Пемгем (500 мг)

Пеметрексед

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 100 мг и 500 мг

активное вещество – пеметрекседа динатрия 110,28 мг, эквивалентный 100 мг пеметрекседа или пеметрекседа динатрия 551,4 мг, эквивалентный 500 мг пеметрекседа,

вспомогательные вещества: маннитол, азот, кислота хлороводородная раствор и/или натрия гидроксид раствор, вода для инъекций.

Однородный белый или белый с желтоватым или с желтовато-зеленым оттенком лиофилизированный порошок.

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Фолиевой кислоты аналоги. Пеметрексед.

Код АТХ L01BA04

Фармакокинетика

Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 16.1 л. Приблизительно 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание пеметрекседа. Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени. От 70 до 90% препарата выделяется почками в неизмененном виде в первые 24 часа после введения. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 91.8 мл/мин, и период полувыведения из плазмы составляет 3.5 часа у больных с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин). Общее системное воздействие/экспозиция (AUC) и максимальная концентрация пеметрекседа в плазме (Cmax) увеличиваются пропорционально дозе. Фармакокинетика пеметрекседа не меняется в течение нескольких циклов лечения. При нарушении функции почек происходит снижение клиренса пеметрекседа и увеличение AUC.

Фармакодинамика

Пемгем является многоцелевым антифолатом, ингибирующим тимидилат-синтетазу (ТS), дигидрофолат-редуктазу (DHFR), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми энзимами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем, где быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью энзима фолил-полиглутамат-синтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами тимидилат-синтетазы (ТS) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазы (GARFT). Полиглутамация – это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У полиглутамированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие препарата в опухолевых клетках. При комбинированном применении Пемгем и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

• в комбинации с цисплатином для первоначальной терапии пациентов с местнораспространенным или метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого, за исключением случаев с доминирующей гистологией сквамозных клеток

• в виде монотерапии для поддерживающей терапии пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, болезнь которых не прогрессировала немедленно после четырех циклов химиотерапии первой линии на основе препаратов платины

• в виде монотерапии для терапии второй линии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, за исключением случаев с доминирующей гистологией сквамозных клеток

• в комбинации с цисплатином для терапии пациентов, ранее не принимавших химиотерапию, с неоперабельной злокачественной мезотелиомой плевры

Пемгем НЕ ПРЕДНАЗНАЧЕНА для терапии пациентов с плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого.

Пемгем вводится внутривенно капельно в течение 10 минут.

Комбинированное лечение с цисплатином

Рекомендованная доза Пемгем – 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендованная доза цисплатина составляет 75 мг/м2, вводимая внутривенно капельно на протяжении 2 часов (см. инструкцию по применению цисплатина) приблизительно через 30 мин после введения Пемгем в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациенты должны получать адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после введения цисплатина.

Монотерапия

Рекомендованная доза Пемгем – 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла.

Рекомендации перед началом применения Пемгем

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения Пемгем, в день введения и последующий день после введения Пемгем снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Для уменьшения токсичности препарата, пациентам, получающим Пемгем, должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту в суточной дозе. Фолиевая кислота в суточной дозе (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) должна назначаться как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением Пемгем, и такое дозирование должно продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения Пемгем. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно в период 7 дней перед первым введением Пемгем и, затем, через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе могут проводиться в день введения Пемгем.

Мониторирование

Перед введением каждой дозы препарата необходимо проведение полного анализа крови пациентам, применяющим Пемгем, включая дифференцирование лейкоцитов и определение количества тромбоцитов. Перед началом каждого цикла химиотерапии необходимо проведение биохимического анализа крови для оценки функции почек и печени. Перед началом любого цикла химиотерапии, абсолютное число нейтрофилов должно быть ≥1500 клеток/мм3 и тромбоцитов ≥100000 клеток/мм3. Клиренс креатинина должен быть ≥45 мл/мин. Общий билирубин не должен превышать верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза. Уровни щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) не должны превышать верхнюю границу нормы более чем в 3 раза. Содержание ЩФ, АСТ и АЛТ ≤5 раз верхней границы нормы является приемлемым, в случае наличия опухоли печени.

Рекомендации по снижению дозы

Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от токсичности. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение, пользуясь рекомендациями в Таблицах 1-3, которые относятся к применению Пемгем в монотерапии или в комбинации с цисплатином

Таблица 1

а Эти кpитеpии соответствуют опpеделению кpовотечения ≥ Степени 2 в соответствии с Общепpинятыми Кpитеpиями Токсичности Национального Института Изучения Рака, веpсия 2 (CTC v2.0; NCI 1998).

При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) 3 степени, лечение необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню перед началом лечения. Далее терапию необходимо продолжить в соответствии с рекомендациями, изложенными в Таблице 2.

Таблица 2

В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы Пемгем и цисплатина отображена в Таблице 3. Пациентам необходимо отменить лечение, если отмечается нейротоксичность 3 или 4 степени.

Таблица 3

Лечение Пемгем должно быть отменено, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений доз или немедленно отменено при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.

Пациенты с нарушением функции почек

Пемгем не должна вводиться пациентам с клиренсом креатинина <45 мл/мин.

Необходимо проявлять осторожность при одновременном введении Пемгем и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) пациентам с клиренсом креатинина <80 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени

Взаимосвязи между АСТ, АЛТ или общим билирубином и фармакокинетикой пеметрекседа не выявлено. Однако пациенты с нарушением функции печени, такими как уровень билирубин >1,5 раза выше верхней границы нормы и/или трансаминаз >3,0 раза выше верхней границы нормы (метастазы в печень отсутствуют) или >5,0 раз выше верхней границы нормы (наличие метастазов в печени), специально не изучались.

Пожилые пациенты

По данным клинических исследований, у пациентов в возрасте 65 лет и старше не отмечается повышенного риска развития нежелательных явлений по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Снижения дозы за исключением рекомендованных для всех пациентов, не требуется.

Дети и подростки

Нет соответствующих данных по использованию Пемгем в педиатрической популяции при злокачественной мезотелиоме плевры и немелкоклеточном раке легкого.

Меры предосторожности при подготовке и введении препарата

Следует проявлять осторожность при обращении и подготовке инфузионных растворов Пемгем. Рекомендовано использование перчаток. При контакте раствора Пемгем с кожей немедленно тщательно промойте кожу с мылом и водой. При контакте раствора Пемгем со слизистыми оболочками тщательно промойте их водой.

Пемгем не является веществом, вызывающим образование нарывов. Специфического антидота при экстравазации Пемгем не существует. В случае экстравазации Пемгем необходимо следовать локальным процедурам по терапии экстравазации, как в случае с другими, не вызывающими образование нарывов, средствами.

Приготовление раствора

Необходимо использовать асептическую технику при восстановлении и дальнейшем разведении Пемгем для проведения внутривенной инфузии.

В качестве растворителя используется только 0,9 % раствор натрия хлорида!

Пемгем физически несовместима с растворителями, содержащими кальций, в том числе раствором Рингера лактата для инъекций, USP и раствор Рингера для инъекий, USP, и, следовательно, они не должны быть использованы. Совместное введение Пемгем с другими препаратами и растворителями не изучено, и поэтому не рекомендуется.

Флаконы 500 мг

1) Содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0.9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным, допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. рН востановленного раствора находится в пределах 6.6 и 7.8.

НЕОБХОДИМО ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ РАЗВЕДЕНИЕ.

2) Соответствующий объем полученного раствора Пемгем нужно довести до 100 мл 0,9 % раствором натрия хлорида.

Перед введением раствор необходимо проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета.

Так как Пемгем и рекомендуемый растворитель не содержат антимикробных консервантов, полученный раствор для введения необходимо использовать в течение 24 часов после разведения при хранении при температуре 2-8°C. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (≥1%, <10%), иногда (≥0,1%, <1%), редко (≥0,01%, <0,1%), крайне редко (<0,01%).

Наиболее частыми нежелательными эффектами, связанными с применением Пемгем, независимо от того используется препарат в виде монотерапии или в комбинации, является:

- подавление функции костного мозга (анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения)

- желудочно-кишечная токсичность (анорексия, тошнота, рвота, диарея, запор, фарингит, мукозит, стоматит)

Другие нежелательные эффекты:

- почечная токсичность

- повышение уровня трансаминаз

- алопеция

- повышенная утомляемость

- обезвоживание

- сыпь, инфекции, сепсис, нейропатия

Редко:

-синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований*

* Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций не может непосредственно сравниваться с частотой в других исследованиях и может не отражать частоту побочных реакций, наблюдаемых в клинической практике.

Монотеpапия Пемгем (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

• нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения

• снижение уровня гемоглобина

• утомляемость

• диарея, рвота, тошнота, анорексия

• стоматит, фарингит

• сыпь, шелушение

Часто

• тромбоцитопения

• инфекция/заражение (без нейтропении), фебрильная нейтропения

• аллергическая реакция, гиперчувствительность, зуд, алопеция

• повышение аланинтрансферазы (АЛТ) и аспартаттрансферазы (АСТ)

• повышение уровня креатинина

• моторная нейропатия, сенсорная нейропатия

• мультиформная эритема

• боль в животе, запор

• лихорадка

Иногда

• суправентрикулярная аритмия

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – комбинация с цисплатином (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

• анемия, нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения

• снижение уровня гемоглобина

• повышение уровня креатинина

• утомляемость

• тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея (без колостомии)

• стоматит, фарингит

• алопеция, кожная сыпь

• снижение клиренса креатинина

Часто

• диспепсия, изжога

• сенсорная нейропатия, нарушение вкусовых ощущений

• сыпь, шелушение

• фебрильная нейтропения, инфекция/заражение, лихорадка

• дегидратация

• повышение АЛТ и АСТ

• почечная недостаточность

• конъюнктивит

Иногда

• аритмия

• боль в груди

• повышение гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ)

• моторная нейропатия

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – Поддерживающая терапия после индукционной терапии платиносодержащими препаратами (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

• анемия, снижение уровня гемоглобина

• повышение АЛТ

• утомляемость

• тошнота, анорексия

• сыпь, шелушение

Часто

• нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения

• повышение АСТ

• рвота, диарея, запор

• воспаление слизистой оболочки, стоматит

• сенсорная нейропатия, моторная нейропатия, головокружение

• алопеция, зуд

• боль, отек, лихорадка (при отсутствии нейтропении)

• нарушение функции почек (включая снижение клиренса креатинина, повышение уровня креатинина, снижение скорости клубочковой фильтрации, почечную недостаточность)

• болезнь наружной оболочки глаза (в том числе конъюнктивит), повышенное слезотечение

Иногда

• суправентрикулярная аритмия

• мультифомная эритема

• фебрильная нейтропения, аллергическая реакция, гиперчувствительность

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – Поддерживающая терапия после индукционной терапии Пемгем в комбинации с цисплатином (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

• анемия

• утомляемость

• тошнота

Часто

• нейтропения, тромбоцитопения

• фебрильная нейтропения

• рвота

• воспаление слизистой оболочки, стоматит

• отек

Иногда

• желудочковая тахикардия

• обморок

• боль

• кишечная непроходимость

• депрессия

• почечная недостаточность

• эмболия легочной артерии

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – После предшествующей химиотерапии (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

• анемия, лейкопения, нейтропения

• тошнота, анорексия, рвота, диарея

• стоматит, фарингит

• утомляемость

• сыпь, шелушение

Часто

• тромбоцитопения

• повышение АЛТ и АСТ

• боль в животе, запор

• лихорадка

• зуд

• алопеция

• аллергическая реакция, гиперчувствительность, фебрильная нейтропения, инфекция/заражение

• мультиформная эритема

• моторная нейропатия, сенсорная нейропатия

• повышение уровня креатинина

Иногда

• суправентрикулярная аритмия

Злокачественная мезотелиома плевры (ЗMП) (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

• анемия, лейкопения, нейтропения/гранулоцитопения, тромбоцитопения

• снижение уровня гемоглобина

• повышение уровня креатинина, снижение клиренса креатинина

• тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор

• стоматит, фарингит

• утомляемость

• сенсорная нейропатия

• сыпь

• алопеция

Часто

• фебрильная нейтропения, инфекция/заражение, лихорадка

• боль в груди

• конъюнктивит

• диспепсия, нарушение вкусовых ощущений

• дегидратация

• крапивница

• повышение АСТ, АЛТ, ГГТ

• почечная недостаточность

Иногда

• аритмия

• моторная нейропатия

Также, в ходе клинических исследований, как правило, при назначении в комбинации с другим цитотоксическим агентом, иногда сообщалось о возникновении серьезных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных явлений, включая инфаркт миокарда, стенокардию, нарушение мозгового кровообращения и транзиторные ишемические атаки. У большинства пациентов с выявленными нарушениями отмечалось наличие кардиоваскулярных факторов риска.

В ходе клинических испытаний иногда сообщалось о возникновении панцитопении, колита (включая кишечное и ректальное кровотечение, иногда со смертельным исходом, перфорацию кишечника, некроз кишечника и воспаление слепой кишки), интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью (иногда со смертельным исходом), отека, эзофагита (в т.ч. лучевого).

В редких случаях при проведении клинических исследований сообщалось о развитии потенциально серьезных случаев гепатита.

Приблизительно у 1% пациентов в ходе клинических исследований отмечалось развитие сепсиса, в некоторых случаях с летальным исходом.

По данным клинических исследований, следующие побочные реакции отмечались чаще в группе пациентов, получавших дополнительно фолиевую кислоту и витамин В12: артериальная гипертензия (11%), боль в груди (8%) и тромбоз/эмболия (6%).

Нет данных относительно влияния половой и расовой принадлежности на безопасность применения Пемгем, за исключением увеличения случаев сыпи у мужчин (24%) по сравнению с женщинами (16%).

Побочные реакции по данным постмаркетинговых сообщений:

Монотеpапия Пемгем и комбинация Пемгемс цисплатином

Иногда

• острая почечная недостаточность

• лучевой пневмонит у пациентов, получавших облучение до, во время или после терапии Пемгем

• периферическая ишемия (в некоторых случаях приводящая к некрозу конечностей)

Редко

• иммуно-опосредованная гемолитическая анемия

• у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, в редких случаях отмечается местная воспалительная реакция в ранее облученной области («радиационная память»)

• буллезные состояния, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях с летальным исходом)

• гемолитическая анемия

• анафилактический шок

• интерстициальный пневмонит

• колит, панкреатит

• отек

• гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным компонентам препарата

• беременность и период лактации

• детский и подростковый возраст до 18 лет

• сопутствующее применение вакцины против желтой лихорадки

• клиренс креатинина менее 45 мл/мин

Пеметрексед, в основном, выводится в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Совместное применение Пемгем с нефротоксичными препаратами, (например, аминогликозиды, петлевые диуретики, препараты платины, циклоспорин) и/или веществами, выводящимися почками (например, пробенецид, пенициллин), потенциально может привести к снижению клиренса пеметрекседа.

По результатам исследований in vitro, Пемгем практически не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются изоферментами цитохрома P450 (CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2).

Фолиевая кислота и витамин В12 снижают токсичность Пемгем, поэтому реже возникает необходимость снижения дозы Пемгем при гематологической и негематологической токсичности 3 - 4 степени. Пациентам должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту в суточной дозе от 350 мкг до 1000 мкг (в среднем 400 мкг). Фолиевая кислота в суточной дозе должна назначаться как минимум 5 дней в течение недели перед первым введением Пемгем. Такое дозирование должно продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения Пемгем. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно за неделю до первого введения Пемгем, а затем через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе могут проводиться в день введения Пемгем.

Фармакокинетика Пемгем не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В12 внутримышечно и при комбинированном применении c цисплатином. Цисплатин не влияет на фармакокинетику Пемгем и общий клиренс платины не нарушается при применении Пемгем.

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения Пемгем, в день введения и последующий день после введения Пемгем снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Пемгем можно применять совместно с ибупрофеном (по 400 мг 4 раза в день) у больных с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 80 мл/мин). При назначении ибупрофена вместе с Пемгем у больных с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 45 - 79 мл/мин) необходимо соблюдать осторожность.

Аспирин, назначаемый в низких и умеренных дозах (325 мг каждые 6 часов), не влияет на фармакокинетику Пемгем. Влияние более высоких дозировок аспирина на фармакокинетику Пемгем неизвестно.

При назначении Пемгем совместно с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВП) пациентам с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 80 мл/мин) корректировки дозы препарата не требуется.

Необходимо проявлять осторожность при совместном назначении Пемгем с НПВП пациентам с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 45 - 79 мл/мин).

У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью, одновременного введение Пемгем с НПВП (например, ибупрофеном) или аспирином в более высоких дозировках следует избегать за 2 дня до применения Пемгем, в день применения и в течение 2 дней после применения Пемгем.

Не рекомендуется применение НПВП с коротким периодом полувыведения (например, диклофенак, индометацин) за 2 дня до применения Пемгем, в день применения и в течение 2 дней после применения Пемгем.

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между Пемгем и НПВП с длительным периодом полувыведения (например, пироксикам, мелоксикам, рофекоксиб, набуметон), все пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью, получающие НПВП должны прервать их применение минимум за 5 дней до приема Пемгем, в день приема и в течение 2-х дней после приема. Если требуется сопутствующее назначение НПВП, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны почек и желудочно-кишечного тракта.

В связи с увеличением риска развития тромбоза, у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается частое применение антикоагулянтов. Учитывая высокую межиндивидуальную изменчивость коагуляционного статуса в период заболевания и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией, требуется увеличение частоты мониторинга Международного нормализованного отношения (МНО) в случае принятия решения о проведении терапии пероральными антикоагулянтами.

Пемгем не совместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера.

Совместное назначение Пемгем с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется.

Противопоказано одновременное применение Пемгем с вакциной против желтой лихорадки в связи с риском развития летальной формы вакцинальной болезни.

Не рекомендуется совместное назначение Пемгем с другими живыми аттенуированными вакцинами в связи с риском возникновения системного заболевания с возможным летальным исходом. Повышение риска отмечается у пациентов с уже ослабленным иммунитетом на фоне их основного заболевания. При наличии, возможно применение инактивированной вакцины (например, вакцина против полиомиелита).

Пемгем должна назначаться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Пемгем может угнетать функцию костного мозга, что проявляется нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией (или панцитопенией). Миелосупрессия обычно является дозолимитирующей токсичностью. Пациенты должны мониторироваться на наличие миелосупрессии во время терапии и Пемгем не следует назначать пациентам до достижения абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) ≥1500 и тромбоцитов ≥100 000 клеток/мм3. Снижение дозы при последующих циклах терапии основано на показателе АЧН, количестве тромбоцитов и максимальной негематологической токсичности предыдущего цикла.

Пациенты, получающие Пемгем должны принимать фолиевую кислоту и витамин В12 в качестве профилактической меры для снижения связанной с терапией гематологической и гастроинтестинальной токсичности.

Предварительная терапия дексаметазоном (или аналогом) снижает частоту и тяжесть проявления кожных реакций.

Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять 1 500 в мкл, тромбоцитов 100 000 в мкл, клиренс креатинина должен быть ≥45 мл/мин. Перед каждым введением Пемгем необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Больным с клиническими проявлениями асцита или плеврита необходимо рассмотреть возможность проведения дренирования выпота перед началом применения Пемгем, так как влияние этих состояний на действие Пемгем неизвестно.

В связи с угнетением иммунного статуса у онкологических больных, сопутствующее использование живых аттенуированных вакцин не рекомендуется.

Пожилые пациенты. В клинических исследованиях не отмечалось повышенного риска развития побочных эффектов у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Режим снижения доз должен соответствовать общим рекомендациям для всех пациентов.

Дети и подростки. Пемгем не рекомендуется применять у детей и подростков до 18 лет, так как безопасность и эффективность применения в данной популяции не установлена.

Пациенты с нарушением функции почек. При показателях клиренса креатинина не менее 45 мл/мин коррекция дозы и режима введения препарата не требуется. Пациентам с показателями клиренса креатинина менее 45 мл/мин, применение Пемгем не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у такой категории больных).

Пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 45 до 79 мл/мин), должны избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен и аспирин (>1,3 г в день) в течение 2 дней до, 2 дня после и непосредственно в день назначения Пемгем. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью прием НПВП с длительным периодом полувыведения должен быть прекращен за 5 дней до, в день, и не менее 2 дней после введения Пемгем.

Серьезные нарушения со стороны почек, включая острую почечную недостаточность, были отмечены при монотерапии Пемгем или при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими препаратами. У многих пациентов, в организме которых возникли вышеупомянутые нарушения, были исходные факторы риска развития почечных нарушений, включая наличие дегидратации, гипертонии или диабета.

Пациенты с нарушением функции печени. Нет данных о применении Пемгем у пациентов с нарушением функции печени (повышение содержания билирубина больше, чем в 1.5 раза от верхней границы нормы (ВГН); повышение уровня трансаминаз больше, чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени) или больше, чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).

В связи с наличием желудочно-кишечной токсичности Пемгем в комбинации с цисплатином, отмечалось тяжелое обезвоживание. Таким образом, пациенты должны получать адекватное лечение противорвотными препаратами и соответствующую гидратационную терапию до и/или после проведения лечения Пемгем.

Пемгем может вызывать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам не рекомендуется становиться отцами во время лечения и до 6 месяцев после терапии Пемгем. Рекомендовано использование противозачаточных препаратов. Учитывая потенциальную возможность Пемгем вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется получить консультацию по хранению спермы до начала лечения.

Женщины детородного возраста должны применять эффективные меры контрацепции во время терапии Пемгем.

Были зарегистрированы случаи радиационной пневмонии у пациентов, получавших облучение до, во время или после терапии Пемгем. Необходимо обращать особое внимание на данных пациентов и проявлять осторожность при использовании других радиочувствительных агентов.

В редких случаях, обычно при назначении в комбинации с другим цитотоксическим агентом, в ходе клинических исследований Пемгем сообщалось о возникновении серьезных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения. У большинства пациентов с выявленными нарушениями отмечалось наличие кардиоваскулярных факторов риска.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования по эффектам, оказываемым Пемгем на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами, не проводились. Однако сообщалось о возможности развития утомляемости в результате применения препарата, в связи, с чем пациентам при лечении Пемгем следует воздержаться от вождения автомобиля или управления потенциально опасными механизмами.

Симптомы: ожидаемые симптомы передозировки Пемгем включают угнетение костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также может наблюдаться присоединение вторичных инфекций с/без лихорадки, диарея, воспаление слизистых оболочек, сенсорная полинейропатия, сыпь.

Лечение: симптоматическое, включая немедленное применение лейковорина или тимидина (рекомендованная доза лейковорина оставляет 100 мг/м2, внутривенно однократно, далее - 50 мг/м2, внутривенно каждые 6 часов в течение 8 дней). Необходимо мониторирование клинического анализа крови и проведение поддерживающей терапии. Должна быть рассмотрена возможность применения кальция фолината или фолиевой кислоты при лечении передозировки Пемгем. Способность Пемгем подвергаться диализу неизвестна.

По 100 мг или 500 мг препарата помещают во флакон боросиликатного стекла, укупоренный пробкой из бромбутилового эластомера с инертным минеральным усилением и обкатанный алюминиевой крышкой с пластиковым колпачком.

По 1 флакону помещают в пластиковый контейнер.

По одному пластиковому контейнеру помещают в контурную ячейковую упаковку, вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 0С.

Приготовленный раствор используют сразу после приготовления.

Не использовать по истечении срока годности.

По рецепту

Производитель/Упаковщик

Д-р. Редди’c Лабораторис Лимитед/ Dr. Reddy’s Laboratories Ltd. FTO - VII, Plot No P1 to P9, Phase III, Duvvada, VSEZ, Vishakapatham, Andhra Pradesh, India, Индия

Владелец регистрационного удостоверения:

Д-р. Редди’c Лабораторис Лимитед, 8-2-337, Haydarabad -500034. Telegana, India, Индия

Адрес организации на территории Республики Казахстан принимающей претензии (предложения) от потребителей по качеству лекарственного средства и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство компании «Д-р Редди’с Лабораторис Лимитед» в Республике Казахстан: 050057 г. Алматы, ул. 22 линия, 45,

8 (727) 3941699, 8 (727) 3941689, факс:3941294 (110)