Войти

Целзентри™ (300 мг) Маравирок

Производитель: Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Maraviroc
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№020201
Дата регистрации: 04.11.2013 - 04.11.2018

Инструкция

Торговое название

Целзентри™

Международное непатентованное название

Маравирок

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг и 300 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – маравирок 150 мг или 300 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, натрия крахмала гликолят, магния стеарат,

состав оболочки: Опадрай® II голубой (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол 3350, лецитин соевый, алюминиевый лак на основе индигокармина (Е132)).

Описание

Таблетки 150 мг

Двояковыпуклые таблетки эллиптической формы, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с гравировкой «MVC 150» на одной стороне и гладкие с другой

Таблетки 300 мг

Двояковыпуклые таблетки эллиптической формы, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с гравировкой «MVC 300» на одной стороне и гладкие с другой

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты прочие. Маравирок

Код АТХ J05AX09

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

Величина абсорбции является переменной с несколькими пиками. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается в среднем через 2 часа (0.5 – 4 часа) после однократного перорального приема 300 мг маравирока. При пероральном приеме маравирока в дозе, превышающей 1200 мг, фармакокинетика препарата нелинейная.

Абсолютная биодоступность маравирока в дозировке 100 мг составляет 23% и предполагаемая биодоступность в дозировке 300 мг составляет 33%.

Маравирок является субстратом для транспортного Р-гликопротеина, обеспечивающего выход веществ из клетки.

Маравирок можно принимать в рекомендованных дозах независимо от приема пищи.

Распределение

Связывается (примерно 76%) с белками плазмы крови человека и слабо связывается с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. Объем распределения маравирока составляет примерно 194 л.

Метаболизм

Исследования с использованием микросом печени человека и экспрессируемых ферментов продемонстрировали, что маравирок, в основном, метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450 до метаболитов, которые не активны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro показали, что изофермент CYP3A является основным изоферментом, ответственным за метаболизм маравирока. В то же время, полиморфные изоферменты CYP2C9, CYP2D6 и CYP2C19 не связаны значимо с метаболизмом маравирока.

Маравирок является основным циркулирующим веществом после однократного перорального приема дозы 300 мг. Наиболее значимым циркулирующим метаболитом у человека является вторичный амин, образованный путем N-дезалкилирования, и не обладающий значимой фармакологической активностью. Другие метаболиты представляют собой продукты моноокисления.

Выведение

При назначении маравирока в дозе 300 мг примерно 20% от принятой дозы выводится почками, а 76% - через кишечник в течение 168 часов. Маравирок является основным веществом, присутствующим в моче (в среднем, 8% от дозы) и кале (в среднем, 25% от дозы). Остальная часть выводится в виде метаболитов. После внутривенного введения (30 мг), период полувыведения маравирока составил 13,2 часов, 22% дозы выводилось в неизмененном виде почками, а значения общего клиренса и почечного клиренса составили 44,0 л/ч и 10,2 л/ч, соответственно.

Фармакокинетика у детей

Фармакокинетика маравирока у детей младше 18 лет не изучалась.

Фармакокинетика у пожилых людей

Зависимости показателей фармакокинетики от возраста в пределах возрастной группы 16-65 лет не выявлено. Фармакокинетика маравирока у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Нарушение функции почек

Было показано, что фармакокинетика маравирока у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не отличается от фармакокинетики у пациентов с нормальной функцией почек. В связи с этим нет необходимости в коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью в отсутствии ингибиторов изофермента CYP3A.

Однако, показано, что дополнительное назначение саквинавира/ритонавира (1000/100 мг х 2 р/день) в течение семи дней пациентам с почечной недостаточностью средней степени существенно изменяет фармакокинетику маравирока. В данной группе пациентов концентрация маравирока была ниже терапевтической. Таким образом, пациентам с почечной недостаточностью и получающим маравирок совместно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A необходима коррекция дозы маравирока (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Маравирок метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании сравнивалась фармакокинетика однократного приема 300 мг маравирока у пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью, n=8) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью, n=8) степенями тяжести нарушения функции печени, в сравнении со здоровыми пациентами. Средние геометрические значения Cmax и площади под кривой «концентрация-время» (AUClast) были на 11% и 25%, соответственно, выше для пациентов с легкой степенью нарушения функции печени, и на 32% и 46% выше для пациентов со средней степенью нарушения функции печени, в сравнении с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени фармакокинетика маравирока не изучалась.

Раса

Коррекция дозы препарата не требуется.

Половая принадлежность

Коррекция дозы препарата не требуется.

Фармакодинамика

Механизм действия

Целзентри™ принадлежит к классу препаратов – антагонистов хемокиновых рецепторов ССR5. Рецептор CCR5 клетки-мишени необходим для связывания ВИЧ с клеткой и для проникновения вируса внутрь клетки. Целзентри™ селективно связывается с хемокиновыми рецепторами CCR5, предотвращая проникновение ВИЧ-1, тропного к данным рецепторам, внутрь клетки.

Противовирусная активность в культуре клеток

Ингибирующая концентрация, при которой активность возбудителя in vitro подавляется на 90 % (ЕC90), в 43 первичных клинических изолятах ССR5-тропного ВИЧ-1 составила 0,57 (0,06 – 10,7) нг/мл, без значимых изменений между различными протестированными подтипами.

Противовирусная активность препарата против ВИЧ-2 не была исследована.

При совместном использовании с другими антиретровирусными препаратами в культуре клеток, препарат Целзентри™ не продемонстрировал антагонизма с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ, а также ингибитором слияния – энфувиртидом.

Резистентность

Устойчивость вируса к Целзентри™ может проявляться двумя путями: за счет селекции вируса, способного связываться с хемокиновыми рецепторами CXCR4 в качестве ко-рецептора для входа в клетку (CXCR4-тропный вирус), либо селекции вируса, продолжающего использовать исключительно ССR5 (ССR5-тропный вирус) в присутствии Целзентри™.

Резистентность в культуре клеток

Варианты ВИЧ-1, обладающие пониженной чувствительностью к Целзентри™, были отобраны в культуре клеток CCR5-тропных клинических вирусных изолятов. Устойчивые к Целзентри™ вирусы оставались CCR5-тропными, конверсии CCR5-тропного вируса в CXCR4-тропный не происходило.

Фенотипическая резистентность: кривые зависимости ингибирующих концентраций для устойчивых к маравироку вирусов не достигали 100% угнетения в испытаниях, использовавших серии разведений маравирока.

Генотипическая резистентность: было обнаружено накопление мутаций в оболочечном гликопротеине gp120 (вирусный белок, который связывается с ко-рецептором CCR5). Положение этих мутаций в различных изолятах не было постоянным.

Перекрестная резистентность: все клинические изоляты ВИЧ-1, устойчивые к НИОТ, ННИОТ, ИП ВИЧ и энфувиртиду, были чувствительны к маравироку в культуре клеток. Устойчивые к маравироку вирусы в культуре клеток оставались чувствительными к ингибитору слияния энфувиртиду и к ИП ВИЧ саквинавиру.

In vivo

Оба пути развития устойчивости наблюдались в клинических исследованиях препарата Целзентри™ как у пациентов, ранее не получавших лечения, так и с ранее проводившейся антиретровирусной терапией.

Наличие CXCR4-тропного вируса при неудаче лечения обусловлено его присутствием исходно. Проведение теста для исключения присутствия этого варианта ВИЧ до назначения препарата Целзентри™ сокращает риск неудачи терапии, связанной с данным путем развития устойчивости.

При неудаче лечения пациентов с R-5 вирусов предполагается назначение препарата Целзентри™ только в том случае, если значение максимального процентного ингибирования составляет ≥95%. Развитие резистентности R-5 вируса посредством увеличение ЕС50 не является важным механизмом развития неудачи проводимой терапии.

Ключевая мутация V-3 участка не может рассматриваться в качестве механизма развития генотипической резистентности в связи с высокой степенью изменчивости V-3 последовательности и низкого количества анализируемых образцов.

Резистентность у пациентов с ранее проводившейся антиретровирусной терапией

В пилотных исследованиях у 7,6% пациентов, получавших антиретровирусную терапию ранее, за период между скринингом и началом лечения (4 – 6 недель) изменялся тропизм вирусов с ССR5 на CXCR4 либо двойной/смешанный.

Резистентность у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию

В пилотных исследованиях у 3,8% пациентов за период между скринингом и началом лечения (4 – 6 недель) изменялся тропизм вирусов с ССR5 на CXCR4 либо двойной/смешанный.

Показания к применению

- лечение ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, инфицированных ВИЧ-1 с тропизмом только к CCR5 ко-рецептору в комбинации с другими антиретровирусными препаратами

Способ применения и дозы

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ- инфицированных пациентов.

Перед началом лечения следует учесть:

  • Назначение Целзентри™ пациенту осуществляется только после изучения тропизма, устойчивости вируса, а также анамнеза лечения

  • Применение Целзентри™ не рекомендуется пациентам с двойным/смешанным или CXCR4-тропным ВИЧ-1

Целзентри™ следует использовать исключительно в тех случаях, когда с помощью адекватно валидированного и чувствительного метода (например, методом Monogram Trofile) определяется только CCR5-тропный ВИЧ-1 (т.е. не определяется вирус с тропизмом к CXCR4 или имеющий двойной / смешанный тропизм). Тропизм вируса нельзя определить на основании анамнеза лечения или оценки находившихся на хранении образцов крови пациента.

У ВИЧ-1-инфицированных пациентов с течением времени происходят изменения тропизма вируса, поэтому необходимо начинать лечение вскоре после определения тропизма.

В настоящее время отсутствует информация о переключении пациентов с антиретровирусной терапии препаратами других классов на препарат Целзентри™, в связи с чем следует рассмотреть другие варианты лечения у пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой.

Препарат принимается внутрь вне зависимости от приема пищи.

Взрослые

Рекомендованная доза составляет 150 мг, 300 мг или 600 мг два раза в день, в зависимости от сопутствующего приема антиретровирусных препаратов или других лекарственных средств.

Таблица 1. Режим дозирования Целзентри™ в сочетании с другими лекарственными препаратами

Сопутствующие лекарственные препараты

Рекомендованная доза Целзентри™

Ингибиторы изофермента CYP3A (с индуктором изофермента CYP3A или без него), включая:

ингибиторы протеазы ВИЧ (кроме типранавира/ритонавира), кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, делавердин и другие мощные ингибиторы изофермента CYP3A (нефазодон, телитромицин), боцепревир, телапревир

150 мг 2 раза в день

Другие сопутствующие препараты, которые не являются потенциальными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A, включая ралтегравир, типранавир/ритонавир, невирапин, все НИОТ и энфувиртид

300 мг 2 раза в день

Индукторы изофермента CYP3A (без мощного ингибитора изофермента CYP3A), включая:

эфавиренз, этравирин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин

600 мг 2 раза в день

Применение в педиатрии

Нет данных о фармакокинетике, эффективности и безопасности препарата у детей младше 18 лет, в связи с чем применение Целзентри™ у данной категории лиц не рекомендуется.

Пожилые пациенты

Опыт применения у пациентов старше 65 лет ограничен, в связи с чем при применении препарата следует соблюдать осторожность.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекции дозы не требуется, тем не менее при применении препарата следует соблюдать осторожность.

Пациенты с нарушением функции почек

Необходима коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек, получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A, такие как ингибиторы протеазы (кроме типранавира/ритонавира и фосампренавира/ритонавира), боцепревир, телапревир, делавиридин, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, нефазодон, телитромицин.

Целзентри™ следует использовать с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), принимающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A.

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин), включая терминальную почечную недостаточность, требующую гемодиализа, следует модифицировать дозирование Целзентри™ каждые 24 часа, если он назначается в сочетании с ингибиторами изофермента CYP3A. В отсутствии ингибиторов изофермента CYP3A коррекция дозы и интервала приема Целзентри™ не требуется.

В таблице 2 указаны рекомендации по коррекции интервалов между приемами препарата. Следует внимательно следить за клиническим ответом на лечение пациентов с нарушением функции почек.

Таблица 2. Кратность коррекции дозирования для пациентов с нарушением функции почек

Сопутствующие лекарственные препараты

Клиренс креатинина < 80 мл/мин (включая пациентов на гемодиализе)

Без мощных ингибиторов изофермента CYP3A или совместно с типранавиром/ритонавиром

Нет рекомендаций по модификации дозы и интервала приема (300 мг каждые 12 часов)

При совместном использовании с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, например, с лопинавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром, саквинавиром/ритонавиром атазанавиром/ритонавиром, кетоконазолом, боцепревиром, телапревиром

150 мг каждые 24 часа

При совместном использовании с фоcампренавиром/ритонавиром

150 мг каждые 12 часов

Побочные действия

Данные получены от 1374 ВИЧ-1 инфицированных пациентов, включая 426 пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, и 360 ранее нелеченных пациентов, получавших препарат Целзентри™ в дозе 300 мг один раз в сутки; а также 414 пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, и 174 ранее нелеченных пациентов, с дальнейшим приемом Целзентри™ в дозе 300 мг два раз в сутки.

В зависимости от частоты выявления побочных явлений, их можно условно разделить на следующие категории: очень часто (частота выше 1/10), часто (частота от 1/100 до 1/10), нечасто (частота от 1/1000 до 1/100), редко (частота от 1/10 000 до 1/1000) и очень редко (частота ниже 1/10000), неизвестно (частота неизвестна)

Часто

- анемия

- анорексия, депрессия, бессонница, патологические сновидения

- кашель

- боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, вздутие живота, запор, диарея, атония и гипотония кишечника, гастроэзофагальный рефлюкс

- сыпь, алопеция

- периферическая нейропатия, головокружение, парестезии, нарушение вкуса, сонливость

- спазмы в мышцах, боль в спине, боль в конечностях, боль в шее, артралгии

- астения, утомляемость, снижение массы тела

- повышение активности аланин-аминотрансферазы, аспартат-аминотрансферазы, креатин-фосфокиназы, гамма-глутамилтрансферазы

Нечасто

- кандидоз пищевода

- пневмония

- судороги

- миозит

- почечная недостаточность, протеинурия

- гипербилирубинемия

Редко

- гранулоцитопения, гипопластическая анемия

- абдоминальные опухоли, диффузная В-крупноклеточная лимфома, болезнь Ходжкина, холангиокарцинома, метастазы в кости, метастазы в печень, метастазы в брюшину, рак носоглотки, рак пищевода

- панцитопения, гранулоцитопения

- ишемическая болезнь сердца

- печеночная недостаточность, желтуха (в том числе холестатическая), цирроз печени

- мышечная атрофия

Очень редко

- повышение активности алкалин-фосфотазы

- синдром Стивенса-Джонсона

- токсический эпидермальный некролиз

Неизвестно

- остеонекроз (чаще у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ, получающих длительное время комбинированную противовирусную терапию)

Постмаркетинговые данные

- тяжелые реакции гиперчувствительности, включая лекарственную сыпь, сопровождающуюся эозинофилией и другими системными симптомами, кожные реакции

- токсический гепатит, печеночная недостаточность с проявлениями аллергического характера

- ортостатическая гипотензия, которая может приводить к потере сознания пациента

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в первые несколько недель или месяцев от начала высокоактивной антиретровирусной терапии могут появиться симптомы воспалительных реакций в результате обострения вторичных инфекций, протекавших в бессимптомной форме.

Противопоказания

- гиперчувствительность к любому компоненту препарата, в том числе к сое или арахису

- одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой продырявленный

- детский и подростковый возраст до 18 лет

- период лактации

Лекарственные взаимодействия

Целзентри™ является субстратом изофермента CYP3A4. Сопутствующее использование Целзентри™ с лекарственными индукторами изофермента CYP3A может снизить концентрацию маравирока в плазме крови и ослабить его терапевтический эффект. Совместное использование Целзентри™ с лекарственными препаратами, угнетающими изофермент CYP3A, может повысить концентрацию маравирока в плазме крови. При сопутствующем использовании Целзентри™ с ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A требуется коррекция дозы.

Дальнейшие детали относительно сопутствующего использования лекарственных препаратов представлены ниже (см. Таблицу 3).

Целзентри™ не обладает угнетающим действием в отношении какого-либо из основных изоферментов цитохрома P450 в клинически значимых концентрациях (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4).

Целзентри™ не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику мидазолама, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоногрестел), или на соотношение 6β-гидроксикортизол/кортизол в моче, предполагая отсутствие угнетения или индукции изофермента CYP3A4 in vivo. При более высокой экспозиции Целзентри™ нельзя исключить возможное угнетение изофермента CYP2D6. На основании данных, полученных in vitro и в клинических исследованиях, вероятность влияния маравирока на фармакокинетику сопутствующих препаратов низка.

При использовании Целзентри™ без ингибиторов изофермента CYP3A, его почечный клиренс составляет примерно 23%. Так как задействованы и пассивный, и активный механизмы, есть вероятность конкуренции за выведение с другими активными веществами, выводящимися почками.

Однако сопутствующее использование Целзентри™ с тенофовиром и ко-тримоксазолом (содержит триметоприм, ингибитор почечного катионного транспорта) не оказывает влияние на фармакокинетику маравирока.

Кроме того, сопутствующее использование Целзентри™ с ламивудином/зидовудином не показало влияния маравирока на фармакокинетику ламивудина (выводится преимущественно почками) или зидовудина (не связанный с цитохромом Р450 метаболизм и почечный клиренс). Целзентри™ ингибирует in vitro P-гликопротеин (ЕC50 составляет 183 мкмоль/л). Тем не менее, Целзентри™ не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дигоксина in vivo, предполагая, что маравирок не подавляет и не индуцирует активность P-гликопротеина.

Таблица 3. Взаимодействие с другими препаратами и рекомендации по их дозированию

Лекарственные препараты

(доза Целзентри™, использовавшаяся в исследовании)

Изменение среднего геометрического AUC12 (мкг х час/мл) и

Cmax (мкг/мл) по отношению к исходному значению:

↔ - не изменяется

↑ - повышается

↓ - снижается

Рекомендации относительно совместного использования

АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

НИОТ

Ламивудин, 150 мг 2 раза в день

(Целзентри™, 300 мг 2 раза в день)

AUC12 ламивудина: ↔ 1,13

Cmax ламивудина: ↔ 1,16

Концентрация маравирока не определялась, влияния не ожидается

Целзентри™ в дозе 300 мг 2 раза в день и сопутствующие НИОТ можно использовать без коррекции дозы.

Тенофовир, 300 мг 1 раз в день

(Целзентри™, 300 мг 2 раза в день)

AUC12 маравирока: ↔ 1,03

Cmax маравирока: ↔ 1,03

Концентрация тенофовира не определялась, влияния не ожидается.

Зидовудин, 300 мг 2 раза в день

(Целзентри™, 300 мг 2 раза в день)

AUC12 зидовудина: ↔ 0,98

Cmax зидовудина: ↔ 0,93

Концентрация маравирока не определялась, влияния не ожидается.

ННИОТ

   

Эфавиренз, 600 мг 1 раз в день

(Целзентри™, 100 мг 2 раза в день)

AUC12 маравирока: ↓ 0,55

Cmax маравирока: ↓ 0,49

Концентрация эфавиренза не измерялась, влияния не ожидается.

Дозу Целзентри™ следует повысить до 600 мг 2 раза в день при сопутствующем использовании с эфавирензем и в отсутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4. Для комбинации с эфавирензем и ИП ВИЧ см. ниже.

Невирапин, 200 мг 2 раза в день

(однократный прием Целзентри™, 300 мг)

AUC12 маравирока: ↔ в сравнении с контролем.

Cmax маравирока: ↑ в сравнении с контролем.

Концентрация невирапина не измерялась, влияния не ожидается.

Целзентри™ в дозе 300 мг 2 раза в день и невирапин можно использовать совместно без коррекции дозы.

Этравирин 200 мг 2 раза в день

(Целзентри™, 300 мг 2 раза в день)

 

Маравирок AUC12: ↓ 0,47

Маравирок Cmax: ↓ 0,40

Этравирин AUC12: ↔ 1,06

Этравирин Cmax: ↔ 1,05

Этравирин C12: ↔ 1,08.

Дозу Целзентри™ следует повысить до 600 мг 2 раза в день при совместном использовании с этравирином и в отсутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4. Для комбинации с этравирином и ИП ВИЧ см. ниже.

Делавердин

 

Ограниченные данные о совместном применении. Делавердин – мощный ингибитор CYP3A4

Целзентри™ в дозе 150 мг 2 раза в день

Ингибиторы протеазы HCV (вируса гепатита С)

Боцепревир 800 мг 3 раза в день (Целзентри™, 150 мг 2 раза в день)

 

Боцепревир 800 мг 3 раза в день (Целзентри™, 150 мг 2 раза в день)

 

Боцепревир 800 мг 3 раза в день (Целзентри™, 150 мг 2 раза в день)

 

Телапревир 750 мг 3 раза в день (Целзентри™, 150 мг 2 раза в день)

 

Телапревир 750 мг 3 раза в день (Целзентри™, 150 мг 2 раза в день)

 

Телапревир 750 мг 3 раза в день (Целзентри™, 150 мг 2 раза в день)

 

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Атазанавир, 400 мг 1 раз в день

(Целзентри™, 300 мг 2 раза в день)

AUC12 маравирока: ↑ 3,57

Cmax маравирока: ↑ 2,09

Концентрация атазанавира не определялась, влияния не ожидается.

При совместном приеме с ИП ВИЧ, дозу Целзентри™ следует снижать до 150 мг 2 раза в день; за исключением комбинации с типранавиром/ритонавиром, когда следует использовать дозу 300 мг 2 раза в день.

Целзентри™ не оказывает значимого влияния на концентрации ИП ВИЧ.

Атазанавир/ритонавир, 300 мг/100 мг один раз в день (Целзентри™, 300 мг 2 раза в день)

AUC12 маравирока: ↑ 4,88

Cmax маравирока: ↑ 2,67

Концентрация атазанавира /ритонавира не измерялась, влияния не ожидается.

 

Лопинавир/ритонавир, 400 мг/100 мг 2 раза в день

(Целзентри™, 300 мг 2 раза в день)

AUC12 маравирока: ↑ 3,95

Cmax маравирока: ↑ 1,97

Концентрация лопинавира /ритонавира не измерялась, влияния не ожидается.

Саквинавир/ритонавир, 1000 мг/100 мг 2 раза в день

(Целзентри™, 100 мг 2 раза в день)

AUC12 маравирока: ↑ 9,77

Cmax маравирока: ↑ 4,78

Концентрация саквинавира /ритонавира не измерялась, влияния не ожидается.

Дарунавир/ритонавир,

600 мг/100 мг 2 раза в день

(Целзентри™, 150 мг 2 раза в день)

AUC12 маравирока: ↑ 4,05 Cmax маравирока: ↑ 2,29

Концентрации дарунавира/ритонавира соответствовали историческим данным.

Нелфинавир

Данные по совместному использованию с нелфинавиром ограничены. Нелфинавир является мощным ингибитором изофермента CYP3A4, и ожидается, что он будет повышать концентрацию маравирока.

Индинавир

Данные по совместному использованию с индинавиром ограничены. Индинавир является мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Данные популяционного фармакокинетического анализа в ходе 3-ей фазы исследований свидетельствуют о том, что при совместном применении с индинавиром требуется снижение дозы маравирока.

Фосампренавир/ритонавир

700 мг/100 мг два раза в день (Целзентри™, 300 мг 2 раза в день)

Или

1400 мг/100 мг один раз в день (Целзентри™, 300 мг 1 раз в день)

Фосампренавир является умеренным ингибитором изофермента CYP3A4.

Типранавир/ритонавир, 500 мг/200 мг 2 раза в день

(Целзентри™, 150 мг 2 раза в день)

AUC12 маравирока: ↔ 1,02

Cmax маравирока: ↔ 0,86

Концентрации типранавира /ритонавира согласуются с контролем.

Целзентри™ в дозе 300 мг 2 раза в день и типранавир/ритонавир можно использовать совместно без коррекции дозы.

ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ

   

Ралтегравир 400 мг 2 раза в день

(Целзентри™, 300 мг 2 раза в день)

Маравирок AUC12: ↓ 0,86

Маравирок Cmax: ↓ 0,79

Ралтегравир AUC12: ↓ 0,63

Ралтегравир Cmax: ↔ 0,67

Ралтегравир C12: ↓ 0,72.

Клинически значимых взаимодействий не отмечено. Целзентри™ 300 мг х 2 раза в день и ралтегравир можно использовать совместно без коррекции дозы.

Элвитегравир/ритонавир 150 мг/100 мг 1 раз в день

(Целзентри™, 300 мг 2 раза в день)

Маравирок AUC12: ↑ 2,86

Маравирок Cmax: ↑ 2,15

Маравирок C12: ↑ 4,23

Элвитегравир AUC24:

↔ 1,07

Элвитегравир Cmax: ↔ 1,01

Элвитегравир C24: ↔ 1,09

Доза Целзентри™ должна быть снижена до 150 мг х 2 раза в день при совместном применении с элвитегравиром

ННИОТ + ИП ВИЧ

Эфавиренз, 600 мг один раз в день+лопинавир/ритонавир, 400 мг/100 мг 2 раза в день

(Целзентри™, 300 мг 2 раза в день)

AUC12 маравирока: ↑ 2,53

Cmax маравирока: ↑ 1,25

Концентрации эфавиренза и лопинавира/ритонавира не измерялись, так как влияния не ожидается.

Доза Целзентри™ должна быть снижена до 150 мг х 2 раза в день при совместном применении с эфавирензом или этравирином и ИП ВИЧ (за исключением фосампренавира/ритонавира, когда доза Целзентри™ должна составлять 300 мг х 2 раза в день, или типринавира/ритонавира когда доза Целзентри™ должна составлять 600 мг х 2 раза в день).

Эфавиренз, 600 мг 1 раз в день + саквинавир/ритонавир, 1000 мг/100 мг 2 раза в день

(Целзентри™, 100 мг 2 раза в день)

AUC12 маравирока: ↑ 2,53

Cmax маравирока: ↑ 1,25

Концентрации эфавиренза и саквинавира/ритонавира не измерялись, так как влияния не ожидается.

Эфавиренз и атазанавир/ритонавир или дарунавир/ритонавир

Не изучалось. На основании данных о степени угнетения атазанавиром/ритонавиром или дарунавиром/ритонавиром в отсутствии эфавиренза, ожидается повышение концентрации маравирока.

Этравирин и дарунавир/ритонавир

(Целзентри™ 150 мг х 2 раза в день)

Маравирок AUC12: ↑ 3,10

Маравирок Cmax: ↑ 1,77

Этравирин AUC12: ↔ 1,00

Этравирин Cmax: ↔ 1,08

Этравирин C12: ↓ 0,81

Дарунавир AUC12: ↓ 0,86

Дарунавир Cmax: ↔ 0,96

Дарунавир C12: ↓ 0,77

Ритонавир AUC12: ↔ 0,93

Ритонавир Cmax: ↔ 1,02

Ритонавир C12: ↓ 0,74

Этравирин и лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир или атазанавир/ритонавир

Не изучалось. На основании данных о степени угнетения лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир или атазанавир/ритонавир в отсутствии этравирина, ожидается повышение концентрации маравирока.

АнтибАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Сульфаметоксазол/ триметоприм, 800 мг/160 мг 2 раза в день

(Целзентри™, 300 мг 2 раза в день)

AUC12 маравирока: ↔ 1,11

Cmax маравирока: ↔ 1,19

Концентрации сульфаметоксазола /триметоприма не измерялись, так как влияния не ожидается.

Целзентри™ в дозе 300 мг 2 раза в день и сульфаметоксазол /триметоприм можно использовать одновременно без коррекции дозы.

Рифампицин, 600 мг 1 раз в день

(Целзентри™, 100 мг 2 раза в день)

AUC маравирока: ↓ 0,37

Cmax маравирока: ↓ 0,34

Концентрации рифампицина не измерялись, так как влияния не ожидается.

Дозу Целзентри™ следует повысить до 600 мг 2 раза в день при совместном использовании с рифампицином при отсутствии мощного ингибитора изофермента CYP3A4. Эта коррекция дозы не изучалась у пациентов с ВИЧ.

Рифампицин + эфавиренз

Комбинация с двумя индукторами не изучалась. Имеется риск образования субоптимальной концентрации маравирока с риском потери ответа со стороны вируса и развития устойчивости.

Сопутствующее использование Целзентри™ и комбинации рифампицин + эфавиренз не рекомендуется.

Рифабутин + ИП ВИЧ

Комбинация не изучалась. Рифабутин является более слабым индуктором микросомальных ферментов печени, чем рифампицин. При комбинировании рифабутина с ИП ВИЧ, которые являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, ожидается ингибирующее действие в отношении маравирока.

При совместном использовании с рифабутином и ИП ВИЧ (кроме типранавира/ритонавира, когда должна использоваться доза 300 мг 2 раза в день), дозу маравирока следует снизить до 150 мг 2 раза в день.

Кларитромицин, телитромицин

Комбинация не изучалась, однако оба являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, и ожидается повышение концентрации маравирока.

При совместном использовании с кларитромицином и телитромицином, дозу Целзентри™ следует снизить до 150 мг 2 раза в день.

Противогрибковые препАраты

Кетоконазол, 400 мг 1 раз в день

(Целзентри™, 100 мг 2 раза в день)

AUCtau маравирока: ↑ 5,00

Cmax маравирока: ↑ 3,38

Концентрация кетоконазола не измерялась, так как влияния не ожидается.

При совместном использовании с кетоконазолом, дозу маравирока следует снизить до 150 мг 2 раза в день.

Итраконазол

Комбинация не изучалась. Итраконазол является мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и ожидается, что он будет повышать концентрацию маравирока.

При совместном использовании с итраконазолом, дозу Целзентри™ следует снизить до 150 мг 2 раза в день.

Флуконазол

Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Предполагается, что коррекция дозы маравирока не требуется.

Следует проявлять осторожность при совместном использовании Целзентри™ в дозе 300 мг 2 раза в день и флуконазола.

Противовирусные препараты

Средства для лечения вирусного гепатита C

Комбинация с пэгилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином не изучалась, взаимодействия не ожидается.

Целзентри™ в дозе 300 мг 2 раза в день и пэгилированный интерферон альфа-2а или рибавирин можно использовать одновременно без коррекции дозы.

Препараты, вызывающие зависимость

Метадон

Комбинация не изучалась, взаимодействия не ожидается.

Целзентри™ в дозе 300 мг 2 раза в день можно использовать одновременно с метадоном без коррекции дозы.

Бупренофин

Комбинация не изучалась, взаимодействия не ожидается.

Целзентри™ в дозе 300 мг 2 раза в день можно использовать одновременно с бупренофином без коррекции дозы.

Гиполипидемические препараты

Статины

Комбинация препаратов не изучалась, взаимодействия не ожидается.

Целзентри™ в дозе 300 мг 2 раза в день можно использовать одновременно со статинами без коррекции дозы.

Пероральные контрацептивы

Этинилэстрадиол, 30 мкг 1 раз в день

(Целзентри™, 100 мг 2 раза в день)

AUCt этинилэстрадиола:: ↔ 1,00

Cmax этинилэстрадиола: ↔ 0,99

Концентрации маравирока не определялись, взаимодействия не ожидается.

Целзентри™ в дозе 300 мг 2 раза в день и этинилэстрадиол можно использовать одновременно без коррекции дозы.

Левоноргестрел, 150 мкг 1 раз в день

(Целзентри™, 100 мг 2 раза в день)

AUC12 левоноргестрела:: ↔ 0,99

Cmax левоноргестрела: ↔ 1,01

Концентрации маравирока не определялись, взаимодействия не ожидается.

Целзентри™ в дозе 300 мг 2 раза в день и левоноргестрел можно использовать одновременно без коррекции дозы.

Снотворные препараты

Бензодиазепины

Мидазолам, 7,5 мг, однократный прием

(Целзентри™, 300 мг 2 раза в день)

AUC мидазолама: ↔ 1,18

Cmax мидазолама: ↔ 1,21

Концентрации маравирока не определялись, взаимодействия не ожидается.

Целзентри™ в дозе 300 мг 2 раза в день и мидазолам можно использовать одновременно без коррекции дозы.

Препараты на растительной основе

Зверобой продырявленный

(Hypericum Perforatum)

Предполагается, что совместное применение маравирока и Зверобоя продырявленного может частично снизить концентрацию маравирока до субоптимального уровня, что может привести к потере вирусологического контроля и возможной резистентности к маравироку.

Не рекомендуется совместное применение Целзентри™ и Зверобоя продырявленного или продуктов его содержащих.

Антиаритмические препартаты

Дигоксин 0.25 мг однократно

(Целзентри™, 300 мг 2 раза в день)

AUC дигоксина: ↔ 1,00

Cmax дигоксина: ↔ 1,04

Концентрации маравирока не определялись, взаимодействия не ожидается.

Целзентри™ в дозе 300 мг 2 раза в день

Особые указания

Терапия должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Тропизм

Препарат Целзентри™ должен назначаться как часть антиретровирусной терапии в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, к которым чувствителен данный пациент. Перед началом лечения следует учесть:

  • Назначение препарата Целзентри™ пациенту осуществляется после изучения тропизма, устойчивости вируса, а также анамнеза лечения

  • Применение Целзентри™ не рекомендуется пациентам с двойным/смешанным или CXCR4-тропным ВИЧ-1

Препарат Целзентри™ следует использовать исключительно в тех случаях, когда с помощью адекватно валидированного и чувствительного метода (например, Monogram Trofile) определяется только CCR5-тропный ВИЧ-1 (т.е. не определяется вирус с тропизмом к CXCR4 или имеющий двойной / смешанный тропизм). Тропизм вируса нельзя определить на основании анамнеза лечения или оценки находившихся на хранении образцов крови пациента.

У ВИЧ-1-инфицированных пациентов с течением времени происходят изменения тропизма вируса, поэтому необходимо начинать лечение вскоре после определения тропизма.

На основании имеющихся данных клинических исследований, Целзентри™ не рекомендуется применять у ранее нелеченных пациентов.

Нарушения функции печени

В клинических исследованиях у пациентов с ВИЧ, ранее получавших антиретровирусную терапию, на фоне приема препарата Целзентри™ отмечалось повышение частоты нежелательных реакций со стороны печени, в то же время в целом не наблюдалось повышения частоты случаев отклонений функциональных печеночных тестов до уровня 3-4 степени тяжести по шкале ACTG (AIDS Clinical Trial Group – группа, проводящая клинические испытания в области лечения СПИД, США).

Еще меньшее количество случаев поражения гепатобилиарной системы отмечено у ранее не получавших терапию пациентов. Частота побочных эффектов со стороны печени и отклонения печеночных функциональных тестов 3-4 степени по шкале ACTG были сопоставимы между группами, получавшими Целзентри™ и эфавиренз. У пациентов с заболеваниями печени, включая хронический активный гепатит во время комбинированной антиретровирусной терапии, может повышаться частота нарушения функции печени, поэтому таких пациентов следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой ведения пациентов с заболеваниями печени.

В связи с тем, что имеется недостаточное количество данных о пациентах с сопутствующим гепатитом B или C, следует проявлять особую осторожность при лечении этих пациентов препаратом Целзентри™, а также при сопутствующем назначении других препаратов для лечения данных гепатитов, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению данных препаратов для более детального изучения.

Во время терапии препаратом Целзентри™ у пациентов отмечались случаи гепатотоксичности с признаками аллергической реакции. У всех пациентов с признаками или симптомами острого гепатита, особенно при подозрении на гиперчувствительность к препарату или при повышении активности «печеночных» трансаминаз в сочетании с сыпью или другими симптомами возможной гиперчувствительности (зудящая сыпь, эозинофилия или повышение концентрации IgE в плазме) прием Целзентри™ следует немедленно прекратить.

Безопасность и эффективность Целзентри™ у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени не изучалась, поэтому у таких пациентов терапию Целзентри™ следует проводить с осторожностью.

Выраженные кожные реакции и реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности, включая выраженные и даже угрожающие жизни реакции, были отмечены у пациентов, принимающих препарат Целзентри™, в большинстве случаев в комбинации с препаратами, на которые могли развиться данные реакции. Данные реакции включали появление сыпи, органические поражения, печеночную недостаточность. Также отмечались случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и другие системные симптомы. В случае развития данных симптомом следует немедленно отменить прием препарата Целзентри™ и препаратов, на прием которых возможно развитие данных реакций. Промедление в отмене препарата Целзентри™ и других потенциально опасных препаратов может привести к развитию реакций, опасных для жизни. Пациент должен находится под контролем врача, включая мониторинг печеночных аминотрансфераз, с применением соответствующей терапии.

Сердечно-сосудистые заболевания

Препарат Целзентри™ следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и гипотензией в анамнезе или при приеме ими препаратов, приводящих к снижению артериального давления.

Ортостатическая гипотензия

В связи с возможностью развития ортостатической гипотензии следует соблюдать осторожность при применении Целзентри™ у пациентов с ортостатической гипотензией в анамнезе или при приеме ими препаратов, приводящих к снижению артериального давления.

Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности, получающие сильные ингибиторы CYP3A или ингибиторы протеазы, находятся под повышенным риском развития ортостатической гипотензии в связи с возможным увеличением концентрации маравирока в плазме.

У пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями ортостатическая гипотензия может привести к развитию осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нарушения функции почек

При отсутствии ингибиторов метаболизма Целзентри™, почечный клиренс составляет примерно 23% от общего клиренса маравирока и, следовательно, не ожидается, что нарушение функции почек сможет значительно увеличить концентрацию маравирока в сыворотке крови.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получающих терапию ИП ВИЧ и препаратом Целзентри™, может повышаться риск развития ортостатической гипотензии. Этот риск связан с увеличением максимальной концентрации маравирока. Максимальный риск ортостатической гипотензии наблюдается при одновременном применении маравирока с ИП ВИЧ, обладающими наиболее мощным ингибирующим эффектом в отношении изофермента CYP3A4 (саквинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир). Пациенты с нарушенной функцией почек чаще страдают сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также подвержены повышенному риску сердечно-сосудистых нежелательных явлений, которые могут быть усугублены ортостатической гипотензией.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в первые несколько недель или месяцев от начала высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) могут появиться симптомы воспалительных реакций в результате обострения вторичных инфекций, протекавших в бессимптомной форме. Такие реакции могут приводить к ухудшению состояния пациента. Примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее известная, как Pneumocystis carinii). Следует выявлять любые симптомы воспаления и при необходимости начинать соответствующее лечение.

Аутоиммунные нарушения (полимиозит, синдром Джуллиана-Барра, диффузный токсический зоб) также встречались при приеме препарата Целзентри™, тем не менее время приступов заболеваний довольно вариабельно и может наступить через много месяцев после начала терапии, в некоторых случаях – в атипичной форме.

Коррекция дозы Следует убедиться, что доза препарата Целзентри™ правильно скорректирована при совместном использовании с ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, так как они могут влиять на концентрацию и терапевтическую эффективность маравирока.

Информация для пациентов

Следует проинформировать пациентов, что антиретровирусная терапия, включая применение препарата Целзентри™, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям половым путем или через контакт с кровью. Пациенты должны продолжать соблюдать все меры предосторожности. Целзентри™ не приводит к эрадикации ВИЧ-1.

Влияние на иммунитет

Антагонисты хемокиновых рецепторов ССR5 могут отрицательно влиять на иммунный ответ при некоторых инфекциях. Это необходимо учитывать при лечении таких инфекций, как активная форма туберкулёза и инвазивные грибковые инфекции.

Остеонекроз

Несмотря на то, что природа остеонекроза считается мультифакториальной (применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелая иммуносупрессия, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза отмечаются чаще у пациентов с ВИЧ и/или при длительном применении ВААРТ. Пациентам необходимо рекомендовать обращаться к врачу в случаях, если их беспокоит боль в суставах или движения в суставе затруднены.

Соевый лецитин

В препарате содержится соевый лецитин, в связи с чем при наличии аллергических реакций на сою или арахис Целзентри™ противопоказан к применению.

Фертильность

Нет данных.

Беременность и период лактации

Клинические данные о применении Целзентри™ во время беременности отсутствуют. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного нежелательного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Целзентри™ следует использовать во время беременности только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли маравирок с грудным молоком. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется отказаться от грудного вскармливания в связи с риском передачи ВИЧ ребенку во время вскармливания. Женщинам, принимающим Целзентри™, рекомендуется воздержаться от грудного вскармливания в связи с риском развития нежелательных явлений у детей.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований влияния на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не проводилось. Целзентри™ может вызывать головокружение, в связи с чем пациентов следует предупредить, что при наличии головокружения им нужно избегать потенциально опасных занятий, таких, как управление автомобилем или работа с механизмами.

Передозировка

Симптомы: ортостатическая гипотензия при применении 1200 мг, удлинение интервала QT, не имеющее клинического значения.

Лечение: специфических антидотов нет. Необходимо придать пациенту горизонтальное положение, тщательно оценить жизненно важные показатели, измерить артериальное давление и сделать ЭКГ.

По показаниям можно вызвать рвоту или провести промывание желудка. Назначение активированного угля может рассматриваться как вспомогательное средство. Так как маравирок умеренно связывается с белками плазмы крови, с целью выведения маравирока может быть использован диализ. Необходимо дальнейшее наблюдение в отделении токсикологии.

Форма выпуска и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг и 300 мг.

По 60 или 180 таблеток помещают в пластиковый флакон из полиэтилена высокой плотности с защитной прокладкой из алюминиевой фольги и полиэтилена с навинчивающейся крышкой, предохраняющей флакон от вскрытия детьми, и приклееной сбоку инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках.

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ/фольги алюминиевой. По 3, 6, 9 ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Дополнительная групповая упаковка содержит 2 упаковки по 90 таблеток.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

4 года

Не принимать после истечения срока годности, указанного на упаковке

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель/Упаковщик

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Германия

Betriebsstratte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg

Владелец регистрационного удостоверения

ViiV Healthcare UK Ltd., Великобритания

980 Great Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS

Целзентри является торговой маркой группы компаний ViiV Healthcare

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Представительство ГлаксоСмитКляйн Экспорт Лтд в Казахстане

050059, г.Алматы, ул.Фурманова, 273

Номер телефона: +77019908566, +7 727 258 28 92, +7 727 259 09 96

Номер факса: + 7 727 258 28 90

Адрес электронной почты: kaz.med@gsk.com

Прикрепленные файлы

134899291477976793_ru.doc 218.5 кб
469632451477977952_kz.doc 289.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники