Войти

Текфидера® (240 мг) Диметилфумарат

Производитель: Вифор Фарма, Вифор СА
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Прочие препараты для лечения заболеваний нервной системы
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№022354
Дата регистрации: 24.08.2016 - 24.08.2021

Инструкция

Торговое название

Текфидера®

Международное непатентованное название

Диметилфумарат

Лекарственная форма

Капсулы твердые кишечнорастворимые 120 и 240 мг

Состав

Одна капсула содержит:

активное вещество – диметилфумарат 120 мг или 240 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тальк, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид безводный коллоидный, магния стеарат, кислоты метакриловой сополимер тип А, триэтилцитрат, натрия лаурилсульфат, полисорбат 80, кислоты метакриловой сополимер дисперсный, тальк микронизированный, симетикон (для дозировки 120 мг),

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид безводный коллоидный, магния стеарат, кислоты метакриловой сополимер тип А, триэтилцитрат, натрия лаурилсульфат, полисорбат 80, кислоты метакриловой сополимер дисперсный, тальк микронизированный, симетикон (для дозировки 240 мг),

состав капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), бриллиантовый синий (Е 133),

состав черных чернил: шеллак, калия гидроксид, железа оксид черный (Е 171).

Описание

Твердые желатиновые капсулы размера «0» с непрозрачной крышечкой светло-зеленого цвета и непрозрачным белым корпусом с гравировкой “BG-12 120mg”. Содержимое капсулы – микротаблетки от белого до кремового цвета (для дозировки 120 мг).

Твердые желатиновые капсулы размера «0» с непрозрачной крышечкой светло-зеленого цвета и светло-зеленым корпусом с гравировкой “BG-12 240mg”. Содержимое капсулы – микротаблетки от белого до кремового цвета (для дозировки 240 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Другие препараты, влияющие на функции центральной нервной системы

Код АТХ N07XX09

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Препарат Текфидера® (диметилфумарат), принятый перорально, проходит быстрый пресистемный гидролиз под действием эстераз и превращается в свой первоначальный метаболит, монометиловый фумарат, который также активен. После перорального приема, диметилфумарат не поддается количественной оценке в плазме. Поэтому все фармакокинетические анализы, связанные с диметилфумартом, проводились исходя из концентрации монометилового фумарата в плазме. Фармакокинетические данные были получены у пациентов с рассеянным склерозом (РС) и у здоровых добровольцев.

Всасывание

Tmax монометилового фумарата составляет от 2 до 2,5 ч. Так как капсулы препарата Текфидера® содержат микротаблетки, которые покрыты защитной кишечнорастворимой оболочкой, всасывание не начинается до тех пор, пока они не покинут желудок (обычно менее часа). При приеме 240 мг два раза в день с едой, медианный пик (Cmax) составил 1,72 мг/л и общее воздействие (площадь под кривой AUC) составило 8,02 ч.мг/л у пациентов с РС. Всего, Cmax и площадь под кривой увеличились примерно пропорционально дозе в исследованном диапозоне доз (от 120 мг до 360 мг). Пациенты с рассеянным склерозом принимали две дозы по 240 мг через 4 часа в рамках режима дозирования по три раза в день. Это привело к минимальной кумуляции воздействия, приведшей к увеличению медианной Cmax на 12 % по сравнению с дозировкой два раза в день (1,72 мг/л при приеме два раза в день по сравнению с 1,93 мг/л при приеме три раза день) без каких-либо значимых последствий для безопасности.

Прием пищи не имеет клинически-значимого влияния на действие диметилфумарата. Однако, капсулы Текфидера® необходимо принимать во время еды, так как это помогает увеличить переносимость в отношении таких побочный реакций как покраснение кожи и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Распределение

Объем распределения после перорального приема 240 мг Текфидера® колеблется от 60 л до 90 л. Связывание монометилового фумарата с белками плазмы крови, как правило составляет от 27 % до 40 %.

Биотрансформация

В организме человека диметилфумарат экстенсивно метаболизируется с менее, чем 0,1 % дозы, выводимой в качестве неизмененного диметилфумарата в моче. Он изначально метаболизируется под действием эстераз, которые находятся повсеместно в желудочно-кишечном тракте, крови и тканях, до того, как попадет в системный кровоток. Дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без вовлечения системы цитохрома P450. Исследование одной дозы в 240 мг 14С-диметилфумарата выявило глюкозу в качестве основного метаболита в человеческой плазме. В число других циркулирующих метаболитов входят фумаровая кислота, лимонная кислота и монометиловый фумарат. Уменьшение метаболизма фумаровой кислоты происходит через цикл трикарбоновых кислот с выдыханием углекислого газа (CO2), служащего в качестве основного пути выведения.

Выведение

Выдыхание CO2 является основным путем выведения диметилфумарата, на который приходится 60 % дозы. Выведение через почки и с калом являются вторичными путями выведения препарата, на которые приходится 15,5 % и 0,9 % дозы соответственно.

Конечный период полувыведения монометилового фумарата короток (примерно 1 ч), у большинства людей монометиловый фумарат отсутствует в кровотоке через 24 ч. В данной схеме лечения с приемом многократных доз диметилфумарата кумуляции исходного лекарственного вещества или монометилового фумарата не происходит.

Линейность

Воздействие диметилфумарата возрастает примерно пропорционально дозе с однократной и многократной дозой в исследованном диапозоне доз от 120 мг до 360 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Исходя из результатов вариационного анализа (ANOVA), масса тела является основным ковариантом воздействия (согласно Cmax и площади под кривой) у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС), однако это не влияет на безопасность и эффективность, оцениваемые в клинических исследованиях.

Пол и возраст не имеют клинически-значимого влияния на фармакокинетику диметилфумарата.

Фармакодинамика

Фармакодинамический ответ диметилфумарата, в первую очередь, проходит через возбуждение ядерного фактора (возбуждение факторов транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2 (Nrf2). Диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены у пациентов (например, NAD(P)H дегидрогеназа, хинон 1; [NQOl]). Воздействие на иммунную систему

В ходе доклинических и клинических испытаний Текфидера® показала противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства. В доклинических моделях диметилфумарат и монометиловый фумарат, первичный метаболит диметилфумарата, значительно снизили возбуждение иммунных клеток и последующий выброс провоспалительных цитокинов в ответ на воспалительный стимул. В ходе клинических испытаний у пациентов с псориазом, диметилфумарат воздействовал на фенотипы лимфоцитов посредством подавления провоспалительных цитокиновых профилей (TH1, TH17), и склонял их к производству противовоспалительных цитокинов (TH2). Диметилфумарат показал терапевтическое действие в различных моделях воспалительных и нейровоспалительных очагов. В Фазе 3 исследований, в течение первого года терапии препаратом Текфидера® среднее значение лимфоцитов снизилось в среднем на 30 % по сравнению с исходным уровнем, после чего достигло плато.

Воздействие на сердечно-сосудистую систему

В исследовании QT однократная доза в 240 мг или 360 мг препарата Текфидера® не оказала никакого влияния на интервал QT по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.

Клиническая эффективность и безопасность

Были проведены два двухгодичных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследования [Исследование 1 (Определение) с 1234 участниками и Исследование 2 (Подтверждение) с 1417 участниками] пациентов с РРРС. В эти исследования не были включены пациенты с прогрессирующей формой РС. Эффективность (см. таблицу ниже) и безопасность были продемонстрированы на пациентах с баллом от 0 до 5 включительно по Расширенной шкале инвалидизации (EDSS), у которых был как минимум один рецидив в год, предшествовавший рандомизации, или которые в течение 6 нед после рандомизации показали наличие как минимум одного гадолиний-контрастируемого очага (Gd+) на магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. В Исследовании 2 проходило сравнение с глатирамера ацетатом со скрытием выбора метода лечения от оценивающего результат специалиста (т.е. врач, оценивающий результат исследуемой терапии в рамках проводимого исследования, не знал какая именно терапия применялась).

В Исследовании 1 у пациентов были следующие исходные характеристики: возраст 39 лет, длительность заболевания 7 лет, бал по шкале EDSS 2,0. Кроме того у 16 % пациентов балл по шкале EDSS составил более 3,5, у 28 % пациентов было от 2 и более рецидивов в предшествующий год и 42 % пациентов ранее принимали другие одобренные медикаменты для терапии РС. В группе МРТ 36 % пациентов, вовлеченных в исследование, имели гадолиний-контрастируемые очаги (среднее количество Gd+ очагов – 1,4) на исходном уровне.

В Исследовании 2 у пациентов были следующие исходные характеристики: возраст 37 лет, длительность заболевания 6 лет, бал по шкале EDSS 2,5. Кроме того у 17 % пациентов балл по шкале EDSS составил более 3,5, у 32 % пациентов было от 2 и более рецидивов в предшествующий год и 30 % пациентов ранее принимали другие одобренные медикаменты для терапии РС. В группе МРТ 45 % пациентов, вовлеченных в исследование, имели гадолиний-контрастируемые очаги (среднее количество Gd+ очагов – 2,4) на исходном уровне.

По сравнению с группой плацебо, пациенты, принимавшие Текфидера®, показали клинически- и статистически-значимое снижение по соотношению пациентов с рецидивами в течение 2 лет (в первичной конечной точке Исследования 1) и годовому показателю уровня рецидивов за 2 года (в первичной конечной точке Исследовании 2).

В Исследовании 2, годовой показатель уровня рецидивов глатирамера ацетата и плацебо составил 0,286 и 0,401 соответственно, что соответствует снижению на 29 % (p = 0,013), что находится в рамках одобренной инструкции по медицинскому применению.

 

Определение

Подтверждение

 

Плацебо

Текфидера 240 мг 2 раза в день

Плацебо

Текфидера 240 мг 2 раза в день

Глатирамера ацетат

Клинический результатa

Количество

пациентов

408

410

363

359

350

Годовой показатель уровня рецидивов

0,364

0,172***

0,401

0,224***

0.286*

Отношение рисков (95 % ДИ1)

 

0,47

(0,37; 0,61)

 

0,56

(0,42; 0,74)

0.71

(0,55; 0,93)

Соотношение пациентов с рецидивами

0,461

0,270***

0,410

0,291**

0,321**

Отношение рисков (95 % ДИ)

 

0,51

(0,40; 0,66)

 

0,66

(0,51; 0,86)

0.71

(0.55; 0,92)

Соотношение с подтвержденной 12-недельной прогрессией инвалидизации

0,271

0,164**

0,169

0,128#

0,156#

Отношение рисков (95 % ДИ)

 

0,62

(0,44; 0,87)

 

0,79

(0,52, 1,19)

0,93

(0,63; 1,37)

Соотношение с подтвержденной 24-недельной прогрессией инвалидизации

0,169

0,128#

0,125

0,078#

0,108#

Отношение рисков (95% ДИ)

 

0,77

(0,52; 1,14)

 

0,62

(0,37; 1,03)

0,87

(0,55; 1,38)

Результат на МРТb

     

 

Количество пациентов

165

152

144

147

161

Среднее (медианное) количество новых или вновь увеличившихся T2-очагов в течение 2 лет

16,5

(7,0)

3,2

(1,0)***

19.9

(11,0)

5,7

(2,0)***

9,6

(3,0)***

Среднее соотношение очагов (95 % ДИ)

 

0,15

(0,10; 0,23)

 

0,29

(0,21; 0,41)

0,46

(0,33; 0,63)

Среднее (медианное) количество Gd очагов в течение 2 лет

1,8

(0)

0,1

(0)***

2,0

(0,0)

0,5

(0,0)***

0,7

(0,0)**

Коэффициент неравенства (95 % ДИ)

 

0,10

(0,05; 0,22)

 

0,26

(0,15; 0,46)

0,39

(0,24; 0,65)

Среднее (медианное) количество новых T1 гипоинтенсивных очагов в течение 2 лет

5,7

(2,0)

2,0

(1,0)***

8,1

(4,0)

3,8

(1,0)***

4,5

(2,0)**

Среднее соотношение очагов (95% CI)

 

0,28

(0,20; 0,39)

 

0,43

(0,30, 0,61)

0,59

(0,42, 0,82)

aВсе анализы клинических результатов были в соответствии с назначаемым медицинским вмешательством;

bПри анализе МРТ применялось МРТ группы

*P-значение <0,05; **P-значение <0,01; ***P-значение <0.0001; # статистически не значимое значение

ДИ1 – доверительный интервал

Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания:

В подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания был зафиксирован сообразный терапевтический эффект на рецидивы, однако длительный эффект на 3-месячную устойчивую прогрессию инвалидизации точно установлен не был. В рамках исследований высокая активность заболевания была определена как:

- Пациенты с 2 или более рецидивами в год, и с одним или более гадолиний-контрастируемым очагом, показываемом на МРТ головного мозга (n = 42 в Определении; n = 51 в Подтверждении), или

- Пациенты, не отвечающие на полный и адекватный курс (длительностью как минимум 1 год) терапии бета-интерфероном, у которых был как минимум 1 рецидив в предшествующий год в ходе приема терапии и как минимум 9 Т2-гиперинтенсивных очага на МРТ черепа или как минимум 1 гадолиний-контрастируемый очаг, или пациенты с неменяющейся или увеличивающейся частотой рецидивов в предшествующий год по сравнению с предыдущими двумя годами (n = 177 в Определении; n = 141 в Подтверждении).

Показания к применению

- рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении данного заболевания.

Капсулу или ее содержимое не следует дробить, делить, растворять, нельзя рассасывать или жевать, так как кишечнорастворимая оболочка микротаблеток предотвращает раздражающее действие на кишечник.

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в день в течение 7 дней, затем лечение продолжают рекомендуемой дозой 240 мг 2 раза в день.

Временное сокращение дозы до 120 мг 2 раза в день может уменьшить возникновение покраснения кожи и нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. В течение 1 мес необходимо возобновить рекомендуемую дозу 240 мг дважды в день.

Лекарственное средство Текфидера® следует принимать во время еды. Для тех пациентов, у которых могут возникнуть покраснения кожи и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, прием препарата Текфидера® с пищей может улучшить переносимость.

Пациенты пожилого возраста

В рамках клинических исследований лекарственного препарата Текфидера® было ограниченное воздействие на пациентов в возрасте 55 лет и старше, и в исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, для определения того, реагируют ли они иначе, чем более молодые пациенты. На основе механизма действия активного вещества нет теоретических оснований для специальных требований к коррекции доз у пожилых людей.

Пациенты с нарушением функции почек и печени.

Исследования препарата Текфидера® у пациентов с нарушением функции почек или печени не проводились.

На основе исследований по клинической фармакологии никаких корректировок дозы не требуется. С осторожностью следует применять при лечении пациентов с тяжелой почечной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Детский и подростковый возраст

Безопасность и эффективность применения препарата Текфидера® у детей и подростков в возрасте от 10 до 18 лет не установлены. Нет опыта применения препарата у детей в возрасте до 10 лет при РС.

Побочные действия

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота ≥10 %) для пациентов, получавших Текфидера®, были покраснение кожи и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (т.е. диарея, тошнота, боли в животе, боль в верхней части живота), которые, как правило, проявляются на ранних этапах курса лечения (в первую очередь в течение первого месяца). Данные реакции могут периодически возникать повторно в течение всего срока лечения препаратом Текфидера®. Наиболее распространненными побочными реакциями, ведущими к прекращению терапии (частота >1 %), стали покраснение кожи (3 %) и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (4 %).

Очень часто (≥1/10)

- покраснение кожи: приливы крови, ощущение жара, зуд, чувство жжения

- диарея, тошнота, боль в верхней части живота, боли в животе

- кетоны в анализе мочи

Часто (от ≥1/100 до <1/10)

- гастроэнтерит

- лимфоцитопения, лейкопения

- чувство жжения,

- приливы крови

- рвота, расстройство пищеварения, гастрит, нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, боли в верхней части живота, боли в животе)

- кожный зуд, сыпь, эритема

- протеинурия

- ощущение жара

- присутствие белка в моче

- повышенный уровень аспартатаминотрансферазы

- повышенный уровень аланинаминотрансферазы

- снижение уровня лейкоцитов в крови

Нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100)

Реакции гиперчувствительности

Описание отдельных побочных реакций

Покраснение кожи

В плацебо-контролируемых исследованиях частота возникновения покраснения кожи (34 % против 4 %) и приливов крови (7 % против 2 %) была выше у пациентов, принимавших Текфидера®, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, соответственно. Покраснение кожи обычно описывают как покраснение кожи или приливы крови, но сюда могут также относиться и другие проявления (например, ощущение жара, покраснение, зуд и чувство жжения). Среди пациентов с побочными реакциями в виде покраснения кожи, у большинства эти реакции были легкой или средней тяжести. Возникновение побочных реакций в виде покраснения кожи тяжелой степени тяжести, которая характеризуется генерализованной эритемой, сыпью и/или пуритом, наблюдалось менее, чем у 1 % пациентов, принимавших Текфидера®.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота возникновения нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (например, диарея (14 % против 10 %), тошнота (12 % против 9 %), боли в верхней части живота (10 % против 6 %), боли в животе (9 % против 4 %), рвота (8 % против 5 %) и расстройство пищеварения (5 % против 3 %) возникали чаще у пациентов, принимавших Текфидера®, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, соответственно. У большинства пациентов побочные реакции в виде нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта были легкой или средней тяжести. Возникновение серьезных желудочно-кишечных нарушений, в том числе гастроэнтерита и гастрита, было отмечено у 1 % пациентов, принимавших Текфидера®.

Печеночные трансаминазы

В плацебо-контролирумых исследованиях наблюдалось повышение уровня печеночных трансаминаз. У большинства пациентов с повышенным уровнем печеночных трансминаз, уровень печеночных трансаминаз был более в 3 раза выше верхнего предела нормы. В основном увеличение частоты появления случаев повышения уровня печеночных трансминаз у пациентов, принимавших Текфидера® по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, наблюдалось в течение первых 6 мес приема Текфидера®. Повышение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в 3 и менее раз выше верхнего предела нормы, наблюдалось, соответственно, у 5 % и 2 % пациентов, принимавших плацебо и у 6 % и 2 % пациентов, принимавших Текфидера®. Не наблюдалось повышения уровня трансаминаз в 3 и более раза выше верхнего предела нормы с сопутствующим увеличением общего билирубина в более 2 раз выше верхнего предела нормы. Более 1 % пациентов прекратили прием препарата в связи с повышенным уровнем печеночных трансаминаз, при этом этот процент был одинаков для пациентов, принимавших Текфидера® и принимавших плацебо.

Нарушения функции почек

В плацебо-контролирумых исследованиях частота возникновения протеинурии была выше у пациентов, принимавших Текфидера® (9 %) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (7 %). Общая частота побочных реакций, связанных с нарушениями функций почек и мочевыводящих путей была сравнимой у пациентов, принимавших Текфидера® и пациентов, принимавших плацебо. Тяжелых случаев нарушения функции почек зафиксировано не было. Процент пациентов, у которых в анализе мочи был обнаружен белок 1+ или больше, был сравним для группы, принимавшей Текфидера® (43 %) и плацебо (40 %). Как правило, лабораторные данные, указывающие на протеинурию не прогрессировали. По сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, наблюдалось повышение рассчитанной скорости клубочковой фильтрации у пациентов, принимавших Текфидера®, включая тех пациентов, у которых развились два последовательных случая протеинурии (≥1+).

Гематологические нарушения

В плацебо-контролирумых исследованиях у большинства пациентов (>98 %) до начала терапии уровень лимфоцитов был в норме. В ходе терапии ëëëТекфидера®, средний уровень лимфоцитов снизился за первый год лечения, после чего достиг плато. В среднем, уровень лимфоцитов снизился примерно на 30 % от исходного уровня. Средний и медианный уровни лимфоцитов оставались в пределах нормы. Значения лимфоцитов 0.5x109/л наблюдались у более 1 % пациентов, принимавших плацебо и у 6 % пациентов, принимавших Текфидера®. Значения лимфоцитов <0.2x109/л наблюдались у 1 пациента, принимавшего Текфидера® и ни у одного, из принимавших плацебо. Частота возникновения инфекций (58 % против 60 %) и серьезных инфекций (2 % против 2 %) была одинаковой в обеих группах. Не наблюдалось повышения частоты возникновения инфекций и серьезных инфекций у пациентов со значением лимфоцитов <0.8x109/л или <0.5x109/л. В течение первых двух месяцев терапии наблюдалось временное увеличение среднего значения относительного содержания эозинофилов.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

В плацебо-контролирумых исследованиях показатель кетонов в моче (1+ или выше) был выше у пациентов, принимавших Текфидера® (45 %), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (10 %). Никаких неблагоприятных клинически-значимых последствий в ходе клинический испытаний выявлено не было.

Уровень 1,25- дигидроксивитамина D снизился у пациентов, принимавших Текфидера® по отношению к пациентам, принимавшими плацебо (медианный процент снижения от начального уровня в отметке 2 года составил 25 % против 15 % соответственно), а уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) повысился у пациентов, принимавших Текфидера®, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (медианный процент повышения от начального уровня в отметке 2 года составил 29 % против 15 % соответственно). Средние значения обоих параметров оставались в пределах нормы.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам препарата (в т.ч. в анамнезе)

- детский и подростковый возраст до 18 лет

- беременность и период лактации

Лекарственные взаимодействия

Не проводилось исследований применения препарата Текфидера® в комбинации с противоопухолевой или иммуносупрессивной терапиями, поэтому необходимо проявлять осторожность в ходе совместного назначения. При клинических исследованиях рассеянного склероза сопутствующее лечение рецидивов коротким курсом внутривенных кортикостероидов не было связано с клинически значимым увеличением инфекции. Вакцинация во время лечения препаратом Текфидера® не изучена. Неизвестно, может ли лечение препаратом Текфидера® снизить эффективность некоторых вакцин. Живые вакцины могут нести повышенный риск клинической инфекции, поэтому их не следует ставить пациентам, принимающим Текфидера®. Однако, в исключительных случаях, это возможно, если потенциальный риск перевешивает риск не получения вакцинации.

Во время лечения препаратом Текфидера®, следует избегать одновременного использования других производных фумаровой кислоты (локально или системно).

В организме человека диметилфумарат активно метаболизируется эстеразами, прежде чем он попадает в системный кровоток и далее метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот, без участия цитохрома P450 (CYP) системы. Потенциальные риски взаимодействия лекарственного средства не были идентифицированы in vitro ингибирования цитохрома P450 и индукционных исследованиях, исследованиях p-гликопротеина или исследованиях связывания белка диметилфумарата и монометилового фумарата (первичного метаболита диметилфумарата).

Наиболее часто применяемые лекарственные средства у больных с рассеянным склерозом, внутримышечный интерферон бета-1а и глатирамера ацетат, были клинически испытаны на потенциальное взаимодействие с диметилфумаратом, что не привело к изменению фармакокинетического профиля диметилфумарата.

Применение 325 мг (или эквивалент), покрытой не кишечнорастворимой оболочкой ацетилсалициловой кислоты, за 30 мин до приема препарата Текфидера®, в течение более 4 дней, не изменило фармакокинетический профиль Текфидера® и уменьшило возникновение и тяжесть покраснения кожи в исследовании на здоровых добровольцах. Тем не менее, длительное применение ацетилсалициловой кислоты для устранения покраснения не рекомендуется. Потенциальные риски, связанные с терапией ацетилсалициловой кислотой, следует рассматривать до совместного применения с препаратом Текфидера®.

Сопутствующей терапия с нефротоксичными лекарственными средствами (например, аминогликозиды, диуретики, НПВС или литий) может увеличить потенциал почечных побочных реакций (например, протеинурия) у пациентов, принимающих Текфидера®.

Потребление умеренного количества алкоголя не изменяет воздействие Текфидера® и не вызывает увеличение побочных реакций. Потребление в больших количествах неразбавленных крепких алкогольных напитков (более 30 % алкоголя по объему) может привести к увеличению скорости растворения капсул и, следовательно, может увеличить частоту побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

In vitro исследования ингибирования цитохрома P450 не продемонстрировали взаимодействие между препаратом и оральными контрацептивами. In vivo исследования взаимодействия с оральными контрацептивами не проводилось. Хотя взаимодействие не ожидается, при применении препарата Текфидера® должны быть рассмотрены негормональные противозачаточные меры (например, презервативы).

Особые указания

Применение препарата Текфидера® следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза. Перед началом лечения следует информировать больных о возможных побочных эффектах, связанных с применением препарата.

Исследование крови/лабораторные испытания

Текфидера® может уменьшить число лимфоцитов. Исследований пациентов, принимающих Текфидера®, с уже существующим низким уровнем лимфоцитов не проводилось, поэтому следует проявлять осторожность при лечении этих пациентов. До начала лечения препаратом необходимо иметь недавний анализ крови (то есть в течение 6 мес). Также рекомендуется оценка полного анализа крови после 6 мес лечения и каждые 6 – 12 мес после этого, и в качестве клинического показания.

При клинических исследованиях, у пациентов, принимающих Текфидера®, были замечены изменения в почечных и печеночных лабораторных показателях. Клинические проявления этих изменений неизвестны. Оценка функции почек (например, креатинина, азота мочевины крови и анализ мочи) и функции печени (например, АЛТ и АСТ) рекомендуется до начала лечения, через 3 и 6 мес лечения, каждые 6 – 12 мес после этого, и как в качестве клинического показания.

Тяжелая почечная и печеночная недостаточность

Не проводилось исследований Текфидера® у пациентов с тяжелой почечной или тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому следует проявлять осторожность при лечении пациентов с данными заболеваниями.

Тяжелое активное заболевание желудочно-кишечного тракта

Не проводилось исследований Текфидера® у пациентов с тяжелыми активными заболеваниями желудочно-кишечного тракта, поэтому следует проявлять осторожность при лечении пациентов данной категории.

Покраснение кожи

В клинических исследованиях у 34 % пациентов, принимавших Текфидера®, наблюдалось покраснение кожи. У большинства пациентов покраснение кожи было легкой или средней степени тяжести.

При клинических исследованиях, у 3 пациентов из, в общей сложности, 2560 пациентов, получавших Текфидера®, наблюдались тяжелые случаи покраснения кожи, что было вероятно симптомом повышенной чувствительности или анафилактоидной реакции. Эти проявления не были опасны для жизни, но привели к госпитализации. Медицинские работники и пациенты должны быть внимательны в случае возможных тяжелых реакций покраснения кожи.

Инфекции

В фазе III плацебо-контролируемых исследований, заболеваемость инфекциями (60 % против 58 %) и серьезные случаи инфекций (2 % против 2 %) были схожи у пациентов, получавших Текфидера® или плацебо, соответственно. Не наблюдалось увеличения возникновения серьезных случаев инфекций у пациентов с числом лимфоцитов <0.8x109/л или <0.5x109/л. В плацебо-контролируемых исследованиях РС во время лечения препаратом Текфидера®, среднее число лимфоцитов снизились примерно на 30 % по сравнению с исходным за 1 год, а затем достигло плато. Среднее число лимфоцитов остается в пределах нормы. Если у пациента развивается серьезная инфекция, необходимо рассмотреть возможность приостановления лечения препаратом и пересмотреть пользу и риски до возобновления терапии. Пациенты, получающие Текфидера® должны быть проинструктированы о необходимости сообщать врачу симптомы инфекций. Пациентам с тяжелыми инфекциями не следует начинать лечение препаратом Текфидера® до устранения инфекции(й).

Беременность и период лактации

Применение препарата Текфидера® не рекомендуется во время беременности и у женщин детородного возраста, которые не используют соответствующую контрацепцию (негормональную). Препарат Текфидера® следует использовать во время беременности только в случае явной необходимости с учетом потенциального риска для плода.

Нет данных о выделении диметилфумарата или его метаболитов из организма в материнское молоко.

Следует учитывать преимущество грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Нет никаких данных о воздействии Текфидера® на детородную функцию человека. Данные доклинических исследований не позволяют предположить, что диметилфумарат вызывает повышенный риск снижения детородной функции.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Специальные исследования о влиянии на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами не проводились.

Передозировка

При соблюдении рекомендаций передозировка маловероятна.

Симптомы: усиление побочных эффектов.

Лечение: госпитализация для врачебного наблюдения, проведение соответствующей симптоматической терапии.

Форма выпуска и упаковка

По 14 капсул в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ-ПВХ и фольги алюминиевой.

По 1 контурной упаковке, запаянной в конверт, вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную (для дозировки 120 мг).

По 28 капсул в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ-ПВХ и фольги алюминиевой.

По 2 контурные упаковки, запаянные в конверты, вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную (для дозировки 240 мг).

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 30 0С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

4 года (для дозировки 120 мг)

3 года (для дозировки 240 мг)

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Вифор Фарма, Вифор СА, Швейцария

Упаковщик

Янссен-Силаг СпA, Латина, Италия

Владелец регистрационного удостоверения

АО «Ген Илач ве Саглык Урунлери Санаи ве Тиджарет», Турция

Выпускающий контроль качества

Биоген Айдек (Дания) Мануфактуринг АпС, Хиллероед, Дания

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство АО «Ген Илач ве Саглык Урунлери Санаи ве Тиджарет» в Республике Казахстан

г. Алматы 050051, пр. Достык 188, БЦ Кулан, офис 903

тел.: 8 (727) 2599044, 2599043, 25990342

тел./факс: 8 (727) 2599039

e-mail: maral.ordabaeva@genilac.com

15

Прикрепленные файлы

681983181477976152_ru.doc 148.5 кб
149405981477977438_kz.doc 195.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники