Войти

Тимоглобулин Иммуноглобулин антитимоцитарный

Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Производитель: Джензайм Поликлоналс С.А.С.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Antithymocyte immunoglobulin (rabbit)
Номер регистрации: № РК-БП-5№018130
Дата регистрации: 19.09.2016 - 19.09.2021
Предельная цена: 65 889.28 KZT

Инструкция

Торговое название

Тимоглобулин

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 25 мг

Состав

Один флакон содержит

активное вещество - иммуноглобулин антитимоцитарный (кроличий)

25 мг,

вспомогательные вещества: маннитол, глицин, натрия хлорид.

Описание

Порошок кремово-белого цвета.

После растворения в 5 мл растворителя: прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты. Иммунодепрессанты селективные. Иммуноглобулин антитимоцитарный

Код АТХ L04АА04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После первой инфузии препарата в дозе 1,25 мг/кг (реципиентам почечного трансплантата) уровни кроличьего IgG в плазме крови составляют от 10 до 40 мкг/мл.

Плазменные уровни постепенно снижаются до следующей инфузии с предполагаемым периодом полувыведения 2-3 дня. Минимальные уровни кроличьего IgG прогрессивно возрастают и достигают от 20 до 170 мкг/мл к концу 11-дневного курса лечения. После прекращения лечения кроличьим иммуноглобулином против тимоцитов человека наблюдается их постепенное снижение. Тем не менее, кроличий IgG может обнаруживаться в плазме у 80% пациентов в течение 2 месяцев.

Примерно у 40% пациентов отмечается значительная иммунизация против кроличьего IgG. В большинстве случаев иммунизация развивается в течение первых 15 дней после начала лечения. У пациентов с иммунизацией отмечается более быстрое снижение минимальной концентрации кроличьего IgG в плазме.

Фармакодинамика

Кроличий иммуноглобулин против тимоцитов человека представляет собой селективный иммуносупрессивный препарат, воздействующий на Т-лимфоциты.

Механизм действия:

- истощение лимфоцитов, что, вероятно, является первичным механизмом иммуносупрессии, вызываемым кроличьим иммуноглобулином против тимоцитов человека.

Тимоглобулин распознает большинство молекул, вовлеченных в каскад активации Т-клеток во время реакции отторжения трансплантата, таких как CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR и HLA I класса.

Т-клетки элиминируются из кровотока путем комплемент-зависимого лизиса и, далее, путем Fc-зависимой опсонизации, механизм которой регулируется моноцитарно-фагоцитарной системой.

Тимоглобулин, помимо истощения запасов Т-клеток, вызывает активацию других функций лимфоцитов, связанных с его иммунодепрессивной активностью.

In vitro, в концентрации около 0,1 мг/мл, Тимоглобулин активирует Т-клетки и стимулирует их пролиферацию (одинаковым образом для субпопуляций CD4+ и CD8+) с синтезом интерлейкина-2 (ИЛ-2) и γ- интерферона (ИФН-γ) и экспрессией CD25. Это митогенное действие в первую очередь реализуется через CD2 каскад. В более высоких концентрациях Тимоглобулин подавляет пролиферацию лимфоцитов в ответ на действие других митогенов, вызывая при этом посттранскрипционную блокаду синтеза ИФН-γ и CD25, но не снижая секрецию ИЛ-2.

In vitro, Тимоглобулин не активирует В-клетки.

Низкий риск развития В-клеточной лимфомы у пациентов, получающих лечение Тимоглобулином, объясняется следующими механизмами:

• отсутствие активации В-клеток и, как результат, отсутствие дифференциации плазмоцитов;

• антипролиферативная активность в отношении В-клеток и определенных

лимфобластных клеточных линий.

При проведении курса иммунодепрессии после пересадки органов у пациентов, получающих лечение Тимоглобулином, уже через 1 день после начала лечения развивается глубокая лимфоцитопения (снижение количества лимфоцитов более чем на 50% по сравнению с исходным значением). Лимфоцитопения сохраняется в течение всего периода лечения и после окончания курса терапии. В среднем, у 40 % пациентов к 3-му месяцу наблюдается восстановление числа лимфоцитов более чем на 50 % от начального уровня.

Мониторинг субпопуляций лимфоцитов (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 и CD25) подтвердил широкий диапазон специфичности Тимоглобулина к Т-клеткам. В течение первых 2 недель лечения наблюдается выраженное снижение абсолютного числа всех субпопуляций за исключением В-лимфоцитов и моноцитов (более чем на 85 % для CD2, CD3, CD4, CD8, D25, CD56 и CD57).

В начале лечения снижение количества моноцитов менее выражено.

Количество В-лимфоцитов остается практически неизменным. До конца 2-го месяца лечения в большинстве субпопуляций лимфоцитов количество клеток восстанавливается более чем на 50% от исходного значения. Снижение количества СD4-клеток продолжается в течение очень длительного времени и сохраняется до 6 месяцев, что в результате приводит к инверсии соотношения CD4/CD8 клеток.

Показания к применению

- иммуносупрессия при трансплантации органов: профилактика и лечение реакций отторжения трансплантата

- профилактика острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

- лечение острой реакции «трансплантат против хозяина», резистентной к терапии стероидами

- гематология: лечение апластической анемии

Способ применения и дозы

Для внутривенной инфузии.

Тимоглобулин обычно применяют в комбинации с несколькими иммунодепрессивными препаратами. До введения препарата необходимо внутривенно ввести суточные дозы кортикостероидов и антигистаминных препаратов.

Дозировка препарата зависит от показаний, по которым он применяется, режима введения и возможной комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами.

Ниже представлены стандартные рекомендации по дозированию препарата. Лечение может быть прекращено без постепенного снижения дозы.

Иммуносупрессия при трансплантации:

- профилактика острой реакции отторжения трансплантата:

1-1,5 мг/кг/сут в течение 2-9 дней после пересадки почки, поджелудочной железы или печени и в течение 2-5 дней после пересадки сердца, что соответствует кумулятивной дозе 2 - 7,5 мг/кг после пересадки сердца и 2-13,5 мг/кг после пересадки других органов.

- лечение острой реакции отторжения трансплантата:

1,5 мг/кг/сут в течение 3-14 дней, что соответствует кумулятивной дозе 4,5 - 21 мг/кг.

Профилактика острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина»:

После операции по пересадке органов (костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток из периферической крови) от родственных HLA-неидентичных доноров или от неродственных HLA-идентичных доноров, у взрослых пациентов рекомендуется применять Тимоглобулин в качестве профилактики в дозе 2,5 мг/кг/сут за 4, 2 или 1 день до пересадки, что соответствует кумулятивной дозе 7,5 - 10 мг/кг.

Лечение острой реакции «трансплантат против хозяина», резистентной к терапии стероидами:

Доза препарата должна определяться индивидуально. Обычно доза составляет от 2 до 5 мг/кг/сут в течение 5 дней.

Лечение апластической анемии:

2,5 - 3,5 мг/кг/сут в течение 5 последовательных дней, что соответствует кумулятивной дозе 12,5 - 17,5 мг/кг.

Контролируемых клинических исследований о применении препарата для лечения апластической анемии не проводилось.

Корректировка дозы:

В случае появления тромбоцитопении и/или лейкопении (в частности лимфоцитопении и нейтропении) улучшения состояния можно добиться корректировкой дозы. Если тромбоцитопения и/или лейкопения не имеют отношения к основному состоянию или не связаны с приемом Тимоглобулина, корректировка дозы рекомендуется при следующих показателях:

- нужно предвидеть необходимость корректировки дозы, если количество тромбоцитов составляет 50 000 – 75 000 клеток/мм3 или количество лейкоцитов составляет 2 000 - 3 000 клеток/ мм3;

- лечение Тимоглобулином следует прекратить в случае устойчивой тромбоцитопении или тяжелой формы тромбоцитопении (<50 000 клеток/ мм3) или развития лейкопении (<2 000 клеток/ мм3).

Инструкция по использованию и обращению

Восстановить порошок 5 мл воды для инъекций для получения раствора, содержащего 5 мг белка в 1 мл.

Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Восстановленный продукт следует визуально проверить на предмет посторонних включений и изменения цвета. В случае наличия небольшого количества посторонних включений тщательно взболтайте содержимое флакона до полного растворения частиц. Не используйте содержимое флакона, если не удается добиться полного растворения частиц. Рекомендуется немедленно использовать восстановленный препарат. Каждый флакон предназначен только для однократного использования. В зависимости от суточной дозы может возникнуть необходимость восстановления нескольких флаконов препарата. Определите необходимое количество флаконов и округлите его в ближайшую сторону. При введении Тимоглобулина рекомендуется использовать фильтр с размером пор 0,2 мкм во избежание случайного попадания посторонних частиц. Суточная доза разводится в инфузионном растворе (0,9% инфузионном растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы) для достижения общего объема для вливания 50 – 500 мл (обычно 50 мл/флакон).

Вливать медленно в крупную вену. Подобрать скорость вливания таким образом, чтобы общая продолжительность вливания составляла не менее 4 часов.

Продукт должен быть использован в тот же день.

Неиспользованный раствор или отходы должны быть уничтожены в соответствии с локальными требованиями.

Побочные действия

Данные о побочных эффектах получены по результатам Французского мультицентрового постмаркетингового наблюдения. В ходе исследований пациенты получали Тимоглобулин в качестве профилактики острой реакции отторжения почечного трансплантата

Нижеприведенные данные по безопасности включают все зарегистрированные побочные эффекты независимо от того, связаны они с применением Тимоглобулина или нет и определены со следующей частотой:

Очень часто (≥1/10)

- лимфоцитопения, нейтропения, тромбоцитопения

- инфекции

- жар

Часто (≥1/100-<1/10)

- одышка

- диарея, дисфагия, тошнота, рвота

- зуд, кожная сыпь

- миалгия

- злокачественные опухоли

- гипотония

- дрожь

- сывороточная болезнь

Реакции, связанные с инфузией, и заболевания иммунной системы

Реакции, связанные с инфузией, могут появиться сразу после первой или второй инфузии Тимоглобулина в течение одного курса лечения и включают следующие симптомы:

- жар, озноб/дрожь, одышка

- тошнота/рвота, диарея

- гипотония или гипертония

- недомогание, сыпь, крапивница и/или головная боль

- транзиторные обратимые подъемы трансаминаз без каких-либо клинических признаков или симптомов

- случаи серьезных анафилактических реакций, в очень редких случаях с летальным исходом (фатальный исход наблюдался у пациентов, не получивших адреналин во время анафилактической реакции)

- случаи инфузионных реакций, соответствующие реакции выброса цитокинов (CRS), в редких случаях серьезные или представляющие потенциальную угрозу для жизни пациента

Реакции, связанные с инфузией Тимоглобулина, обычно слабовыраженные и кратковременные. Состояние пациента можно улучшить при помощи снижения скорости инфузии или медикаментозного лечения.

Серьезные случаи CRS, описанные в постмаркетинговых отчетах, были связаны с кардио-респираторной дисфункцией (включая гипотензию, острый респираторный дистресс-синдром, отек легких, инфаркт миокарда, тахикардия и/или смерть).

Во время постмаркетинговых наблюдений были выявлены следующие реакции:

- жар

- сыпь на коже, крапивница, артралгия и/или миалгия, возможно развитие сывороточной болезни, обычно появляющейся на 5 – 15 день после начала лечения Тимоглобулином; симптомы обычно купируются сами или при помощи лечения кортикостероидами

- местные побочные реакции: боль в области инфузии, периферический тромбофлебит

Побочные реакции, связанные с иммуносупрессией

После применения Тимоглобулина в комбинации с различными иммуносупрессивными агентами были зарегистрированы следующие случаи побочных реакций:

- различные инфекции, рецидивы инфекций, фебрильная нейтропения и сепсис, в редких случаях с летальным исходом

- злокачественные опухоли, включая (но не ограничиваясь) лимфопролиферативные заболевания (LРD) и другие лимфомы (которые могут быть вирусно опосредованными), а также солидные опухоли (редко), что было связано с комбинированным применением различных иммуносупрессивных агентов и иногда приводило к летальному исходу

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях

Ведение отчетности о подозреваемых побочных реакциях после инъекции лекарственного препарата важно. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения баланса польза/ риск лекарственного препарата.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к активному и вспомогательным компонентам препарата, в т.ч. к кроличьим белкам

- острые или хронические инфекции, которые являются противопоказанием для любой дополнительной иммуносупрессии

Лекарственные взаимодействия

Необходимо принять во внимание совместное применение Тимоглобулина со следующими препаратами:

- циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил: возможен риск развития чрезмерной иммунодепрессии и лимфопролиферативных заболеваний

- живые аттенуированные вакцины: возрастает риск развития системного инфекционного процесса, обусловленного введением вакцины, с возможным летальным исходом. Риск возрастает у пациентов с имеющимся иммунодефицитом вследствие основного заболевания пациентов (апластическая анемия)

Тимоглобулин может вызвать образование антител, способных реагировать с другими препаратами кроличьих иммуноглобулинов.

Тимоглобулин не оказывает влияния на стандартные клинические лабораторные тесты с использованием иммуноглобулинов. Однако Тимоглобулин может искажать результаты иммунологических тестов, основанных на кроличьих антителах и анализах цитотоксичности панель- реактивных антител или перекрестной пробы на совместимость (кросс-матч).

Особые указания

Тимоглобулин всегда должен применяться под тщательным врачебным наблюдением в стационарных условиях. Во время инфузий пациенты должны находиться под строгим контролем

Предупреждения

Иммуноопосредованные реакции. В редких случаях были выявлены такие серьезные иммуноопосредованные реакции, связанные с применением Тимоглобулина, как анафилаксия или тяжелый синдром высвобождения цитокинов (СВЦ). Были зарегистрированы очень редкие случаи анафилаксии с летальным исходом. В случае возникновения анафилактической реакции следует немедленно прекратить инфузию и принять меры по оказанию неотложной помощи. Возобновить лечение пациента с анафилактической реакцией на Тимоглобулин в анамнезе можно только после тщательной оценки пользы и риска.

Тяжелые острые реакции, связанные с инфузией, совпадают с синдромом высвобождения цитокинов, обусловленным высвобождением цитокинов активированными моноцитами и лимфоцитами. В редких случаях данные зарегистрированные реакции связаны с тяжелыми кардиореспираторными событиями и/или смертью.

Инфекции

Как правило, Тимоглобулин применяют в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. После применения Тимоглобулина в комбинации с различными иммуносупрессивными агентами были зарегистрированы случаи появления различных инфекций (бактериальные, грибковые, вирусные и протозойные), рецидивы инфекций (особенно цитомегаловирусных инфекций) и сепсиса. В редких случаях данные инфекции имели летальный исход.

Меры предосторожности

Общие

Соответствующие дозировки Тимоглобулина отличаются от дозировок других антитимоцитарных глобулинов (АТГ), так как белковый состав и концентрация отличаются в зависимости от используемого источника антитимоцитарного иммуноглобулина. Врачи должны быть уверены, что назначаемая доза АТГ соответствует вводимой.

Четкое соблюдение рекомендованной дозы и времени инфузии может снизить частоту возникновения и степень тяжести реакций, связанных с инфузией. Кроме того, снижение скорости инфузии может минимизировать многие из этих реакций. Премедикация с помощью антипиретиков, кортикостероидов и/или антигистаминных средств может снизить частоту и степень тяжести этих побочных реакций.

Случаи СВЦ были связаны с высокой скоростью инфузии. В редких случаях СВЦ тяжелой степени может привести к летальному исходу.

Влияние на кроветворение

Выявлены тромбоцитопения и/или лейкопения (в том числе лимфопения и нейтропения), являющиеся обратимыми после коррекции дозы. Если тромбоцитопения и/или лейкопения не являются симптомами основного заболевания или не связаны с состоянием, для лечения которого вводится Тимоглобулин, рекомендуется снижение дозы.

Необходимо контролировать количество лейкоцитов и тромбоцитов во время лечения Тимоглобулином, а также после его окончания.

Инфекции

После применения Тимоглобулина в комбинации с различными иммуносупрессивными агентами были зарегистрированы случаи появления инфекций, рецидива инфекций и сепсиса. Рекомендуется тщательное наблюдение пациентов и соответствующая профилактика инфекции.

Злокачественные новообразования

Применение иммуносупрессивных средств, включая Тимоглобулин, может повысить частоту возникновения злокачественных новообразований, в том числе лимфомы или лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), которые могут быть вирусно опосредованными, с возможным летальным исходом.

Риск передачи инфекционных агентов

При производстве кроличьего иммуноглобулина используются компоненты человеческого происхождения. Стандартные меры предотвращения риска передачи инфекции при производстве продуктов человеческого происхождения включают тщательный отбор сырья и инактивацию/уничтожение вирусов в процессе производства. Однако нельзя полностью исключить риск передачи инфекции. Это также касается неизвестных или вновь появляющихся вирусов или других типов инфекционных агентов.

Применяемые меры признаны эффективными для вирусов, покрытых (HIV, HBV, HCV) и непокрытых оболочкой (HAV). Принимаемые меры могут иметь ограниченные возможности относительно непокрытых оболочкой вирусов, таких как парвовирус В19. Инфицирование парвовирусом В19 может быть тяжелым для плода, для лиц с иммунодефицитом и пациентов с некоторыми типами анемии.

Каждый раз при введении Тимоглобулина настоятельно рекомендуется вести запись имени пациента и номера серии препарата.

Особые рекомендации при инфузии Тимоглобулина

Как и в случае любой инфузии, могут возникать реакции в месте инфузии, включающие боль, отек и покраснение.

Вакцинация

Безопасность иммунизации аттенуированными живыми вакцинами после лечения Тимоглобулином не исследовалась; таким образом, для пациентов, недавно получавших Тимоглобулин, не рекомендуется проводить иммунизацию аттенуированными живыми вакцинами.

Беременность и период лактации

Исследований влияния Тимоглобулина на репродуктивную функцию не проводилось. Потенциальный риск применения препарата у людей не известен. Тимоглобулин не должен использоваться во время беременности, за исключением абсолютной необходимости.

Неизвестно, проникает ли Тимоглобулин в грудное молоко. Поскольку другие иммуноглобулины проникают в грудное молоко, грудное вскармливание должно быть прекращено во время лечения Тимоглобулином.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Учитывая приведенные побочные реакции, возможные при применении Тимоглобулина, особенно синдром выброса цитокинов, пациентам не рекомендуется водить автомобиль или работать с машинами во время лечения.

Передозировка

Симптомы: случайная передозировка (>5 мг/кг/сут) может вызвать лейкопению (в частности лимфоцитопению и нейтропению) и тромбоцитопению.

Лечение: специфического антидота не существует, данные симптомы купируются после корректировки дозы или прекращения лечения.

Форма выпуска и упаковка

Препарат во флаконе из бесцветного стекла гидролитического класса 1 объемом 10 мл, укупоренном резиновой хлорбутиловой пробкой с фтор-полимерным покрытием и алюминиевой обкаткой, с пластиковым колпачком“FLIP OFF”.

По одному флакону помещают в коробку из картона вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при температуре от 2C до 8C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять препарат по истечении срока годности

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Джензайм Поликлоналс САС,

Адрес местонахождения: 23 boulevard Chambaud de la Bruyere, 69007 Lyon, France

Упаковано: Джензайм Лтд., Великобритания

Адрес местонахождения: 37 Holland road Haverhill CB3 8PU, United Kingdom

Владелец регистрационного удостоверения:

Джензайм Европа БВ, Нидерланды

Адрес местонахождения: Гооймеер 10, 1411 ДД Наарден, Нидерланды

Адрес организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей:

ТОО «Санофи-авентис Казахстан»

Республика Казахстан, 050013, Алматы, ул. Фурманова 187 Б

телефон: +7 (727) 244-50-96

факс: +7 (727) 258-25-96

e-mail: quality.info@sanofi.com

Наименование, адрес и контактные данные организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Санофи-авентис Казахстан»

Республика Казахстан, 050013, Алматы, ул. Фурманова 187 Б

телефон: 8-727-244-50-96

факс: 8-727-258-25-96

e-mail: Kazakhstan.Pharmacovigilance@sanofi.com

Прикрепленные файлы

603404701477976121_ru.doc 101.5 кб
327464531477977448_kz.doc 121.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники