Комплера

Комплера

Нет

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:

Активные вещества: 200 мг эмтрицитабина, 27.5 мг рилпивирина гидрохлорида (эквивалентно 25 мг рилпивирина) и 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата (эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила)

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, повидон, прежелатинизированный крахмал, полисорбат 20, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, вода очищенная1, гипромеллоза, триацетин, титана диоксид (Е 171)

1удаляется в процессе производства

Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой «GSI» на обеих сторонах.

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил, рилпивирин.

Код АТХ J05AR08

Фармакокинетика

Абсорбция

Биоэквивалентность одной таблетки препарата Комплера, покрытой пленочной оболочкой в комбинации с одной капсулой эмтрицитабина 200 мг одной таблеткой, покрытой пленочной оболочкой, рилпивирина (в виде гидрохлорида) 25 мг и одной таблеткой, покрытой пленочной оболочкой, тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) 245 мг определялась при применении однократных доз после еды здоровыми добровольцами.

После перорального приема препарата Комплера вместе с пищей, эмтрицитабин быстро и интенсивно всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) с достижением максимальной концентрации в плазме в течение 2,5 часов. Максимальная концентрация тенофовира в плазме (Cmax) наблюдается в течение 2 часов, а максимальная концентрация рилпивирина в плазме обычно достигается в течение 4-5 часов. После перорального приема тенофовира дизопроксила фумарата ВИЧ-инфицированными пациентами, он быстро всасывается и превращается в тенофовир. Абсолютная биодоступность эмтрицитабина в дозе 200 мг в виде твердых капсул составляла 93%. Пероральная биодоступность тенофовира при применении натощак тенофовира дизопроксила фумарата составляла примерно 25%. Нет данных об абсолютной биодоступности рилпивирина. Прием препарата Комплера вместе с легким приемом пищи (390 Ккал) или со стандартным приемом пищи (540 Ккал) вызывал увеличение концентрации рилпивирина и тенофовира в плазме по сравнению с примом натощак. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) рилпивирина увеличивались на 34 % и 9 % соответственно при применении с легким приемом пищи, и на 26 % и 16 % соответственно при применении со стандартным приемом пищи. Cmax и AUC тенофовира увеличивались на 12 % и 28 % соответственно при применении с легким приемом пищи, и на 32 % и 38 % соответственно при применении со стандартным приемом пищи. Концентрация эмтрицитабина не зависела от приема пищи.

Для обеспечения оптимального уровня абсорбции, препарат Комплера должен приниматься вместе с пищей.

Распределение

После внутривенного введения, объем распределения отдельных компонентов эмтрицитабина и тенофовира, примерно составил 1400 мл/кг и 800 мл/кг, соответственно. После перорального приема, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат, эмтрицитабин и тенофовир широко распределяются в организме. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составлял < 4% и не зависел от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл.

In vitro связывание рилпивирина с белками плазмы составляет примерно 99,7%, в основном за счет связи с альбуминами. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы и сыворотки крови было менее 0,7% и 7,2% соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм

Эмтрицитабин подвергается неполному метаболизму в организме. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (примерно 9% от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (примерно 4% от дозы). In vitro эксперименты показывают, что рилпивирина гидрохлорид подвергается в основном окислительному метаболизму, опосредованному ферментной системой изофермента цитохрома P450 (CYP3A). In vitro исследования продемонстрировали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами изоферментов CYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный любым из основных изоферментов CYP450, участвующих в биотрансформации. Кроме этого, эмтрицитабин не ингибирует уридин-5-дифосфоглюкуронил трансферазу (фермент, ответственный за глюкуронизацию).

Выведение

Эмтрицитабин в основном экскретируется почками с полным восстановлением дозы в моче (примерно 86%) и через кишечник (примерно 14%). 13% от дозы эмтрицитабина было обнаружено в моче в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем был равен 307 мл/мин. Период полувыведения после перорального применения эмтрицитабина составляет примерно 10 часов.

Конечный период полувыведения рилпивирина составляет примерно 45 часов. После применения однократной пероральной дозы 14C-рилпивирина, радиоактивные дозы были обнаружены в кале и моче в среднем в 85% и 6,1%, соответственно. В кале неизмененный рилпивирин составлял в среднем 25% от принятой дозы. В моче были выявлены лишь незначительные концентрации рилпивирина (< 1% от дозы).

Тенофовир в основном экскретируется почками, как в результате фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта (транспортер органических анионов человека 1 [hOAT1]). Примерно 70–80% от принятой дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после внутривенного введения. Кажущийся клиренс тенофовира составлял в среднем примерно 307 мл/мин. Почечный клиренс должен составлять примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приема, период полувыведения тенофовира составляет в среднем от 12 до 18 часов.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ данных ВИЧ-1-инфицированных пациентов (только 2 пациента в возрасте 65 лет и старше) показал, что фармакокинетика рилпивирина остается сопоставимой для всех возрастных групп (от 18 до 78 лет).

Пол

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира схожа у мужчин и женщин.  Не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах рилпивирина у мужчин и женщин.

Раса

Не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах у пациентов с различным этническим происхождением.

Дети

В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных, детей и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых. Фармакокинетические параметры рилпивирина и тенофовира у детей и подростков в настоящее время изучаются. В связи с недостаточностью клинических данных, рекомендации по дозированию у детей не могут быть предоставлены.

Нарушение функции почек

Ограниченные данные клинических исследований подтверждают возможность приема препарата Комплера один раз в день пациентами с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина 50–80 мл/мин). Однако у пациентов с нарушением функции почек легкой степени не проводилось долгосрочной оценки безопасности отдельных компонентов препарата, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Поэтому препарат Комплера должен использоваться у таких пациентов только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск.

Препарат Комплера не рекомендуется пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин). Данной группе пациентов необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира, что не осуществимо при использовании комбинированного препарата.

Фармакокинетические параметры определялись в основном после применения однократных доз эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг ВИЧ неинфицированными пациентами с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Степень тяжести нарушения функции почек определялась в соответствии с исходным клиренсом креатинина (CrCl) (где нормальная функция почек при CrCl> 80 мл/мин; нарушение функции почек легкой степени при CrCl = 50–79 мл/мин; нарушение функции почек средней степени при CrCl = 30–49 мл/мин и нарушение функции почек тяжелой степени при CrCl = 10-29 мл/мин).

Средняя экспозиция (% CV) эмтрицитабина повышалась с 12 (25%) мкг×ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 20 (6%) мкг×ч/мл, 25 (23%) мкг×ч/мл и 34 (6%) мкг×ч/мл у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени, соответственно.

Средняя экспозиция (%CV) тенофовира повышалась с 2185 (12%) мкг×ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 (30%) нг×ч/мл, 6009 (42%) нг×ч/мл и 15985 (45%) нг×ч/мл у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени, соответственно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым требовался гемодиализ, экспозиция между диализными сессиями устойчиво повышалась в течение 72 часов до 53 мкг×ч/мл (19%) у эмтрицитабина, и в течение 48 часов до 42857 нг×ч/мл (29%) у тенофовира.

Небольшое клиническое исследование было проведено с целью оценки безопасности, противовирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксил фумарата в сочетании с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с почечной недостаточностью. Подгруппа пациентов с исходным клиренсом креатинина от 50 до 60 мл / мин, получающих препарат один раз в день показала увеличение экспозиции тенофовира в 2-4 раза и ухудшение функции почек.

Фармакокинетика рилпивирина не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Экскреция рилпивирина почками незначительна. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой или терминальной стадией, концентрация препарата в плазме может повышаться из-за вторичного изменения абсорбции, распределения и/или метаболизма вследствие нарушения функции почек. Поскольку рилпивирин имеет высокий уровень связывания с белками плазмы, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться из организма при гемодиализе или при перитонеальном диализе.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени средней степени не требуется коррекция дозы препарата Комплера, но его следует с осторожностью назначать этой группе пациентов. Препарат Комплера не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Поэтому его не рекомендуется применять у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов с различной степенью нарушения функции печени.

Рилпивирина гидрохлорид метаболизируется и элиминируется в основном печенью.

В исследовании, сравнивающем 8 пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) с 8 пациентами контрольной группы и 8 больных с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) с 8 пациентами контрольной группы показало, что уровень воздействия многократных доз рилпивирина был на 47% выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с соответствующими контрольными группами и на 5% выше у больных с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с соответствующими контрольными группами. Применение рилпивирина не изучалось у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью). Однако нельзя исключить, что воздействие фармакологически активного, не связанного рилпивирина значимо повышается при печеночной недостаточности средней степени.

Однократная доза тенофовира дизопроксила 245 мг применялась у ВИЧ-инфицированных пациентов с различной степенью нарушения функции печени, определявшейся в соответствии со шкалой Чайлд-Пью. Фармакокинетические параметры тенофовира существенно не изменялись у пациентов с печеночной недостаточностью, указывая на отсутствие необходимости коррекции дозы у этих пациентов. Средние значения (%CV) Cmax и AUC0-∞ тенофовира составили 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг×ч/мл, соответственно, у пациентов с нормальной функцией печени, в сравнении с 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5 %) нг×ч/мл у больных с печеночной недостаточностью средней степени и 305 (24,8 %) нг×ч /мл и 2740 (44,0 %) нг×ч/мл у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Сопутствующая инфекция гепатита B и/или гепатита С

В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у пациентов с гепатитом В были похожи с теми, что наблюдались у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа сопутствующая инфекция, вызванная вирусом гепатита B и/или C, не оказывает значимого влияния на уровень воздействия рилпивирина.

Переход с режима, основанного на эфавирензе

Данные по эффективности из исследования GS-US-264-0111 показывают, что короткий период низкой экспозиции рилпивирина не влияет на противовирусную эффективность препарата Комплера. Из-за снижения плазменных уровней эфавиренза, индуктивный эффект уменьшается и концентрация рилпивирина нормализуется.  Во время снижения плазменных уровней эфавиренза и повышения уровня рилпивирина плазме после перехода, ни один из пациентов одновременно не имел уровни эфавиренза или рилпивирина ниже соответствующих уровней IC90. Коррекции дозы не требуется после перехода с режима, основанного на эфавирензе.

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат преобразуется in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир, обладают специфической активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита B.

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир, могут полностью фосфорилироваться при одновременном нахождении в клетке. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК.

Как эмтрицитабина трифосфат, так и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих. In vitro и in vivo данных об их токсичности в отношении митохондрий не имеется. Рилпивирин не ингибирует клеточную α и β ДНК-полимеразу человека и митохондриальную γ ДНК-полимеразу.

Противовирусная активность in vitro

Комбинация эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира проявляет синергичную противовирусную активность в клеточной культуре.

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на линии лимфобластоидных клеток, линии клеток MAGI-CCR5 и на мононуклеарных клетках периферической крови. 50% эффективной концентрации (EC50) эмтрицитабина были в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкмоль.

Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов A, B, C, D, E, F, и G ВИЧ-1 (диапазон значений EC50 от 0,007 до 0,075 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений EC50 от 0,007 до 1,5 мкмоль).

В исследованиях комбинации эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ингибиторами протеазы (ИП) (ампренавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.

Рилпивирин проявляет активность в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа на остро инфицированной T-клеточной линии с медианой значения EC50 ВИЧ-1/IIIB 0,73 нмоль (0,27 нг/мл). Хотя in vitro рилпивирин демонстрировал ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 со значениями EC50 в диапазоне от 2,510 до 10,830 нмоль (от 920 до 3970 нг/мл), в виду отсутствия клинических данных не рекомендуется лечение инфекции ВИЧ-2 рилпивирина гидрохлоридом.

Рилпивирин также демонстрировал противовирусную активность в отношении широкого спектра первичных изолятов штаммов ВИЧ-1 группы M (подтип A, B, C, D, F, G, H) со значениями EC50 в диапазоне от 0,07 до 1,01 нмоль (от 0,03 до 0,37 нг/мл) и первичных изолятов группы O со значениями EC50 в диапазоне от 2,88 до 8,45 нмоль (от 1,06 до 3,10 нг/мл).

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, в основном на моноцитах/макрофагах и на лимфоцитах периферической крови. Значения EC50 тенофовира были в диапазоне от 0,04 до 8,5 мкмоль.

Тенофовир демонстрировал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов A, B, C, D, E, F, G и O ВИЧ-1 (диапазон значений EC50 от 0,5 до 2,2 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений EC50 от 1,6 мкмоль до 5,5 мкмоль).

В исследованиях комбинации тенофовира с НИОТ (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин), ННИОТ (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ИП (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.

Резистентность

Учитывая все имеющиеся in vitro данные и данные, полученные у пациентов ранее не получавших лечение, следующие мутации, связанные с резистентностью ВИЧ-1 обратной транскриптазы, если они присутствуют до начала лечения, могут повлиять на активность препарата Комплера: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A , E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L и сочетание L100I и K103N.

Отрицательное влияние на ННИОТ мутации, кроме тех, которые перечислены выше (например мутации K103N или L100I как отдельные мутации) не может быть исключено, так как не изучалось in vivo у достаточного количества пациентов.

Как и при применении других антиретровирусных лекарственных средств, испытания резистентности и / или исторические данные резистентности должны использоваться для назначения препарата Комплера.

Клеточная культура

Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов вследствие замещения в кодонах M184V или M184I обратной транскриптазы (ОТ) для эмтрицитабина или в кодоне K65R обратной транскриптазы для тенофовира. Кроме того, замещение в кодоне К70Е обратной транскриптазы ВИЧ-1 вызывает незначительное понижение чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. Других механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру выявлено не было. Эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутацией M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру, залцитабину и зидовудину.

Мутация в кодоне K65R также может быть связана с резистентностью к абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину, и тенофовиру. Тенофовира дизопроксила фумарат не должен применяться у пациентов с K65R мутацией ВИЧ-1. ВИЧ-1 с мутациями в кодонах K65R, M184V и K65R+M184V остается полностью чувствительным к рилпивирину.

Резистентные к рилпивирину и к ННИОТ штаммы выделялись на клеточных культурах из диких типов ВИЧ-1 различной природы и подтипов. Наиболее часто наблюдались следующие связанные с резистентностью мутации, L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I.

ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

Для анализа резистентности, использовано более широкое определение вирусологической неудачи, чем при первичном анализе эффективности. В 96 недельном объединенном анализе резистентности среди пациентов, получающих рилпивирин в сочетании с эмтрицитабином / тенофовиром дизопроксил фумаратом, больший риск вирусологической неудачи у пациентов в группе рилпивирина наблюдался в течение первых 48 недель исследования (11,5% в группе рилпивирина и 4,2% в группе эфавиренза), тогда как низкие уровни вирусологической неудачи, схожие между группами лечения, наблюдались с 48 до 96 недели анализа (15 больных или 2,7% в группе рилпивирина и 14 пациентов или 2,6% в группе эфавиренза). Из вирусологических неудач 5/15 (рилпивирин) и 5/14 (эфавиренз) наблюдались у пациентов с базовой вирусной нагрузкой ≤ 100000 копий / мл.

На 96 неделе объединенного анализа резистентности III фазы клинических исследований C209 и C215 среди пациентов, получающих эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат + рилпивирина гидрохлорид, выявлено 78 пациентов с вирусологической неудачей, на 71 из них доступна генотипическая информация резистентности. В этом анализе, чаще всего развивалась резистентность к следующим мутациям, связанным с ННИОТ: V90I, K101E, E138K / Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y и F227C. Наиболее распространенные мутации были схожими на 48 и 96 неделях анализа. Наличие мутаций V90I и V189I в исследованиях исходно не влияло на реакцию. Замещение E138K чаще всего возникало при лечении рилпивирином, обычно в сочетании с замещением M184I. У 52% пациентов с вирусологической неудачей в группе рилпивирина развились сопутствующие мутации ННИОТ и НИОТ. Мутации, связанные с НИОТ резистентностью, появившиеся у 3 или более пациентов в период лечения: K65R, K70E, M184V / I и K219E.

В течении 96 недели, количество пациентов в группе рилпивирина с базовой вирусной нагрузкой ≤ 100000 копий / мл, у которых развилась резистентность, связанная с заменой и / или фенотипической резистентностью к рилпивирину (7/288), оказалось меньше чем пациентов с базовой вирусной нагрузкой > 100000 копий / мл (30 / 262). Среди пациентов, у которых развивалась резистентность к рилпивирину, у 4/7 пациентов с базовой вирусной нагрузкой ≤ 100000 копий / мл и 28/30 пациентов с базовой вирусной нагрузкой> 100000 копий / мл возникла перекрестная резистентность к другим ННИОТ.

ВИЧ-1-инфицированные пациенты с подавленной вирусологической активностью

Исследование GS-US-264-0106: Из 469 пациентов, получавших препарат Комплера [317 пациентов, которые перешли на препарат Комплера в начале лечения (группа препарата Комплера) и 152 пациентов, перешедших на 24-й неделе (группа с задержкой перехода)], в общей сложности 7 пациентов были проанализированы на развитие резистентности с доступными генотипическими и фенотипическими данными. На 24 неделе у двух пациентов, которые перешли на препарат Комплера в начале лечения (2 из 317 пациентов, 0,6%), и у одного пациента, который продолжал получать ингибитор протеазы, усиленный ритонавиром [группа продолжающих получать базовый режим (SBR)] (1 из 159 пациентов, 0,6%) развилось генотипическая и / или фенотипическая резистентность к изучаемым препаратам. После 24-й недели, у 2 дополнительных пациентов в группе препарата Комплера к 48 неделе развилась ВИЧ-1 резистентность (в общей сложности 4 из 469 пациентов, 0,9%). У остальных 3-х пациентов, получавших препарат Комплера резистентность не развивалась.

Наиболее распространенные мутации резистентности, возникавшие у пациентов в группе препарата Комплера были M184V / I и E138K в обратной транскриптазе. Все пациенты оставались чувствительными к тенофовиру.  Из 24 пациентов, получавших препарат Комплера, с ННИОТ-связанным замещением K103N уже существующим до начала лечения в ВИЧ-1, у 17 из 18 пациентов в группе препарата Комплера и 5 из 6 пациентов в группе SBR продолжалось подавление вирусологической активности после переключения на препарате Комплера через 48 недель и 24 недель лечения соответственно. Один пациент с уже существующей K103N до начала лечения, к 48 неделе имел вирусологическую неудачу с дополнительной резистентностью.

Исследование GS-US-264-0111: Среди пациентов, переведенных на препарат Комплера с эфаверенза/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила (о из 49 пациентов). К 48 неделе, резистентность не выявилась у 2-х пациентов, которые не имели вирусологической неудачи.

Перекрестная резистентность

При развитии устойчивости ВИЧ-1 к рилпивирину не отмечается развития перекрестной устойчивости к эмтрицитабину и тенофовиру, и наоборот.

Резистентность на клеточной культуре

Эмтрицитабин: резистентные к эмтрицитабину штаммы с замещением в кодоне M184V/I, демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Штаммы вирусов с замещениями, обуславливающими снижение чувствительности к ставудину, и с мутациями резистентности к аналогам зидовудина-тимидина (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозина (L74V), оставались чувствительными к эмтрицитабину. ВИЧ-1, содержащие замещение K103N или другие замещения, связанные с резистентностью к рилпивирину и другим ННИОТ, оставались чувствительными к эмтрицитабину.

Рилпивирина гидрохлорид: в группе из 67 рекомбинантных лабораторных штаммов ВИЧ-1 с мутацией резистентности к ННИОТ в одном кодоне ОТ, включая наиболее распространенные K103N и Y181C мутации, рилпивирин демонстрировал противовирусную активность в отношении 64 (96%) из этих штаммов. Мутациями резистентности в одном кодоне, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были: K101P и Y181V/I. Замещение K103N не привело к снижению восприимчивости к рилпивирину, но сочетание K103N и L100I привело к 7-кратному снижению чувствительностьи к рилпивирину. В другом исследовании, замещение Y188L привело к снижению восприимчивости к рилпивирину в 9 раз среди клинических изолятов и в 6 раз среди сайт-специфических мутантов.

Тенофовира дизопроксила фумарат: мутации в кодонах K65R и К70Е вызывают снижение чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, при сохранении чувствительности к зидовудину.

У пациентов с тремя и более мутациями резистентности ВИЧ-1 к аналогам зидовудина-тимидина, включая M41L или L210W, отмечалось снижение уровня ответной реакции на тенофовира дизопроксила фумарат.

Вирусологический ответ на тенофовира дизопроксила фумарат не был снижен у пациентов с ВИЧ-1 инфекцией и с мутацией M184V, связанной с резистентностью к абакавиру/эмтрицитабину/ламивудину.

Пациенты с мутациями K103N и Y181C, или с замещениями, связанными с резистентностью к рилпивирину и ННИОТ, были чувствительны к тенофовиру.

ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

Результаты резистентности, в том числе перекрестной резистентности к другим ННИОТ, у пациентов, получающих рилпивирина гидрохлорид в сочетании с эмтрицитабином / тенофовиром дизопроксил фумаратом в III фазе исследования (совокупные данные из C209 и C215) и вирусологической неудачей, показаны в таблице 1 ниже.

Таблица 1: Результаты фенотипической и перекрестной резистентности на 96 неделе исследований C209 и C215 (совокупные данные) у пациентов, получающих рилпивирина гидрохлорид в сочетании с эмтрицитабином / тенофовиром дизопроксила фумаратом (на основе анализа резистентности)

1 БВН = базовая вирусная нагрузка.

2 Фенотипическая резистентность к рилпивирину (> 3,7 раза изменение по сравнению с контролем).

3 Фенотипическая резистентность (анализа “Antivirogram”).

ВИЧ-1-инфицированные пациенты с подавленной вирусологической активностью

В исследовании GS-US-264-0106, 4 из 469 пациентов, которые переведены от усиленного ритонавиром ингибитора протеазы к препарату Комплера, наблюдалось уменьшение восприимчивости ВИЧ-1, по меньшей мере к одному компоненту препарата Комплера через 48 недель.  De Novo резистентность к эмтрицитабину / ламивудину был замечен в 4 случаях, а также к рилпивирину в 2 случаях, с последующией перекрестной устойчивостью к эфавирензу (2/2), невирапину (2/2) и этравирину (1/2).

Влияние на показатели электрокардиограммы

Влияние рилпивирина гидрохлорида при рекомендуемой дозе 25 мг один раз в день на длительность интервала QTcF оценивалась в рандомизированном плацебо и активно контролируемом (моксифлоксацин 400 мг один раз в день) перекрестном исследовании у 60 здоровых взрослых с 13 измерениями в течение более 24 часов в равновесном состоянии. При приеме рилпивирина гидпрохлорида в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в день, клинически значимого воздействия на интервал QTc не отмечалось.

При изучении применения рилпивирина гидрохлорида в дозах, превышающих терапевтические (75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день), принимаемых здоровыми добровольцами, максимальное среднее и согласованное во времени (верхняя граница доверительного интервала 95%) различие в значениях интервала QTcF между изучаемым препаратом и плацебо и после коррекции значений составило 10,7 (15,3) и 23,3 (28,4) мс соответственно. На фоне равновесного состояния прием препарата в дозах 75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день привел к повышению среднего значения максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) примерно в 2,6 или 6,7 раз соответственно, по сравнению со средним значением Cmax, которое отмечалось на фоне равновесного состояния при примее рилпивирина гидрохлорида в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в сутки.

Клинический опыт

ВИЧ-1-инфицированные пациенты, ранее не получавшие лечение

Доказательство эффективности препарата Комплера основано на анализе данных после 96 недель из 2 рандомизированных, двойных, слепых, активно контролируемых исследований C209 и C2I5. В исследование были включены ВИЧ-1-инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (n = 1,368), который имели РНК ВИЧ-1 в плазме ≥ 5000 копий / мл, они прошли скрининг на восприимчивость к Н(t)ИОТ и отсутствие специфических мутаций, связанных с резистентностью к ННИОТ. Исследования были идентичны по конструкции, за исключением фонового режима (ФР).  Пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1 для получения либо рилпивирина гидрохлорида 25 мг (n = 686) один раз в день, либо эфавиренза 600 мг (n = 682) один раз в день в дополнение к ФР. В исследовании C209 (n = 690), ФР включал эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат. В исследовании С215 (n = 678), ФР состоял из 2 Н(t)ИОТ, выбранных исследователем: эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарат (60%, N = 406) или ламивудин/зидовудин (30%, n = 204) или абакавир плюс ламивудин (10%, n = 68).

В объединенном анализе для C209 и C215 у пациентов, получавших фоновый режим, включавший эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарата, демографические и исходные характеристики были сбалансированы между группами рилпивирина и эфавиренза. Таблица 2 отображает определенные демографические и исходные характеристики болезни. Медиана плазменной РНК ВИЧ-1 составила 5,0 и 5,0 log10 копий / мл, а средний уровень количества CD4 клеток составил 247 х 106 клеток/л и 261 х 106 клеток/л у пациентов, рандомизированных в группу рилпивирина и эфавиренза, соответственно.

Таблица 2: Демографические и исходные характеристики ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию на 96 неделе в исследованиях C209 и C215 (объединенные данные для пациентов, получающих рилпивирина гидрохлорид или эфавиренз в сочетании с эмтрицитабином/тенофовиром дизопроксила фумаратом)

Анализ подгруппы вирусологического ответа (<50 РНК ВИЧ-1 копий / мл), проведенного на 48 неделе и 96 неделе, и вирусологической неудачи по базовой вирусной нагрузке (объединенные данные из двух клинических исследований III фазы C209 и C215, для пациентов, получавших фоновый режим, включавший эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат) представлена в таблице 3. Скорость ответа (подтвержденая неопределяемая вирусная нагрузка <50 РНК ВИЧ-1 копий / мл) на 96 неделе была сопоставима между группами рилпивирина и эфавиренза. Частота развития вирусологической неудачи на 96 неделе была выше в группе рилпивирина, чем в группе эфавиренза; однако, большинство вирусологическим неудач произошло в течение первых 48 недель лечения. Количество пациентов, исключенных из исследования из-за неблагоприятных явлений на 96 неделе было выше в группе эфавиренза, чем в группе рилпивирина.

Таблица3: Вирусологические результаты рандомизированного лечения из исследований C209 и C215 (объединенные данные пациентов, получавших рилпивирина гидрохлорид или эфавиренз в сочетании с эмтрицитабином/тенофовиром дизопроксил фумаратом) на 48 (первичной) и 96 неделях

n = общее количество пациентов в группе лечения.

аITT TLOVR = Время к потере вирусологического ответа в группе ITT.

b Разница в скорости реакции составляет 1% (95% доверительный интервал -3% до 6%), используя нормальное приближение.

с 17 новых вирусологических неудач было выявлено между 48 неделей первичного анализа и 96 неделей (6 пациентов с базовой вирусной нагрузкой ≤ 100000 копий / мл и 11 пациентов с базовой вирусной нагрузкой> 100000 копий / мл). Проведены реклассификации в первичном анализе 48 недели с наиболее распространенными из которых являлись реклассификации вирусологической неудачи, которые привели к прекращению исследования по причинам, не связанным с НЯ.

d 10 новых вирусологических неудач было выявлено между 48 неделей первичного анализа и 96 неделей (3 больных с базовой вирусной нагрузкой ≤ 100000 копий / мл и 7 пациентов с базовой вирусной нагрузкой> 100000 копий / мл). Проведены реклассификации в первичном анализе 48 недели с наиболее распространенными из которых являлись реклассификации вирусологической неудачи, которые привели прекращению исследования по причинам, не связанным с НЯ.

е например, потеряны для последующего наблюдения, отозвали согласие.

Эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат + рилпивирина гидрохлорид оказались не хуже в достижении РНК ВИЧ-1 <50 копий / мл по сравнению с эмтрицитабином / тенофовиром дизопроксилом фумаратом + эфавиренз.

На 96 неделе средние изменения в количестве CD4 от исходного уровня составили +226 х 106 клеток/л и 222 + х 106 клеток/л для групп рилпивирина и эфавиренза, соответственно, среди пациентов, получавших фоновый режим, включавший эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.

Новых примеров перекрестной резистентности на 96 неделе по сравнению с 48-й неделей не выявлено.  Результат резистентности для пациентов с протоколом определения вирусологической неудачи и фенотипической резистентности на 96 неделе приведен в таблице 4:

Таблица 4: Результаты фенотипической резистентности из исследований C209 и C215 (объединенные данные пациентов, получавших рилпивирина гидрохлорид или эфавиренз в сочетании с эмтрицитабином / тенофовиром дизопроксилом фумаратом) на 96 неделе (на основе анализа резистентности)

У пациентов, не отвечающих на терапию препаратом Комплера и резистентностью к препарату Комплера развилась перекрестная резистентность к другим утвержденным ННИОТ (этравирин, эфавиренз, невирапин).

ВИЧ-1-инфицированные пациенты с подавленной вирусологической активностью

Исследование GS-US-264-0106: Эффективность и безопасность перехода от ингибитора протеазы, усиленного ритонавиром в сочетании с двух НИОТ на препарат Комплера STR была оценена в рандомизированном открытом исследовании у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов с подавленной вирусологической активностью. Пациенты должны были проходить первый или второй курс антиретровирусной терапии, без вирусологической неудачи и резистентности в анамнезе к любому из трех компонентов препарат Комплера, и стабильным подавлением вирусологической активности (ВИЧ -1 РНК <50 копий / мл) в течение по крайней мере 6 месяцев до скрининга. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2: 1 в группу, сразу переведенную на препарат Комплера (группа препарата Комплера, n = 317), или группу, продолжавшую получать базовую антиретровирусную терапию в течение 24 недель (группа SBR, n = 159) с последующей заменой на препарат Комплера на дополнительные 24 недели (группа с задержкой перехода, n = 152). Средний возраст пациентов был 42 года (диапазон 19- 73), 88% были мужчины, 77% являлись европеоидами, 17% негроиды, и 17% латиномериканцы. Средний исходный уровень клеток CD4 составил 584 х 106 клеток/л (диапазон 42- 1,484). Рандомизация была разделена на фоновые режимы с применением тенофовира дизопроксила фумарата и / или лопинавира/ритонавира.

Результаты лечения через 24 недель представлены в таблице 5.

Таблица 5: Результаты рандомизированного лечения на 24 неделе исследования GS-US-264-0106 a

a24 неделя: между 127 и 210 днем (включительно).

bАнализ снимков.

сВключая пациентов, которые имели РНК ВИЧ-1 ≥ 50 копий / мл на 24 неделе, пациентов, рано прекративших исследование из-за отсутствия или недостаточной эффективности препарата, пациентов, прекративших исследование из-за других причин, не связанных с неблагоприятными явлениями или смертью, вирусное значение на момент прекращения составляло ≥ 50 копий / мл.

dВключая пациентов, прекративших исследование из-за неблагоприятных явлений или смерти в любой момент времени от 1 дня до 24 недели, при отсутствии вирусологических данных о лечении в течение указанного периода.

еВключая пациентов, прекративших исследование из-за других причин, не связанных с неблагоприятными явлениями или смертью или отсутствием или недостаточной эффективностью, например, отзыв согласия, потерян для последуюшего наблюдения, и т.д.

Переключение на препарат Комплера ухудшило поддержание уровня РНК ВИЧ-1 <50 копий / мл по сравнению с пациентами, которые продолжали принимать ингибитор протеазы, усиленный ритонавиром в сочетании с двумя НИОТ [разница лечения (95% ДИ): + 3.8% (- 1.6% до 9.1%)].

Среди пациентов в группе SBR, которые продолжали базовую схему лечения в течение 24 недель, а затем перевелись на препарат Комплера, 92% (140/152) пациентов через 24 недели лечения препаратом Комплера имели РНК ВИЧ-1 <50 копий / мл, что соответствовало 24 недельным результатам у пациентов, которые сразу перевелись на препарат Комплера.

На 48 неделе, 89% (283/317) пациентов, рандомизированных для немедленного перехода на препарат Комплера (группа препарата Комплера) имели РНК ВИЧ-1 <50 копий / мл, 3% (8/317) оценивались как вирусологические неудачи (РНК ВИЧ ≥ 50 копий / мл), и 8% (26/317), как не имеющие данные, доступные на 48 неделе. Из 26 пациентов без данных, доступных на 48 неделе, 7 пациентов прекратили исследование из-за неблагоприятных явлений или смерти, 16 пациентов прекратили исследование по другим причинам, и на 3 больных отсутствовали данные, но они продолжали получать исследуемый препарат. Медиана изменений количества клеток CD4 в анализе во время лечения на 48 неделе составила +17 х 106 клеток/л.

7/317 пациентов (2%) в группе препарата Комплера и 6/152 пациентов (4%) в группе с дальнейшим переходом, прекратили исследования из-за неблагоприятных явлений, вызванных лечением (TEAE). Ни один из пациентов группы SBR, не прекратил исследование из-за неблагоприятных явлений, вызванных лечением (TEAE).

Исследование GS-US-264-0111: Эффективность, безопасность и фармакокинетика при переведении с эфавиренза / эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата STR на препарат Комплера были оценены в открытом исследовании у ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов с подавленной вирусологической активностью. Пациенты должны были ранее получать только эфавиренц/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил в качестве первого курса антиретровирусной терапии в течение по крайней мере трех месяцев, и согласны сменить курс лечения из-за непереносимости эфавиренза.  Пациенты должны иметь стабильное подавление вирусологической активности в течение не менее 8 недель до начала исследования, не иметь резистености в анамнезе к любому из трех компонентов препарата Комплера, и иметь РНК ВИЧ-1 <50 копий / мл при скрининге. Пациенты были переведены с эфавиренза / эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила на препарат Комплера без периода отмены.  Среди 49 пациентов, которые получали по крайней мере одну дозу препарата Комплера, у 100% пациентов сохранялось подавление вирусологической активности (РНК ВИЧ-1 <50 копий / мл) на 12 неделе и 24 неделе. На 48 неделе, у 94% (46/49) пациентов сохранялось подавление вирусологической активности, и 4% (2/49) оценены как вирусологические неудачи (РНК ВИЧ-1 ≥ 50 копий / мл). На одного пациента (2%) не было данных, доступных на 48 неделе; Исследование препарата было прекращено в связи с нарушением протокола (т.е. по другой причине, не связанной с НЯ или смертью) и последние доступные данные на РНК ВИЧ-1 составляли <50 копий / мл.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось представлять результаты исследованийпрепарата Комплера при лечении ВИЧ-1 в одной или нескольких подмножеств педиатрической популяции.

Препарат Комплера показан для лечения вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1) у взрослых пациентов без наличия мутаций, связанных с устойчивостью к классу ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), тенофовиру или эмтрицитабину, и для лечения пациентов имеющих показатели вирусной нагрузки РНК ВИЧ-1 ≤100 000 копий/мл.

При использовании препарата Комплера следует руководствоваться результатами генотипического анализа/анамнеза на резистентность.

Лечение препаратом Комплера должно проводиться врачом, имеющим опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата – одна таблетка, внутрь один раз в сутки во время еды. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать, разламывать или делить, поскольку это может повлиять на всасывание препарата.

В случае если требуется отмена или изменение дозы одного из компонентов препарата Комплера, следует применять другие имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила фумарата.

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 часов, пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования препарата. Если опоздание в приеме препарата составило более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует; следующая таблетка принимается в обычное время.

Если у больного возникла рвота в течение 4 часов после приема препарата Комплера, вместе с пищей должна быть принята еще одна таблетка препарата Комплера. Если у больного возникла рвота более чем через 4 часа после приема препарата Комплера, нет необходимости в приеме еще одной таблетки препарата Комплера до времени получения следующей плановой дозы препарата.

Коррекция дозы

В случае необходимости совместного применения препарата Комплера и рифабутина рекомендуется дополнительно принимать 25 мг рилпивирина в день в течение всего периода совместного применения с рифабутином.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Применение препарата Комплера не изучалось у пациентов старше 65 лет. Препарат Комплера должен применяться с осторожностью у пожилых пациентов.

Нарушение функции почек

Лечение препаратом Комплера вызывало небольшое повышение средней концентрации креатинина в крови на ранних этапах терапии. Данный параметр оставался стабильным с течением времени и не считается клинически значимым.

Ограниченные данные клинических исследований подтверждают режим дозирования препарата Комплера один раз в день у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина 50–80 мл/мин). Однако у пациентов с нарушениями функции почек легкой степени не проводилось оценки безопасности отдельных компонентов препарата (эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата). Поэтому препарат Комплера должен применяться у пациентов с нарушениями функции почек легкой степени только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск.

Препарат Комплера не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин), поскольку таким пациентам необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что невозможно осуществить при использовании комбинированного препарата.

Нарушение функции печени

Имеется ограниченная информация относительно применения препарата Комплера у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью). Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени не требуется коррекция дозы препарата Комплера. Тем не менее, препарат Комплера следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней степени.

Препарат Комплера не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Поэтому не рекомендуется применение препарата у этой группы пациентов.

В случае отмены препарата у пациентов с ВИЧ-инфекцией и с сопутствующим гепатитом B, состояние пациентов должно тщательно контролироваться на предмет выявления признаков обострения гепатита.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Комплера у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Полученные к настоящему моменту фармакокинетические данные представлены в разделе «Фармакокинетика», но составить рекомендации не представляется возможным.

Профиль безопасности

Комбинация эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира дизопроксила фумарата в качестве компонентов препарата была изучена у пациентов, ранее не получавших лечения (III фаза исследований C209 и С215). Режим приема однократной дозы (STR), препарата Комплера был изучен у пациентов с подавленной вирусологической активностью, перешедших с режима применения ингибитора протеазы, усиленного ритонавиром (III фаза исследования GS-США-264-0106) или эфавирензом/ эмтрицитабином / тенофовиром дизопроксила фумаратом (IIb фаза исследования GS-США-264-0111). У пациентов, ранее не получавших лечения, наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями, возможно или вероятно связанными с рилпивирина гидрохлоридом и эмтрицитабином/тенофовир дизопроксила фумаратом, являлись тошнота (9%), головокружение (8%), патологические сновидения (8%), головная боль (6 %), диарея (5%) и бессонница (5%) (сводные данные из III фазы клинических исследований C209 и С215, раздел «Фармакодинамика»). Новые нежелательные реакции не выявлены между 48 и 96 неделями исследования.  У пациентов с подавленной вирусологической активностью, переведенные на препарат Комплера, наиболее часто сообщались побочные реакции, возможно или вероятно связанные с препаратом Комплера: усталость (3%), диарея (3%), тошнота (2%) и бессонница (2%) (48 недельные данные III фазы исследования GS-США-264-0106). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в этих исследованиях согласуется с предыдущим опытом, полученным с этими веществами, когда каждое вещество вводили с другими антиретровирусными препаратами.

У пациентов, получающих тенофовира дизопроксила фумарат, сообщались редкие реакции почечной недостаточности, нарушении функции почек и проксимальной почечной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони), иногда ведущий к патологии костной ткани (изредка способствовавшим развитию переломов). Мониторинг функции почек рекомендуется для пациентов, получающих препарат Комплера.

Отмена препарата Комплера у ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующим гепатитом В может сопровождаться тяжелым обострением гепатита.

Табличный перечень побочных действий

Побочные реакции, возможно, связанные с лечением с компонентами препарата Комплера, полученные из клинического исследования и пострегистрационного опыта, перечислены в таблице 6. Перечисленные далее побочные действия распределены по частоте возникновения и системно-органным классам (СОК). Категории частоты возникновения определялись по следующему принципу: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000). В каждой частотной группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения частоты возникновения.

Таблица 6: Табличный перечень побочных реакций на препарат Комплера на основе клинического исследования и пост-регистрационного опыта препарата Комплера и отдельными его компонентами

1побочная реакция на эмтрицитабин

2побочная реакция на рилпивирина гидрохлорид

3побочная реакция относится к тенофовира дизопроксила фумарату

4при применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (повышенная пигментация) очень часто

5эта побочная реакция может возникнуть как осложнение проксимальной тубулопатии. В отсутствии данного состояния она не считается связанной с применением тенофовира дизопроксила фумарата

6 Данная редкая побочная реакция на тенофовира дизопроксила фумарат. Также был выявлен как побочная реакция на эмтрицитабин при постмаркетинговом наблюдении, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях эмтрицитабина у ВИЧ-инфицированных взрослых или детей Частотная категория оценивалась на основании статистических расчетов, исходя из общего количества пациентов, подвергшихся воздействию эмтрицитабина в клинических исследованиях (n=1563).

7 Данная побочная реакция была выявлена при постмаркетинговом наблюдении, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях Комплера. Частотная категория оценивалась на основании статистических расчетов, исходя из общего количества пациентов, подвергшихся воздействию препарата Комплера и его компонентов в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях (n=1261).

8Данная побочная реакция была выявлена при постмаркетинговом наблюдении, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата и в программе расширенного доступа. Частотная категория оценивалась на основании статистических расчетов, исходя из общего количества пациентов, подвергшихся воздействию тенофовира дизопроксила фумарата в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях (n=7319).

Отклонения лабораторных показателей

Липиды: На 96 неделе III фазы объединенных исследований C209 и С215 у пациентов, ранее не получавших лечения, среднее изменение уровня общего холестерина от исходного в группе рилпивирина (натощак) составило 5 мг/дл, холестерина ЛПВП (натощак) 4 мг/дл, холестерина ЛПНП (натощак) 1 мг/дл, и триглицеридов (натощак) -7 мг/дл. На 48 неделе III фазы исследования GS-US-264-0106 у пациентов с подавленной вирусологической активностью, переключившихся на препарат Комплера с ингибитора протеазы, усиленного ритонавиром, среднее изменение уровня общего холестерина от исходного (натощак) составило -24 мг/дл, холестерина ЛПВП (натощак) -2 мг/дл, холестерина ЛПНП (натощак) -16 мг/дл, и триглицеридов (натощак) -64 мг/дл.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушение функции почек

Препарат Комплера может вызвать повреждение почек, рекомендуется мониторинг функции почек. Проксимальная почечная тубулопатия, как правило, проходит или улучшается после отмены тенофовира дизопроксила фумарата. Тем не менее, у некоторых пациентов, клиренс креатинина восстанавливается не полностью, несмотря на отмену тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском почечной недостаточности (например, больные с исходными факторами риска, ВИЧ заболеваниями или пациенты, получающие сопутствующие нефротоксичные препараты) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира дизопроксила фумарата.

Взаимодействие с диданозином

Совместное применение препарата Комплера и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к 40–60% повышению системного воздействия диданозина, что может повысить риск развития связанных с диданозином нежелательных реакций. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактоацидоза, иногда со смертельным исходом.

Метаболические параметры

Вес и уровень липидов крови и глюкозы может увеличиться во время антиретровирусной терапии.

Синдром иммунной реактивации

К началу комбинированной антиретровирусной терапии (КАРВТ) у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на бессимптомные или остаточные оппортунистические агенты. Зарегистрированы случаи возникновения аутоимунных заболеваний, таких как диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса) на фоне синдрома иммунной реактивации. Однако срок возникновения данных заболеваний широко варьируется; заболевания могут начаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно часто у пациентов с общепризнанными факторами риска, с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этой нежелательной реакции не известна.

Серьезные кожные реакции

В пострегистрационном применении препарата Комплера зарегистрированы случаи возникновения серьезных кожных реакций с системными проявлениями, включая сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, волдыри, конъюнктивит, отек Квинке, повышение функциональных тестов печени и / или эозинофилия.

Применение у детей

Недостаточно данных по безопасности среди детей в возрасте до 18 лет.  Препарат Комплера не рекомендуется к применению в этой группе пациентов.

В исследованиях применения эмтрицитабина у детей дополнительно к нежелательным явлениям, наблюдаемым у взрослых пациентов, наблюдались анемия (9.5%) и изменение цвета кожи (усиление пигментации) (31.8%).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Применение препарата Комплера не изучалось у пациентов старше 65лет. У пожилых пациентов отмечается большая вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому препарат должен назначаться с осторожностью в этой группе пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Тенофовира дизопроксила фумарат может привести к почечной токсичности, рекомендуется тщательный мониторинг функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, получающих препарат Комплера.

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита В и/или гепатита С

Профиль безопасности эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с ко-инфекцией вируса гепатита В или С был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ без ко-инфекции. Тем не менее, как и ожидалось, повышение активности АЛТ и АСТ у данной группы пациентов встречались чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.

Обострение гепатита после отмены лечения

Следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В после отмены препарата Комплера.

- гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ

- препарат не следует принимать вместе со следующими лекарственными препаратами в связи с вероятностью значительного снижения концентрации рилпивирина в плазме крови (вследствие индукции ферментов CYP3A или повышения кислотности желудочного сока), которое может привести к потере терапевтического эффекта препарата:

• противосудорожные препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин

• противомикобактериальные препараты: рифампицин, рифапентин

• ингибиторы протонной помпы, такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол

• системный глюкокортикоид дексаметазон, за исключением однократной дозы

• зверобой (Hypericum perforatum)

Поскольку в препарате Комплера содержится эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид и тенофовира дизопроксила фумарат, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими активными веществами могут возникать и при применении препарата Комплера. Исследования лекарственного взаимодействия с этими активными веществами проводились только у взрослых пациентов.

Рилпивирин метаболизируется, главным образом, с помощью изофермента P450 (CYP3A). Поэтому лекарственные препараты, индуцирующие или ингибирующие активность изофермента CYP3A, могут влиять на клиренс рилпивирина.

Препараты, противопоказанные для совместного применения

Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении препарата Комплера и лекарственных веществ, индуцирующих активность изоферментов CYP3A, что может приводить к снижению терапевтического эффекта препарата Комплера.

Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении препарата Комплера с ингибиторами протонной помпы (из-за повышения pH в желудке), что может приводить к снижению терапевтического эффекта препарата Комплера.

Препараты, не рекомендованные для совместного применения

Препарат Комплера противопоказано применять одновременно с другими препаратами, содержащими любой из его компонентов: эмтрицитабин, тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид. Препарат Комплера не следует применять совместно с рилпивирином, за исключением тех случаев, когда необходима коррекция дозы (например, при совместном приеме с рифабутином).

Из-за сходства с эмтрицитабином, препарат Комплера не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин. Препарат Комплера не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Диданозин: одновременный прием препарата Комплера и диданозина не рекомендуется.

Лекарственные вещества, которые выводятся почками: поскольку эмтрицитабин и тенофовир в основном выводятся почками, совместное применение препарата Комплера с лекарственными веществами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых препаратов.

Препарат Комплера не должен применяться одновременно с нефротоксичными лекарственными средствами, или вскоре после их отмены. К таким препаратам, наряду с другими, относятся аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (также называемый алдеслейкин).

Другие ННИОТ: противопоказано совместное применение препарата Комплера с другими ННИОТ.

Препараты, рекомендуемые для совместного применения с осторожностью

Ингибиторы изоферментов цитохрома P450: при совместном применении препарата Комплера с лекарственными средствами, ингибирующими активность изофермента CYP3A,отмечалось повышение концентрации рилпивирина в плазме.

Препараты, удлиняющие интервал QT: препарат Комплера должен использоваться с осторожностью при совместном применении с лекарствами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт». Имеется ограниченная информация относительно возможности фармакодинамического взаимодействия между рилпивирином и лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTс на электрокардиограмме. В исследовании на здоровых добровольцах, применение сверх терапевтических доз рилпивирина (75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день) сопровождалось удлинением интервала QTc на ЭКГ.

Субстраты P-гликопротеина: Рилпивирин является ингибитором P-гликопротеина in vitro (концентрация полумаксимального подавления (IC 50 составляет 9,2 мкм). В клинических исследованиях не выявлено существенного влияния рилпивирина на фармакокинетику дигоксина. Однако не следует исключать способность рилпивирина повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, которые транспортируются с участием Р-гликопротеина и более чувствительны к подавлению Р-гликопротеина в кишечнике (например, дабигатрана этексилат).

Рилпивирин является ингибитором транспортер MATE-2К in vitro (концентрация полумаксимального подавления (IC 50 ) составляет <2,7 нМ). Клинические последствия этого открытия в настоящее время неизвестны.

Другие виды взаимодействия

Взаимодействия между препаратом Комплера или отдельными его компонентом (компонентами) и совместно применяемыми лекарственными препаратами описываются ниже в Таблице 7 (повышение концентрации препарата показано стрелкой “↑”, снижение – “↓” и отсутствие изменения – “↔”, не применимо - “НП”).

Таблица7: взаимодействия между препаратом Комплера или отдельными его компонентом (компонентами) и другими лекарственными средствами

НР – не рассчитывается

1В исследовании лекарственного взаимодействия использовалась доза, превышавшая рекомендованную для оценки максимального эффекта рилпивирина гидрохлорида на концентрацию совместно назначаемого лекарственного препарата. Указания по дозированию применимы к рекомендованной дозе рилпивирина 25 мг один раз в день.

2Препараты одного класса, у которых можно прогнозировать похожее лекарственное взаимодействие.

3В исследовании лекарственного взаимодействия использовалась доза, превышавшая рекомендованную для оценки максимального эффекта рилпивирина гидрохлорида на концентрацию совместно назначаемого лекарственного препарата.

4 преобладает циркулирование метаболитов софосбувира

Пациенты должны быть предупреждены, что современные антиретровирусные препараты не излечивают от ВИЧ-инфекции, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ-инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предотвращения заражения ВИЧ-инфекцией.

Вирусологическая неудача лечения и развитие резистентности

Действие препарата Комплера на пациентов с вирусологической неудачей другой ранее проведенной антиретровирусной терапии не оценивалось. На данный момент недостаточно данных, чтобы оправдать применение препарата у пациентов без ответа на ННИОТ терапию. При применении препарата Комплера следует руководствоваться результатами тестирования резистентности и/или резистентности в анамнезе.

В объединенном анализе эффективности, проведенном в ходе двух клинических исследований III фазы (C209 [ECHO] и C215 [THRIVE]) через 96 недель пациенты, получавшие эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат + рилпивирин с вирусной нагрузкой на момент начала терапии > 100000 РНК ВИЧ-1 копий / мл чаще имели отсутствие вирусологического ответа (17,6% рилпивирина в сравнении с 7,6% эфавиренза) по сравнению с пациентами с вирусной нагрузкой на момент начала терапии ≤ 100000 РНК ВИЧ-1 копий / мл (5,9% рилпивирина в сравнении с 2,4% эфавиренза).

Наблюдаемая вирусологическая неэффективность у пациентов, получавших эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат + рилпивирин на 48 неделе и 96 неделе составила 9,5% и 11,5% соответственно, и 4,2% и 5,1% при приеме эмтрицитабина/ тенофовира дизопроксила фумарата + эфавиренза.  Разница в скорости новой вирусологической неэффективности начиная с 48 недели и до 96 недели между рилпивирином и эфавирензом не была статистически значимой.  Пациенты с базовой вирусной нагрузкой на момент начала терапии > 100000 РНК ВИЧ-1 копий / мл, перенесшие вирусологическую неудачу, показали более высокий уровень резистентности к классу ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), появившейся во время лечения. В группе рилпивирина, по сравнению с группой эфавиренца, у большего числа пациентов, перенесших вирусологическую неудачу, возникла резистентность, ассоциированная с ламивудином/эмтрицитабином.

Сердечно-сосудистая система

Высокие дозы рилпивирина (75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день) удлиняют интервал QTс на электрокардиограмме. Рилпивирин в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в сутки не оказывает клинически значимого влияния на интервал QT. Препарат Комплера следует с осторожностью применять в сочетании с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Совместное назначение с другими лекарственными препаратами

Препарат Комплера не должен назначаться совместно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксила фумарат, тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, например, ламивудин. Препарат Комплера не следует применять совместно с рилпивирином, за исключением тех случаев, когда необходима коррекция дозы (например, при совместном приеме с рифабутином). Препарат Комплера не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

Совместное назначение препарата Комплера и диданозина

Противопоказано совместное назначение этих препаратов, поскольку системное воздействие диданозина значимо повышается после совместного применения с тенофовира дизопроксила фумаратом, что может повысить риск развития побочных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактоцидоза, иногда с летальным исходом.

Нарушение функции почек

Препарат Комплера не рекомендуется назначать пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин). Данным пациентам требуется корректировка интервала режима дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что не может быть осуществлено при использовании комбинированного препарата. Препарат Комплера не должен приниматься совместно с нефротоксичными лекарственными средствами, или вскоре после их отмены. Если одновременное применение препарата Комплера и нефротоксических веществ является неизбежным, то следует еженедельно контролировать почечную функцию.

Случаи острой почечной недостаточности после приема высокой дозы или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) были зарегистрированы у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат и с факторами риска для почечной дисфункции. Если препарат Комплера необходимо применять одновременно с НПВП, то следует тщательно контролировать почечную функцию.

При использовании в клинической практике тенофовира дизопроксила фумарата сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности, повышении концентрации креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони).

Рекомендуется оценивать клиренс креатинина у всех пациентов до начала лечения препаратом Комплера, а также оценивать функцию почек (клиренс креатинина и концентрацию фосфатов в плазме) через 2-4 недели и через 3 месяца после начала применения препарата, а затем каждые 3-6 месяцев у пациентов без факторов риска развития нарушения функции почек. У пациентов с риском развития нарушения функции почек следует чаще контролировать функцию почек.

Если у какого-либо пациента, получающего препарат Комплера, концентрация фосфатов в сыворотке составляет <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до <50 мл/мин, функцию почек необходимо оцениватьповторно в течение одной недели, включая определение концентраций глюкозы и калия в крови и глюкозы в моче.

Поскольку препарат Комплера является комбинированным лекарственным средством, и интервалы дозирования его отдельных компонентов не могут быть изменены, лечение препаратом Комплера следует прекращать у больных с подтвержденным снижением клиренса креатинина до < 50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Отмена терапии препаратом Комплера уместна в случае прогрессирующего снижения функции почек без другой явной на то причины. Если показана отмена одного из компонентов препарата Комплера или необходима коррекция дозы, можно использовать имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила фумарата.

Влияние на костную ткань

В двух исследованиях III фазы (C209 и C215) сравнивали влияние рилпивирина с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА), с контролем, в целом и на фоне режима на изменения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и содержание минералов в костной ткани (СМКТ) на 48 и 96 неделях. В ходе дополнительного ДРА исследования выявлено небольшое, но статистически значимое снижение СМКТ и МПКТ по сравнению с исходным значением, которое оказалось одинаковым для группы рилпивирина и контрольной группы на 48 и 96 неделях. Не было никакой разницы в уровнях МПКТ или СМКТ исходного значения для группы приема рилпивирина по сравнению с контрольной группой, в общей популяции, или среди пациентов с основным режимом лечения, включая тенофовира дизопроксила фумарата.

В ходе 144-недельного контролируемого клинического исследования, сравнивали тенофовира дизопроксила фумарата с ставудином в сочетании с ламивудином и эфавирензом среди пациентов, ранее не получавший антиретровирусные препараты, небольшое снижение МПКТ бедра и позвоночника наблюдались в обеих группах лечения. Имеются данные о снижении МПКТ в позвоночнике и изменении уровня биомаркеров костной ткани в сравнении с исходным значением у больных, получающих лечение тенофовира дизопроксила фумаратом на 144 неделе. Снижение МПКТ бедра было значительно больше в этой группе до 96 недели. Однако не отмечалось повышения риска переломов или признаков клинически значимых костных нарушений через144 недель.

В других исследованиях (проспективных и кросс-секторальных), наиболее выраженные снижение МПКТ наблюдались у пациентов, получавших дизопроксилфумарат тенофовира как часть схемы, содержащей усиленный ингибитор протеазы. Альтернативные схемы лечения следует рассматривать для пациентов с остеопорозом, которые подвергаются высокому риску переломов.

Костные нарушения (иногда способствующие развитию переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. При подозрении на наличие костных нарушений следует обратиться за соответствующей консультацией к врачу-специалисту.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующей инфекцией, вызванной вирусом гепатита B или C

У пациентов с хроническим гепатитом B или C, получающих антиретровирусную терапию, отмечается повышенный риск развития тяжелых и потенциально смертельных нежелательных реакций, связанных с нарушением функции печени.

Для выбора оптимального метода лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В, врачи должны обращаться к современным руководствам по лечению ВИЧ-инфекции.

При одновременном назначении препаратов для лечения гепатита В или С см. также инструкции по применению этих препаратов.

Безопасность и эффективность препарата Комплера при лечении хронического гепатита В не оценивалась. Эмтрицитабин и тенофовир по отдельности и в комбинации демонстрировали активность в отношении вируса гепатита В в фармакодинамических исследованиях.

При отмене препарата Комплера у пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В может возникнуть тяжелое обострение гепатита. Клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В, у которых был отменен препарат Комплера, следует тщательно контролировать как минимум в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В подобных случаях может быть обосновано возобновление лечения гепатита В. У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прекращать терапию, поскольку обострение гепатита после отмены препарата может привести к декомпенсации.

Заболевания печени

Безопасность и эффективность препарата Комплера у пациентов со значимыми фоновыми заболеваниями печени не оценивались. У больных с недостаточностью функции печени фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась. Эмтрицитабин не подвергается существенному метаболизму ферментами печени, поэтому наличие недостаточности функции печени не должно существенно влиять на активность препарата. Пациентам с недостаточностью функции печени легкой или средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы рилпивирина гидрохлорида. Применение рилпивирина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжелой недостаточностью функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Изучение фармакокинетики тенофовира у пациентов с недостаточностью функции печени показало, что коррекция дозы у этих больных не требуется.

Маловероятно, что пациентам с недостаточностью функции печени легкой и средней степени может потребоваться коррекция дозы препарата Комплера. Препарат Комплера должен использоваться с осторожностью у пациентов с недостаточностью функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и не рекомендуется для назначения больным с недостаточностью функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

У пациентов с имеющимися нарушениями функции печени, в том числе хронического активного гепатита также отмечается повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Эти больные должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов имеются признаки ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о приостановлении или отмене лечения.

Серьезные кожные реакции

В пострегистрационном применении препарата Комплера известны случаи возникновения серьезных кожных реакций с системными проявлениями, включая, но, не ограничиваясь сыпь, сопровождающаяся лихорадкой, волдыри, конъюнктивит, отек Квинке, повышение функциональных тестов печени и / или эозинофилия. Эти симптомы проходили после прекращения лечения препаратом Комплера.

В случае развития серьезных реакции кожи или слизистых оболочек применение препарата Комплера следует немедленно прекратить и провести соответствующую терапию.

Вес и метаболические параметры

Вес и уровень липидов крови и глюкозы может увеличиться во время антиретровирусной терапии. Такие изменения могут быть частично связаны с сопутствующими болезнями и образом жизни. Есть доказательства того, что в некоторых случаях увеличение уровня липидов связано с текущей терапией, в то время как нет убедительных доказательств того, что увеличение веса связанно с конкретным лечением. Контроль уровня липидов и глюкозы необходимо проводить в соотвествии с установленным руководством для лечения ВИЧ-инфекции. Для лечения липидных нарушении необходимо назначить лечение в соответствии с текущей клинической практикой.

Митохондриальные нарушения связанные с внутриутробным воздействием

Аналоги нуклеозидов могут вызывать митохондриальные нарушения различной степени, которые выражены у ставудина, диданозина и зидовудина. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов, нарушения были преиущественно при терапии, содержащими зидовудин. Среди основных зарегистрированных побочных реакций отмечаются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы редкие некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию аналогов нуклеозидов, в случае проявления серъезных клинических признаков или симптомов неизвестной этиологии, собенно неврологических нарушений должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений. Эти данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения наследственной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

К началу комбинированной антиретровирусной терапии (КАРВТ) у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на бессимптомные или остаточные оппортунисти-ческие агенты и вызвать серьезные клинические условия или обострение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев начала КАРВТ. Похожие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистную пневмонию. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, назначить лечение. Зарегистрированы случаи возникновения аутоимунных заболеваний, таких как диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса) на фоне синдрома иммунной реактивации. Однако срок возникновения данных заболеваний широко варьируется; заболевания могут начаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднении в движениях.

Пожилые пациенты

Препарат Комплера не изучался у пациентов старше 65 лет. У пожилых пациентов отмечается большая вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому препарат должен назначаться с осторожностью в этой группе пациентов.

Вспомогательные вещества

Препарат Комплера содержит лактозы моногидрат. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальбсорбцией галактозы и глюкозы, не должны принимать препарат Комплера.

Женщины детородного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин

Во время приема препарата Комплера должны применяться эффективные средства контрацепции.

Беременность

Не проводилось адекватных и контролируемых исследований препарата Комплера или отдельных его компонентов с участием беременных женщин. Имеются ограниченные данные (менее 300 исходов беременности) по применению рилпивирина у беременных женщин. Большое количество данных (более 1000 исходов беременности) указывают на отсутствие врожденных пороков развития плода или фето/неонатальной токсичности при применении эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата.

Исследования на животных показали отсутствие прямых и косвенных эффектов относительно репродуктивной токсичности при применении компонентов препарата Комплера.

В качестве меры предосторожности, предпочтительно избегать применения препарата Комплера во время беременности.

Период лактации

Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил выделяются с грудным молоком у женщин. Неизвестно, проникает ли рилпивирин в грудное молоко кормящих женщин. Не имеется достаточных данных о влиянии препарата Комплера на новорожденных/детей. Поэтому препарат Комплера не должен применяться женщинами во время грудного вскармливания.

Для исключения передачи ВИЧ новорожденному рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания.

Фертильность

Не имеется данных о влиянии препарата Комплера на фертильность у людей. Исследования на животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида или тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат Комплера не влияет или оказывает незначительное воздействие на способность водить автотранспорт и управлять механизмами. Исследований по изучению влияния препарата на способность управления транспортом и работу с механизмами не проводилось. Однако пациентов следует проинформировать о возможности возникновения усталости, головокружения и сонливости во время лечения препаратом Комплера. Это должно учитываться при оценке способности больного управлять транспортом и работать с механизмами.

В случае передозировки повышается риск развития побочных реакций, связанных с препаратом Комплера и его отдельными компонентами.

При возникновении передозировки состояние пациента должно тщательно контролироваться на предмет выявления признаков токсичности. Также, при необходимости, должна проводиться стандартная поддерживающая терапия, включающая наблюдение за клиническим состоянием, контроль основных показателей состояния организма и данных ЭКГ (длина интервала QT).

Специфического антидота нет. До 30% дозы эмтрицитабина и примерно 10% дозы тенофовира может быть выведено из организма с помощью гемодиализа. Нет данных о возможности выведения эмтрицитабина или тенофовира из организма с помощью перитонеального диализа. Поскольку рилпивирин характеризуется высокой связываемостью с белками плазмы, диализ в случае передозировки неэффективен. Для удаления, не всосавшегося активного вещества возможен прием активированного угля.

По 30 таблеток помещают во флакон из белого полиэтилена высокой плотности, с силикагелевым осушителем и закручивающейся крышкой с алю-миниевым уплотнением внутри с защитой от открывания детьми.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 30°C. Хранить флакон плотно закрытым.

3 года

Не использовать по истечении срока годности препарата.

По рецепту

Патеон Инк., Канада

2100 Синтекс Корт, Миссиссауга, Онтарио L5N 7K9

Упаковщик

Янссен-Силаг С.п.А., Италия.

Владелец регистрационного удостоверения:

ООО “Джонсон & Джонсон”, Россия.

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии (предложения) от потребителей по качеству лекарственных средств и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

филиал ООО “Джонсон & Джонсон” в Республике Казахстан

050040, г. Алматы, ул. Тимирязева, 42, павильон № 23 «А»

Тел.: +7 (727) 356 88 11

е-mail: DrugSafetyKZ@its.jnj.com