Войти

Флударабин-Тева Флударабин

Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Производитель: Фармахеми Б.В. (ФХ)
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Fludarabine
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№014863
Дата регистрации: 20.05.2015 - 20.05.2020
Предельная цена: 39 152.34 KZT

Инструкция

Торговое название

Флударабин-Тева

Международное непатентованное название

Флударабин

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 25 мг/ мл

Состав

1 мл концентрата содержит

активное вещество - флударабина фосфат 25 мг,

вспомогательные вещества: маннитол, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Описание

Прозрачный, бесцветный или слегка коричневато-желтого цвета раствор, свободный от посторонних частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Пуриновые аналоги. Флударабин.

Код АТХ L01BB05

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика флударабина (2-фтор-ара-А) изучалась после внутривенной болюсной инъекции и кратковременной инфузии, а также последующей непрерывной инфузии флударабин фосфата (флударабин, 2F-ara-AMP). 2F-ara-AMP представляет собой водорастворимое пролекарство, которое быстро дефосфорилируется в организме человека в нуклеозид флударабина (2-фтор-ара-А). После разовой инфузии стандартной дозы препарата 25 мг/м2 поверхности тела в течение 30 минут максимальная концентрация 2-фтор-ара-А в плазме крови равная 3,5 - 3,7 мкМ достигается к концу инфузии. После пяти введений препарата выявляется умеренное повышение максимальной концентрации до 4,4 - 4,8 мкМ к моменту окончания инфузии. Кумуляции 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии не было отмечено. После окончания инфузии наблюдается трёхфазное снижение концентрации с периодом полувыведения начальной фазы около 5 минут, промежуточной – 1 - 2 часа и терминальной – около 20 часов. 2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Максимальный уровень 2-фтор- ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом наблюдался в среднем к 4 часам и характеризовался значительным колебанием средней пиковой концентрации (в среднем около 20 мкМ). Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была также значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме крови, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 часов.

Фармакодинамика

Флударабин содержит флударабин фосфат, водорастворимый фторированный нуклеотид, аналог противовирусного агента, видарабина, 9-в-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватывается клетками и затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза малигнизированных клеток.

Показания к применению

- хронический лимфоцитарный В-клеточный лейкоз (ХЛЛ) у пациентов с клеточным резервом костного мозга.

Лечение флударабином, как препаратом первой линии терапии, следует начинать только пациентам с запущенным заболеванием, лучевой болезнью III/IV стадии (Binet, стадия C), или лучевой болезнью I/II стадии (Binet, стадия А/В), когда у пациента отмечаются симптомы или доказательства прогрессирования заболевания.

Способ применения и дозы

Флударабин следует принимать под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт в проведении противоопухолевой терапии.

Флударабин следует вводить только внутривенно!

Не получено ни одного сообщения о случае внесосудистого введения флударабина, которое могло бы привести к серьезным местным побочным реакциям. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого попадания препарата.

Рекомендованная доза составляет 25 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 последовательных дней каждые 28 дней.

Требуемую дозу (рассчитанную исходя из поверхности тела больного) набирают в шприц. Затем эту дозу разводят в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят внутривенно струйно медленно или разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят внутривенно капельно примерно в течение 30 минут. Рекомендуется назначать Флударабин-Тева до достижения терапевтического ответа (полной или частичной ремиссии), который обычно наблюдается после шести циклов и затем назначение препарата должно быть прекращено.

Пациенты, проходящие лечение с применением Флударабина-Тева должны находиться под внимательным наблюдением на предмет восприимчивости и токсичности. Индивидуальная доза должна быть внимательно отрегулирована, в соответствии с полученными в результате наблюдения данными о гематологической токсичности.

Печеночная недостаточность

Нет данных относительно применения флударабина пациентами с заболеваниями печени. В отношении такой группы пациентов применение Флударабина следует осуществлять с осторожностью и назначать, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск.

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушениями функции почек отмечалось повышение площади под фармакокинетической кривой флударабина фосфата. При клиренсе креатинина от 30-70 мл/мин дозу препарата необходимо снизить до 50%.

Для оценки токсичности у этих пациентов необходим постоянный гематологический контроль.

Дети

Флударабин не рекомендуется для применения у детей в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.

Пациенты пожилого возраста

Так как существующие данные относительно применения флударабина пожилыми людьми (>75 лет) недостаточны, применение в данной возрастной группе должно осуществляться с осторожностью.

У пациентов старше 65 лет клиренс креатинина должен быть измерен до начала лечения.

Побочные действия

Частота побочных эффектов указана на основании данных клинических исследований, независимо от причинно-следственной связи с применением Флударабина.

Очень часто

- повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость

- вторичные инфекции/оппортунистические инфекции (как например реактивация латентных вирусов, в том числе, вирусов герпеса и Эпштейна-Барра, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония

- нейтропения, тромбоцитопения и анемия

- тошнота, рвота, диарея

- кашель

- озноб, недомогание, отеки

Часто

- миелосупрессия

-стоматит, мукозит

- периферическая нейропатия

- нарушения зрения

- кожная сыпь

- анорексия

- миелодиспластический синдром (МДС) и острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у пациентов, получавших Флударабин до и после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами, ингибиторами топоизомеразы или радиотерапией

Нечасто

- аутоиммунные нарушения (в том числе аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия)

- синдром лизиса опухоли (включая почечную недостаточность, метаболический ацидоз, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперури-кемию, гематурию, уратную кристаллурию, гиперфосфатемию)

- желудочно-кишечные кровотечения, нарушение показателей ферментов печени и поджелудочной железы

- спутанность сознания

- одышка, легочный фиброз, пневмонит

Редко

- лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барра)

- возбуждение, судороги, кома

- неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия и слепота

- сердечная недостаточность, аритмии

- рак кожи, синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз ( синдром Лайелла)

Частота неизвестна

- геморрагии (церебральные, легочные)

- геморрагический цистит

Противопоказания

- повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата

- выраженные нарушения функции почек с клиренсом креатинина <30 мл/мин

- декомпенсированная гемолитическая анемия

- период беременности и лактации

- детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по безопасности и/или эффективности).

Лекарственные взаимодействия

Применение флударабина в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения трудноизлечимой хронической лимфоцитарной лейкемии (ХЛЛ) часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому применение флударабина в комбинации с пентостатином не рекомендуется.

Терапевтическая эффективность флударабина может быть уменьшена дипиридамолом в комбинации с цитарабином или другими ингибиторами захвата аденозина.

Во время использования Флударабина-Тева в сочетании с цитарабином, повышается внутриклеточная пиковая концентрация и внутриклеточная экспозиция Ara-CTP ( активный метаболит цитарабина) в лейкозных клетках. Концентрация Ara-C в плазме и интенсивность выделения Ara-CTP не изменяются.

Раствор Флударабина-Тева для внутривенного применения нельзя смешивать с другими препаратами.

Особые указания

Лечение Флударабином-Тева следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.

Флударабин фосфат является антибластомным средством, которое может оказывать выраженное токсическое влияние. При применении препарата пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет выявления признаков гематологических и негематологических токсических эффектов. При терапии Флударабином–Тева рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении.

Флударабин-Тева должен назначаться с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза больным в ослабленном состоянии, больным с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с оппортунистическими инфекциями в анамнезе. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.

При терапии Флударабином-Тева рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и клиренса креатинина, а также осуществлять тщательный мониторинг за функцией ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.

Угнетение костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии Флударабином-Тева солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13 день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов – в среднем на 16 день (2-32 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Угнетение функции костного мозга вызванное химиотерапией, часто является обратимым, при терапии препаратом необходим тщательный мониторинг гематологических показателей.

Было описано несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, проявляющихся панцитопенией, иногда со смертельным исходом.

Продолжительность клинически значимой панцитопении составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у предварительно леченных, так и нелеченных пациентов.

Эффекты длительного применения флударабина на центральную нервную систему неизвестны. Однако в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) флударабин удовлетворительно переносится пациентами.

Пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления признаков неврологических эффектов.

При исследованиях с целью определения оптимальной дозы, введение флударабина внутривенно в больших дозах пациентам с острым лейкозом сопровождалось тяжелыми неврологическими эффектами, включая слепоту, коматозное состояние и смерть. Симптомы проявлялись с 21 по 60 день с момента введения последней дозы. Токсические поражения ЦНС возникали у 36% пациентов, которым вводили препарат внутривенно в дозах, приблизительно в 4 раза превышавших рекомендуемые при хроническом лимфолейкозе (96 мг/м2 поверхности тела в сутки в течение 5-7 дней). При терапии препаратом в дозах, рекомендуемых при ХЛЛ, тяжелые неврологические эффекты отмечались редко (коматозное состояние, судорожные приступы и ажитация) либо эпизодически (спутанность сознания).

Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения флударабином. У большинства больных с гемолитической анемией отмечался рецидив гемолиза после провокационной пробы с флударабином.

Больные, получающие лечение флударабином, должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии.

В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии Флударабином-Тева. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия глюкокортикостероидами.

Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение Флударабином. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этих процедур. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение Флударабином, следует переливать только облученную кровь.

Синдром лизиса опухоли, возникающий при лечении Флударабином, особенно при больших размерах опухоли может проявиться уже на первой неделе терапии. Поэтому пациентам с риском развития этого синдрома необходимо соблюдать осторожность.

Следует иметь в виду, что пациенты резистентные к терапии Флударабином-Тева в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.

Для пациентов с отсутствием клинического ответа на препарат флударабин следует избегать перевода на хлорамбуцил, после первоначального лечения препаратом Флударабин-Тева.

Фертильные женщины и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции во время и не менее 6 месяцев после окончания терапии.

Во время и после лечения Флударабином-Тева следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

При обращении с Флударабином-Тева должны соблюдаться все инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Следует избегать вдыхания препарата. Рекомендуется использование защитных очков и латексных перчаток. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды.

Беременным женщинам работать с Флударабином запрещено.

Применение в педиатрии

Эффективность и безопасность Флударабина у детей не изучалась.

Беременность и период лактации

Флударабин-Тева не рекомендуется применять во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости (например, жизнеугрожающая ситуация, нет альтернативного и более безопасного лечения с равной эффективностью, нет возможностей избежать начала лечения). Флударабин потенциально может оказывать неблагоприятное воздействие на плод. Следует предупреждать беременность во время терапии Флударабином.

Женщин репродуктивного возраста необходимо информировать о потенциальном риске для плода.

Во время терапии Флударабином-Тева женщинам необходимо прекратить кормление грудью, поскольку флударабин и/или его метаболиты экскретируются в молоко.

Особенности влияния лекарственного средства на возможность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

С учетом побочных действий препарата, таких как усталость, слабость, нарушение зрения возможно влияние на способность управлять автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций

Передозировка

Симптомы: высокие дозы препарата вызывают необратимые изменения в центральной нервной системе (слепота, кома, и возможен смертельный исход), выраженную тромбоцитопению и нейтропению вследствие подавления функции костного мозга.

Лечение: прекращение введения препарата и проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота не существует.

Форма выпуска и упаковка

По 2 мл во флаконы бесцветного стекла, закрытые резиновыми пробками и укупоренные алюминиевыми колпачками «под обкатку». По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре 2-8°С, в сухом, защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять после истечения срока годности

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Фармахеми Б.В. Нидерланды

Владелец регистрационного удостоверения

Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Израиль

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

ТОО «ратиофарм Казахстан»

050040 Республика Казахстан

г. Алматы, проспект Аль-Фараби 19,

Бизнес-центр Нурлы Тау 1 Б, оф. 603

Телефон, факс (727) 311-09-15; 311-07-34

E-mail teva@teva.co.il

 

Прикрепленные файлы

587658981477976491_ru.doc 75.5 кб
432337691477977658_kz.doc 90 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники