того, на частоту выявления антител (включая нейтрализующие антитела) могут оказывать влияние несколько факторов, включая методику проведения анализа, технику и время отбора образцов, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания, поэтому сравнение частоты возникновения антител к Сирамзе™ с данным показателем для других препаратов может быть недостоверным.

Применение препарата у особых групп пациентов

Беременность

Механизм действия Сирамзы™ позволяет предполагать, что препарат может оказывать негативное влияние на плод. Информация о рисках, ассоциированных с применением препарата во время беременности, не может быть представлена, ввиду отсутствия данных по применению Сирамзы™ у беременных женщин. Фоновая частота рождения детей с серьезными врожденными дефектами и выкидышей в популяциях пациентов, которым назначается препарат, неизвестна. Беременные женщины должны быть осведомлены о потенциальном риске для плода.

Лактация

Информации о том, проникает ли рамуцирумаб в молоко кормящих грудью женщин и оказывает ли он какое-либо влияние на детей, находящихся на грудном вскармливании, или процесс выработки молока, получено не было. Человеческие иммуноглобулины G (IgG) проникают в грудное молоко, но опубликованные данные позволяют предполагать, что лишь небольшие количества антител из грудного молока попадают в кровоток ребенка. Учитывая потенциальный риск развития серьезных нежелательных реакций рамуцирумаба у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, получающим лечение препаратом Сирамза™, следует рекомендовать воздерживаться от грудного вскармливания во время терапии.

Фертильность

Механизм действия Сирамзы™ позволяет предполагать, что препарат может нанести вред плоду. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время всего курса лечения препаратом Сирамза™ и в течение, по меньшей мере, 3-х месяцев после последней инфузий Сирамзы™. Сирамза™ может отрицательно влиять на фертильность.

Применение препарата у детей

Безопасность и эффективность применения препарата Сирамза™ у детей не изучались.

Применение препарата у пациентов пожилого возраста

В рандомизированных клинических исследованиях рака желудка различий в безопасности или эффективности препарата между пациентами в возрасте от 65 лет (36% были в возрасте от 65 лет и старше, а доля пациентов в возрасте от 75 лет и старше составляла 7%) и более молодыми пациентами отмечено не было.

Почечная недостаточность

Результаты популяционного фармакокинетического анализа не свидетельствуют о необходимости коррекции дозировки у пациентов с нарушениями функции почек.

Печеночная недостаточность

Результаты популяционного фармакокинетического анализа не свидетельствуют о необходимости коррекции дозировки у пациентов с легкими (общий билирубин в пределах верхней границы нормы [ВГН] и аспартатаминотрансфераза [АСТ] > ВГН или общий билирубин >1,0-1,5 раза выше ВГН и любое содержание АСТ) или умеренными (общий билирубин >1,5-3,0 раза выше ВГН и любое содержание АСТ) нарушениями функции печени. У пациентов с циррозом печени класса В или С по классификации Чайлд-Пью, получавших монотерапию препаратом Сирамза™ были зафиксированы случаи появления клинических признаков усугубления течения заболевания.

Информации о случаях передозировки препарата у людей получено не было. При применении вплоть до 10 мг/кг Сирамзы™ один раз в две недели максимальная переносимая дозировка не достигалась.

По 10 или 50 мл препарата помещают во флаконы из прозрачного, бесцветного стекла, укупоренные резиновыми пробками, обжатые алюминиевыми колпачками и пластиковыми крышками.

На каждый флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на

государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

В оригинальной упаковке, в защищенном от света месте, в холодильнике при температуре от 2°С до 8°С. Приготовленный раствор хранить не более 24 ч в холодильнике при температуре от 2°С до 8°С или 4 ч при температуре ниже 30°С, при условии, что раствор готовился с соблюдением правил асептики. Не замораживать. Не встряхивать.

2 года

По рецепту

Наименование и страна организации - производителя

Элай Лилли энд Компани, США

Наименование и страна организации-упаковщика

Элай Лилли энд Компани, США

Наименование и страна держателя регистрационного удостоверения

Элай Лилли Восток С.А., Швейцария

Адрес организации, принимающей претензии потребителей по качеству продукции (товара), ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства на территории стран Центральной Азии и Монголии

Представительство компании «Элай Лилли Восток С.А.»

Республика Казахстан, 050059, г. Алматы, ул. Иванилова 21.

тел: 8 (727) 2 447 447, факс: 8 (727) 2 442 851

Lilly_Safety_CARAGA@Lilly.com