Рибоирино 20 мг/мл

Рибоирино 20 мг/мл

Иринотекан

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 40 мг/2 мл, 100 мг/5 мл, 300 мг/15 мл, 500 мг/25 мл

1 мл препарата содержит

активное вещество - иринотекана гидрохлорида тригидрат 20 мг,

вспомогательные вещества: сорбитол, кислота молочная, натрия гидроксид или кислота хлороводородная, вода для инъекций.

Прозрачный желтый раствор.

Противоопухолевые препараты прочие

Код АТС L01ХХ19

Фармакокинетика

Иринотекан показал двухфазный или трехфазный профиль выведения. Среднее значение клиренса плазмы составило 15 л/ч/м2 и объем распределения в равновесном состоянии (Орс): составил 157 л/м2. Среднее значение полураспада из плазмы в фазе один трехфазной модели составило 12 минут, в фазе два - 2.5 часа, а терминальная фаза полураспада составила - 14.2 часа. В конце инфузии, в рекомендуемой дозе 350 мг/м2, средние пики концентрации иринотекана в плазме составили 7.7 мкг/мл, и средние значения площади под кривой (ППК) составили 34 мг.ч/мл. В лабораторных условиях связывания с белками плазмы составило приблизительно 65 %. Более 50 % внутривенно введенной дозы иринотекана выводится из организма в неизмененном виде, 33 % в фекалиях, в основном с желчью, и 22 % в моче.

Два способа метаболизма приходится на каждые 12 % дозы:

- Гидролиз карбоксилэстеразы в активный метаболит SN-38. SN-38 в основном выводится путем глюкуронизации, а затем выводится с мочой и желчью (менее 0.5 % от дозы иринотекана). SN-38 глюкоронит затем, вероятно гидролизуется в кишечнике.

- Цитохром Р450 3А-зависимое окисление, которое приводит к открытию внешнего пиперидинового кольца с образованием производного АПК (производной аминопентановой кислоты) и ППА (производной первичного амина).

Клиренс Иринотекана уменьшается примерно на 40 % у пациентов с билирубинемией в 1.5 - 3 раза верхнего предела нормы. У этих пациентов иринотекан в дозе 200 мг/м2 приводит к воздействию препарата на плазму, которое наблюдается при введении дозы 350 мг/м2 у раковых больных с нормальными параметрами печени.

Фармакодинамика

Иринотекан является полусинтетическим производным камптотецина. Это противоопухолевое средство, которое действует в качестве специфического ингибитора топоизомеразы ДНК I. Оно метаболизируется карбоксилэстеразой в большинстве тканей до SN-38, который был более активным, чем иринотекан в очищенной топоизомеразе I и более токсичен, чем иринотекан против нескольких клеток опухолей человека. Ингибирование ДНК-топоизомеразы I иринотеканом или SN-38 снижает очаги поражения одного ряда ДНК, который блокирует репликации ДНК и отвечает за цитотоксические действия. Это цитотоксическая активность зависит от времени и специфична для фазы S.

Помимо противоопухолевой активности иринотекана, наиболее уместным фармакологическим действием иринотекана является ингибирование ацетилхолинэстеразы.

- распространенный колоректальный рак (в комбинации с 5-фторурацилом и фолиевой кислотой у больных, ранее не получавших химиотерапию, на поздних стадиях заболевания; либо в монотерапии у больных с прогрессированием болезни после лечения 5-фторурацилом);

- метастатический колоректальный рак (в комбинации с цетуксимабом);

- метастатическая карцинома толстой или прямой кишки (в комбинации с 5-фторурацилом, фолиевой кислотой и бевацизумабом)

Препарат назначают только взрослым. Вводят в периферическую или центральную вену.

Как и другие противоопухолевые/цитотоксические агенты, Рибоирино следует готовить и применять с осторожностью. Необходимо использовать защитные очки, маску и перчатки.

При попадании концентрата или разбавленного раствора на кожу, следует немедленно тщательно промыть кожу водой с мылом. Если раствор Рибоирино попал на слизистую оболочку, немедленно промыть достаточным количеством воды.

Рекомендуемая дозировка:

В монотерапии (для пациентов, ранее получавших лечение):

Рекомендуемая дозировка Рибоирино составляет 350 мг/м2, вводимая в виде внутривенной инфузии в течение 30 - 90 минут каждые три недели.

В комбинированной терапии (для пациентов, ранее не получавших лечения):

Рекомендуемая доза Рибоирино составляет 180 мг/м2, вводимая в виде внутривенной инфузии в течение 30 – 90 минут каждые 2 недели, с последующей инфузией фолиевой кислоты и 5-фторурацила.

Для дозировки и способа введения в комбинации с цетуксимабом, смотрите информацию о препарате для данного лекарственного препарата.

Как правило, та же доза иринотекана применяется для введения в последующих курсах лечения до схемы, содержащей иринотекан. Иринотекан не следует вводить раньше, чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба.

Для дозировки и способа введения бевацизумаба, смотрите инструкцию по применению бевацизумаб.

Длительность лечения:

Лечение Рибоирино следует продолжать до объективного течения болезни или проявления неприемлемой токсичности.

Иринотекана гидрохлорид тригидрат Хикма следует вводить после соответствующего восстановления всех нежелательных явлений и когда диарея, связанная с лечением полностью устранена.

В начале последующей терапии инфузией, доза Рибоирино и 5-ФУ, когда это применимо, должна быть уменьшена в соответствии с худшей степенью нежелательных явлений, наблюдаемых при введении предыдущей инфузии.

Лечение должно быть отложено на 1 - 2 недели, чтобы пациент восстановился после нежелательных явлений, связанных с лечением.

Очень часто (более 1 пациента из 10):

- задержанная диарея (более чем через 24 часа после введения препарата);

- заболевания крови: нейтропения (обратимая и не кумулятивная) длительностью до 8 дней; анемия, которая вызывает побледнение кожи, слабость и одышку; тромбоцитопения, что вызывает синяки, склонность к кровотечениям, общее восстановление происходит через 22 дня, что увеличивает риск инфекций; - тяжелый острый холинергический синдром;

- ранняя диарея, боль в животе, потливость, мейоз, повышенное слюноотделение, эти симптомы исчезают после введения атропина.

Монотерапия

Очень часто (более 1 пациента из 10):

- нейтропения, анемия;

- потеря аппетита,

- холинергический синдром;

- диарея, рвота, тошнота, боль в животе;

- выпадение волос (обратимое);

- воспаление слизистых оболочек, лихорадочное состояние, астения.

Часто (более 1 из 100, менее 1 из 10):

- инфекции;

- тромбоцитопения, лихорадочная нейтропения;

- запор.

Комбинированная терапия

При использовании совместно с цетуксимабом, необходимо ознакомиться с инструкцией по применению цетуксимаба.

При использовании совместно с капецитабином увеличивается частота появления тромбоза, эмболии, сердечной ишемии, инфаркта, лихорадочной нейтропении, реакции гиперчувствительности. Так же необходимо ознакомиться с инструкцией по применению капецитабина.

Очень часто (более 1 пациента из 10):

- тромбоцитопения, нейтропения, анемия;

- потеря аппетита;

- холинергический синдром;

- диарея, рвота, тошнота;

- выпадение волос (обратимое);

- воспаление слизистых оболочек, физическая слабость.

Очень редкие побочные эффекты (менее 1 из 10000 пациентов):• нарушения речи • повышение уровня некоторых пищеварительных ферментов (амилазы или липазы) • периферическая тромбоцитопения.

При проявлении следующих нежелательных явлений, следует снизить дозу для Рибоирино на 15 - 20 % и/или дозу 5-ФУ:

- гематологическая токсичность (нейтропения степени 4, фебрильная нейтропения (нейтропения степени 3 - 4 и лихорадка степени 2 - 4), тромбоцитопения и лейкопения (степень 4)),

- не гематологическая токсичность (степень 3 - 4).

Влияние на лабораторные показатели

- увеличение щелочной фосфатазы или билирубина;

- увеличение уровня креатинина в сыворотке;

- гипокалиемия и гипонатриемия;

- увеличение уровня амилазы липазы.

- хронические воспалительные заболевания кишечника, кишечная непроходимость;

- тяжелые аллергические реакции на иринотекан или на одно из вспомогательных веществ Рибоирино в анамнезе;

- поскольку данный лекарственный препарат содержит сорбитол, его нельзя применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы;

- период лактации;

- уровень билирубина в 3 раза превышают верхнюю границу нормы;

- тяжелая недостаточность костного мозга;

- общее состояние по шкале ВОЗ превышает 2 балла.

Поскольку Риборино имеет антихолинэстеразную активность, препараты с антихолинэстеразной активностью способны увеличить нервно-мышечное блокирующее воздействие суксаметония и нервно-мышечное блокирование недеполяризующих препаратов может быть нарушено.

Одновременное введение CYP3A – включая противосудорожные препараты (например, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) приводит к снижению воздействия иринотекана, SN-38 и SN-38 глюкуронида, и снижению фармакодинамических эффектов.

Одновременное введение кетоконазола приводит к уменьшению ППК АРС на 87 %, и к увеличению ППК SN-38 на 109 %, по сравнению с иринотеканом отдельно.

Следует проявлять осторожность у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые ингибируют (например, кетоконазол) или снижают (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизм препарата цитохрома Р450 3А4. Одновременное введение иринотекана с ингибитором/индуктором этого метаболического препарата может изменять метаболизм иринотекана, поэтому не следует применять препараты в такой комбинации.

Зверобой снижает уровни плазмы SN-38. Следовательно, зверобой не следует применять с иринотеканом.

Одновременное введение 5-фторурацила/фолиновой кислоты в комбинированной схеме лечения не изменяет фармакокинетику иринотекана.

В комбинации Рибоирино/5-ФУ/ФК с бевацизумабом был отмечен небольшой рост диареи и нежелательные явления лейкопении.

Совместное применение сульфата атазанавира, ингибитора CYP3A4 и UGT1A1, увеличивает удержание активного метаболита иринотекана, необходимо принять это во внимание при совместном введении этих препаратов.

При совместном использовании с антикоагулянтами необходим постоянный контроль коэффициента INR.

Противопоказано применение совместно с вакциной против желтой лихорадки в связи с риском развития смертельной реакции.

Не рекомендуется совместное использование

- с живыми ослабленными вакцинами (кроме желтой лихорадки): существует риск развития системного заболевания (например, инфекций) со смертельным исходом, так как у пациентов уже ослаблен иммунитет из-за основного заболевания. По возможности следует использовать инактивированную вакцину (полиомиелит)

- с фенитоином: существует риск обострения судорогами и риск повышения токсичности за счет увеличения метаболизма препаратов в печени.

При одновременном применении с циклоспоринами и такролимусом возможно развитие чрезмерной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

Лечение должно быть строго ограничено специализированными отделениями для проведения химиотерапии опухолей и проводиться только под наблюдением квалифицированного онколога.

Применение Рибоирино 20 мг/мл у пациентов с группы риска, особенно у которых общее состояние по шкале ВОЗ равно 2 балла решается врачом только после оценки соотношения пользы и риска.

Пациентов необходимо предупредить о риске возникновения поздней диареи, которая может возникнуть спустя 24 часа и позже после введения иринотекана. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение (назначение большого количества жидкости, содержащей электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии). Пациенты с повышенным риском возникновения диареи – пациенты, ранее получавшие лучевую терапию брюшной/тазовой области, пациенты с базовым лейкоцитозом, с общим состоянием ≥ 2 и женщины. При отсутствии соответствующего лечения, при неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно если диарея развилась на фоне нейтропении. Рекомендуемое в настоящее время противодиарейное лечение состоит из высоких доз лоперамида (4 мг в первый прием, а затем 2 мг каждые 2 часа). Эту терапию продолжают в течение не менее 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, не следует изменять терапию. Ни в коем случае нельзя вводить лоперамид в течение более 48 часов подряд в этих дозах, из-за риска возникновения паралитической кишечной непроходимости, однако препарат следует вводить не менее 12 часов.

В дополнение к противодиарейному лечению, необходимо проводить профилактическое лечение антибиотиками широкого спектра действия, когда диарея связана с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм3). В дополнение к лечению антибиотиками, рекомендуется госпитализация для лечения диареи, в следующих случаях:

- диарея, связанная с лихорадкой,

- тяжелая диарея (необходимо внутривенное восполнение потери жидкости),

- диарея длится до 48 часов после начала терапии лоперамидом в высокой дозе.

Лоперамид не следует назначать в качестве профилактического средства даже тем пациентам, у которых наблюдалась отсроченная диарея во время предыдущих курсов лечения. Пациентам, у которых была тяжелая диарея, рекомендуется снижение дозы в последующих курсах лечения.

Рекомендуется еженедельно проводить общий анализ крови во время лечения Рибоирино 20 мг/мл. Необходимо уведомить пациентов о риске нейтропении и значимости лихорадки. Фебрильную нейтропению (температура > 38°C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток/мм3) следует немедленно лечить в больнице внутривенными антибиотиками широкого спектра действия.

У пациентов с тяжелыми гематологическими эффектами, рекомендуется снижение дозы при последующем введении. Существует повышенный риск инфекций и гематологической токсичности у пациентов с тяжелой диареей.

Необходимо проверять функции печени на исходном уровне и перед началом каждого курса лечения. Следует проводить еженедельный мониторинг общего анализа крови у пациентов с билирубином от 1.5 до 3 раз ВГН, за счет уменьшения клиренса иринотекана и, таким образом, увеличивая риск гематотоксичности в этой группе населения.

Рекомендуется лечение противорвотными средствами перед лечением Рибоирино 20 мг/мл; пациенты с рвотой, связанной с отсроченной диареей, должны быть немедленно госпитализированы для лечения.

Следует проявлять осторожность пациентам с бронхиальной астмой. Пациентам с острым и тяжелым холинергическим синдромом (ранняя диарея, потливость, спастические боли в животе, сужение зрачка и слюноотделение) рекомендуется применение профилактического сульфата атропина с последующим введением дозы Рибоирино 20 мг/мл.

Интерстициальные заболевания легких в виде дыхательных инфильтратов наблюдаются довольно редко, однако они могут привести к смертельному исходу. К факторам риска, способствующим развитию интерстициального заболевания легких относятся: использование пневмотоксических лекарственных средств, рентгенотерапии, колониестимулирующих факторов. Пациентов с факторами риска необходимо регулярно контролировать на наличие респираторных симптомов до и во время лечения иринотеканом.

Если в месте введения препарата возникло кровотечение, рекомендуется промыть место введения и приложить лед.

Во время лечения, по крайней мере, в течение 3 месяцев после прекращения терапии, пациенты детородного возраста должны применять адекватные меры контрацепции.

Пациенты пожилого возраста

Следует подбирать дозу Рибоирино 20 мг/мл с осторожностью для этой группы населения в связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функций печени.

Пациенты с обструкцией кишечника

Пациенты не должны получать лечение Рибоирино 20 мг/мл до определения кишечной непроходимости.

Пациенты, получавшие ранее лучевую терапию

Пациенты, которые ранее получали лучевую терапию на тазовую / брюшную область, подвергаются повышенному риску миелосупрессии после введения иринотекана. В этой группе пациентов необходима корректировка дозирования препарата.

Сердечные заболевания

У пациентов с известными факторами риска следует свести к минимуму все факторы риска (например, курение, артериальная гипертония и гиперлипидемия).

Сосудистые расстройства

Иринотекан в редких случаях вызывал тромбоэмболии (эмболии легочной артерии, тромбоз и тромбоэмболии артерий) у больных с множественными факторами риска.

Иммуносупрессивные эффекты / повышенная восприимчивость к инфекциям

Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с иммунодефицитом, вызванным применением химиотерапевтических препаратов, включая иринотекан, может привести к серьезным инфекционным заболеваниям. Пациентам, получающим иринотекан, следует избегать вакцинации живой вакциной. Разрешается введение инактивированных вакцин, но следует учитывать, что ответная реакция может быть слабой.

Другое

Прием препарата не рекомендуется пациентам с наследственной непереноси-мостью фруктозы, т.к. препарат содержит сорбитол.

Во время лечения, и по крайней мере трех месяцев после прекращения терапии препаратом должны приниматься меры контрацепции.

Беременность и лактация

Рибоирино 20 мг/мл не следует применять во время беременности при отсутствии крайней необходимости.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Пациентов следует предупредить о возможном возникновении головокружения или нарушения зрения, которые могут возникнуть в течение 24 часов после введения Рибоирино 20 мг/мл, при проявлении этих симптомов не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Симптомы: тяжелая нейтропения и тяжелая диарея. Применение дозы, превышающей рекомендуемую дозу примерно в два раза, может привести к летальному исходу.

Противоядия для Риборино 20 мг /мл не существует. Необходимо назначить максимальную поддерживающую терапию для того, чтобы предотвратить обезвоживание и диарею, а также лечения каких-либо инфекционных осложнений.

По 2 мл, 5 мл, 15 мл или 25 мл препарата помещают во флакон. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку.

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25˚С. Не замораживать.

Только для одноразового использования.

Рибоирино 20 мг/мл следует разбавлять и использовать сразу после открытия.

После разбавления 5 % глюкозой, физическая и химическая стабильность определялась в течение 24 часов, при хранении при температуре 2 – 8 °С и в течение 6 часов, при хранении при температуре 15 – 30 °С.

После разбавления с хлоридом натрия, физическая и химическая стабильность определялась в течение 6 часов, при хранении при температуре 15 – 30 °С.

С микробиологической точки зрения, Рибоирино 20 мг/мл следует использовать немедленно.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

Не применять по истечении срока годности.

Если в исходных флаконах или после восстановления наблюдается какой-либо осадок, препарат следует утилизировать в соответствии со стандартными процедурами для цитотоксических агентов.

По рецепту

ТИМООРГАН ФАРМАЦИЯ ГмбХ, Германия

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

Hikma Farmaceutica (Португалия), S.A.

Estrada do Rio da Mó n,º 8, 8A - 8B

Fervença

2705-906 Terrugem SNT

Португалия

Co-дистрибьютор:

ООО Хикма Фарма

Lochhamer Schlag 17

Наименование, адрес и контактные данные организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство Хикма Фармасьютикалс

Алматы, ЖК «Керемет» дом 7. корпус 28. кв. 1

Тел. + 7 727 3155570