Войти

Энтивио® Ведолизумаб

Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Производитель: Хоспира, Инк
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Ведолизумаб
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№022402
Дата регистрации: 03.10.2016 - 03.10.2021
Предельная цена: 748 845.41 KZT

Инструкция

Торговое название

Энтивио®

Международное непатентованное название

Ведолизумаб

Лекарственная форма

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 300 мг

Cостав

Один флакон содержит

активное вещество: ведолизумаб 300 мг

вспомогательные вещества: L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, L-аргинина гидрохлорид, сахароза, полисорбат 80.*

Каждый миллилитр восстановленного раствора содержит 60 мг ведолизумаба.

* Количество действующего и вспомогательных веществ указано без 10,4 %-го избытка

Описание

Порошок или пористая масса белого или почти белого цвета. Восстановленный раствор – от бесцветного до коричневато-жёлтого цвета, прозрачный или опалесцирующий раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуносупрессанты, селективные иммуносупрессанты.

Код АТХ L04AA33

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики разовых и многократных доз ведолизумаба были изучены в исследованиях с участием здоровых добровольцев и у пациентов с умеренной или тяжелой активной формой язвенного колита или болезни Крона.

У пациентов, получавших 300 мг ведолизумаба путем 30-минутной внутривенной инфузии в 0-ю и 2-ю неделю, средняя остаточная концентрация в сыворотке на 6-й неделе составляла 27,9 мкг/мл у пациентов с язвенным колитом и 26,8 мкг/мл у пациентов с болезнью Крона. Начиная с 6-й недели, пациентам вводили ведолизумаб в дозах 300 мг каждые восемь или четыре недели. У пациентов с язвенным колитом средняя стационарная остаточная концентрация в сыворотке составляла 11,2 мкг/мл и 38,3 мкг/мл соответственно. У пациентов с болезнью Крона средняя стационарная остаточная концентрация в сыворотке составляла 13,0 мкг/мл и 34,8 мкг/мл соответственно.

Распределение

Популяционные анализы фармакокинетики показали, что объем распределения ведолизумаба составляет приблизительно 5 литров. Степень связывания ведолизумаба с белками плазмы не изучена. Так как ведолизумаб является терапевтическим моноклональным антителом, он не должен связываться с белками плазмы.

Ведолизумаб не проникает через гематоэнцефалический барьер после внутривенного введения. После внутривенного введения ведолизумаба в дозе 450 мг здоровым добровольцам препарат не обнаруживался в спинномозговой жидкости.

Выведение

Результаты популяционного анализа фармакокинетики показывают, что общий клиренс ведолизумаба равняется примерно 0,157 л/сутки, а период полувыведения из сыворотки составляет 25 суток. Точный путь выведения ведолизумаба не установлен. Результаты популяционных анализов фармакокинетики дают основание полагать, что низкий уровень альбумина, повышенная масса тела, анамнез лечения ингибиторами фактора некроза опухоли-альфа (ФНОα) и наличие антител к ведолизумабу могут способствовать повышению клиренса ведолизумаба, но степень воздействия этих факторов не рассматривается как клинически значимая.

Линейность

Ведолизумаб проявлял линейные фармакокинетические свойства при концентрации в сыворотке более 1 мкг/мл.

Особые популяции

Результаты популяционных фармакокинетических анализов показали, что возраст не оказывает влияния на клиренс ведолизумаба у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона. Официальных исследований по изучению воздействия почечной или печеночной недостаточности на фармакокинетические характеристики ведолизумаба не проводилось.

Фармакодинамика

Ведолизумаб является иммуносопрессорным биологическим препаратом с селективным воздействием на кишечник. Он представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, связывающееся исключительно с α4β7-интегрином, который преимущественно экспрессируется на мигрирующих в кишечник Т-хелперных лимфоцитах. Связываясь с α4β7 на определенных лимфоцитах, ведолизумаб ингибирует взаимодействие этих клеток с молекулами клеточной адгезии слизистой оболочки адрессином-1 (MAdCAM-1), но не с молекулами клеточной адгезии сосудов-1 (VCAM-1). MAdCAM-1 экспрессируется главным образом на клетках эндотелия кишечника и играет ведущую роль в миграции Т-лимфоцитов к тканям в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Ведолизумаб не связывается с α4β1 и αEβ7 интегринами и не ингибирует их функцию.

α4β7-интегрин экспрессируется на дискретной подгруппе Т-хелперов памяти, которые преимущественно мигрируют в ЖКТ и вызывают воспалительный процесс, характерный для язвенного колита и болезни Крона, которые являются хроническими воспалительными иммунологически опосредованными заболеваниями ЖКТ. Ведолизумаб снижает интенсивность воспалительного процесса у пациентов с язвенным колитом. Ингибируя взаимодействие α4β7 с MAdCAM-1, ведолизумаб предотвращает трансмиграцию кишечных Т-лимфоцитов памяти через сосудистый эндотелий в паренхимную ткань у нечеловекообразных приматов и индуцирует обратимое 3-кратное повышение содержания этих клеток в периферической крови. Мышиный предшественник ведолизумаба ослаблял желудочно-кишечное воспаление при колите у эдиповых тамаринов, которые являются моделью язвенного колита.

У здоровых добровольцев, пациентов с язвенным колитом или у пациентов с болезнью Крона ведолизумаб не вызывал повышения содержания нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, B-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов, общего уровня хелперных Т-лимфоцитов памяти, моноцитов или естественных клеток-киллеров в периферической крови при отсутствии лейкоцитоза.

Ведолизумаб не влиял на иммунный контроль и воспаление центральной нервной системы при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите у нечеловекообразных приматов, служащих моделью множественного склероза. Ведолизумаб не влиял на иммунные ответы при антигенной стимуляции кожи и мышц. Напротив, ведолизумаб подавлял иммунный ответ на желудочно-кишечную стимуляцию антигеном у здоровых добровольцев.

Фармакодинамика

В клинических исследованиях пациентам вводили ведолизумаб в дозах от 2 до 10 мг/кг и наблюдали >95% насыщение рецепторов α4β7 на подгруппах циркулирующих лимфоцитов, участвующих в иммунном надзоре в кишечнике.

Ведолизумаб не влиял на направленную миграцию CD4+ and CD8+ в ЦНС, о чем свидетельствует отсутствие изменений в отношении содержания CD4+/CD8+ в спинномозговой жидкости у здоровых добровольцев до и после введения ведолизумаба. Эти данные согласуются с результатами исследований у нечеловекообразных приматов, которые указывают на отсутствие воздействия на иммунный надзор ЦНС.

Клиническая эффективность

Язвенный колит

Эффективность и безопасность ведолизумаба для лечения взрослых пациентов с умеренной или тяжелой активной формой язвенного колита (от 6 до 12 баллов по шкале Мейо и ≥2 по вторичной шкале по результатам эндоскопического обследования) была показана в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании при оценке критериев эффективности на 6-й и 52-й неделе (GEMINI I). В анамнезе включенных в исследование пациентов имелся, по крайней мере, один не давший положительного ответа курс традиционного лечения с использованием кортикостероидов, иммуномодуляторов и/или ингибиторов ФНОα инфликсимаба (включая исходно «безответных» пациентов). Разрешалось введение сопутствующих стабильных доз пероральных аминосалицилатов, кортикостероидов и/или иммуномодуляторов.

Положительное воздействие ведолизумаба на клинический ответ, ремиссию и заживление слизистой наблюдали как у пациентов, не получавших ранее ингибиторы ФНОα, так и у пациентов, у которых лечение ингибиторами ФНОα не дало результатов.

Болезнь Крона

Эффективность и безопасность ведолизумаба при лечении взрослых пациентов с умеренной и тяжелой активной формой болезни Крона (220-450 баллов по шкале индекса активности болезни Крона [CDAI]) оценивали в двух исследованиях (GEMINI II и III). В анамнезе включенных в исследование пациентов имелся, по крайней мере, один не давший положительного результата курс традиционного лечения с использованием кортикостероидов, иммуномодуляторов и/или ингибиторов ФНОα (включая исходно «безответных» пациентов). Разрешалось введение сопутствующих стабильных доз пероральных кортикостероидов, иммуномодуляторов и антибиотиков.

Оценку влияния сопутствующего введения кортикостероидов и иммуномодуляторов на индукцию ремиссии в результате лечения ведолизумабом проводили с помощью эксплораторных анализов. Комбинированное лечение, главным образом с сопутствующим применением кортикостероидов, оказалось более эффективным для индукции ремиссии при болезни Крона по сравнению с применением одного ведолизумаба или его сочетания с иммуномодуляторами, что показало меньшее отличие от плацебо по показателям частоты ремиссии.

Данные доклинических исследований по безопасности

Данные доклинических исследований не выявили особых факторов опасности для человека в результате проведения традиционных исследований по фармакологической безопасности, токсичности многократных доз, а также исследований токсического воздействия на репродуктивную функцию и развитие плода.

Долгосрочные исследования на животных для изучения канцерогенного потенциала ведолизумаба не проводились ввиду того, что моделей с фармакологической чувствительностью к моноклональным антителам не существует. У видов с фармакологической чувствительностью (макак-крабоедов) в 13-недельных и 26-недельных токсикологических исследованиях не наблюдали признаков клеточной гиперплазии или системной иммуномодуляции, которые могли потенциально ассоциироваться с онкогенезом. Более того, не было выявлено признаков воздействия ведолизумаба на скорость пролиферации или цитотоксичность человеческих опухолевых клеточных линий, экспрессирующих α4β7-интегрин in vitro.

Специальных исследований по изучению влияния ведолизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводилось. Данных по исследованию токсического воздействия многократных доз у макак-крабоедов недостаточно для того, чтобы сделать какие-либо определенные выводы о влиянии препарата на репродуктивные органы самцов. Принимая во внимание тот факт, что ведолизумаб не связывается с тканью репродуктивных органов у обезьяны и человека, а также неповрежденную репродуктивную функцию, которую наблюдали у самцов мышей с «выключенным» β7-интегрином, можно полагать, что ведолизумаб не оказывает негативного воздействия на репродуктивную функцию у самцов. При введении ведолизумаба беременным самкам макак-крабоедов на протяжении большей части периода беременности признаков тератогенного воздействия на пре- и постнатальное развитие у детенышей до 6 месяцев не наблюдали. Низкий уровень (< 300 мкг/л) ведолизумаба был выявлен на 28-й день после родов в молоке у 3 из 11 самок макак-крабоедов, получавших ведолизумаб в дозах 100 мг/кг каждые две недели, но не обнаружен в молоке ни у одной из самок, получавших дозы 10 мг/кг. На настоящий момент не установлено, проникает ли ведолизумаб в грудное молоко у женщин.

Показания к применению

  • Язвенный колит

Пациенты со среднетяжелым или тяжелым активным язвенным колитом:

  • с неадекватным ответом, неэффективностью лечения (или снижением эффективности) или непереносимостью одного или нескольких препаратов стандартной терапии;

  • с неудовлетворительным ответом, утратой ответа или непереносимостью одного или нескольких ингибиторов фактора некроза опухоли-альфа (ФНОα).

  • Болезнь Крона

Пациенты со среднетяжелой или тяжелой активной болезнью Крона:

  • с неадекватным ответом, неэффективностью лечения (или снижением эффективности) или непереносимостью одного или нескольких препаратов стандартной терапии;

  • с неудовлетворительным ответом, утратой ответа или непереносимостью одного или нескольких ингибиторов фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α).

Способ применения и дозы

Лечение с использованием Энтивио® назначается по показаниям и проводится под наблюдением врачей -специалистов, имеющих опыт в области диагностики и лечения язвенного колита или болезни Крона. Пациентам следует выдавать листок-вкладыш с информацией по медицинскому применению лекарственного средства и памятку для пациента.

Режим дозирования

Язвенный колит

Рекомендуемый режим дозирования Энтивио®: 300 мг вводят путем внутривенной инфузии на нулевой, второй и шестой неделе лечения, а затем через каждые восемь недель.

Вопрос о продолжении долгосрочного лечения у пациентов с язвенным колитом следует тщательно пересматривать в случае отсутствия признаков терапевтического действия к 10-й неделе.

Для некоторых пациентов, у которых отмечается снижение ответа на препарат, может оказаться полезным увеличение частоты введения доз Энтивио® 300 мг до одного раза каждые четыре недели.

Пациентам, у которых получают ответ на лечение с использованием Энтивио®, возможно сокращение дозировки и/или отмена кортикостероидов в соответствии со стандартом терапии.

Повторный курс лечения

В случае если курс лечения Энтивио® был прерван и существует необходимость в его возобновлении, можно применять режим дозирования с интервалом в четыре недели. В клинических исследованиях период прерывания лечения продлевали до одного года. Восстановление эффективности действия препарата при повторном курсе лечения ведолизумабом достигалось без выраженного увеличения частоты побочных явлений или инфузионных реакций.

Болезнь Крона

Рекомендуемый режим дозирования Энтивио®: 300 мг вводят путем внутривенной инфузии на нулевой, второй и шестой неделе лечения, а затем через каждые восемь недель.

Пациентам с болезнью Крона, у которых не наблюдался ответ на терапию, может оказаться полезным введение дозы Энтивио® на 10-й неделе. Пациентам, у которых отмечается ответ на лечение, после 14-й недели продолжают вводить препарат с интервалом в восемь недель. У пациентов с болезнью Крона курс лечения не следует продолжать при отсутствии признаков терапевтического действия препарата к 14-й неделе.

Для некоторых пациентов, у которых отмечается снижение ответа на препарат, может оказаться полезным увеличение частоты введения доз Энтивио® 300 мг до одного раза в четыре недели.

Пациентам, у которых получают ответ на лечение с использованием Энтивио®, возможно сокращение дозировки и/или отмена кортикостероидов в соответствии со стандартом терапии.

Повторный курс лечения

В случае, если курс лечения Энтивио® был прерван и существует необходимость в его возобновлении, можно применять режим дозирования с интервалом в четыре недели. В клинических исследованиях период прерывания лечения продлевали до одного года. Восстановление эффективности действия препарата при повторном курсе лечения ведолизумабом достигалось без выраженного увеличения частоты побочных явлений или инфузионных реакций.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения препарата Энтивио® у детей младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста нет необходимости в корректировке доз. Популяционный анализ фармакокинетики показал отсутствие возрастного эффекта.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

Исследований Энтивио® с участием этих популяций пациентов не проводилось. Возможность рекомендаций относительно доз отсутствует.

Способ введения

Энтивио® предназначен только для внутривенного применения. Перед внутривенным введением препарат растворяют, а затем разбавляют.

Энтивио® вводят путем внутривенной инфузии в течение 30 минут. Пациенты должны находиться под наблюдением во время инфузии и после ее завершения

Инструкция по растворению и инфузии

Правила приготовления восстановленного раствора:

Раствор препарата Энтивио® должен быть приготовлен медицинским работником в асептических условиях.

  • Препарат перед использованием следует довести до температуры 20-25 ºС.

  • Снять с флакона колпачок и протереть поверхность пробки спиртовым тампоном. Растворить препарат в 4,8 мл стерильной воды для инъекций, используя шприц с иглой 21-25 калибра. Проколоть пробку в центре иглой и направить струю жидкости по стенке флакона во избежание избыточного вспенивания.

  • Осторожно вращать флакон в течение не менее 15 секунд. Не следует сильно встряхивать или переворачивать флакон.

  • Оставить флакон на 20 минут для полного растворения и осаждения любой образовавшейся пены. В течение этого периода содержимое флакона можно покачать вращательными движениями и проверить степень его растворения. Если за 20 минут не произошло полного растворения, флакон оставляют еще на 10 минут. Не использовать флакон, если препарат не растворился в течение 30 минут.

  • Осмотреть восстановленный раствор перед применением. Раствор должен быть прозрачным или опалесцирующим, от бесцветного до коричневато-желтого цвета, и не должен содержать видимых частиц. Не следует использовать восстановленный раствор, если он не соответствует описанию выше или содержит видимые частицы.

    Правила приготовления и введения раствора для внутривенной инфузии:

    Каждый флакон предназначен только для однократного использования.

    Препарат Энтивио® следует вводить только в виде внутривенной инфузии.

    Болюсное или внутривенное струйное введение не допускается.

  • Перед забором восстановленного раствора препарата Энтивио® осторожно перевернуть флакон 3 раза.

  • Набрать 5 мл (300 мг ведолизумаба) восстановленного раствора препарата Энтивио®, используя шприц с иглой 21-25 калибра.

  • Добавить 5 мл (300 мг ведолизумаба) восстановленного раствора препарата Энтивио® к 250 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида и осторожно перемешать в инфузионном пакете (перед добавлением восстановленного раствора необязательно удалять из инфузионного пакета 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида). Не допускается добавлять другие лекарственные препараты к приготовленному инфузионному раствору или внутривенной инфузионной системе.

  • Рекомендуемая длительность инфузии составляет 30 минут. После завершения инфузии, инфузионную систему следует промыть 30 мл стерильного 0,9 % натрия хлорида для обеспечения введения полной дозы препарата Энтивио®.

    Правила хранения восстановленного раствора и раствора для внутривенной инфузии:

    В связи с отсутствием в препарате консервантов, восстановленный раствор и раствор для внутривенной инфузии препарата Энтивио® следует использовать сразу после приготовления. Допустимое время хранения восстановленного раствора – 12 часов при температуре 20-25 °С или 24 часа при температуре 2-8 °С. Общее время хранения растворов не должно превышать 24 часов. Не замораживать.

    Остатки неиспользованного препарата и медицинские отходы должны быть утилизированы в соответствии с установленными требованиями.

Побочные действия

Профиль безопасности

Ведолизумаб изучали в плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с язвенным колитом (GEMINI I) или болезнью Крона (GEMINI II и III). В двух контролируемых исследованиях (GEMINI I и II) участвовало 1434 пациента, которые получали ведолизумаб в дозах 300 мг в 0-ю и 2-ю неделю, а затем каждую восьмую или каждую четвертую неделю в период до 52 недель, а также 297 пациентов, которым в течение 52 недель вводили плацебо; побочные явления были отмечены у 84% пациентов, получавших ведолизумаб и 78%, получавших плацебо. Через 52 недели тяжелые побочные явления наблюдали у 19% пациентов, получавших ведолизумаб, и у 13% пациентов, получавших плацебо. Аналогичную частоту побочных явлений отмечали в каждой из групп, получавшей препарат с интервалом в восемь недель и четыре недели, на 3-м этапе клинических исследований. Доля пациентов, прекративших лечение по причине побочных явлений, составляла 9% в популяции, получавшей ведолизумаб, и 10% в популяции, получавшей плацебо. В объединенных исследованиях, включавших GEMINI I и II, побочные явления, которые наблюдали у ≥5% пациентов, включали тошноту, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, артралгию, пирексию, утомляемость, головную боль, кашель. Инфузионные реакции отмечали у 4% пациентов, получавших ведолизумаб.

В менее продолжительном (10-недельном) плацебо-контролируемом исследовании, GEMINI III, все отмеченные виды побочных явлений были аналогичны зафиксированным в 52-недельных исследованиях, но уступали последним по частоте развития.

Еще 279 пациентам в 0-ю и 2-ю неделю вводили ведолизумаб, а затем плацебо в период до 52 недель. У 84% этих пациентов отмечали побочные явления, а у 15% - тяжелые побочные явления.

Пациенты (n=1822), ранее включенные во 2-ю и 3-ю фазы исследования ведолизумаба, могли принимать участие в текущем открытом исследовании и получать ведолизумаб в дозе 300 мг каждые четыре недели.

Представленный в виде таблицы перечень побочных явлений

Приведенный ниже перечень побочных явлений основан на данных клинических испытаний и представлен по системно-органным классам. Неблагоприятные побочные реакции распределены с учетом класса систем органов и частоты возникновения, которая классифицировалась следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 до <1/10) и не частые (≥1/1000 до <1/100). Внутри каждой категории частоты побочные явления приведены в порядке убывания тяжести.

Таблица 1. Побочные реакции

Системно-органный класс

Частота

Побочная реакция(и)

Инфекции и инвазии

Очень частые

Назофарингит

Частые

Бронхит, гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, синусит, фарингит

Не частые

Инфекции дыхательных путей, вульвовагинальный кандидоз, кандидоз ротовой полости

Нарушения со стороны нервной системы

Очень частые

Головная боль

Частые

Парестезия

Нарушения со стороны сосудистой системы

Частые

Гипертензия

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частые

Боль в области ротоглотки, заложенность носа, кашель

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частые

Анальный абсцесс, анальная трещина, тошнота, диспепсия, запор, вздутие живота, метеоризм, геморрой

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Частые

Сыпь, зуд, экзема, эритема, ночная потливость, акне

Не частые

Фолликулит

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень частые

Артралгия

Частые

Мышечные спазмы, боль в спине, мышечная слабость, утомляемость

Системные нарушения и осложнения в месте введения

Частые

Пирексия

Не частые

Реакция на месте инфузии (включает: боль в месте инфузии и раздражение в месте инфузии), инфузионная реакция, озноб, зябкость

Инфузионные реакции (ИР)

В контролируемых исследованиях GEMINI I и II у 4 % пациентов, получавших ведолизумаб, и 3 % пациентов, получавших плацебо, наблюдали нежелательные явления, которые были определены исследователем как ИР (см. раздел Особые указания). Большинство ИР были легкими или умеренными по интенсивности, и приводили к досрочному прекращению лечения менее чем в 1 % случаев. Наблюдавшиеся ИР, как правило, купировались самостоятельно или в результате минимального вмешательства после инфузии. Большинство ИР развивалось в течение первых 2 часов. Из общего числа пациентов с инфузионными реакциями у лиц, получавших ведолизумаб, развитие инфузионных реакций в первые два часа наблюдали чаще по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В основном инфузионные реакции были нетяжелыми и развивались во время инфузии или в течение первого часа после завершения инфузии.

Один случай серьезного нежелательного явления в виде ИР был отмечен у пациента с болезнью Крона в процессе второй инфузии (наблюдались такие симптомы, как затруднение дыхания, бронхоспазм, крапивница, прилив крови к лицу, сыпь, а также повышенное кровяное давление и увеличение частоты сердечных сокращений). Данная ИР была успешно купирована в результате прекращения инфузии и лечения с использованием антигистаминого препарата и внутривенного гидрокортизона. У пациентов, получавших ведолизумаб в 0-ю и 2-ю неделю, а затем плацебо, не отмечалось увеличение частоты ИР при возобновлении лечения ведолизумабом после потери ответа.

Инфекции

В контролируемых исследованиях GEMINI  I и II частота развития инфекций составляла 0,85 на пациенто-год у пациентов, получавших ведолизумаб, и 0,70 на пациенто-год у пациентов, получавших плацебо. Инфекции, в основном, включали назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит и инфекции мочевыводящих путей. Большинство пациентов продолжило лечение ведолизумабом после прекращения инфекции.

В контролируемых исследованиях GEMINI  I и II частота развития серьезных инфекций составляла 0,07 на пациенто-год у пациентов, получавших ведолизумаб, и 0,06 на пациенто-год у пациентов, получавших плацебо.

В контролируемых и открытых исследованиях с участием взрослых пациентов, получавших ведолизумаб, отмечались случаи развития серьезных инфекций, которые включали туберкулез, сепсис (иногда с летальным исходом), сальмонеллезный сепсис, листериозный менингит и цитомегаловирусный колит.

Иммуногенность

В контролируемых исследованиях GEMINI  I и II частота иммуногенности ведолизумаба составляла 4 % (56 из 1434 пациентов, длительно получавших ведолизумаб, были серопозитивными к ведолизумабу в какое-либо время на протяжении лечения). У девяти из этих 56 пациентов отмечали устойчивый положительный результат (положительный результат на наличие антител к ведолизумабу при двух или более визитах исследования), а у 33 пациентов произошло формирование нейтрализующих антител к ведолизумабу.

В контролируемых исследованиях GEMINI  I и II частота обнаружения антител к ведолизумабу у пациентов через 16 недель после введения последней дозы ведолизумаба составляла около 10 %. Устойчивый положительный результат на наличие антител к ведолизумабу имели 5 % (3 из 61) пациентов с нежелательными явлениями, которые были определены как ИР.

В целом очевидной взаимосвязи между формированием антител к ведолизумабу и клиническим ответом или нежелательными явлениями не отмечалось. Однако количество пациентов, у которых произошло формирование антител к ведолизумабу, было слишком мало для того, чтобы делать какие-либо определенные выводы.

Злокачественные новообразования

В целом имеющиеся на настоящее время результаты клинических исследований не указывают на наличие повышенного риска злокачественных новообразований в результате лечения ведолизумабом. Сведения о результатах длительного воздействия данного препарата ограничены.

Предоставление сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях в пострегистрационный период лекарственного препарата является важным, поскольку это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса польза/риск данного препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых нежелательных реакций.

Противопоказания

  • гиперчувствительность к ведолизумабу или другим компонентам препарата (см. Побочное действие)

  • детский возраст до 18 лет

  • активная форма тяжелых инфекционных заболеваний, таких как туберкулез, сепсис, цитомегаловирусная инфекция, листериоз, и оппортунистические инфекции, такие как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Лекарственные взаимодействия

Действие ведолизумаба изучали в исследованиях с участием взрослых пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона при сопутствующем применении кортикостероидов, иммуномодуляторов (азатиоприна, 6-меркаптопурина и метотрексата) и аминосалицилатов. Результаты популяционного фармакокинетического анализа дают основание полагать, что совместное введение таких препаратов не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику ведолизумаба.

Исследований совместного применения ведолизумаба с другими препаратами, включая биологические иммуносупрессанты, не проводилось. Таким образом, не рекомендуется смешивать приготовленный инфузионный раствор ведолизумаба с другими препаратами или вводить их в инфузионную систему.

Вакцинация

При применении живых вакцин, особенно живых пероральных вакцин, одновременно с Энтивио® необходимо соблюдать осторожность (см. раздел Особые указания)

Особые указания

Во время каждой инфузии все пациенты должны находиться под непрерывным наблюдением. При первых двух инфузиях они также должны находиться под наблюдением в течение примерно двух часов после окончания процедуры на случай возникновения признаков и симптомов острой реакции гиперчувствительности. При всех последующих инфузиях пациенты находятся под наблюдением примерно в течение одного часа после завершения инфузии.

Инфузионные реакции

Результаты клинических исследований включают сообщения об ИР и реакциях гиперчувствительности, в основном легкой и умеренной степени тяжести (см. Побочное действие).

В случае развития тяжелой ИР, анафилактической реакции или других тяжелых реакций следует немедленно прекратить введение препарата Энтивио® и принять соответствующие терапевтические меры для купирования реакции (например, с использованием адреналина и антигистаминных препаратов).

В случае развития легкой или умеренной ИР, снижают скорость инфузии или прерывают процедуру и начинают соответствующее лечение (например, с использованием адреналина и антигистаминных препаратов). После прекращения ИР продолжают инфузию. Следует рассмотреть возможность премедикации (например, с использованием антигистаминных препаратов, гидрокортизона и/или парацетамола) перед проведением следующей инфузии у пациентов с анамнезом легких или умеренных ИР на ведолизумаб с целью минимизации возможного риска.

Инфекционные заболевания

Ведолизумаб является антагонистом интегрина с селективным воздействием на кишечник, не обладающим установленной системной иммуносупрессорной активностью.

Существует потенциальный повышенный риск развития оппортунистических инфекций или инфекций, для которых кишечник является защитным барьером. Лечение с использованием препарата Энтивио® не следует назначать пациентам с активными формами тяжелых инфекций до тех пор, пока инфекции не будут взяты под контроль. Также следует рассмотреть возможность прекращения курса лечения у пациентов, у которых развитие тяжелой инфекции произошло в течение длительного курса лечения с использованием препарата Энтивио®. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Энтивио® пациентам с контролируемыми тяжелыми хроническими инфекциями или анамнезом рецидивирующих тяжелых инфекций. Пациенты должны проходить тщательный мониторинг на наличие инфекций до, в течение и после завершения курса лечения.

Так как препарат Энтивио® противопоказан пациентам с активной формой туберкулеза, то перед началом лечения пациенты должны проходить скрининг на туберкулез в соответствии с установленными нормами. В случае выявления латентного туберкулеза перед назначением препарата Энтивио® обязательно проводят лечение туберкулеза в соответствии с локальными рекомендациями. В случае выявления туберкулеза у пациентов, уже проходящих курс лечения, введение препарата Энтивио® прекращают вплоть до излечения туберкулезной инфекции.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Применение некоторых антагонистов интегрина и некоторых системных иммуносупрессорных препаратов ассоциируются с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ), оппортунистической инфекцией, вызываемой вирусом Джона Каннингема (JC). Синдром ПМЛ – это редкое демиелинизирующее заболевание ЦНС, возникающее в результате реактивации латентного JC-вируса, часто заканчивается летальным исходом. Связываясь с α4β7-интегрином, экспрессированным на мигрирующих в кишечник лимфоцитах, ведолизумаб оказывает иммуносупрессорное действие на ЖКТ. Развитие ПМЛ обычно происходит у пациентов с ослабленной иммунной системой.

Сообщения о случаях ПМЛ в клинических исследованиях ведолизумаба отсутствуют, но медицинским работникам следует проводить мониторинг пациентов, получающих ведолизумаб, на случай возникновения новых или ухудшения имеющихся неврологических признаков и симптомов, и рассмотреть возможность направления пациента к специалисту-неврологу. В случае подозрения на ПМЛ лечение ведолизумабом должно быть приостановлено, а в случае подтверждения диагноза лечение ведолизумабом полностью прекращают.

Типичные признаки и симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение от нескольких дней до нескольких недель и включают в себя гемипарез, афазию, изменения в поведении и личности, ретрохиазмальный зрительный дефицит, судороги. Прогрессирование нарушений обычно приводит к летальному исходу или тяжелой инвалидности в течение нескольких недель или месяцев.

Злокачественные новообразования

У пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона отмечается повышенный риск развития злокачественных новообразований (см. раздел Побочное действие).

Предшествующее и сопутствующее применение биологических препаратов

Данные клинических исследований ведолизумаба у пациентов, ранее проходивших лечение с использованием натализумаба или ритуксимаба, отсутствуют. При рассмотрении возможности применения Энтивио® у этих пациентов необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты, ранее получавшие натализумаб, должны, как правило, выжидать не менее 12 недель, прежде чем начать лечение с использованием Энтивио®, если клиническое состояние пациента не указывает иное.

Данные клинических исследований по сочетанному применению ведолизумаба с биологическими иммуносупрессантами отсутствуют. Вследствие этого, применение Энтивио® у таких пациентов не рекомендуется

Живые и пероральные вакцины

В плацебо-контролируемых исследованиях с участием здоровых добровольцев разовая доза ведолизумаба 750 мг не приводила к снижению показателей защитного иммунитета к вирусу гепатита B у лиц, прошедших внутримышечную вакцинацию тремя дозами рекомбинантного поверхностного антигена вируса гепатита B. У лиц, получавших ведолизумаб, отмечали более низкие индексы сероконверсии после введения пероральной вакцины из убитых возбудителей холеры. Влияние на другие пероральные и назальные вакцины неизвестно. Перед началом лечения с использованием Энтивио рекомендуется проведение вакцинации всех пациентов в соответствии с действующими директивами по иммунизации. Пациенты, проходящие лечение ведолизумабом, могут продолжать получать неживые вакцины. Данных по вторичной передаче инфекции живыми вакцинами у пациентов, получающих ведолизумаб, не имеется. Вакцину от гриппа следует вводить путем инъекции, в соответствии с установленной клинической практикой. Введение других живых вакцин одновременно с ведолизумабом допускается только в случае, если польза применения значительно превосходит риск.

Индукция ремиссии при болезни Крона

У некоторых пациентов индукция ремиссии при болезни Крона может занимать до 14 недель. Причины этого явления изучены пока не полностью и, возможно, связаны с механизмом действия препарата. Это следует учитывать, особенно у пациентов с тяжелой активной формой заболевания на исходном уровне, когда лечение ингибиторами ФНОα еще не проводилось.

Анализы исследовательской подгруппы, проводившиеся в рамках клинических исследований при болезни Крона, показали, что назначение пациентам ведолизумаба без сопутствующего лечения кортикостероидами может быть менее эффективно для достижения индукции ремиссии болезни Крона по сравнению с пациентами, уже получающими сопутствующую терапию кортикостероидами (независимо от сопутствующего применения иммуномодуляторов).

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста настоятельно рекомендуется использовать соответствующие средства контрацепции для предупреждения беременности; использование средств контрацепции следует продолжать, по крайней мере, в течение 18 недель после последнего введения Энтивио®.

Беременность

Количество данных по применению ведолизумаба у беременных женщин ограничено.

Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия, связанного с токсическим воздействием на репродуктивную систему.

Применение Энтивио® в период беременности допустимо только в случае, если польза явно превосходит потенциальный риск, как для матери, так и для плода.

Лактация

В настоящий момент неизвестно, проникает ли ведолизумаб в грудное молоко и происходит ли его системное всасывание после проглатывания.

Имеющиеся в наличии фармакодинамические/токсикологические данные, полученные в исследованиях на животных, свидетельствуют о том, что ведолизумаб проникает в грудное молоко.

Ввиду того, что материнские антитела (IgG) проникают в грудное молоко, рекомендуется либо прекращать грудное вскармливание, либо прерывать/воздерживаться от лечения Энтивио® принимая во внимание соотношение пользы от грудного вскармливания для ребенка и пользы от лечения для матери.

Репродуктивная функция

Данные по воздействию ведолизумаба на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных оценка воздействия на репродуктивную функцию у самцов и самок должным образом не проводилась.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, требующими повышенного внимания и быстроты реакции, так как у небольшого числа пациентов препарат вызывал головокружение.

Передозировка

При проведении клинических исследований вводили дозы до 10 мг/кг (что примерно в 2,5 раза превышает рекомендуемую дозу). В клинических испытаниях случаев дозолимитирующей токсичности не отмечалось.

Форма выпуска и упаковка

По 300 мг ведолизумаба в стеклянном флаконе (I типа) объемом 20 мл, укупоренном резиновой пробкой и обжатом алюминиевым колпачком под обкатку, закрытом сверху пластиковой крышкой.

По 1 флакону в картонной подставке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона. Для контроля первого вскрытия на пачку наклеивают 2 защитные наклейки прямоугольной формы с логотипом компании-владельца РУ (на английском языке).

Условия хранения

Хранить флакон при температуре 2 – 8 °С в оригинальной упаковке.

Не замораживать.

Восстановленный/ инфузионный раствор: Хранить не более 12 часов при температуре 20 – 25 °С; не более 24 часов при температуре 2 – 8 °С. Препарат следует использовать сразу после приготовления.

Не замораживать. Не встряхивать!

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года.

Препарат нельзя использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель

Хоспира, Инк.,

1776 Норс Сентенниал Драйв, МакФерсон, 67460, США

Hospira, Inc.,

1776 North Centennial Drive, McPherson, 67460, U.S.A.

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

Такеда Фарма А/С,

Дюбендаль Алле, 10, 2630 Тааструп, Дания

Takeda Pharma A/S,

Dybendal Alle 10, 2630 Taastrup, Denmark

Наименование и страна организации-упаковщика/ Выпускающий контроль качества

Такеда Италиа С.п.А.,

Виа Кроса, 86 – 28065 Черано (Новара), Италия

Takeda Italia S.p.A.,

Via Crosa, 86 – 28065 Cerano (NO), Italy

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Такеда Казахстан»

г. Алматы, ул. Шашкина 44

Номер телефона (727) 2444004

Номер факса (727) 2444005

Адрес электронной почты DSO-KZ@takeda.com

 

Глава представительства Жангельдина Л.А.

Прикрепленные файлы

695042681477975735_ru.doc 139.5 кб
201830931477977447_kz.doc 183 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники