Мепакт®

Мепакт®

Мифамуртид

Порошок для приготовления концентрата для дисперсионного раствора для инфузий 4мг/50мл

Cостав

1 флакон содержит

активное вещество – мифамуртид 4 мг,

вспомогательные вещества: POPC (1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин), OOPS (1,2-диолеоил-Sn-глицеро-3-фосфатидил-L-серина мононатриевая соль)

Лиофилизированная, гомогенная масса от белого до почти белого цвета в виде порошка или комочка

Иммуномодуляторы. Иммуностимуляторы. Прочие иммуностимуляторы. Мифамуртид.

Код АТХ L03AX15

Фармакокинетика

Выполнялась характеризация фармакокинетики мифамуртида у здоровых взрослых испытуемых после внутривенного вливания 4 мг, а также у детей и взрослых, больных остеосаркомой, после внутривенного вливания 2 мг/м2.

У 21 здорового взрослого испытуемого мифамуртид быстро выводился из сыворотки с периодом полувыведения 2,05 ± 0,40 часа, что приводило к присутствию очень низких сывороточных концентраций общего мифамуртида (в липосомальной и свободной форме). Среднее значение ППК (площади под кривой) составляло 17,0 ± 4,86 ч x нM, а значение Cmax составляло 15,7 ± 3,72 нМ.

У 28 больных остеосаркомой возрастом 6 - 39 лет сывороточные концентрации общего мифамуртида (в липосомальной и свободной форме) быстро снижались со средним периодом полувыведения 2,04 ± 0,456 часа. Клиренс, нормализованный с учетом ППТ (площади поверхности тела) и период полувыведения были схожими по всему возрастному диапазону и согласовывались со значениями, определенными у здоровых взрослых испытуемых, что говорит в поддержку применения рекомендуемой дозы 2 мг/м2.

В другом исследовании у 14 пациентов производилась оценка средний значений кривых "сывороточная концентрация – время" для общего и свободного мифамуртида после первого вливания Мепакт® и после его последнего вливания через 11 или 12 недель после этого, и было выявлено, что полученные значения являются почти сопоставимыми, а средние значения ППК свободного мифамуртида после первого и последнего вливания были схожими. Эти данные указывают на то, что в период лечения не происходит накопления ни общего, ни свободного мифамуртида.

Распределение

Через 6 часов после введения меченных радиоактивными изотопами липосом, содержащих 1 мг мифамуртида, радиоактивность обнаруживалась в печени, селезенке, носоглотке, щитовидной железе и, в меньшей степени, в легких. Липосомы фагоцитировались клетками ретикулоэндотелиальной системы. У 2 из 4 больных с метастазами в легких радиоактивность была связана с метастазами в легких.

Биотрансформация

Метаболизм

Метаболизм Л-МТП-ФЭ не исследовался у человека.

После внутривенного применения у здоровых взрослых испытуемых и у больных остеосаркомой мифамуртид быстро выводился из сыворотки с периодом полувыведения 2,05 ± 0,40 часа и 2,04 ± 0,456 часа, соответственно.

После введения липосом, содержащих мифамуртид, меченных радиоактивными изотопами, средний период полувыведения меченного радиоактивными изотопами веществами был двухфазным с α-фазой, составляющей около 15 минут, и терминальным периодом полувыведения, составляющим приблизительно 18 часов.

Особые группы пациентов

Оценка фармакокинетики однократной дозы мифамуртида 4 мг после 1-часового внутривенного вливания производилась у взрослых добровольцев с легкой (n=9) или средней (n=8) почечной недостаточностью и у сопоставимых по возрасту, полу и массе тела здоровых взрослых испытуемых с нормальной функцией почек (n=16). Не было выявлено влияния легкой (50 мл/мин.  КЛкр  80 мл/мин.) или средней (30 мл/мин.  КЛкр < 50 мл/мин.) почечной недостаточности на клиренс общего МТП-ФЭ при сравнении со значениями, наблюдавшимися у здоровых взрослых испытуемых с нормальной функцией почек (КЛкр > 80 мл/мин.)

Оценка фармакокинетики однократной дозы мифамуртида 4 мг после 1-часового внутривенного вливания производилась у взрослых добровольцев с легкой (класс A по шкале Чайльд-Пью (Child-Pugh); n=9) или средней (класс B по шкале Чайльд-Пью; n=8) печеночной недостаточностью и у сопоставимых по возрасту, полу и массе тела здоровых взрослых испытуемых с нормальной функцией печени (n=19). Не было выявлено влияния легкой печеночной недостаточности на системную экспозицию (ППКбеск.) общего МТП-ФЭ. Средняя печеночная недостаточность вызывала небольшое повышение ППКбеск. общего МТП-ФЭ со средним геометрическим отношением по методу наименьших квадратов (выражаемым в %) для средней печеночной недостаточности по отношению к сопоставимым показателям в группе испытуемых с нормальной функцией печени на уровне 119% (ДИ (доверительный интервал) 90%: 94,1%‑151%). Это действие не считалось клинически значимым, так как максимальная переносимая доза (4-6 мг/м2) мифамуртида в 2-3 раза превышает рекомендуемую дозу (2 мг/м2)

Фармакодинамика

Механизм действия

Мифамуртида (мурамил трипептид фосфатидил этаноламин, MTP-PE) представляет собой полностью синтетическое производное мурамилдипептида (МДП), наименьший встречающийся в природе иммунностимулирующий компонент из клеточных стенок Mycobacterium sp. Он имеет такие же иммунностимулирующие эффекты, как природный МДП с дополнительным преимуществом более длительного периода полувыведения в плазме крови. Мепакт® является липосомальным препаратом, специально предназначенным для in vivo нацеливания на макрофаги путем внутривенной инфузии.

MTP-PE является специфическим лигандом NOD2, рецептора, главным образом найденного на моноцитах, дендритных клетках и макрофагах. MTP-PE является мощным активатором моноцитов и макрофагов. Активация макрофагов человека препаратом Мепакт связана с продукцией цитокинов, включая фактор некроза опухоли (ФНО-α), интерлейкин-1 (ИЛ-1ß), ИЛ-6 , ИЛ-8 и ИЛ-12 и молекулы адгезии, включая связанный с функцией лимфоцитов антиген-1 (ЛФА -т) и молекула межклеточной адгезии-1 (ММКА-1). Обработанные in vitro человеческие моноциты убивали аллогенные и аутологичные опухолевые клетки (включая меланому, карциному яичников, толстой кишки и почек), но не имели токсичности по отношению к нормальным клеткам.

In vivo введение препарата Мепакт® привело к торможению роста опухоли у крыс и мышей легочных метастазов, рака кожи и печени и фибросаркомы. Значительное повышение безрецидивной выживаемости также было продемонстрировано в лечении остеосаркомы и гемангиосаркомы у собак препаратом Мепакт® в качестве адъювантной терапии. Точный механизм, с помощью которого активации моноцитов и макрофагов препаратом Мепакт® приводит к противоопухолевой активности у животных и человека пока не известно.

Клиническая безопасность и эффективность

Безопасность липосомального мифамуртида оценили у более чем 700 пациентов с разными видами и стадиями рака, а также и  у 21 здорового взрослого человека. При сравнении с химиотерапий, Мепакт® в  сочетании с химиотерапией значительно увеличил общую выживаемость пациентов, которым был впервые поставлен диагноз операбельной высокодифференцированной остеосаркомы. В рандомизированном исследовании III фазы, 678 пациентов (с возрастным диапазоном от 1.4 до 30.6 лет), добавление адъюванта Мепакт® к химиотерапии доксорубицин, цисплатин и метотрексат с ифосфамидом или без ифосфамида привело к относительному снижению риска смерти на 28% (p=0.0313, отношение рисков = 0.72 [доверительный интервал (ДИ):0.53, 0.97]).

Мепакт® показан у детей, подростков и молодых людей для лечения высокодифференцированной операбельной не метастатической остеосаркомы после макроскопически полной хирургической резекции. Он используется в сочетании с послеоперационной полихимиотерапией. Безопасность и эффективность были оценены в исследованиях пациентов в возрасте от 2 до 30 лет на момент первоначального диагноза.

Лечение с помощью Мепакт® должно начинаться и проводиться под наблюдением врача.

Перед применением препарат должен быть растворен, профильтрован с помощью прилагаемого фильтра. Растворенная, профильтрованная и разбавленная суспензия для инфузий является однородной, от белого до желтоватого цвета, непрозрачной липосомальной суспензией без видимых частиц и без пены и липидных комков.

После растворения, фильтрации с помощью прилагаемого фильтра и дальнейшего разведения, Мепакт® вводится путем внутривенного вливания в течение 1 часа.

Мепакт® нельзя вводить в виде болюсной инъекции.

Рекомендуемая доза мифамуртида для всех пациентов составляет 2 мг/м2 площади поверхности тела. Его следует назначать в качестве адъювантной терапии после резекции. Препарат необходимо применять два раза в неделю (с интервалом между введениями, как минимум, три дня) в течение первых 12 недель, а затем – один раз в неделю в течение еще 24 недель, в общей сложности 48 инфузий в 36 недель.

Дети Не рекомендуется использовать у детей в возрасте до 2-х лет в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности.

Пожилые пациенты

Ни один из пациентов в исследованиях остеосаркомы не были в возрасте 65 лет и старше, и в III фазе рандомизированного исследования были включены только пациенты в возрасте до 30 лет. Таким образом, нет достаточных данных, чтобы рекомендовать использование препарата Мепакт® у пациентов в возрасте старше 30 лет.

Пациенты с нарушениями функции почек или печени

Не наблюдается клинически значимое воздействие легкой или средней почечной недостаточности (клиренс креатинина (КЛкр.) ≥ 30 мл/мин.) или печеночной недостаточности (класс A или B по шкале Чайльд-Пью) на фармакокинетику мифамуртида; поэтому нет необходимости корректировать дозу для таких пациентов. Однако вариабельность фармакокинетики мифамуртида существует больше у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Данные по безопасности препарата у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничены, поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении Мепакт® у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.

Фармакокинетика мифамуртида у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью не исследовалась. У таких пациентов необходимо соблюдать осторожность, так как нет информации по корректировке дозы.

Рекомендуется вести непрерывный мониторинг за функцией почек или печени в случае применения Мепакт® после завершения химиотерапии и пока вся терапия не будет завершена.

Частота побочных эффектов препарата расценивается следующим образом:

Очень частые:  1/10

Частые:  1/100,  1/10

Нечастые:  1/1000,  1/100

Редкие:  1/10 000,  1/1000

Очень редкие:  1/10 000

Очень часто

- анемия

- анорексия

- головная боль, головокружение - тахикардия - гипертония, гипотония

- одышка, тахипноэ, кашель - рвота, диарея, запор, боли в животе, тошнота

- гипергидроз (повышенная потливость) - миалгия, артралгия, боли в спине, боль в конечностях - лихорадка, озноб, слабость, гипотермия, боль, недомогание, астения, боль в грудной клетке

Часто

• cепсис, целлюлит, назофарингит, инфекции на месте катетера, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, фарингит, инфекция Herpes simplex

- раковая боль

- лейкопения, тромбоцитопения, гранулоцитопения, фебрильная нейтропения

- дегидратация, гипокалиемия, снижение аппетита

- спутанность сознания, депрессия, бессонница, беспокойство

- парестезия, гипестезия, тремор, сонливость, вялость

- нечеткость зрения

- головокружение, шум в ушах, потеря слуха

- цианоз, сердцебиение

- флебит, приливы, бледность

- плевральный выпот, ухудшение одышки, кашля, кровохарканье, одышка,

- носовое кровотечение, одышка при физической нагрузке, заложенность пазух носа, заложенность носа, глоточно-гортанная боль

- боли в верхней части живота, диспепсия, вздутие живота, боли в нижней части живота

- боль в области печени

- сыпь, зуд, эритема, алопеция, сухость кожи

- мышечные спазмы, боль в шее, боль в паху, боли в костях, боли в плече, боль в грудной клетке, скованность костно-мышечной системы

- гематурия, дизурия, поллакиурия

- дисменорея

- периферические отеки, отеки, воспаление слизистой оболочки, эритема на месте инфузии, реакция на месте вливания, боль на месте катетера, дискомфорт в грудной клетке, чувство холода

- снижение веса

- постоперационная боль

Опыт применения в клинических испытаниях

У каждого из 248 пациентов, получавших Мепакт® в ходе групповых исследований на ранних фазах, в которые включались, в основном, пациенты с прогрессирующими злокачественными опухолями, развивался, как минимум, один побочный эффект. Наиболее частыми неблагоприятными реакциями, отмечавшихся у более чем 50% пациентов, были озноб, лихорадка, утомляемость, тошнота, тахикардия и головная боль. Многие из очень частых неблагоприятных реакций, предположительно были связаны с механизмом действия мифамуртида. Большинство из этих реакций протекали либо в легкой, либо в средней форме тяжести. Эти характеристики проявлялись согласованно, как во всех исследованиях на ранних стадиях (n=248), так и только в исследованиях остеосаркомы (n=51).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия очень часто наблюдалась при применении Мепакт® совместно с химиотерапевтическими препаратами.

В одном рандомизированном контролируемом испытании частота миелоидных злокачественных образований (острая миелоидная лейкемия/миелодисплатический синдром) была одинаковой у пациентов, получавших Мепакт® вместе с химиотерапией и у пациентов, получавших только химиотерапию (2,1%).

Нарушения со стороны метаболизма и алиментарные расстройства

Анорексия (21%) очень часто наблюдалась в испытаниях фаз I и II по применению Мепакт® у пациентов на поздних стадиях рака.

Нарушения со стороны нервной системы

В соответствии с другими генерализованными симптомами, очень частыми расстройствами со стороны нервной системы были головная боль (50%) и головокружение (17%).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Хотя потеря слуха и может быть связана с ототоксической химиотерапией, такой как применение цисплатина, все же остается неизвестным, как применение Мепакт® совместно с полихимиотерапией может повышать частоту потери слуха.

В целом, наблюдалась более высокая процентная доля объективной и субъективной потери слуха у пациентов, получавших Мепакт® и химиотерапию (12% и 4%, соответственно) в исследовании фазы III по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию (7% и 1%). Все пациенты получали общую дозу цисплатина в 480 мг/м2 как часть фазы индуцирования (неоадъювантной фазы) и/или поддерживающей фазы (адъювантной фазы) химиотерапии.

Нарушения со стороны сердца и сосудистые расстройства

Легкая и средняя тахикардия (50%), гипертензия (26%) и гипотензия (29%) очень часто наблюдались в неконтролируемых испытаниях Мепакт®. В ранних исследованиях был отмечен один серьезный случай подострого тромбоза, но в крупном рандомизированном контролируемом испытании не отмечалось серьезных эффектов со стороны сердца при применении Мепакт®.

Нарушения со стороны дыхательной системы

В исследовании фазы II очень часто наблюдались расстройства со стороны дыхательной системы, включая одышку (21%), кашель (18%) и тахипноэ (13%), и у двух пациентов с предсуществующей астмой развился респираторный дистресс от легкой до средней тяжести, ассоциированный с лечением Мепакт®.

Желудочно-кишечные расстройства

Желудочно-кишечные расстройства были часто ассоциированы с применением Мепакт®, включая тошноту (57%) и рвоту (44%) у приблизительно половины пациентов, запоры (17%), диарею (13%) и боль в животе.

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани

Гипергидроз (11%) очень часто наблюдался у пациентов, получавших Мепакт® в неконтролируемых исследованиях.

Скелетно-мышечные расстройства и расстройства со стороны соединительной ткани

Боль небольшой тяжести очень часто отмечалась у пациентов, получавших Мепакт®, включая миалгию (31%), боль в пояснице (15%), боль в конечностях (12%) и артралгию (10%).

Нарушения общего характера и состояния в месте применения препарата

У большинства пациентов отмечались озноб (89%), лихорадка (85%) и утомляемость (53%). Эти реакции обычно протекали в легкой или средней форме тяжести, были временными по своему характеру и обычно реагировали на паллиативное лечение (например, парацетамол при лихорадке). Другими генерализованными симптомам, которые отмечались очень часто и обычно протекали в легкой или средней форме тяжести, были гипотермия (23%), недомогание (13%), боль (15%), астения (13%) и боль в области груди (11%). Отеки, дискомфорт в области груди, местные реакции в месте введения инфузии или катетера и "чувство холода" / озноб у этих пациентов отмечались менее часто – в основном, у пациентов с последними стадиями злокачественного заболевания.

Исследования/лабораторные анализы

У одного пациента с остеосаркомой повышение мочевины крови и креатинина крови было ассоциировано с применением Мепакт®.

Нарушения со стороны иммунной системы

В исследовании фазы I был отмечен один случай тяжелой аллергической реакции, развывшейся после первой инфузии Мепакт® в дозе 6 мг/м2. В исследовании фазы III также было одно сообщение об аллергической реакции стадии 4 (гипертензии), потребовавшей госпитализации.

- повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из наполнителей - одновременное использование с циклоспорином или другими ингибиторами кальциневрина

- одновременное использование высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС, ингибиторов циклооксигеназы)

Было проведено только ограниченное количество исследований взаимодействия Мепакт® с препаратами, применяемыми в химиотерапии. Хотя результаты этих исследований и не являются окончательными, все же не было получено доказательств того, что Мепакт® может препятствовать противоопухолевому действию препаратов химиотерапии и наоборот.

Рекомендуется разделить время приема Мепакт® и доксорубицина или других липофильных лекарственных средств, если они используются в одном курсе химиотерапии.

Использование Мепакт® одновременно с циклоспорином или другими ингибиторами кальциневрина противопоказано из-за их гипотетического влияния на функции селезеночных макрофагов и мононуклеарной фагоцитарной функции.

Так как мифамуртид действует посредством стимуляции иммунной системы, во время лечения препаратом Мепакт® следует избегать хронического или повседневного применения кортикостероидов.

Также продемонстрировано in vitro, что высокие дозы НПВС (ингибиторы циклооксигеназы) могут блокировать макрофаги, активирующиеся липосомальным мифамуртидом. Поэтому использование высоких доз НПВС противопоказано.Так как мифамуртид действует посредством стимуляции иммунной системы, во время лечения препаратом Мепакт® следует избегать хронического или повседневного использования кортикостероидов.

In vitro исследования взаимодействия показали, что липосомальный и не липосомальный мифамуртид не подавляет метаболическую активность цитохромы P450 в объединенных микросомах печени человека. Липосомальный и не липосомальный мифамуртид не индуцирует метаболическую активность или транскрипцию цитохрома Р450 в первичных культурах свежевыделенных человеческих гепатоцитов. Следовательно, не ожидается, что мифамуртид будет влиять на метаболизм веществ, являющихся субстратами печеночного цитохрома P450.

В большом контролируемом рандомизированном исследовании Мепакт® при использовании в рекомендованной дозе и по рекомендованному графику с другими лекарственными средствами, которые имеют известную почечную (цисплатин, ифосфамид) или печеночную (метотрексат в высоких дозах, ифосфамид) токсичности, не ухудшил таковые токсичности и необходимости в корректировке дозы мифамуртида не было.

Респираторный дистресс

У пациентов с наличием в анамнезе астмы или другого хронического обструктивного заболевания легких, следует рассмотреть вопрос назначения бронхолитиков на профилактический основе. Если появилась тяжелая респираторная реакция, то введение Мепакт® следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Нейтропения Введение препарата Мепакт® часто связано с преходящей нейтропенией, обычно при применении в сочетании с химиотерапией. Случаи фебрильной нейтропении должны тщательно контролироваться. Мепакт может быть назначен в период нейтропении, однако следует проводить мониторинг последующей лихорадки связанной с лечением. Лихорадка или озноб, сохраняющиеся более 8 часов после приема Мепакт® должны быть исследованы на предмет вероятного сепсиса.

Воспалительная реакция

Мепакт® следует применять с осторожностью у пациентов с наличием в анамнезе аутоиммунных, воспалительных и других коллагеновых заболеваний. Во время приема Мепакт®, пациенты должны наблюдаться на предмет появления необычных признаков и симптомов, таких как артрит или синовиит, указывающие на воспалительную неконтролируемую реакцию.

Сердечно-сосудистые расстройства

Пациентов с наличием в анамнезе венозного тромбоза, васкулита или нестабильных сердечно-сосудистых заболеваний следует тщательно наблюдать во время приема Мепакт®. Если симптомы устойчивы и продолжают ухудшаться, то прием Мепакт® должен быть отложен или отменен. Рекомендуется контроль свертывания крови после приема первой дозы и повторно после нескольких доз.

Аллергические реакции

Спорадические случаи аллергических реакций были связаны с терапией Мепакт®, включая сыпь, одышку и гипертензию IV степени. Может быть затруднительным различение аллергических реакций от обостренных воспалительных реакций. Пациенты должны контролироваться на наличие признаков аллергических реакций.

Желудочно-кишечная токсичность

Тошнота, рвота и потеря аппетита являются очень частыми побочными реакциями на Мепакт®. Желудочно-кишечная токсичность может обостриться при использовании препарата Мепакт® в сочетании с высокими дозами полихимиотерапии и связана с более частым использованием парентерального питания.

Беременность и период лактации

Нет данных по применению мифамуртида у беременных пациенток. Исследования у животных являются недостаточными для надлежащего определения токсичности для репродуктивной функции. Мепакт® нельзя применять в период беременности и у женщин, которые не используют эффективные средства контрацепции.

Неизвестно выводится ли мифамуртид с молоком. Проникновение мифамуртида в грудное молоко не исследовалось у животных. Решение о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжать/прекращать терапию должно приниматься после тщательного взвешивания соотношения пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии Мепакт® женщине.

Репродуктивная функция

Не проводились специальные исследования действия мифамуртида на репродуктивную функцию.

Особые меры предосторожности при подготовке к применению и инструкция по внутривенному введению Мепакт®.

Перед введением Мепакт® необходимо разводить, профильтровать с использованием прилагаемого фильтра и далее необходимо дополнительно развести в асептических условиях.

Каждый флакон разводится​​. После разведения каждый мл суспензии во флаконе содержит 0,08 мг мифамуртида. Объем разведенной суспензии соответствующий вычисленной дозе, пропускают через прилагаемый фильтр, далее разводят раствором натрия хлорида для инъекций 0,9% (9 мг/мл) в 50 мл в соответствии с подробной инструкцией, изложенной ниже.

Инструкция по подготовке Мепакт® для внутривенной инфузии

Материалы, содержащиеся в каждой упаковке

- Мепакт порошок для приготовления суспензии для инфузий (флакон) - Фильтр для Мепакт®

Необходимые материалы, непредусмотренные в комплекте

- Натрия хлорид 0,9% (9 мг/мл), раствор для инъекций, 100 мл, пакет - Один одноразовый стерильный шприц с наконечником Люэра 60 или 100 мл - Две стерильные иглы для инъекции среднего калибра (18)

Рекомендуется разводить (растворять) липосомальную суспензию под вытяжным шкафом с ламинарным потоком воздуха с использованием стерильных перчаток в асептических условиях.

Лиофилизированный порошок необходимо довести до достижения температуры 20°C - 25°C перед разведением, фильтрацией с помощью прилагаемого фильтра и разведением. Это может занять около 30 минут.

1. Крышку флакона следует снять, а пробка должна быть протерта спиртовой салфеткой.

2. Фильтр должен быть извлечен из контурной упаковки, а крышка удалена из иглы-фильтра. Игла-фильтр затем должна быть вставлена в ​​перегородку флакона прочно до упора. В это время Люэровская соединительная крышка фильтра не должна удаляться.

3. Необходимо распаковать пакет 100 мл натрия хлорида раствора для инъекций 0,9% (9 мг/мл), иглу и шприц (не входит в комплект).

4. Следует протереть спиртовой салфеткой место на пакетике с раствором натрия хлорида для инъекций 0,9% (9 мг/мл), куда будет введена игла.

5. С помощью иглы и шприца следует извлечь из пакетика 50 мл натрия хлорида раствора для инъекций 0,9% (9 мг/мл).

6. После снятия иглы со шприца, шприц необходимо присоединить к фильтру путем открытия Люэровской соединительной крышки (рисунок 1).

Рисунок 1.

7. Натрия хлорид раствор для инъекций 0,9% (9 мг/мл) добавляется во флакон путем медленного, твердого нажатия на поршень. Фильтр и шприц не должны извлекаться из флакона.

8. Флакон следует выдержать в покое одну минуту, чтобы обеспечить тщательное увлажнение сухого вещества.9. Затем следует сильно встряхивать флакон в течение одной минуты, не удаляя при этом фильтр и шприц. За это время спонтанно формируются липосомы (рисунок 2).

Рисунок 2.

10. Необходимая доза может быть извлечена из флакона путем переворачивания флакона и медленного вытягивания поршня шприца (рисунок 3). Каждый мл восстановленной суспензии содержит 0,08 мг мифамуртида. Объем суспензии, который следует извлечь, рассчитывается по следующей формуле:

Объем, который следует извлечь = [12,5 х вычисленная доза (мг)] мл

Для удобства приводится следующая таблица соответствия:

Таблица 1.

Рисунок 3

11. Затем следует снять шприц с фильтра и новую иглу следует поместить на заполненный суспензией шприц. Место инъекции на пакетике следует протереть спиртовой салфеткой и суспензию в шприце следует ввести в исходный пакетик, содержащий оставшиеся 50 мл натрия хлорида раствора для инъекций 0,9% (9 мг/мл) (рисунок 4).

Рисунок 4

12.Перемешать раствор следует, слегка встряхивая пакет. 13. Данные пациента, дату и время необходимо написать на этикетку пакета, содержащего разведенную, профильтрованную и растворенную липосомальную суспензию.

14. Химическая и физическая стабильность препарата сохраняется в течение 6 часов (после вскрытия упаковки) при комнатной температуре (20°С - 25°C).

15. С микробиологической точки зрения, препарат должен быть использован немедленно. Если полученная суспензия не используется сразу, время хранения после вскрытия упаковки, которое не должно превышать 6 часов при комнатной температуре и условия хранения перед использованием, являются ответственностью пользователя.

16. Липосомальная суспензия вливается внутривенно в течение одного часа.

Утилизация. Особых требований нет.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Каких-либо исследований влияния Мепакт® на способность управления автомобилем и работы с механизмами не проводилось. Некоторые частые или очень частые нежелательные эффекты лечения препаратом Мепакт® (такие, как головокружение, усталость и нечеткость зрения) могут оказывать влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Симптомы: гипертермия, озноб, усталость, тошнота, рвота, головная боль, гипотензия или гипертензия.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется начать соответствующее поддерживающее лечение. Проводится симптоматическое лечение.

Не наблюдалось случаев передозировки при применении препарата в соответствии с утвержденными показаниями. Максимальная переносимая доза в исследованиях фазы I составляла 4-6 мг/м2, и такое применение сопровождалось частыми неблагоприятными реакциями, очень различными по своему характеру. Симптомами и признаками, которые были ассоциированы с высокими дозами и/или приводившими к необходимости ограничения дозы, но не представлявшими угрозу для жизни, были лихорадка, озноб, утомляемость, тошнота, рвота, головная боль и гипотензия или гипертензия.

У здорового взрослого добровольца, который случайно получил однократную дозу 6,96 мг/м2 мифамуртида, развилась обратимая, связанная с лечением ортостатическая гипотензия.

В случае передозировки рекомендуется начать соответствующее поддерживающее лечение. Поддерживающие меры должны основываться на ведомственных инструкциях и наблюдаемых клинических симптомах. Примерами такого лечения могут быть назначение парацетамола при лихорадке, ознобе и головной боли, а также противорвотных средств (отличных от стероидов) при тошноте и рвоте.

Препарат помещают в стеклянный бесцветный флакон (типа I), укупоренный бутилкаучуковой пробкой и обжатый алюминиево-пластиковым колпачком.

Одноразовый, апирогенный, безлатексный стерильный фильтр в контурной ячейковой упаковке из поливинилхлорида.

1 флакон с препаратом и с одноразовым, стерильным фильтром, в контурной ячейковой упаковке из поливинилхлорида вкладывают в картонную коробку, инструкция на государственном и русском языках прикладывается к упаковке.

Хранить при температуре от 2 0С до 8 0С.

Не замораживать!

Хранить флакон в упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте!

30 месяцев

Готовый раствор необходимо использовать немедленно!

Не использовать препарат после истечения срока годности!

По рецепту

BSP Pharmaceuticals S.p.a., Италия

Via Appia Km 65,561, 04013 Latino Scalo (LT), Italy

Виа Аппиа Км 65,561, 04013 Латино Скало (LT), Италия

Takeda France SAS, Франция

Immeuble Pacific, 11-13 Cours Valmy, 92800 Puteaux, France

Иммобле Пасифик, 11-13 Кур Вальми, 92800, Пюто, Франция

Упаковщик

Takeda Austria GmbH, Австрия

St.Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria

Ст.-Питер-Щтрассе 25, 4020 Линц, Австрия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Takeda Kazakhstan»

г. Алматы, ул. Шашкина 44

Номер телефона (727) 2444004

Номер факса (727) 2444005

Адрес электронной почты DSO-KZ@takeda.com