Войти

Темодал® (140 мг) Темозоломид

Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Производитель: Орион Фарма
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Temozolomide
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№018160
Дата регистрации: 01.09.2016 - 01.09.2021
Предельная цена: 22 434.5 KZT

Инструкция

Торговое название

Темодал®

Международное непатентованное название

Темозоломид

Лекарственная форма

Капсулы по 140 мг и 180 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество - темозоломид 140 мг и 180 мг,

вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия крахмала гликолят, кремния диоксид коллоидный, кислота винная, кислота стеариновая

состав оболочки капсулы:

для 140 мг: титана диоксид (Е 171), натрия лаурилсульфат, индиго кармин (FD&C синий №2) (Е13), желатин;

для 180 мг: титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), натрия лаурилсульфат, желатин;

состав чернил для нанесения надписей на капсулу:

черные чернила (Tek SW-9008) содержат: шеллак, пропиленгликоль, аммония гидроксид, калия гидроксид, железа оксид черный (Е 172) или альтернативные черные чернила (Tek SW-90010) содержат: шеллак, пропиленгликоль, аммония гидроксид, железа оксид черный (Е 172).

Описание

Для дозировки 140 мг. Твердые желатиновые капсулы размером № 0, с непрозрачным корпусом белого цвета и крышечкой синего цвета. На капсуле черными чернилами нанесены надписи: на крышечке – «Temodal», на корпусе капсулы - две параллельные полоски, «140 mg» и логотип фирмы «SP». Содержимое капсул: порошок от белого до светло-розового, светлого бежево-коричневатого цвета.

Для дозировки 180 мг. Твердые желатиновые капсулы размером № 0, с непрозрачным корпусом белого цвета и крышечкой оранжевого цвета. На капсуле черными чернилами нанесены надписи: на крышечке – «Temodal», на корпусе капсулы - две параллельные полоски, «180 mg» и логотип фирмы «SP». Содержимое капсул: порошок от белого до светло-розового, светлого бежево-коричневатого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Алкилирующие препараты. Алкилирующие препараты прочие. Темозоломид.

Код АТХ L01AХ03

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологических уровнях рН, преимущественно до активных видов 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамида (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (АИК), известного промежуточного продукта биосинтеза пурина и нуклеиновой кислоты, и до метилгидразина, который, по-видимому, является активным алкилирующим видом. Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, в первую очередь, алкилированием ДНК, главным образом, в положении О6 и N7 гуанина. Относительно AUC темозоломида, экспозиция МТИК и АИК составляет приблизительно 2.4% и 23%, соответственно. In vivo, показатель T1/2 МТИК был подобен показателю темозоломида - 1.8 часа.

В открытом, двустороннем перекрестном исследовании биоэквивалентности исследовалась фармакокинетика пероральной и внутривенной лекарственной формы темозоломида у пациентов с первичными злокачественными образованиями ЦНС. При этом было установлено, что Темодал® порошок для приготовления раствора для инфузии 2.5 мг/мл (90 минут внутривенной (в/в) инфузии) биоэквивалентен препарату Темодал® капсулы (пероральный прием 150 мг/м2) по показателям Cmax и AUC для темозоломида и МТИК. Средние значения Cmax для темозоломида и МТИК после 90-минутной в/в инфузии были 7.4 мкг/мл и 320 нг/мл, соответственно. Средние значения AUC (0→∞) темозоломида и МТИК составляли 25 мкг·час/мл и 1004 нг·час/мл, соответственно.

Абсорбция. После приема внутрь у взрослых пациентов темозоломид быстро всасывается с достижением максимальных концентраций через 20 минут после приема дозы (среднее время от 0.5 до 1.5 часа). После перорального приема 14С-меченого темозоломида среднее выведение 14С с калом на протяжении 7 дней после приема дозы составляло 0.8%, что свидетельствует о полном всасывании.

Распределение. Темозоломид демонстрирует слабое связывание с белком (от 10 до 20%), поэтому не ожидается его взаимодействия с веществами, которые в высокой степени связываются с белками. Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей и доклинические данные указывают на то, что темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость (СМЖ). У одного пациента было подтверждено присутствие препарата в СМЖ; экспозиция в СМЖ, исходя из показателя AUC темозоломида, составляла приблизительно 30% от экспозиции в плазме крови, что сопоставимо с данными, полученными в исследованиях на животных.

Выведение. Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови составляет около 1.8 часа. Основной путь выведения 14С - через почки. После перорального приема примерно 5-10% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов, а остальное количество выводится в виде темозоломидовой кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или неидентифицированных полярных метаболитов. Концентрации в плазме крови повышаются в зависимости от дозы. Клиренс плазмы, объем распределения и период полувыведения не зависят от дозы.

Отдельные группы пациентов. Анализ популяционной фармакокинетики темозоломида показал, что плазменный клиренс темозоломида не зависит от возраста, функции почек или никотиновой зависимости. В отдельном фармакокинетическом исследовании плазменные фармакокинетические профили препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени. У детей показатель AUC выше, чем у взрослых; однако, максимальная переносимая доза (МПД) составляла 1000 мг/м2 на цикл у детей и у взрослых.

Фармакодинамика

Темозоломид - триазен, который при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению в активный монометил триазеноимидазол карбоксамид (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, в первую очередь, алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Показания к применению

Темодал® показан для лечения:

  • взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в составе комбинированного лечения с применением лучевой терапии (ЛТ) и последующей монотерапией;

  • детей в возрасте 3 лет и старше, подростков и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы, при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

Способ применения и дозы

Препарат должен назначаться только врачами, имеющими опыт лечения злокачественных опухолей головного мозга. Следует рассмотреть возможность назначения противорвотных препаратов.

Взрослые пациенты с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой. Темодал® применяют в комбинации с фокальной лучевой терапией (комбинированная фаза), после которой проводят 6 циклов монотерапии темозоломидом (фаза монотерапии).

Комбинированная фаза. Темозоломид применяют внутрь, в дозе 75 мг/м2 в сутки в течение 42 дней, одновременно с проведением фокальной лучевой терапии (60 Гр применяются в 30 фракциях). Снижение дозы не рекомендовано, однако еженедельно следует рассматривать вопрос об отсрочке или прекращении приема темозоломида в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности. Применение темозоломида можно продолжать на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения (до 49 дней), если соблюдаются все перечисленные ниже условия:

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1.5 × 109/л;

  • количество тромбоцитов ≥100 × 109/л;

  • критерий общей токсичности (КОТ) для негематологической токсичности ≤1-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения следует еженедельно выполнять развернутый анализ крови. Применение темозоломида во время комбинированной фазы лечения следует временно прерывать или полностью прекращать в соответствии с гематологическими и негематологическими критериями токсичности, указанными в Таблице 1.

Таблица 1. Прерывание или прекращение применения темозоломида во время комбинированной терапии (лучевая терапия и темозоломид)

Токсичность

Прерываниеа применения темозоломида

Прекращение применения темозоломида

Абсолютное количество нейтрофилов

0.5 и <1.5 × 109/л

<0.5 × 109/л

Количество тромбоцитов

10 и <100 × 109/л

<10 × 109/л

КОТ негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)

КОТ степень 2

КОТ степень 3 или 4

а - лечение с одновременным применением темозоломида можно продолжать при соответствии всем нижеперечисленным условиям: абсолютное количество нейтрофилов 1.5 × 109/л; количество тромбоцитов 100 × 109/л; КОТ негематологической токсичности ≤1-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Фаза монотерапии. Через 4 недели после завершения комбинированной фазы лечения темозоломидом + лучевая терапия, темозоломид применяется для 6 циклов монотерапии. Доза во время Цикла 1 (монотерапия) составляет 150 мг/м2 1 раз/сут на протяжении 5 дней с последующим 23-дневным периодом без лечения. Доза препарата Темодал® для Цикла 2 повышается до 200 мг/м2, если КОТ негематологической токсичности во время Цикла 1 составлял ≤2-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов 1.5 × 109/л, количество тромбоцитов 100 × 109/л. Если повышение дозы не произошло в Цикле 2, в последующих циклах дозу также не повышают. Если доза повышалась, препарат применяют в дозе 200 мг/м2 в течение первых 5 дней каждого последующего цикла, за исключением случаев развития токсичности. Снижение дозы или прекращение применения препарата Темодал® во время фазы монотерапии следует проводить согласно Таблицам 2 и 3.

Во время лечения следует выполнить развернутый общий анализ крови на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы темозоломида). Снижение дозы или прекращение применения препарата Темодал® следует проводить согласно таблице 3.

Таблица 2. Уровни доз темозоломида при монотерапии

Уровень дозы

Доза (мг/м2/сут)

Примечание

- 1

100

Снижение при предшествующей токсичности

 

150

Доза во время Цикла 1

1

200

Доза во время Циклов 2-6 при отсутствии токсичности

Таблица 3. Снижение дозы или прекращение применения темозоломида при монотерапии

Токсичность

Снижение дозы темозоломида на 1 уровеньа

Прекращение применения темозоломида

Абсолютное количество нейтрофилов

< 1.0  109/л

см. ссылку b

Количество тромбоцитов

< 50  109/л

см. ссылку b

КОТ негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)

КОТ степень 3

КОТ степень 4 b

а - уровни дозы темозоломида указаны в Таблице 2;

b - темозоломид отменяют, если:

  • уровень дозы -1 (100 мг/м2) продолжает сопровождаться неприемлемой токсичностью;

  • степень 3 негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) повторяется после снижения дозы.

Взрослые пациенты и дети в возрасте 3 лет и старше с рецидивом или прогрессированием злокачественной глиомы. Цикл лечения составляет 28 дней. Пациентам, которым раньше не проводилась химиотерапия, темозоломид назначают перорально в дозе 200 мг/м2 1 раз/сут на протяжении 5 дней, с последующим 23-дневным периодом без лечения (в общем, 28 дней). Для пациентов, которым ранее проводилась химиотерапия, начальная доза составляет 150 мг/м2 1 раз/сут; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2 1 раз/сут на протяжении 5 дней при отсутствии гематологической токсичности.

Отдельные группы пациентов

Дети. Пациентам в возрасте 3 лет и старше темозоломид можно назначать только при рецидиве или прогрессировании злокачественной глиомы. Нет клинического опыта применения темозоломида у детей в возрасте младше 3 лет. Опыт применения препарата у старших детей весьма ограничен.

Пациенты с нарушением функции печени или почек. У пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести фармакокинетика темозоломида сопоставима. Нет данных относительно применения темозоломида у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью) или с нарушением функции почек. Исходя из фармакокинетических свойств темозоломида, маловероятно, что будет необходимым снижение дозы для пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени или с нарушением функции почек любой степени тяжести. Однако следует соблюдать меры предосторожности при применении темозоломида у этих пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Исходя из популяционного фармакокинетического анализа относительно пациентов в возрасте 19-78 лет, клиренс темозоломида не изменяется в зависимости от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) может быть более высоким риск возникновения нейтропении и тромбоцитопении.

Способ применения

Препарат Темодал®, капсулы, следует принимать натощак, глотая целиком, запивая стаканом воды. Капсулы нельзя открывать или разжевывать.

Если после приема дозы возникает рвота, не следует принимать вторую дозу в тот же день.

Специальные указания по хранению и обращению с препаратом

Капсулы нельзя открывать. При повреждении капсулы следует избегать контакта ее содержимого (порошка) с кожей или слизистыми оболочками. При попадании препарата Темодал® на кожу или слизистую, следует немедленно промыть это место водой с мылом.

Пациенты должны хранить капсулы в недоступном для детей месте, предпочтительно в замыкающемся шкафу. Случайный прием препарата ребенком может привести к летальному исходу.

Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать согласно местным требованиям.

Побочные действия

Опыт клинических исследований

У пациентов, получавших темозоломид, независимо от того, назначался препарат в комбинации с лучевой терапией или в виде монотерапии после лучевой терапии для лечения впервые выявленной мультиформной глиобластомы или в виде монотерапии пациентам с рецидивом или прогрессирующей глиомой наблюдались аналогичные нежелательные явления, сообщаемые как очень частые: тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль и усталость. Судороги сообщались очень часто у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получающих монотерапию, сыпь сообщалась очень часто у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получающих темозоломид одновременно с лучевой терапией и также как монотерапию, и часто при рецидивирующей глиоме. Большая часть гематологических нежелательных явлений сообщалась часто или очень часто при обоих показаниях (Таблицы 4 и 5), частота результатов лабораторных исследований 3-4 степени приведена под каждой таблицей.

Нежелательные явления в таблицах классифицируются по системе классов органов и частоте. Частота определена как: Очень часто ( ≥ 1/10); Часто ( ≥ 1/100, < 1/10); Нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); Редко (≥1/10000, <1/1000); Очень редко (<1/10000). В каждом классе частоты нежелательные явления представлены в порядке убывания их тяжести.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

В Таблице 4 приведены возникающие побочные явления у пациентов с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой в ходе фаз совместного лечения и лечения монотерапией.

Таблица 4. Побочные явления в ходе комбинированного лечения и монотерапии у пациентов с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой.

Системно-органный класс

Темозоломид с лучевой терапией n = 288*

Монотерапия темозоломидом n = 224

Инфекционные осложнения

Часто:

Инфекция, простой герпес (Herpes simplex), раневая инфекция, фарингит, кандидоз ротовой полости

Инфекция, кандидоз ротовой полости,

Нечасто:

 

Простой герпес (Herpes simplex), опоясывающий герпес, гриппоподобные симптомы

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы

Часто:

Нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения

Фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения,

Нечасто:

Фебрильная нейтропения, анемия

Лимфопения, петехии

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто:

Кушингоид

Кушингоид

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто:

Анорексия

Анорексия

Часто:

Гипергликемия, снижение веса

Снижение веса

Нечасто:

Гипокалиемия, повышение уровня щелочной фосфатазы, увеличение веса

Гипергликемия, увеличение веса

Психические расстройства

Часто:

Беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница

Беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница

Нечасто:

Возбуждение, апатия, расстройство поведения, депрессия, галлюцинации

Галлюцинации, амнезия

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто:

Головная боль

Судороги, головная боль

Часто:

Судороги, угнетение сознания, сонливость, афазия, нарушение координации движений, головокружение, спутанность сознания, нарушение памяти, нарушение концентрации, невропатия, парестезия расстройство речи, тремор

Гемипарез, афазия, нарушение координации движений, сонливость, спутанность сознания, головокружение, нарушение памяти, нарушение концентрации, расстройство речи, неврологическое нарушение (БДУ), невропатия, периферическая невропатия, парестезия, нарушение речи, тремор

Нечасто:

Эпилептический статус, экстрапирамидное расстройство, гемипарез, атаксия, нарушение когнитивной функции, расстройство речи, нарушение походки, гиперестезия, гипостезия, неврологическое нарушение (БДУ), периферическая невропатия

Гемиплегия, атаксия, нарушение координации, нарушение походки, гиперестезия, сенсорные нарушения

Нарушения органов зрения

Часто:

Расфокусированное зрение

Дефект поля зрения, расфокусированное зрение, диплопия

Нечасто:

Гемианопия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, дефект поля зрения, боль в глазах

Снижение остроты зрения, боль в глазах, сухость в глазах

Нарушения органов слуха

Часто:

Нарушение слуха

Нарушение слуха, звон в ушах

Нечасто:

Отит среднего уха, звон в ушах, гиперакузия, боль в ушах

Глухота, вертиго, боль в ушах

Нарушения сердечной деятельности

Нечасто:

Учащённое сердцебиение

 

Сосудистые расстройства

Часто:

Кровотечения, отек, отечность нижних конечностей

Кровотечения, тромбоз глубоких вен, отечность нижних конечностей

Нечасто:

Церебральная геморрагия, гипертония

Легочная эмболия, отек, периферический отек

Нарушения со стороны дыхательной системы, средостения и грудной клетки

Часто:

Диспноэ, кашель

Диспноэ, кашель

Нечасто:

Пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа

Пневмония, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто:

Запор, тошнота, рвота

Запор, тошнота, рвота

Часто:

Стоматит, диарея, боль в области живота, диспепсия, дисфагия

Стоматит, диарея, диспепсия, дисфагия, сухость во рту

Нечасто:

 

Вздутие живота, недержание стула, желудочно-кишечное расстройство (БДУ), гастроэнтерит, геморрой

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто:

Сыпь, алопеция

Сыпь, алопеция

Часто:

Дерматит, сухость кожи, эритема, зуд

Сухость кожи, зуд

Нечасто:

Шелушение кожи, реакция светочувствительности, нарушение пигментации

Эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость

Расстройства со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто:

Мышечная слабость, артралгия

Мышечная слабость, артралгия, мышечно-скелетная боль, миалгия

Нечасто:

Миопатия, боль в спине, мышечно-скелетная боль, миалгия

Миопатия, боль в спине

Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто:

Учащенное мочеиспускание, недержание мочи

Недержание мочи

Нечасто:

 

Дизурия

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы

Нечасто:

Импотенция

Вагинальное кровотечение, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочной железе

Расстройства общего характера и реакции в месте введения препарата

Очень часто:

Утомляемость

Утомляемость

Часто:

Аллергическая реакция, жар, радиационное поражение, отек лица, боль, извращение вкуса

Аллергическая реакция, жар, радиационное поражение, боль, извращение вкуса

Нечасто:

Астения, приливы, приливы жара, ухудшение состояния, ригидность, депигментация языка, паросмия, жажда

Астения, отек лица, боль, ухудшение состояния, ригидность, дефекты зубов

Результаты обследования

Часто:

Повышение АЛТ

Повышение АЛТ

Нечасто:

Повышение уровня печеночных ферментов, повышение ГГТ, повышение АСТ

 

*Пациент, рандомизированный в группу только ЛТ, принимал ТЕМОДАЛ + ЛТ.

Лабораторные показатели

Была отмечена миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая известна как дозолимитирующая токсичность для большинства цитотоксичных препаратов, включая темозоломид. При сочетании отклонений результатов лабораторных анализов и побочных явлений во время комбинированного лечения и монотерапии, отклонения от нормы нейтрофилов 3 или 4 степени, в том числе случаи возникновения нейтропенических явлений, были выявлены у 8 % пациентов. Отклонение от нормы количества тромбоцитов 3 или 4 степени, в том числе случаи возникновения тромбоцитопенических явлений, были выявлены у 14 % пациентов, принимавших темозоломид.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома

В клинических исследованиях, наиболее часто отмечаемыми побочными явлениями были желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Данные явления обычно имели Степень 1 или 2 согласно общих критериев токсичности (0 – 5 приступов рвоты за 24 часа) и проходили самостоятельно или легко контролировались стандартными противорвотными препаратами. Коэффициент возникновения тошноты и рвоты тяжелой степени составил 4%.

В Таблицу 5 включены побочные явления, сообщенные во время клинических исследований по рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме и при практическом применении Темодал®.

Таблица 5. Побочные явления у пациентов с прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомой

Инфекционные осложнения

Редко:

Оппортунистические инфекции, включая плазмоклеточную пневмонию

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто:

Нейтропения или лимфопения (3-4 степени), тромбоцитопения (3-4 степени)

Нечасто

Панцитопения, анемия(3-4 степени), лейкопения

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто:

Анорексия

Часто

Снижение веса

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто:

Головная боль

Часто

Сонливость, головокружение, парестезия

Нарушения со стороны дыхательной системы, средостения и грудной клетки

Часто

Диспноэ

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто:

Тошнота, рвота, запор

Часто

Диарея, боль в области живота, диспепсия

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани

Часто

Сыпь, зуд, алопеция

Очень редко

Мультиформная эритема, эритродермия, крапивница, экзантема

Расстройства общего характера и реакции в месте введения препарата

Очень часто:

Утомляемость

Часто

Лихорадка, астения, озноб, недомогание, боль, извращение вкуса

Очень редко

Аллергические реакции, включая анафилаксию и отек Квинке

Лабораторные показатели

Тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени были отмечены у 19% и 17% пациентов, получавших лечение по показанию злокачественная глиома. Это привело к госпитализации и/или прерыванию лечения темозоломидом в 8 % и 4 % случаях, соответственно. Миелосупрессия предсказуема уже на ранних стадиях, обычно в течение нескольких начальных циклов с пиком падения между 21 и 28 днями с быстрым восстановлением, как правило, в течение 1-2 недель. Не получено доказательств кумулятивной миелосупрессии. Тромбоцитопения может повышать риск кровотечения, а нейтропения или лейкопения могут повышать риск инфекции.

Пол

В популяционный фармакокинетический анализ включены результаты клинических исследований с участием 101 женщины и 169 мужчин, у которых отмечалось наиболее низкое число нейтрофилов, и 110 женщин и 174 мужчин, у которых отмечалось наиболее низкое число тромбоцитов. Наивысший показатель 4 степени нейтропении (ANC < 0,5 x 109/л), 12% по сравнению с 5%, и тромбоцитопении (< 20 x 109/л), 9 % по сравнению с 3 %, был у женщин по сравнению с мужчинами в первом цикле лечения. В совокупности данных по 400 пациентам с рецидивом глиомы, нейтропения 4 степени была отмечена у 8% женщин по сравнению с 4% мужчин, и тромбоцитопения 4 степени - у 8% женщин по сравнению с 3% мужчин в первом цикле лечения. В исследовании с участием 288 субъектов с впервые диагностированной мультиформной глиобластомией, нейтропения 4 степени отмечалась у 3% женщин по сравнению с 0% мужчин и тромбоцитопения 4 степени - у 1% женщин по сравнению с 0% мужчин в первом цикле лечения.

Детская популяция

Пероральный темозоломид исследовался у детей (3-18 лет) с рецидивирующей стволовой глиомой или рецидивирующей астроцитомой с высокой степенью злокачественности, при схеме лечения по 5 дней через каждые 28 дней. Несмотря на ограниченность данных, ожидается, что переносимость препарата детьми будет аналогична наблюдаемой у взрослых. Безопасность темозоломида у детей младше 3 лет не исследовалась.

Опыт клинических испытаний внутривенного введения

Темодал® 2,5 мг/мл, порошок для приготовления раствора для инфузий доставляет эквивалентную дозу темозоломида, и темозоломид и его активный метаболит МТИК оказывают воздействие, соответствующее воздействию твердых капсул Темодал®. Нежелательные реакции, сообщаемые в течение двух исследований с формой для внутривенного введения (n=35), но не в исследованиях с применением твердых капсул, включали реакции в месте инфузии: боль, раздражение, зуд, повышение температуры, отек и покраснение кожи и гематома.

Результаты постмаркетинговых исследований

Во время постмаркетингового применения препарата наблюдались следующие дополнительные серьезные нежелательные реакции:

Таблица 6. Сообщения, полученные во время постмаркетингового применения темозоломида

Инфекционные осложнения*

Нечасто:

цитомегаловирусная инфекция, реактивация инфекций, таких как как цитомегаловирус, вируса гепатит B†

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень редко:

Пролонгированная панцитопения, апластическая анемия†

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования

Очень редко:

развитие миелодиспластического синдрома (MDS), развитие вторичных злокачественных новообразований, включая миелоидную лейкемию

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто:

несахарный диабет

Нарушения со стороны дыхательной системы, средостения и грудной клетки

Очень редко

интерстициальный пневмонит /пневмонит, фиброз лёгких, остановка дыхания†

Желудочно-кишечные расстройства

Часто:

повышение уровня печеночных ферментов

Нечасто

гипербилирубинемия, холестаз, гепатит, поражения печени, печеночная недостаточность†

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани

Очень редко

токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона

† Включая случаи со смертельным исходом

* Частота оценивается, исходя из результатов соответствующих клинических исследований.

Отчетность по подозреваемым нежелательным реакциям

Отчетность по подозреваемым нежелательным реакциям после разрешения лекарственного препарата имеет важное значение. Она позволяет продолжить мониторинг соотношения польза/риск лекарственного препарата. От работников здравоохранения требуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему отчетности.

Противопоказания

  • гиперчувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата

  • гиперчувствительность к дакарбазину (DTIC)

  • тяжелая миелосупрессия

  • беременность и период лактации

  • детский возраст до 3-х лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома)

Лекарственные взаимодействия

Исследования по изучению взаимодействий проводились только с участием взрослых.

В отдельном исследовании фазы I применение темозоломида с ранитидином не приводило к изменению степени абсорбции темозоломида или изменению экспозиции его активного метаболита - монометил триазеноимидазол карбоксамида (МТИК).

Назначение темозоломида с пищей приводило к увеличению Cmax на 33% и увеличению площади под кривой AUC на 9%, поэтому рекомендовано назначение темозоломида без пищи.

На основании анализа популяционной фармакокинетики, проводившегося в исследованиях Фазы II, клиренс темозоломида не изменяется при одновременном применении с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, антагонистами Н2-рецепторов или фенобарбиталом. Одновременное применение с вальпроевой кислотой вызывает слабо выраженное, но статистически значимое, снижение клиренса темозоломида.

Исследования по определению влияния темозоломида на метаболизм или выведение других препаратов не проводились. Однако, поскольку темозоломид не метаболизируется в печени и демонстрирует слабую связь с белками, его влияние на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Использование темозоломида в комбинации с другими препаратами, подавляющими функцию костного мозга, может повышать вероятность миелосупрессии.

Особые указания

Оппортунистические инфекции и реактивация инфекционных заболеваний. При терапии темозоломидом наблюдались случаи оппортунистических инфекций (таких как, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii) и реактивация инфекций (таких как, вирусный гепатит B и цитомегаловирусная инфекция).

Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Пациенты, получавшие одновременно темозоломид и лучевую терапию в экспериментальном исследовании по удлиненной 42-дневной схеме лечения, имели особый риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Поэтому следует проводить профилактику пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, у всех пациентов, получающих одновременно темозоломид и лучевую терапию по 42-дневной схеме (максимально 49 дней), независимо от количества лимфоцитов. Если возникает лимфопения, необходимо продолжать профилактику до тех пор, пока лимфопения не достигнет степени ≤1.

Частота развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, может быть выше, если темозоломид применяют при более длительной схеме лечения. Всех пациентов, получающих темозоломид, и в особенности пациентов, принимающих стероидные препараты, следует часто обследовать относительно развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, независимо от схемы лечения. Сообщалось о случаях дыхательной недостаточности cо смертельным исходом при приеме темозоломида, в частности, в сочетании с дексаметазоном или другими стероидами.

Вирусный гепатит B. Имеются сведения о реактивации вируса гепатита B, который в некоторых случаях может приводить к летальному исходу. Необходимо получить консультацию соответствующих специалистов перед началом терапии темозоломидом пациентов с положительным результатом серологических тестов на наличие вируса гепатита B, включая пациентов с заболеванием в активной фазе. Во время терапии пациент должен находиться под врачебным контролем.

Гепатотоксичность. Имеются сообщения о случаях повреждения печени, включая печеночную недостаточность с летальным исходом у пациентов, принимавших темозоломид. Перед началом каждого курса лечения, для определения исходного состояния, следует определить показатели функции печени. Учитывая возможность возникновения печеночной недостаточности с летальным исходом, следует оценить соотношение польза/риск до начала лечения у таких пациентов. В середине 42-дневного цикла лечения необходимо контролировать функцию печени. Печеночные тесты необходимо контролировать у всех пациентов после окончания каждого курса терапии. Необходимо оценить соотношение польза/риск для продолжения лечения у пациентов со значительными отклонениями функции печени. Гепатотоксичность может проявиться через несколько недель и более после окончания курса лечения темозоломидом.

Злокачественные новообразования. Очень редко сообщалось о случаях миелодиспластического синдрома или вторичных злокачественных новообразованиях, включая миелоидный лейкоз.

Противорвотная терапия. Тошнота и рвота очень часто ассоциируются с применением темозоломида. Противорвотную терапию можно проводить до и после применения темозоломида.

Взрослые пациенты с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой. Профилактику рвоты рекомендуется проводить перед приемом первой дозы в фазе комбинированного лечения и настоятельно рекомендуется проводить на протяжении фазы монотерапии.

Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой. Противорвотная терапия может быть необходимой пациентам с тяжелой рвотой (3-й или 4-й степени) в предыдущих циклах лечения.

Лабораторные показатели. У пациентов, получавших препарат Темодал®, может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, что может приводить к апластической анемии, а в нескольких случаях приводило к фатальному исходу. Оценка некоторых случаев была осложнена применением сопутствующих препаратов для лечения апластической анемии, среди которых были карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед применением препарата следующие лабораторные показатели должны соответствовать требованиям: абсолютное количество нейтрофилов ≥1.5 × 109/л и количество тромбоцитов ≥100 × 109/л. На 22-й день (через 21 день после приема первой дозы) или в течение 48 часов после этого дня необходимо выполнить развернутый анализ крови, который следует выполнять еженедельно до достижения абсолютного количества нейтрофилов >1.5 × 109/л и количества тромбоцитов >100 × 109/л. Если абсолютное количество нейтрофилов снижается до <1.0 × 109/л или количество тромбоцитов до <50 × 109/л в любом цикле, в течение следующего цикла следует снизить дозу на один уровень. Уровни дозы включают 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м2.

Дети. Нет клинического опыта применения темозоломида у детей в возрасте младше 3 лет. Опыт применения препарата у старших детей весьма ограничен.

Пациенты пожилого возраста (>70 лет). Пациенты пожилого возраста имеют более высокий риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с пациентами более молодого возраста. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при применении темозоломида у пациентов пожилого возраста.

Непереносимость лактозы и недостаточность лактазы. Темодал® содержит лактозу, поэтому он не должен назначаться пациентам, страдающим редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы.

Беременность и период лактации

Темодал® противопоказан беременным женщинам. Нет данных о применении препарата у беременных женщин. В доклинических исследованиях наблюдались тератогенность и/или фетальная токсичность у крыс и кроликов при введении темозоломида в дозе 150 мг/м2.

Необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста необходимо рекомендовать использование эффективных методов контрацепции для предупреждения беременности во время лечения темозоломидом.

Период лактации. Неизвестно, выделяется ли темозоломид с грудным молоком, поэтому во время лечения темозоломидом грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность у мужчин. Темозоломид может оказывать генотоксичное действие. Поэтому мужчины, получающие лечение темозоломидом, не должны планировать зачатие ребенка на протяжении 6 месяцев после применения последней дозы препарата. Перед началом лечения следует проконсультироваться относительно криоконсервации спермы, поскольку существует вероятность развития необратимого бесплодия на фоне лечения темозоломидом.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы. Клинически у пациентов оценивались дозы препарата 500 мг/м2, 750 мг/м2, 1 000 мг/м2 и 1 250 мг/м2 (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения). Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. Описан случай передозировки при приеме 10 000 мг (суммарная доза, полученная за один 5-дневный цикл лечения) у одного пациента, в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. Имеются сообщения о пациентах, которые принимали рекомендованную дозу препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), что сопровождалось возникновением побочных реакций, включая угнетение костного мозга, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.

Лечение. В случае передозировки требуется оценка гематологического статуса. При необходимости требуется поддерживающая терапия.

Форма выпуска и упаковка

По 1 капсуле в саше из алюминиевой фольги. По 5 саше вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Орион Фарма, Турку, Финляндия

Упаковщик

Шеринг-Плау Лабо Н.В., Хейст-оп-ден-Берг, Бельгия

Владелец регистрационного удостоверения

Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ, Швейцария

Наименование организации (адрес и контактные данные), находящейся на территории РК и ответственной за пострегистрационное  наблюдение за  безопасностью  лекарственного средства и принимающей претензии потребителей по качеству продукции (товара) на территории Республики Казахстан:

Представительство компании Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ в Казахстане,

г. Алматы, пр. Достык, 38, бизнес-центр «Кен Дала», 3 этаж

Тел. +7 (727) 330-42-66, +7 (727) 259-80-90

Факс +7 (727) 259-80-90

e-mail: dpoccis2@merck.com, pharmacovigilance.ukraine&cis@merck.com

 

 
   

 

 
   

 

TEMODAL-H-C-0229-PSU-014-PI-en-CRT

Прикрепленные файлы

643004441477976135_ru.doc 200 кб
723499281477977480_kz.doc 236 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники