Войти

Траклир® (125 мг, Патеон Инк.) Бозентан

Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Производитель: Патеон Инк.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Bosentan
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№015513
Дата регистрации: 03.07.2015 - 03.07.2020
Предельная цена: 12 762.39 KZT

Инструкция

Торговое название

Траклир®

Международное непатентованное название

Бозентан

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой

Состав на одну таблетку, в миллиграммах

активное вещество – бозентана (в виде бозентана моногидрата) 125 мг (129.082 мг)

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, натрия крахмала гликолат, повидон К90, глицерила бегенат, магния стеарат

состав пленочной оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза, триацетин, тальк, титана диоксид (Е171), железа (III) окcид желтый Е172, железа (III) окcид красный Е172, этилцеллюлозы водная дисперсия (твердая часть).

Описание

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-белого цвета, цилиндрической формы, двояковыпуклые, с гравировкой "125" на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Гипотензивные препараты.

Прочие гипотензивные препараты. Прочие антигипертензивные препараты. Бозентан

Код АТХ С02КХ01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика бозентана была зарегистрирована в основном у здоровых людей. Ограниченные данные у пациентов, показали, что воздействие бозентана у взрослых пациентов с ЛАГ (Легочная артериальная гипертензия) примерно в два раза сильнее, чем у здоровых взрослых.

У здоровых добровольцев фармакокинетика бозентана зависит от дозы и времени. Клиренс и объем распределения снижаются с увеличением внутривенной дозы и с увеличением времени. После приема внутрь системная экспозиция пропорциональна дозе до 500 мг. При введении более высокой дозы внутрь увеличение максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) и AUC по отношению к дозе происходит непропорционально и меньшими темпами.

Абсорбция. У здоровых субъектов абсолютная биодоступность бозентана, после приема внутрь, составляет примерно 50%, прием пищи не влияет на этот уровень. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 3–5 часов.

Распространение. Бозентан более чем на 98 % связывается с белками плазмы крови. Бозентан не проникает в эритроциты.

Oбъем распределения составлял 18 литров, который был определен после внутривенного введения дозы 250 мл.

Биотрансформация и элиминация. После однократного внутривенного введения дозы 250 мл клиренс составил – 8,2 л/час, период полувыведения (t1/2) – 5,4 час.

После введения нескольких доз концентрация бозентана в плазме постепенно уменьшаться до 50% - 65% от той, которая была после введения первой дозы. Это снижение связано, вероятно, с автоиндукцией метаболизма ферментов печени. Стационарные условия достигаются в течение 3-5 дней.

Бозентан выводится из организма через желчь, метаболизируется в печени при участии CYP изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, выводится с желчью, менее 3% введенной пероральной дозы обнаруживается в моче.

Бозентан образует 3 метаболита, и только один из них обладает фармакологической активностью. Этот метаболит в основном выводится в неизмененном виде с желчью. У взрослых пациентов, воздействие активного метаболита больше, чем в здоровых испытуемых.

У пациентов с признаками холестаза, системное воздействие этого метаболита может возрастать.

Бозентан является индуктором CYP2C9 и CYP3A4, а также возможно СYP2C19 и P-гликопротеина. Бозентан подавляет эффективность транспортера BSEP (Bile Salt Export Pump), выводящего желчные кислоты на культурах гепатоцитов in vitro.

Лабораторные данные показали, что не было соответствующего тормозящего действия бозентана на CYP изоферментные тесты (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2Е1, 3А4). Следовательно, бозентан не способствует увеличению в плазме концентрации лекарственных средств, вызывающих метаболизм изоферментов.

Фармакокинетика в особых группах больных. На фармакокинетику бозентана во взрослой популяции не оказывают существенного влияния такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента.

Дети. У детей, страдающих легочной артериальной гипертензией, исследования проводились при введении доз, объем которых зависел от массы тела. Экспозиция бозентана снижалась со временем по характерному для бозентана графику, поскольку вещество известно своими свойствами вызывать аутоиндукцию ферментных систем печени. Средние показатели AUC у детей, получавших дозы 31.25, 62.5 и 125 дважды в день были 3,496 (49), 5,428 (79), и 6,124 (27) нг• ч / мл соответственно и были ниже значения 8,149 (47) нг• ч / мл, которое наблюдается у взрослых, страдающих легочной артериальной гипертензией, получающих 125 мг два раза в день. В стационарной фазе системная экспозиция у детей с массой тела 10 – 20 кг, 20 – 40 кг и более 40 кг составляла соответственно, 43 %, 67 % и 75 % от уровня системной экспозиции у взрослых.

Нет доступных фармакокинетических данных по применению таблеток, покрытых оболочкой, у детей в возрасте до 6 лет.

Связь этого явления с гепатотоксичностью не установлена. Факторы пола и/или одновременного внутривенного введения эпопростенола не оказывали существенного влияния на фармакокинетику бозентана.

При нарушении функции печени У больных с нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд – Пью), проявляющимися в легкой степени существенные изменения фармакокинетики не отмечены. В стационарной фазе бозентана AUC была на 9 % выше чем AUC активного метаболита, Ro 48-5033 была на 33 % выше у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, чем у здоровых лиц. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд - Пью) и легочной артериальной гипертензией, связанной с портальной гипертензией, в стационарной фазе бозентана AUC был в 4,7 раза выше чем AUC активного метаболита, Ro 48-5033была в 12,4 раза выше, чем у пациентов с легочной артериальной гипертензией и нормальной функцией печени. Фармакокинетика бозентана не была изучена у больных с печеночной недостаточностью класса С по шкале Чайлд - Пью, поэтому Траклир, как правило, следует избегать у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, т. е. класса В и С по шкале Чайлд - Пью.

При нарушении функции почек. У больных с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 15 – 30 мл/мин), концентрации бозентана в плазме крови снижались примерно на 10 %. Концентрации в плазме крови метаболитов бозентана возрастали примерно в 2 раза по сравнению с пациентами, у которых была нормальная функция почек. Для больных с нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы. Отсутствует специфический клинический опыт лечения больных, которым назначен диализ. Учитывая физико-химические свойства вещества и высокую степень связывания с белками, значительного выведения бозентана из циркуляции во время диализа не ожидается.

Фармакодинамика

Бозентан является двойным антагонистом рецепторов эндотелина (ERA), обладающим сродством для эндотелина А и В (ETA и ETB). Бозентан уменьшает легочное и системное сосудистое сопротивление, что приводит к увеличению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений. Нейрогормон эндотелии-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных среди известных в настоящий момент вазоконстрикторов, который также обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, и также проявляет провоспалительную активность. Эти эффекты вызываются ЕТ-1 при связывании с рецепторами ЕТA и ЕТв, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов.

Концентрации ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в том числе при легочной артериальной гипертензии, склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить патогенную роль ЕТ-1 при развитии этих заболеваний.

При ЛАГ и сердечной недостаточности отсутствие антагонизма рецепторов эндотелина, повышение концентрации ET-1 сильно коррелируется с тяжестью и прогнозом этих заболеваний.

Бозентан конкурирует при связывании ЕТ-1 с другими ET пептидами, такими как как ETA и ETB рецепторами, с немного более высокой близостью к рецепторам ETA (Ki = 4.1-43 нМ), чем к ETB рецепторам (Ki = 38-730 нМ). Бозентан определенно противодействует с ET рецепторами и не связывается с другими рецепторами.

Эффективность

Эффективность у взрослых пациентов с ЛАГ. Два рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых, плацебо - контролируемых исследований было проведено на 32 (исследование AC-052-351) и 213 (исследование AC-052-352 [BREATHE-1]) у взрослых пациентов с функциональным классом III-IV по классификации ВОЗ, страдающих легочно-артериальной гипертензией (первичной (идиопатической или наследственной) легочной гипертензией или вторичной легочной гипертензией по отношению к склеродермии). После 4 недель терапии бозентаном в дозировке 62,5 мг два раза в день, поддерживающая доза была увеличена в этих исследованиях до 125 мг два раза в день в AC-052-351 и 125 мг дважды в день и 250 мг дважды в день в AC-052-352.

В обоих исследованиях, лечение бозентаном привело к значительному увеличению физической нагрузки. По сравнению с контрольной группой, принимающей плацебо, увеличение длительности ходьбы по сравнению с исходными параметрами составило 76 метров (р = 0,02; t-тест) и 44 метра (р = 0,0002; Mann-Whitney U тест) относительно начала лечения каждого исследования, соответственно. Различия между двумя группами дозы 125 мг два раза в день и 250 мг дважды в день, не были статистически значимыми, но отмечалась тенденция к улучшению физической нагрузки в группе больных, получавших 250 мг два раза в день.

Увеличение длительности ходьбы было очевидным после 4 недель лечения, было очевидным после 8 недель лечения и сохранялось в течение 28 недель двойного слепого лечения в подгруппе пациентов.

Инвазивные гемодинамические показатели оценивались только в исследовании AC-052-351. Лечение бозентаном привело к значительному увеличению сердечного индекса (СИ), связанного со значительным снижением давления в легочной артерии (РАР), легочного сосудистого сопротивления (PVR), и среднего давления в правом предсердии (RAP).

Уменьшение симптомов ЛАГ наблюдается при лечении бозентаном. Тесты по измерению одышки во время прогулки у пациентов показали улучшение при приеме бозентана. В BREATHE-1 исследовании на исходном уровне из 213 пациентов 92 % имели по классификации ВОЗ функциональный класс III и 8 % пациентов класс IV. Лечение бозентаном привело к улучшению функционального класса у 42,4 % пациентов (в группе плацебо 30,4 %). В целом изменение функционального класса в обоих исследованиях было значительно лучше у пациентов, применяющих бозентан по сравнению с плацебо. Лечение бозентаном привело к значительному снижению темпов клинического ухудшения по сравнению с плацебо на 28 неделе (10,7 % против 37,1 %, соответственно, р = 0,0015).

В рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом, плацебо - контролируемом исследовании (AC-052-364 [EARLY]), 185 пациентов с ЛАГ, относящихся по классификации ВОЗ ко II функциональному классу (средний начальный уровень теста 6-ти минутной ходьбы составил расстояние 435 метров) получали 62,5 мг бозентана дважды в день в течение 4 недель, затем по 125 мг два раза в день (n = 93) или плацебо (n = 92) в течение 6 месяцев. В исследуемую группу были включены больные с ЛАГ нелеченные (n = 156) или находившиеся на постоянной дозе силденафила (n = 29). В обоих случаях точками отсчета были процентное изменение по сравнению с исходным легочного сосудистого сопротивления (PVR) и изменение расстояния от исходного уровня при тесте 6-ти минутной ходьбы по сравнению с плацебо в течении 6 месяцев. В таблице ниже приведены основные анализы.

 

PVR (дин.сек/см5)

Тест 6-минутной ходьбы (м)

 

Плацебо (n = 88)

Бозентан (n = 80)

Плацебо (n = 91)

Бозентан (n = 86)

Исходный уровень (ИУ); средний (С)

802 (365)

851 (535)

431 (92)

443 (83)

Изменение от ИУ; средний (С)

128 (465)

69 (475)

8 (79)

11 (74)

Эффект лечения

22.6%

19

95% ИУ

34, 10

4, 42

P-значение

< 0.0001

0.0758

PVR = легочное сосудистое сопротивление

Время клинического ухудшения (оценивается как смерть, госпитализация в связи с осложнениями ЛАГ или симптоматическое прогрессирование ЛАГ) было оценено как вариант исхода. Была отмечена значительная задержка во времени клинического ухудшения (рассматривается в первую очередь симптом прогрессирования ЛАГ) у пациентов, принимающих бозентан по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,2, р = 0,01). Выводы были последовательны в группах с - или без - лечения силденафила в начале исследования.

В проспективном, многоцентровом, рандомизированном, двойном - слепом, плацебо - контролируемом исследовании (AC 052-405 [BREATHE-5]), пациенты с ЛАГ, относящиеся по классификации ВОЗ к III функциональному классу и пациенты с синдромом Эйзенгеймера, связанного с врожденным пороком сердца получали бозентан 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, затем по 125 мг дважды в день в течение последующих 12 недель (n = 37) или плацебо (n = 17). Основной целью исследования было показать, что бозентан не ухудшит гипоксемии. После 16 недель, средняя насыщенность кислородом была увеличена в группе бозентана на 1,0 % (95 % ДИ -0,7 % -2,8 %) по сравнению с группой плацебо, что показало, что бозентан не ухудшает гипоксемии. Среднее легочное сосудистое сопротивление было значительно снижено в группе пациентов, принимающих бозентан (с преобладающим эффектом, наблюдаемым в подгруппе пациентов с двунаправленным внутрисердечным шунтом). После 16 недель, среднее, по сравнению с группой плацебо, увеличение расстояния при тесте 6-ти минутной ходьбой, составляет 53 метра (р = 0,0079), что отражает улучшение толерантности к физической нагрузке.

Открытое, без сравнительной группы исследование (AC-052-362) было выполнено у 16 пациентов с ЛАГ, относящихся по классификации ВОЗ к III функциональному классу, связанной с ВИЧ - инфекцией. Пациенты получали бозентан 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, затем по 125 мг дважды в день в течение последующих 12 недель. После лечения 16 недель, наблюдалось значительное улучшение физической нагрузки по сравнению с исходным: среднее увеличение расстояния при тесте 6 - ти минутной ходьбы составило 91,4 метров относительно исходного среднего уровня 332,6 метров (р <0,001). Нет официальных выводов в отношении последствий бозентана на антиретровирусную эффективность препарата.

Долгосрочные данные при ЛАГ со II функциональным классом по ВОЗ были получены от всех 173 пациентов, которые лечились бозентаном в контролируемом исследовании AC-052-364 (EARLY) и / или в дополнительном открытом фаза исследования. Средняя продолжительность лечения бозентаном составила 3,6 ± 1,8 лет (до 6,1 лет), с 73 % пациентов, получавших в течение не менее 3 - х лет и 62 % в течение 4 лет. Пациенты могли получать дополнительное лечение ЛАГ в соответствии с требованиями дополнительной открытой фазы исследования. У большинства пациентов была диагностирована идиопатическая или наследственная легочная артериальная гипертензия (61 %). Оценивался тест активности по тесту с 6 -ти минутной ходьбой на всем протяжении лечения бозентаном (среднее изменение от исходного уровня к концу лечения составило 3,7 м). В целом, 78 % пациентов перешли на II функциональный класс по ВОЗ или выше. Оценка по Каплана - Мейера на выживание была 90 % и 85 % на 3 и 4 году после начала лечения, соответственно. В те же временные интервалы, 88 % и 79 %, пациентов не отмечали ухудшения ЛАГ (определяется как все причины смерти, трансплантация легких, мерцательная септостомия или начало внутривенного или подкожного введения простаноида).

В открытом исследовании (AC-052-409) из AC-052-405 (BREATHE-5) у пациентов ЛАГ c функциональным классом III по ВОЗ и синдромом Eisenmenger, связанных с врожденным пороком сердца, 26 пациентов получали бозентан в течение 24 - недельного периода лечения (в среднем 24,4 ± 2,0 недели). Эффект применения бозентана продемонстрированный в двойном слепом исследовании, как правило, сохраняется в течение долгосрочного лечения (общая продолжительность лечения 40 недель).

Системный склероз с язвенными поражениями кожи на фоне склеродермической акропатии. Два рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых, плацебо - контролируемых исследования были проведены на 122 (исследование AC-052-401 [RAPIDS-1]) и 190 (исследование AC-052-331 [RAPIDS-2]) взрослых пациентах с системным склерозом и язвенными поражениями кожи (как текущих пальцевых язв или наличии язв в предыдущем году). В исследовании AC-052-331, пациенты должны были иметь по крайней мере одну пальцевую язву в обострении, и через два исследования, 85 % пациентов имели постоянные язвенные поражения кожи на начальном этапе. После 4 недель применения бозентана в дозе 62,5 мг два раза в день, и поддерживающая доза увеличивалась в обоих этих исследованиях и составила 125 мг дважды в день. Длительность двойной слепой терапии составила 16 недель в исследовании AC 052-401, и 24 недель в исследовании AC-052-331.

Количество новых язв на пальцах от исходного уровня до конца исследования были первичной и конечной точкой в обоих исследованиях. Лечение бозентаном привело к уменьшению числа новых язв на пальцах в течение всего срока терапии, по сравнению с плацебо. В исследовании AC-052-401, в течение 16 недель двойной слепой терапии, у пациентов в группе бозентана в среднем наблюдалось 1,4 новых язвенных поражения пальцев, против 2,7 новых язвенных поражений в группе плацебо (р = 0,0042). В исследовании AC-052-331, в течение 24 недель двойной слепой терапии, соответствующие показатели составили 1,9 против 2,7 новых язвенных поражений, соответственно (р = 0,0351). В обоих исследованиях пациенты, принимающие бозентан были менее склонны к развитию нескольких новых язвенных поражений, во время исследования и заняло больше времени для развития каждой последующей новой пальцевой язвы, чем в группе плацебо. Эффективность применения бозентана для сокращения числа новых язвенных поражений была более выражена у пациентов с несколькими язвенными поражениями.

Бозентан не влиял на время заживления пальцевых язв в обоих исследованиях.

Доклинические исследования безопасности

Двухлетние исследования канцерогенности на мышах показали повышение заболеваемости гепатоцеллюлярной аденомой у самцов, но не у самок, при экспозиции в плазме от 2 до 4 раз превышающих терапевтическую дозу у людей. У крыс, оральное введение бозентана в течение 2 лет приводит к небольшому комбинированному увеличению заболеваемости раком щитовидной железы (аденомы фолликулярных клеток) у самцов, но не у самок. При экспозиции в плазме от 9 до 14 раз, превышающих терапевтическую дозу у людей, бозентан показал отрицательный тест на генотоксичность. Существовали доказательства о развитии небольшого гормонального дисбаланса функции щитовидной железы у индуцированных бозентаном крыс. Тем не менее, не было никаких доказательств о влиянии бозентана на функцию щитовидной железы (тироксина, ТТГ) у людей.

О воздействии бозентана на функцию митохондрий неизвестно.

Бозентан показал, наличие тератогенного действия на крыс, в концентрации в плазме в 1,5 раза превышающих терапевтическую дозу у людей. Тератогенное действие, в том числе пороки развития головы и лица, магистральных сосудов, зависели от дозы препарата. Сходство пороков развития наблюдались с другими антагонисты рецепторов ET. Соответствующие меры предосторожности должны быть приняты для женщин детородного возраста.

При исследовании фертильности у самцов и самок крыс, при экспозиции в плазме от 21 до 43 раз превышающих терапевтическую дозу у людей, не было обнаружено влияния на количество сперматозоидов, их подвижности и жизнеспособности, или на способность спаривания или плодородия, не было никакого неблагоприятного влияние на развитие пред-имплантационных эмбрионов или на имплантацию.

Показания к применению

- легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) у пациентов с функциональным классом II-IV по классификации ВОЗ

- уменьшение числа новых язвенных поражений на пальцах пациентов с системным склерозом и активной пальцевой язвой.

Способ применения и дозы

Таблетки следует принимать внутрь утром и вечером независимо от времени приема пищи. Таблетки, покрытые оболочкой, должны запиваться водой.

Легочная артериальная гипертензия

Для взрослых пациентов начальная доза 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей дозы 125 мг два раза в день.

Прекращение терапии

Имеется лишь ограниченный опыт наблюдений после резкого прекращения терапии Траклир. Нет сведений о серьезном обострении заболевания в результате такой отмены. Тем не менее, чтобы избежать угрозы ухудшения клинического состояния из-за возможного эффекта отмены, рекомендуется постепенно снижать дозу (уменьшая ее наполовину в течение 3-7 дней) одновременно с началом альтернативной терапии.

Профилактика новых язвенных поражений кожи на фоне склеродермической акропатии

На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения системной склеродермии.

У взрослых пациентов начальная доза должна составить 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей дозы 125 мг два раза в день. Опыт контролируемых клинических испытаний в данном показании к применению ограничен до 6 месяцев. Ответ пациента на лечение и необходимость продолжения терапии должна повторно оцениваться постоянно. Следует тщательно взвесить соотношение риска/пользы для больного с учетом гепатотоксичности бозентана.

Доза при нарушении функции печени

Не требуется коррекции дозы для больных с легкими нарушениями функции печени (например, класс А по шкале Чайлд – Пью). Как правило, следует избегать применения Траклир у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (например, класс B и C по шкале Чайлд – Пью). Применения Траклира как правило, следует избегать у пациентов с повышенным уровнем аминотрансфераз (> 3 × ULN), поскольку интерпретация результатов исследований функции печени у этих пациентов может быть более сложной

Доза при нарушении функции почек

Для больных с нарушениями функции почек не требуется проводить коррекцию дозы. Не требуется изменение дозы при проведении диализа.

Пожилые пациенты

Данные по изучению негативного влияния Траклира на данную возрастную категорию отсутствуют. Применение детьми и подростками

Легочная артериальная гипертензия

На основании имеющихся данных рекомендуемая целевая доза бозентана в педиатрической практике составляет 2 мг/кг. Следующий режим дозирования был использован в исследовании AC-052-356 [BREATHE-3]:

Масса тела (кг)

Начальная доза (4 недели)

Поддерживающая доза

10 <   20

31,25 мг один раз в день

31,25 мг два раза в день

20 <   40

31,25 мг два раза в день

62,5 мг два раза в день

> 40

62,5 мг два раза в день

125 мг два раза в день

Нет опыта применения у детей младше 3-х лет.

Профилактика новых язвенных поражений кожи на фоне склеродермической акропатии

Эффективность и безопасность применения у пациентов в возрасте до 18 лет не исследовалась.

Побочные действия

В 20 плацебо - контролируемых исследованиях, проведенных по различным терапевтическим показаниям, в общей сложности 2486 пациентов получающих бозентан в суточной дозе от 100 мг до 2000 мг и 1838 пациентов, получающих плацебо. Средняя продолжительность лечения составила 45 недель. Наиболее частыми побочными реакциями на лекарства (учитывались у 1 % пациентов, принимающих бозентан, при частоте более 0,5 %, чем в группе плацебо), головная боль (11,5 % против 9,8 %), отеки/задержка жидкости (13,2 % против 10,9 %), нарушение функции печени при определении уровня печеночных проб (10,9 % против 4,6 %) и анемия/снижение гемоглобина (9,9 % против 4,9 %).

Повышение уровня аминотрансфераз в печени и снижение концентрации гемоглобина является дозозависимым при терапии бозентаном.

Побочные реакции в 20 плацебо - контролируемых исследованиях по применению бозентана в зависимости от частоты возникновения были сгруппированы следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, ≤1/100); редко (≥1/10.000, ≤1/1000); очень редко (≤1/10.000).

В представленных ниже данных о побочных эффектах бозентана использованы результаты 20 плацебо - контролируемых исследований и данные маркетинговых отчетов (отмечены курсивом).

В категории частота не учитываются другие факторы, в том числе различная продолжительность исследования, ранее существовавшие условия и исходные характеристики пациента. В каждой группировке частоты нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности. Не наблюдалось никаких клинически значимых различий нежелательных эффектов между общим набором данных и утвержденными показаниями.

Частота

Побочные реакции

Очень часто

Изменения печеночных проб

Отеки, задержка жидкости2

Головная боль3,

Часто

Анемия, понижение гемоглобина

Аллергические реакции (в том числе дерматит, зуд и сыпь)4

Обморок5

Сердцебиение5

Прилив крови

Гипотония5

Гастроэзофагеальный рефлюкс, понос

Эритема

Нечасто

Тромбоцитопения

Нейтропения, лейкопения

Повышение уровня аминотрансфераз, связанных с гепатитом и/или желтухой

Редко

Анафилактический шок и/или отек Квинке

 

Цирроз печени, печеночная недостаточность

Неизвестно1

Анемия или понижение гемоглобина, требующие переливания клеток крови

1 Частота не может быть оценена на основе имеющихся данных.

2 Отек или задержка жидкости отмечены у 13,2 % больных, принимающих бозентан и у 10,9 % пациентов, получавших плацебо.

3 На головную боль пожаловались 11,5 % больных, принимающих бозентан и 9,8 % пациентов, получавших плацебо.

4 Аллергические реакции были зарегистрированы у 9,9 % больных, принимающих бозентан и 9,1 % пациентов, получавших плацебо.

5 Этот тип реакций может быть связан с основным заболеванием.

В постмаркетинговом периоде зарегистрированы единичные случаи цирроза печени, а также печеночной недостаточности у пациентов длительно получавших Траклир на фоне различных сопутствующих состояний и одновременного применения других лекарственных препаратов.

Неконтролируемые исследования педиатрических пациентов с ЛАГ (AC-052-356 [BREATHE -3]

Параметры безопасности в этой популяции (BREATHE-3: n = 19, бозентан 2 мг/кг два раза в день, продолжительность лечения 12 недель) были схожи с наблюдениями, проведенными при исследованиях у взрослых пациентов с ЛАГ. В BREATHE -3, наиболее частыми побочными эффектами были приливы крови (21 %), головная боль и нарушение функции печени при проведении проб (по 16 %).

Изменение лабораторных показателей

Нарушения функции печени

В клинической практике, зависимое от дозы повышение уровня аминотрансфераз печени обычно происходит в течение первых 26 недель лечения, как правило, развивается постепенно, и в основном протекает бессимптомно.

Механизм этого отрицательного эффекта остается неясным. Повышение уровня аминотрансфераз может спонтанно вернуться к исходным уровням при продолжении лечения поддерживающей дозой Траклир или после снижения дозы, но прерывание или прекращение терапии может быть необходимым.

В 20 интегрированных плацебо - контролируемых исследованиях, повышение уровня аминотрансфераз печени в ≥ 3 раза от ВПН (верхний предел нормы) наблюдалось у 11,2 % пациентов, принимавших бозентан, по сравнению с 2,4 % пациентов, получавших плацебо. Подъемы ≥ 8  ВПН были замечены у 3,6 % пациентов, принимавших бозентан, и у 0,4 % пациентов, получавших плацебо. Повышение уровня аминотрансфераз было связано с повышением билирубина (≥ 2  ВПН) без признаков билиарной обструкции у 0,2 % (5 пациентов) с терапией бозентаном, и у 0,3 % (6 пациентов) в группе плацебо.

Гемоглобин

Снижение концентрации гемоглобина ниже 10 г/дл от исходного уровня было отмечено у 8,0 % пациентов, принимавших бозентан, и у 3,9 % пациентов, получавших плацебо.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ

- повышенный уровень аминотрансферазы печени перед началом лечения, то есть когда уровень аспартатаминотрансферазы (AST) и/или аланинаминотрансферазы (ALT) в три раза выше нормы

- одновременный прием циклоспорина А и глибенкламида

- беременность и период лактации

- женщины репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции.

- детский возраст до 3-х лет

Лекарственные взаимодействия

Бозентан является индуктором изоферментов цитохрома CYP2C9 и CYP3A4, Лабораторные данные также показывают индукцию CYP2C19. Таким образом, концентрации веществ, метаболизируемых этими изоферментами, в плазме крови могут снижаться при одновременном назначении Траклира.

Следует учесть возможность изменений в эффективности лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами. Возможно, потребуется коррекция дозы этих лекарственных средств после начала приема, а также изменение дозы или отмена Траклир при их одновременном применении.

Бозентан метаболизируется изоферментами CYP2C9 и CYP3A4. Подавление активности CYP3A4 может привести к повышению концентрации бозентана в плазме крови (см. кетоконазол). Влияние ингибиторов CYP2C9 на концентрацию бозентана не изучалось. Следует соблюдать осторожность при использовании такой комбинации.

Одновременный прием флуконазола, подавляющего, главным образом, CYP2C9, а также до некоторой степени CYP3A4, может приводить к значительному увеличению концентрации бозентана в плазме крови. Поэтому в таком сочетании применять препараты не рекомендуется. По этой же причине одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, интраконазол или ритонавир), а также ингибитора CYP2C9 (например, вориконазола) с Траклир не рекомендуется.

Гормональные контрацептивы. При одновременном применении Траклира в дозе 125 мг два раза в день и перорального контрацептива (однократный прием комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола) отмечалось снижение AUC (площади под фармакокинетической кривой) для его компонентов (на 14 % и 31 % соответственно). У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56 % и 66 % соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной (включая пероральную, инъекционную, трансдермальную или имплантационную форму).

Циклоспорин A. Одновременное применение Траклир в сочетании с циклоспорином А противопоказано. Это связано с тем, что при введении совместно с циклоспорином 500 мг два раза в день, минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 30 раз выше по сравнению с уровнями, отмечавшимися при введении только одного бозентана; равновесная концентрация бозентана в плазме крови была в 3 - 4 выше. Механизмом этого взаимодействия скорее всего связан с торможением транспортного белка, отвечающего за доставку бозентана в гепатоциты за счет циклоспорина. Концентрация в крови циклоспорина (CYP3A4 субстрата) была ниже примерно на 50 %.

Такролимус, сиролимус. Изучение совместного применения с Траклир у людей не проводилось, однако, предполагается что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином А. Концентрация такролимуса и сиролимуса может уменьшаться при совместном применении с Траклир. Траклир не рекомендуется применять совместно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости использования данной комбинации следует тщательно мониторировать состояние пациента, и контролировать концентрацию такролимуса и сироролимуса в плазме крови.

Глибенкламид. При одновременном применении Траклир в дозе 125 мг два раза в день в течение 5 дней снижалась концентрация глибенкламида (субстрат CYP3A4) в плазме на 40 %. Концентрация бозентана в плазме также снижалась на 29 %. Кроме того, отмечалось нарастание частоты случаев повышения уровня аминотрансфераз.

В этом контексте, эта комбинация не должна использоваться у пациентов, получавших сопутствующую терапию. Как глибенкламид, так и бозентан препятствуют экспорту желчных солей, что могло бы объяснить повышение аминотрансферазы. Вследствие этого Траклир не следует применять одновременно с глибенкламидом из-за возрастания риска повышения уровней аминотрансфераз. Нет данных о лекарственных взаимодействиях с другими производными сульфонилмочевины.

Варфарин. При одновременном применении бозентан в дозе 500 мг два раза в день в течение 6 дней снижалась концентрация S-варфарина в плазме (субстрат CYP2C9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4) на 29 % и 38 %, соответственно. Клинический опыт одновременного применения бозентана с варфарином у пациентов с ЛАГ не приводит к клинически значимым изменениям согласно международному нормализованному отношению (МНО) или дозы варфарина (сравнение начала терапии и конца клинических исследований). Кроме того, частота изменения дозы варфарина во время исследования в связи с изменением МНО или из-за побочных эффектов была одинаковой как у пациентов, принимающих бозентан так и у пациентов, получавших плацебо. Не требуется проводить коррекцию дозы варфарина или аналогичных пероральных антикоагулянтов в начале терапии Траклиром, однако, рекомендуется более интенсивный контроль согласно МНО, особенно в начале терапии Траклиром и на этапе повышения дозы.

Симвастатин. Одновременное применение 125 мг Траклира, дважды в день, в течение 5 дней снижало концентрацию в плазме симвастатина (субстрат CYP3A4), и его активной формы - гидроксикислоты на 34 % и 46 %, соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияло на уровни концентрации бозентана в плазме крови. При совместном применении рекомендуется проводить контроль уровня холестерина с последующей коррекцией дозы.

Кетоконазол. Одновременное применение 62,5 мг Траклира, дважды в день в течение 6 дней с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, приводило примерно к 2-х кратному увеличению концентраций бозентана. Корректировать дозу Траклира не требуется.

В лабораторных исследованиях определено аналогичное увеличение концентрации бозентана в плазме при комбинации с другими мощными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазолом). В присутствии ингибитора CYP3A4, пациенты, у которых низкий метаболизм CYP2C9, подвергаются риску увеличения концентрации бозентана в плазме крови.

Дигоксин нимодипин и лозартан. Одновременное применение Траклира 500 мг дважды в день в течение 7 дней с дигоксином снижало AUC, Cmax и Cmin дигоксина на 12 %, 9 % и 23 %, соответственно. Механизм этого взаимодействия может быть связан с индукцией гликопротеина P.

Одновременное введение нимодипина или лозартана не оказывает существенного влияния на плазменные уровни бозентана.

Эпопростенол. Комбинация бозентана и эпопростенола была изучена в двух исследованиях: AC 052-355 (BREATHE-2) и AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 было мультицентровое, рандомизированное, двойное слепое исследование с параллельными группами из бозентана по сравнению с плацебо у 33 пациентов с тяжелой ЛАГ, получавших сопутствующую терапию эпопростенолом. AC 052 356 было открытое, неконтролируемое исследование, 10 из 19 педиатрических пациентов были на комбинированном применении бозентана и эпопростенола в течение 12 -недельного исследования. Профиль безопасности комбинации не отличался от той, которая ожидается от каждого компонента и комбинированная терапия хорошо переносится детьми и взрослыми. Клинический эффект комбинации не был продемонстрирован.

Рифампицин. При одновременном применении Траклира в дозе 125 мг два раза в день в течение 7 дней и рифампицина (мощного индуктора CYP2C9 и CYP3A4) у здоровых добровольцев концентрация бозентана в плазме уменьшилась на 58 %, а в отдельных случаях достигла 90 %. В результате отмечается значительное снижение эффекта Траклир, если его вводят совместно с рифампицином. Данных о совместном применении с другими индукторами CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, препараты в состав которых входит зверобой) недостаточно, тем не менее, следует предполагать, что при совместном применении нельзя исключать клинически значимого снижения эффективности лечения Траклиром.

Силденафил. При одновременном применении Траклира в дозе 125 мг два раза в день (равновесная концентрация) и силденафила в дозе 80 мг три раза в день в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63 % и повышение AUC бозентана на 50 %. Изменения концентрации в плазме крови не считались клинически значимыми и коррекция дозы не требуется. Одновременное применение нимодипина или лозартана не оказывает существенного влияния на плазменные уровни бозентана.

Лопинавир/ритонавир (и другие ритонавир-усиливающие ингибиторы протеазы). При одновременном применении Траклира в дозе 125мг два раза в день и комбинации с лопинавир/ритонавир 400/100 мг два раза в день в течение 9,5 дней у здоровых субъектов минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с уровнями, отмечавшимися при введении только одного бозентана; на 9 - й день концентрация бозентана в плазме крови была в 5 раз выше, чем при ведении пациентов только на Траклире. Наиболее вероятными причинами повышения концентрации бозентана в плазме крови является ингибирование транспорта ритонавира в гепатоциты и CYP3A4, установленное восприимчивостью протеина, что в свою очередь уменьшает выведение бозентана. При приеме одновременно с лопинавир + ритонавир или другими ритонавир - усиливающими ингибиторами протеазы, переносимость пациентом Траклира должна быть проверена. После одновременного применения с Траклиром в течении 9,5 дней системная экспозиция лопинавира и ритонавира уменьшалась до клинической в незначительной степени (примерно, на 14 % и 17 % соответственно).

Соответствующие наблюдения рекомендуется проводить за ВИЧ -инфицированными при терапии Траклиром.

Другие антиретровирусные препараты. Нет конкретных рекомендаций в отношении других имеющихся антиретровирусных препаратов в связи с отсутствием данных. В связи с отмеченной гепатотоксичностью невирапина, что может увеличить также гепатотоксичность бозентана, эта комбинация не рекомендуется.

Особые указания

Соотношение польза/риск ещё не было изучено у пациентов с легочной артериальной гипертензией с функциональным классом I по классификации ВОЗ (см. раздел "Фармакологические свойства").

Терапия Траклиром может быть назначена только, если систолическое кровяное давление выше 85 мм.рт.ст.

Терапия Траклиром оказалась неэффективна при лечении существующих язвенных поражений.

Установлено, что Траклир не влияет на заживление существующих язвенных поражений кожи на фоне склеродермической акропатии.

Задержка жидкости. Периферические отеки являются известным клиническим следствием ЛАГ и осложнений ЛАГ, а также являются известным эффектом других антагонистов эндотелин рецептора. В 20 плацебо - контролируемых клинических исследованиях, с клиническими показаниями ЛАГ и с язвенными поражениями при системной склеродермии, отек или задержка жидкости отмечены у 13,2 % больных, принимавших бозентан, и у 10,9 % пациентов, получавших плацебо.

Кроме того, имели место многочисленные пост - маркетинговые сообщения о задержке жидкости у пациентов с легочной гипертензией, происходящие в течение нескольких недель после начала терапии Траклиром. Пациентам потребовались назначение мочегонной терапии, контроль за объемом жидкости, или госпитализация по поводу декомпенсации сердечной недостаточности.

Если развивается клинически значимая задержка жидкости, с или без сопутствующего увеличения веса, дальнейшая оценка должна проводиться с целью определения причин, таких, как терапия Траклиром или основной причиной является сердечная недостаточность, и рассматривается

необходимость лечения или отмены препарата Траклир.

Функция печени

В клинической практике, зависимое от дозы повышение уровня аминотрансфераз печени обычно происходит в течение первых 26 недель лечения, как правило, развивается постепенно, и в основном протекает бессимптомно. Повышение уровня аминотрансфераз может спонтанно вернуться к исходным уровням при продолжении лечения поддерживающей дозой Траклира или после снижения дозы, но прерывание или прекращение терапии может быть необходимым. При одновременном применении бозентана с другими ингибиторами, препятствующими экспорту желчных солей, как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин А, риск нарушения печени увеличивается. Однако, доступная информация ограничена.

Уровни аминотрансферазы печени должны быть измерены до инициирования лечения и впоследствии измеряться ежемесячно во время лечения Траклиром.

Рекомендации в случае увеличения АЛТ/AСТ

Уровень АЛТ/AСТ

Трактовка и рекомендации по контролю

> 3 и  5  ВПН (верхний предел нормы)

Необходимо подтверждение другим печеночным тестом; если увеличение подтверждается, решение о продолжении терапии Траклиром должно быть на индивидуальной основе, рассматривается возможность применения меньшей дозы, или необходимо остановить применение Траклира. Продолжите контролировать уровни аминотрансферазы, по крайней мере, каждые 2 недели. Если уровни аминотрансферазы возвращаются к начальному уровню, рассматривается вопрос о возможном продолжении или возобновлении применения Траклира согласно условиям описанным ниже.

> 5 и  8  ВПН

Необходимо подтверждение другим печеночным тестом; если увеличение подтверждается, необходимо остановить лечение и проводить контроль уровня аминотрансферазы, по крайней мере, каждые 2 недели. Если уровни аминотрансферазы возвращаются к начальному уровню, рассматривается вопрос о возможном возобновлении применения Траклира согласно условиям описанным ниже.

> 8  ВПН

Терапия должна быть прекращена и повторное возобновление применения Траклира не рассматривается.

В случае возникновения клинических симптомов повреждения печени, т.е., тошноты, рвоты, лихорадки, боли в животе, желтухи, необычной летаргии или усталости, подобного гриппу синдрома (артралгия, миалгия и лихорадка), терапия должна быть прекращена, и повторное возобновление применения Траклира не рассматривается.

Повторное включение в состав лечения

Способ применения и дозы

ULN = верхний предел нормы

Концентрация гемоглобина

Уменьшение концентрации гемоглобина при терапии бозентаном было в прямой зависимости от дозы. В плацебо - контролируемых исследованиях уменьшения концентрации гемоглобина связанные с бозентаном не были прогрессивными, и стабилизировались после первых 4–12 недель лечения. Рекомендуется концентрацию гемоглобина проверять после 1 и 3 месяцев терапии, а затем ежеквартально. Если происходит клинически соответствующее уменьшение концентрации гемоглобина, должна быть предпринята дальнейшая оценка и определение причины и потребности в определенном лечении.

Легочное веноокклюзионное заболевание

Если признаки отека легких прогрессируют после лечения препаратом Траклир у пациентов с ЛАГ, следует рассматривать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания.

Легочная артериальная гипертензия, связанная с ВИЧ-инфекцией

Имеется ограниченный клинический опыт применения Траклир пациентами с ЛАГ, связанной с ВИЧ-инфекцией, получавших лечение антиретровирусными препаратами. Исследование взаимодействия между босентаном и лопинавиром + ритонавир (Калетра ™) у здоровых субъектов выявило увеличение концентрации в плазме босентана, с максимальным уровнем в течение первых 4 дней лечения. Когда лечение Траклиром инициируется у пациентов с одновременным приемом ритонавир-усиливающими ингибиторами протеазы, переносимость пациентом Траклира следует тщательно контролировать, при этом особое внимание необходимо уделить в начале фазы приобщения к риску гипотензии и функции печени. Увеличение долгосрочного риска гепатотоксичности и гематологических побочных эффектов не может быть исключено, когда бозентан используется в сочетании с антиретровирусными лекарственными средствами. В связи с возможностью индуцирующего эффекта бозентана на цитохром Р450 (CYP) ферменты, который может повлиять на эффективность антиретровирусной терапии, эти пациенты также должны находиться под тщательным наблюдением относительно ВИЧ-инфекции.

Применение в педиатрии

Нет опыта применения у детей младше 3-х лет.

Применение Бозентана в открытом неконтролируемом исследовании у 19 педиатрических пациентов с ЛАГ (AC-052-356 [BREAHE 3]: первичная легочная гипертензия наблюдалась у 10 пациентов, ЛАГ, связанная с врожденными пороками сердца у 9 пациентов). Это исследование было проведено прежде всего для оценки фармакокинетики препарата. Пациенты получали препарат в дозе, соответствующей с 3 градациями по массе пациента, в течении 12 недель. Половина пациентов в каждой группе, получавших внутривенно эпопростенол, остается на этой дозе постоянно до конца исследования. Возрастной диапазон составил 3-15 лет. У пациентов наблюдался II функциональный класс по ВОЗ (n = 15 пациентов, 79%) и III класс (n = 4 пациентов, 21%) в начале исследования.

Гемодинамику измеряли у 17 пациентов. Среднее увеличение по сравнению с исходным сердечного индекса составило 0,5 л/мин/м2, среднее снижение среднего давления в легочной артерии составляет 8 мм, а среднее снижение PVR было 389 дин•сек•см-5. Это гемодинамическое улучшение по сравнению с исходными данными было сходны с или без применения эпопростенола. Изменения в параметрах нагрузочных тестов на 12-й неделе по сравнению с исходными были весьма разнообразными и ни один не был значимым.

Беременность и лактация

Бозентан обладает тератогенным и эмбриотоксическим эффектами при применении у животных и поэтому не должен применяться во время беременности.

Перед началом лечения Траклиром следует провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности.

Женщины детородного возраста должны пользоваться надежными средствами контрацепции во время терапии Траклиром и в течение не менее чем 3 месяцев после завершения терапии.

Траклир может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщины детородного возраста не должны использовать метод гормональной контрацепции как единственный; необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции (внутриматочные устройства, барьерные методы). Следует обратиться к гинекологу для индивидуального подбора надежного метода контрацепции. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции, и возможное негативное влияние беременности на течение заболевания, во время терапии Траклиром рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.

Не установлено, проникает ли бозентан в материнское молоко. Во время терапии Траклиром рекомендуется прекратить кормление грудью.

Особенности сперматогенеза пациентов мужского пола с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ). Нет достоверных доказательств систематического влияния при длительном применении бозентана на функции яичек, имеются данные только в соответствии с токсикологическим показателями для бозентана.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Никаких исследований о влиянии Траклира на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось. Траклира может вызвать головокружение, что может повлиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Передозировка

Бозентан принимался здоровыми добровольцами дозировкой до 2400 мг и пациентами, имевшими заболевания, отличные от легочной гипертензии дозировкой до 2000 мг/день в течение 2 месяцев. Головная боль от легкой до умеренной интенсивности была наиболее распространенным побочным эффектом. Тяжелая передозировка может привести к выраженной артериальной гипотонии, требующей активного кардиоваскулярного медицинского вмешательства. В пост-маркетинговый период поступило сообщение о передозировке бозентаном подростка мужского пола, в организме которого находилось 10000 мг. У него проявились такие симптомы как тошнота, рвота, гипотензия, головокружение, потливость и ухудшение зрения. Восстановление наступило через 24 часа при поддержке кровяного давления. Бозентан не удаляется из организма путем гемодиализа.

Форма выпуска и упаковка

По 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ и фольги алюминиевой.

По 4 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона коробочного.

Срок годности

5 лет

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°С, в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Патеон Инк.,

2100 Синтекс Корт L5N7K9 Миссиссауга,

Онтарио, Канада.

Хаупт Фарма Вюльфинг ГмбХ,

Бетельнер Ландштрассе 18,

Д-31028 Гронау, Германия.

Выпускающий контроль качества

Актелион Фармасьютикалз Лтд., Гевербештрассе 16, СН-4123 Альшвиль, Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения

Актелион Фармасьютикалз Лтд., Гевербештрассе 16, СН-4123 Альшвиль, Швейцария.

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

ТОО «SwissKazMed» (СвисКазМед)

РЕСПУБЛИКА КАЗАХСТАН, 010000, г. Астана, ул. Достык 5, ВП-93.

Номер телефона: 8-(717-2) 47-53-94, 8-(717-2) 75-50-05.

Номер факса: 8-(717-2) 47-53-94.

Адрес электронной почты: swisskazmed@mail.ru

 

 

   
 

 

   

 

Прикрепленные файлы

823286531477976385_ru.doc 173.5 кб
316764151477977641_kz.doc 238 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники