Войти

Такролимус Сандоз® (1 мг) Такролимус

Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Производитель: Сандоз Прайвит Лимитед
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Tacrolimus
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№019397
Дата регистрации: 19.02.2018 - 19.02.2023

Инструкция

Торговое название

Такролимус Сандоз®

Международное непатентованное название

Такролимус

Лекарственная форма

Капсулы 0.5 мг, 1 мг и 5 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество - такролимуса моногидрат 0.511 мг, 1.022 мг или 5.110мг, эквивалентно такролимусу (0.5мг), (1.0мг) или (5.0мг).

вспомогательные вещества: гипромеллоза (Methocel E6 LV), лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза (Ac Di Sol), магния стеарат.

состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид (E 171), натрия лаурилсульфат, сорбитана монолаурат, железа оксид желтый (E 172) - (для дозировки 0.5 мг и 1 мг), железа оксид красный (E 172) – (для дозировки 1мг), железа оксид черный (E 172) – (для дозировки 1мг), железа оксид красный (E 172) – (для дозировки 5 мг)

Описание

Твердые желатиновые капсулы размером 4 с непрозрачным телом белого цвета и крышечкой цвета слоновой кости (для дозировки 0.5 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером 4 с непрозрачным телом белого цвета и крышечкой светло-коричневого цвета (для дозировки 1 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером 3 с непрозрачным телом белого цвета и крышечкой оранжево-красного цвета (для дозировки 5 мг).

Содержимое капсул – порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальцийнерина. Такролимус

Код ATХ L04AD02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

Такролимус всасывается  на всем протяжении желудочно-кишечного тракта. После приема внутрь пиковые концентрации (Cmax) в крови достигаются приблизительно через 1-3 часа. У некоторых пациентов такролимус непрерывно поглощается в течение длительного периода, приводя к относительно ровному профилю поглощения. Средняя биодоступность такролимуса при приеме внутрь находится в диапазоне 20-25%.

После приема внутрь (0,30 мг/кг/сутки) пациентам с пересаженной печенью стабильные концентрации такролимуса у большинства пациентов достигались в течение 3 дней.

Скорость и степень абсорбции такролимуса являются наибольшими при приеме натощак. Присутствие пищи снижает скорость и степень всасывания такролимуса, этот эффект наиболее выражен после приема пищи с высоким содержанием жиров. Влияние пищи с высоким содержанием углеводов менее выражено.

У пациентов после пересадки печени со стабильным клиническим состоянием биодоступность такролимуса при приеме внутрь была снижена при его назначении после еды с умеренным содержанием жира (34% калорий). Отмечалось снижение AUC (27%), Cmax (50%) и увеличение tmax (173%) в цельной крови.

У пациентов с почечным трансплантатом со стабильным клиническим состоянием, которым такролимус назначали сразу же после завтрака, влияние на бионакопление при приеме внутрь было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC (2-12%) и Cmax (15-38%), и увеличение tmax (38-80%) в цельной крови.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

Между AUC и уровнями в цельной крови при достижении равновесного состояния существует сильная корреляция. Следовательно, для адекватной оценки системного воздействия препарата обеспечивается мониторинг уровней в цельной крови.

Распределение и элиминация

Распределение такролимуса после внутривенного и перорального введения препарата имеет двухфазный характер.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение величины концентрации в цельной крови и концентрации в плазме составляет примерно 20:1. В плазме крови такролимус в значительной степени (>98,8%) связывается с белками, в основном, с сывороточным альбумином и α1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объём распределения, основанный на концентрации в плазме, составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови составляет в среднем 47,6 л.

Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. Среднее значение общего клиренса организма (ОКО), оцениваемого по концентрациям препарата в цельной крови у здоровых добровольцев, составило 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почки и сердца значения этого параметра составляют 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час, соответственно. У детей-реципиентов с трансплантатом печени значение ОКО примерно в два раза выше, чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени. Такие факторы, как низкий гематокрит и уровни белка, которые приводят к увеличению несвязанной фракции такролимуса, или вызванное кортикостероидами увеличение метаболизма, как полагают, являются ответственными за более высокие значения клиренса, наблюдаемые после трансплантации.

Период полувыведения такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых лиц среднее значение периода полувыведения из цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени он составляет в среднем 11,7 часа и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых реципиентов с трансплантатом почки. Повышенные уровни клиренса приводят к более короткому периоду полувыведения, наблюдаемому у реципиентов.

Метаболизм и биотрансформация

Такролимус широко метаболизируется в печени, преимущественно цитохромом P450-3A4. Такролимус также в значительной степени метаболизируется в кишечной стенке. Идентифицировано несколько метаболитов. Из них только один метаболит обладает иммуносупрессивной активностью, сходной с таковой такролимуса. Другие метаболиты обладают лишь слабой иммуносупрессивной активностью или вовсе не имеют её. В системном кровотоке в низких концентрациях представлен только один из неактивных метаболитов. Поэтому метаболиты не вносят вклад в фармакологическую активность такролимуса.

Выведение

После внутривенного введения и перорального приема меченного С14-такролимуса большая часть радиоактивного препарата выводилась с калом. Примерно 2% радиоактивного препарата элиминировалось с мочой. В неизмененном виде с мочой и калом выводится менее 1%, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется в организме. Основной путь выведения - с желчью.

Фармакодинамика

На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальцинерином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию T-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус является высокоактивным иммуносупрессивным препаратом, что было подтверждено во время исследований in vitro и in vivo.

В частности, такролимус подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2,-3 и γ-интерферон) и экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Показания к применению

- предупреждение отторжения аллотрансплантатов печени, почки или сердца

- лечение отторжения аллотрансплантата, устойчивого к лечению другими

иммуносупрессивными лекарственными препаратами

Способ применения и дозы

При назначении такролимуса пациент должен находиться под тщательным мониторингом медицинского персонала, имеющего соответствующую квалификацию и оборудование. Лекарственные средства должны назначаться врачами, имеющими опыт в иммуносупрессивной терапии и наблюдении за пациентами после трансплантации. Решение о переходе на иммуносупрессивную терапию также должно приниматься опытным врачом.

Случайное, непреднамеренное или неконтролируемое переключение препаратов такролимуса с немедленным или с пролонгированным высвобождением небезопасно и может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты нежелательных явлений, включая недостаточную или избыточную иммуносупрессию, в связи с клинически значимыми различиями в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны поддерживать прием одного препарата такролимуса с соответствующим ежедневным режимом дозирования (с немедленным или с пролонгированным высвобождением такролимуса); изменение в режиме дозирования должно происходить только под тщательным наблюдением специалиста в области трансплантации.

В случае перехода на другой альтернативный препарат следует проводить терапевтический мониторинг лекарственных препаратов, включая коррекцию дозы с целью поддержания системного воздействия такролимуса.

Препарат Такролимус Сандоз капсулы рекомендуется принимать дважды в день (для предотвращения ошибки дозирования препарата, вызванного переключением препарата с пролонгированным высвобождением (один раз в день) на препарат с немедленным освобождением (дважды в день) такролимуса (или наоборот), что может привести к неправильному дозированию.

Рекомендованная начальная доза, указанная ниже, используется исключительно в качестве ориентира. При выборе дозировки такролимуса следует провести клиническую оценку возможности отторжения, учитывать переносимость у каждого отдельного пациента, а также контролировать уровень препарата в крови (ниже указываются рекомендации относительно общей концентрации в цельной крови). Если клинические признаки отторжения очевидны, следует рассмотреть возможность изменения иммуносупрессивной терапии.

В начале послеоперационного периода такролимус используют регулярно в сочетании с другими иммунодепрессантами. Дозы такролимуса могут варьироваться в зависимости от выбранной схемы иммуносупрессивной терапии.

Препарат Такролимус Сандоз капсулы применяют внутрь. Если потребуется, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Дозировку препарата Такролимус Сандоз необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга уровня препарата в крови пациента.

При приеме внутрь препарата Такролимус Сандоз капсулы рекомендуется суточную дозу разделить на два приема (утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу же после их извлечения из блистера, запивая их небольшим количеством жидкости (желательно, воды). Пациенты должны быть предупреждены о недопустимости приема осушителя, находящегося в пакете из фольги алюминиевой. Для достижения максимального всасывания капсулы следует принимать натощак или не менее чем за 1 час до или спустя 2 - 3 часа после приема пищи.

Длительность дозирования

С целью подавления реакции отторжения трансплантата необходима постоянная поддерживающая иммуносупрессия, следовательно, продолжительность терапии при приеме внутрь препарата Такролимус Сандоз капсулы не ограничена и определяется лечащим врачом.

Рекомендации по дозировке

Трансплантация печени

Профилактика реакции отторжения трансплантата у взрослых

Терапия препаратом Такролимус Сандоз капсулы при назначении внутрь должна начаться с дозы 0,10-0,20 мг/кг в сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером). Прием должен начаться примерно через 12 часов после завершения операции.

Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать внутрь Такролимус Сандоз капсулы, то проводят внутривенную (в/в) терапию по 0,01-0,05 мг/кг в сутки в виде непрерывной внутривенной 24-часовой инфузии.

Профилактика реакции отторжения трансплантата у детей

Терапия препаратом Такролимус Сандоз капсулы при назначении внутрь должна начаться с дозы 0,30 мг/кг в сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером).

Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать внутрь Такролимус Сандоз капсулы, то проводят внутривенную (в/в) терапию с начальной дозы 0,05 мг/кг в сутки в виде непрерывной внутривенной 24-часовой инфузии.

Регулировка дозы во время посттрансплантационного периода у взрослых и детей

Дозы такролимуса обычно снижают в посттрансплантационном периоде. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, что приводит к монотерапии такролимусом. Улучшение состояния пациента в посттрансплантационный период может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дальнейшей коррекции дозировки.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей

Для лечении эпизодов отторжения применяются повышенные дозы такролимуса под контролем концентрации препарата в крови, дополнительная терапия кортикостероидами и введение короткими курсами моно-/поликлональных антител. При обнаружении признаков токсичности (например, выраженные побочные явления) может понадобиться снижение дозы такролимуса.

При переводе пациента на лечение такролимусом терапию следует начинать с начальной дозы для приема внутрь, рекомендованной для первичной иммуносупрессии.

Трансплантация почки

Профилактика реакции отторжения трансплантата у взрослых

Терапия препаратом Такролимус Сандоз капсулы при назначении внутрь должна начинаться с дозы 0,20-0,30 мг/кг в сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером). Прием следует начинать в течение 24 часов после завершения операции.

Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать внутрь Такролимус Сандоз капсулы, то проводят внутривенную (в/в) терапию по 0,05-0,10 мг/кг в сутки в виде непрерывной внутривенной 24-часовой инфузии.

Профилактика реакции отторжения трансплантата у детей

Терапия препаратом Такролимус Сандоз капсулы при назначении внутрь должна начинаться с дозы 0,30 мг/кг в сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером).

Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать внутрь Такролимус Сандоз капсулы, то проводят внутривенную (в/в) терапию с начальной дозы 0,075-0,100 мг/кг в сутки в виде непрерывной внутривенной 24-часовой инфузии.

Регулировка дозы во время посттрансплантационного периода у взрослых и детей

Дозы такролимуса обычно снижают в посттрансплантационном периоде. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив такролимус в качестве базового компонента двойной терапии.

Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дальнейшей коррекции дозировки.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей

Для лечения эпизодов отторжения применяются повышенные дозы такролимуса, дополнительная терапия кортикостероидами и введение короткими курсами моно-/поликлональных антител. При возникновении признаков токсичности (например, выраженные нежелательные явления) может понадобиться снижение дозы такролимуса.

При переводе пациента на лечение такролимусом терапию следует начинать с начальной дозы для приема внутрь, рекомендованной для первичной иммуносупрессии.

Трансплантация сердца

Профилактика реакции отторжения трансплантата у взрослых

Такролимус может применяться с введением антител (позволяющих отсрочить начало терапии такролимусом) или альтернативно у клинически стабильных пациентов без введения антител.

После введения антител терапию препаратом Такролимус Сандоз капсулы при назначении внутрь начинают с дозы 0,075 мг/кг в сутки, разделенной на два приема (утром и вечером). Прием следует начинать в течение 5 дней после завершения операции, сразу же после стабилизации состояния пациента.

Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать внутрь Такролимус Сандоз капсулы, то проводят внутривенную (в/в) терапию по 0,01-0,02 мг/кг в сутки в виде непрерывной внутривенной 24-часовой инфузии.

Имеются публикации об альтернативной стратегии, когда такролимус назначался внутрь в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход был применен для пациентов без органной дисфункции (например, нарушения функции почек). В этом случае такролимус в начальной дозе 2 - 4 мг в сутки при приеме внутрь применялся в комбинации с микофенолатом мофетила и кортикостероидами или в комбинации с сиролимусом и кортикостероидами.

Профилактика реакции отторжения трансплантата у детей

При трансплантации сердца педиатрическим пациентам такролимус применяется с введением или без введения антител.

У пациентов с введением антител проводят внутривенную (в/в) терапию, начиная с рекомендованной начальной дозы 0,03–0,05 мг/кг в сутки, вводя такролимус в виде непрерывной внутривенной 24-часовой инфузии. При первой же клинической возможности следует перевести пациента на пероральный прием препарата Такролимус Сандоз капсулы. Первая доза препарата Такролимус Сандоз капсулы для приема внутрь по 0,30 мг/кг в сутки, которую назначают через 8–12 часов после окончания внутривенной инфузии.

У пациентов с введением антител при применении перорального приема такролимуса, назначают препарат Такролимус Сандоз капсулы, его рекомендованная начальная доза составляет 0,10-0,30 мг/кг в сутки, разделенная на два приема (утром и вечером).

Регулировка дозы во время посттрансплантационного периода у взрослых и детей

Дозы такролимуса обычно снижают в посттрансплантационном периоде.

Улучшение состояния пациента в посттрансплантационный период может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дальнейшей коррекции дозировки.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей

В лечении эпизодов реакции отторжения применяются повышенные дозы такролимуса, дополнительная терапия кортикостероидами и введение короткими курсами моно-/поликлональных антител.

У взрослых пациентов при переходе на терапию препаратом Такролимус Сандоз капсулы начальная доза для приема внутрь составляет 0,15 мг/кг в сутки, разделенная на два приема (утром и вечером).

У педиатрических пациентов при переходе на терапию препаратом Такролимус Сандоз капсулы начальная доза для приема внутрь составляет 0,20-0,30 мг/кг в сутки, которую следует делить на два приема (утром и вечером).

Реакции отторжения других аллогенных трансплантатов

Рекомендации относительно дозы такролимуса для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и кишечника базируются на данных отдельных клинических исследований. После трансплантации легкого препарат Такролимус Сандоз капсулы применяют внутрь в начальной дозе 0,10–0,15 мг/кг в сутки. После аллотрансплантации поджелудочной железы препарат Такролимус Сандоз капсулы применяют внутрь в начальной дозе 0,2 мг/кг в сутки. После аллотрансплантации кишечника препарат Такролимус Сандоз капсулы применяют внутрь в начальной дозе 0,3 мг/кг в сутки.

Коррекция дозировки у отдельных групп пациентов

Пациенты с поражением печени

Пациентам с тяжелым поражением печени может потребоваться снижение дозы с целью поддержания в крови стабильных уровней препарата в пределах рекомендуемого целевого диапазона.

Пациенты с поражением почек

Поскольку фармакокинетика такролимуса не зависит от функции почек, коррекции дозировки не требуется. Однако, вследствие нефротоксического потенциала такролимуса рекомендуется тщательное мониторирование функции почек (включая определение в динамике концентрации креатинина сыворотки, расчет клиренса креатинина и контроль диуреза).

Дети

Для достижения необходимых уровней препарата в крови детям обычно требуется назначение дозы в 1,5 - 2 раза выше, чем для взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Отсутствуют данные относительно необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Перевод с терапии циклоспорином

Следует проявлять осторожность при переводе пациентов с терапии циклоспорином на терапию такролимусом. Терапию такролимусом должно начинаться после оценки концентрации циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Переход на прием такролимуса откладывается при повышенном уровне циклоспорина в крови. На практике терапию такролимусом начинается через 12-24 часа после отмены циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг уровня циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.

Рекомендации по целевой концентрации в цельной крови

Первично дозировка должна основываться на клинической оценке реакции отторжения и индивидуальной переносимости препарата пациентом.

С целью оптимизации дозирования существуют несколько иммунологических тестов для определения концентрации такролимуса в цельной крови, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных относительно концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями должно оцениваться с осторожностью и на основании используемых методов оценки.

Уровень такролимуса в крови должен проверяться в посттрансплантационном периоде. При назначении препарата внутрь уровень препарата в крови должен определяться приблизительно через 12 часов, непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота определения уровня в крови зависит от клинической необходимости. Поскольку такролимус является лекарственным препаратом с низким клиренсом, коррекция режимов дозирования может занять несколько дней до явного изменения уровня препарата в крови. В раннем посттрансплантационном периоде уровни такролимуса в крови должны оцениваться приблизительно два раза в неделю, а затем периодически во время поддерживающей терапии. Уровень такролимуса в крови следует контролировать также после коррекции дозы, изменения иммуносупрессивного режима или после совместного назначения веществ, которые могут изменять концентрацию такролимуса в крови.

Результаты клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальный уровень такролимуса в крови поддерживается на уровне ниже 20 нг/мл. При интерпретации данных относительно концентрации такролимуса в цельной крови, важно оценить клиническое состояние пациента.

В клинической практике на протяжении раннего периода после трансплантации минимальный уровень такролимуса в неразведенной крови обычно колебался в пределах 5–20 нг/ мл после трансплантации печени и 10–20 нг/мл — после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем во время поддерживающей терапии после трансплантации печени, почек и сердца концентрация такролимуса в крови варьирует в пределах 5–15 нг/мл.

Побочные действия

Нижеследующие побочные действия были выявлены с применением следующей шкалы частотности: очень часто (при ≥ 1/10); часто (при ≥ 1/100, <1/10); нечасто (при > 1/1 000, <1/100); редко (при ≥ 1/10000, <1/1000), очень редко (при <1/10000), включая отдельные сообщения

Очень часто

- артериальная гипертензия

- тошнота, диарея

- нарушение функции почек

- гиперкалиемия, гипергликемия, сахарный диабет

- тремор, головная боль, бессонница

Часто

- воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-

кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит с

изъязвлением слизистой оболочки ротовой полости, асцит, боли в животе,

диспепсические признаки и симптомы, запор, метеоризм, вздутие живота,

ощущение дискомфорта в животе, жидкий стул, симптомы желудочно-

кишечных расстройств, рвота

- нарушения активности ферментов печени, холестаз и желтуха, нарушение

целостности гепатоцитов и гепатит, холангит

- кровотечение, тромбоэмболические ишемические проявления,

периферические сосудистые нарушения, снижение тонуса сосудов

- почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия,

острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром,

расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры

- первичная дисфункция трансплантата

- гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия,

гипонатриемия, гиперволемия, гиперуремия, снижение аппетита, анорексия,

метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия,

гипертриглицеридемия, другие нарушения водно-электролитного баланса

- возбуждение, спутанность сознания и нарушение ориентации, депрессия, нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, расстройства психики

- одышка, нарушения паренхимы легких, плеврит, фарингит, кашель,

заложенность носа и воспаления

- артралгия, судороги, боль в конечностях, боль в спине

- зуд, сыпь, алопеция, акне, повышенная потливость

- анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, патология эритроцитов, нарушение коагуляции

- эпилептоидные припадки, нарушения сознания, парестезия и дизестезия, периферическая невропатия, головокружение, нарушения письма, нарушения со стороны нервной системы

- нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз

- шум в ушах

- ишемическая болезнь сердца, тахикардия

- астения, лихорадка, отек, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение массы тела, нарушение температурной чувствительности тела

Нечасто

- коагулопатия, отклонения от нормы показателей свертывающей системы крови, панцитопения, нейтропения

- кома, кровоизлияния в мозг, инсульты, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушения речи, амнезия

- катаракта

- снижение слуха

- желудочковая аритмия и остановка сердца, пороки сердца, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярная аритмия, сердцебиение, отклонения в параметрах ЭКГ, нарушение частоты сердечных сокращений и дефицит пульса

- полиорганная недостаточность, гриппоподобные состояния, колебания температуры, чувство давления за грудиной, чувство страха, тревоги, дискомфорт, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) крови, снижение массы тела

- инфаркт миокарда, тромбоз глубоких конечностей, шок

- кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит,

повышение активности амилазы крови, гастроэзофагеальная рефлюксная

болезнь, нарушение функции опорожнения желудка

- дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия

- анурия, гемолитико-уремический синдром

- заболевания суставов

- дерматит, фотосенсибилизация

- дисменорея и маточные кровотечения

- нарушения дыхания, заболеваний дыхательных путей, астма

- психопатия

Редко

- тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия

- слепота

- нейросенсорная глухота

- выпот в полость перикарда

- жажда, стеснение при дыхании, уменьшение двигательной активности, язвы

- субилеус, псевдокиста поджелудочной железы

- токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)

- гирсутизм

- тромбоз печеночной артерии, тромбоз вен печени

- синдром острой дыхательной недостаточности

Очень редко

- печеночная недостаточность

- стеноз желчного протока

- синдром Стивенса-Джонсона

- развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в том

числе развитие вирус Эпштейн-Барр-ассоциированных (ЕBV)

лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи

- аллергические и анафилактические реакции

- риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных,

грибковых, протозойных)

- нефропатия, геморрагический цистит

- гипертрофия жировой ткани

- миастения

- нарушения слуха

- отклонения при эхокардиографии

- увеличение интервала QT в электрокардиограмме, полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт»

- прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с JC-вирусом

Неизвестно

- истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия

Поступали сообщения об ошибках в приеме препарата, включая случайное, непреднамеренное или неконтролируемое замещение препаратов такролимуса с составами с немедленным или пролонгированным высвобождением. Было зарегистрировано несколько случаев отторжения трансплантата (на основании имеющихся данных невозможно определить частоту случаев).

Противопоказания

- гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам

- гиперчувствительность к вспомогательным веществам

- период лактации

Лекарственные взаимодействия

Метаболическое взаимодействие

Метаболизм такролимуса происходит в печени при участии изофермента CYP3A4. Кроме того, имеются признаки наличия метаболизма в стенке кишечника при участии изофермента CYP3A4. Сопутствующее применение лекарственных или растительных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и, таким образом, снизить или повысить уровни такролимуса в крови. Поэтому, при назначении такролимуса с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 зависимыми путями, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови, а также увеличение интервала QT в электрокардиограмме и корректировать его дозу для поддержания необходимого клинического действия препарата.

Ингибиторы метаболизма

Нижеуказанные вещества повышали концентрацию такролимуса в крови:

Было отмечено выраженное взаимодействие с противогрибковыми препаратами: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол; антибиотиками группы макролидов: эритромицин; или ингибиторами ВИЧ протеазы (ритонавир). При комбинированном назначении указанных препаратов может потребоваться снижения дозы такролимуса практически у всех пациентов.

Менее выраженное взаимодействие было отмечено со следующими препаратами: клотримазол, кларитромицин, джозамицин; нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, даназол, этинилэстрадиол, омепразол и нефазодон.

В условиях in vitro следующие препараты проявили выраженное ингибирующее влияние на метаболизм такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапзон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, квинидин, тамоксифен, тролеандомицин.

Грейпфрутовый сок повышает концентрацию такролимуса в крови, поэтому не следует употреблять его вместе с препаратом.

Ланзопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса, тем самым увеличивая общую концентрацию такролимусом в крови.

Индукторы метаболизма

Нижеуказанные вещества снижали концентрацию такролимуса в крови:

Выраженное взаимодействие было отмечено со следующими препаратами: рифампицин, фенитоин или экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), на фоне которых может потребоваться повышение дозы такролимуса практически у всех пациентов. Клинически выраженное взаимодействие отмечено с фенобарбиталом. Было показано, что поддерживающие дозы кортикостероидов снижают концентрацию такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, вводимые для лечения острой реакции отторжения трансплантата, имеют потенциал повышать или понижать концентрации такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид способны снижать концентрацию такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных препаратов

Известно, что такролимус ингибирует изофермент CYP3A4, поэтому комбинированное назначение его с препаратами, чей метаболизм протекает при участии изофермента CYP3A4, может изменять метаболизм этих лекарственных средств.

Период полувыведения циклоспорина на фоне приема такролимуса удлиняется. Кроме того, возможно развитие синергических/аддитивных нефротоксических эффектов. По этой причине одновременное назначение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при переводе пациентов с циклоспорина на такролимус следует соблюдать осторожность.

Было отмечено, что такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.

Так как такролимус способен снижать клиренс стероидных контрацептивов, что повышает экспозицию гормонов, то следует уделить особое внимание решению вопроса о мерах контрацепции во время лечения.

Сведения о взаимодействии между такролимусом и статинами весьма ограничены. Доступные данные свидетельствуют о том, что такролимус не оказывает практически никакого влияния на фармакокинетику статинов.

Результаты исследований на животных показали, что такролимус способен снижать клиренс и повышать период полувыведения фенобарбитала и феназона.

Другие виды взаимодействия, которые приводят к клинически выраженным эффектам

Комбинированное применение такролимуса с препаратами, имеющими нефротоксический или нейротоксический эффект, может способствовать усилению токсических свойств лекарственных препаратов (аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфометоксазол+триметоприм, НПВП, ганцикловир или ацикловир).

После назначения амфотерицина В и ибупрофена в комбинации с такролимусом отмечалось усиление нефротоксичности.

Так как прием такролимуса может приводить к развитию или усугублению гиперкалиемии, следует избегать назначения калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен или спиронолактон).

Иммуносупрессивные препараты способны оказывать негативное влияние на эффективность вакцинации. Следует избегать назначения живых вакцин.

Другие возможные взаимодействия, которые могут увеличить системное воздействие такролимуса, включают прокинетическое вещество метоклопрамид, циметидин и магния и алюминия гидроксид.

Связывание с белками плазмы крови

Такролимус в высокой степени связывается с белками плазмы крови. Возможно конкурентное взаимодействие с препаратами, обладающими высокой аффинностью к белкам плазмы (например, НПВП, пероральные антикоагулянты или гипогликемические средства).

Особые указания

Предупреждение: этот препарат следует принимать дважды в день (для предотвращения ошибки дозирования препарата, вызванного переключением препарата с пролонгированным высвобождением (один раз в день) на препарат с немедленным освобождением (дважды в день) такролимуса (или наоборот), что может привести к неправильному дозированию.

В начальный посттрансплантационный период следует осуществлять рутинный контроль следующих основных параметров: артериального давления, электрокардиограммы (ЭКГ), неврологического и визуального статуса, уровня глюкозы крови натощак, электролитов (особенно калия), функциональных тестов печени и почек, гематологических параметров, показателей свертываемости крови и определение белков плазмы. Если наблюдаются клинически значимые изменения, следует рассмотреть вопрос о коррекции иммуносупрессивного режима.

Поступали сообщения об ошибках в приеме препарата, включая случайное, непреднамеренное или неконтролируемое замещение препаратов такролимуса с составами с немедленным или пролонгированным высвобождением. Это приводило к серьезным побочным эффектам, в том числе отторжению трансплантата, или другим побочным эффектам, которые могут быть следствием недостаточного или чрезмерного воздействия такролимуса. Пациенты должны продолжать лечение на одном препарате такролимуса с соответствующим ежедневным режимом дозирования; изменение в препаратах или в режиме дозирования должно происходить только под тщательным наблюдением специалиста в области трансплантологии.

При приеме такролимуса необходимо избегать назначения препаратов растительного происхождения, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) или другие растительные препараты, в связи с риском взаимодействий, которые ведут к уменьшению концентраций такролимуса в крови и снижают его клинический эффект.

Так как уровни такролимуса в крови могут значительно меняться во время эпизодов диареи, в такой ситуации рекомендуется дополнительный контроль концентрации такролимуса.

Следует избегать совместного назначения циклоспорина и такролимуса, а у пациентов, получавших ранее циклоспорин, при назначении такролимуса необходимо соблюдать осторожность.

В редких случаях наблюдались желудочковая гипертрофия или гипертрофия межжелудочковой перегородки, описанные как кардиомиопатии. Большинство случаев являлось обратимыми, встречаясь преимущественно у детей с постоянными концентрациями такролимуса в крови намного выше рекомендованных максимальных уровней. Наблюдались другие факторы, повышающие риск этих клинических состояний, включая предшествующее заболевание сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, нарушение функции почек или печени, инфекции, перегрузка жидкостью и отеки. Соответственно, пациенты с высоким риском, особенно маленькие дети и получающие достаточную иммуносупрессию, должны находиться под наблюдением, с применением таких процедур как эхокардиография или ЭКГ до и после трансплантации (например, в первые три месяца и затем в 9-12 месяцев). Если развиваются отклонения, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы такролимуса или его замены на другое иммуносупрессивное средство. Такролимус может увеличивать интервал QT, но, в то же время, имеется недостаточно доказательств его способности вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Следует соблюдать осторожность у пациентов с диагнозом или подозрением на врожденный синдром увеличения QT.

Такролимус может увеличивать интервал QT, и может вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Следует соблюдать осторожность у пациентов с диагнозом или подозрением на врожденный синдром увеличения QT, в том числе у пациентов с личной или семейной истории в анамнезе со случаями увеличения QT, сердечной недостаточности, брадиаритмий и нарушений электролитного баланса.

У пациентов, пролеченных такролимусом, описано развитие лимфопролиферативных расстройств, связанных с вирусом Эпштейн-Барра (ЭБВ). Пациентам, переведенным на лечение такролимусом, не следует одновременно назначать антилимфоцитарную терапию.

Как и при применении других иммуносупрессивных средств вследствие возможного риска злокачественных новообразований кожи должно быть ограничено воздействие солнечного и ультрафиолетового света, что достигается использованием защищающей одежды и солнцезащитного крема с высоким фактором защиты.

Как и в случае других мощных иммуносупрессивных средств, риск вторичного рака неизвестен.

Поступали сообщения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии у пациентов, принимавших такролимус. Если у пациентов, принимающих такролимус, присутствуют симптомы, указывающие на синдром обратимой задней энцефалопатии, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги, нарушение зрения, следует провести радиологические процедуры (например, компьютерную томографию). При диагностировании синдрома обратимой задней энцефалопатии, рекомендуется проверять артериальное давление и немедленно прекратить системный прием такролимуса. Большинство пациентов полностью восстанавливаются после принятия соответствующих мер.

Пациенты, принимающие иммунодепрессанты, в том числе такролимус, подвергаются повышенному риску возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). Среди этих состояний присутствует ВК вирус (Полиомавирус человека 1), связанный с нефропатией, и JC вирус (вирус Джона Каннингема), связанный с прогрессивной множественной лейкоэнцефалопатией (PML). Эти инфекции часто являются следствием высокой общей иммуносупрессивной нагрузки и могут привести к серьезным или смертельным последствиям, которые врачи должны учитывать у пациентов с ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

У пациентов, принимавших такролимус, были зарегистрированы случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА).

При лечении всех пациентов присутствовали факторы риска ИЭА, такие как парвовирус инфекции В19, основного заболевания или сопутствующих препаратов, связанных с ИЭА.

Как и с другими иммуносупрессивными препаратами, вследствие потенциального риска злокачественных кожных изменений, воздействие солнечных лучей и ультрафиолетового света должно быть ограничено ношением защитной одежды и использованием солнцезащитного крема с высоким фактором защиты.

Как и при использовании других мощных иммуносупрессивных препаратов, риск возникновения вторичного рака неизвестен.

Поскольку препарат Такролимус Сандоз содержит лактозу, особое внимание следует проявлять к пациентам с редким наследственным заболеванием непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы.

Препараты, которые могут повлиять на уровень такролимуса в крови.

При одновременном применении препаратов взаимодействующих с такролимусом, в частности, сильных ингибиторов CYP3A4 (например, Телапревир, Боцепревир, Ритонавир, Кетоконазол, Вориконазол, Итраконазол, Телитромицин или Кларитромицин) или индукторовов CYP3A4 (например, Рифампицин, Рифабутин), необходимо контролировать уровень такролимуса в крови, чтобы скорректировать уровень такролимуса в соответствующих дозах.

Следует избегать применения препаратов с высоким содержанием калия или калийсодержащих диуретиков.

Одновременное применение определенных препаратов обладающих нефротоксическим или нейротоксическим эффектами в комбинациис такролимусом, могут привести к увеличению риска этих эффектов.

Вакцинация

Иммунодепрессанты могут повлиять на вакцинацию, а так же вакцинация, сделанная во время лечения такролимусом, может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин.

Желудочно-кишечные расстройства

Сообщались случаи о желудочно-кишечных расстройствах у пациентов, получающих лечение такролимусом. Так как в медицине желудочно-кишечные расстройства относятся к важным факторам, которые могут привести к опасным для жизни или тяжелым состояниям, то следует рассматривать адекватное лечение сразу же после того как выявится подозрения на эти симптомы или знаки.

Поскольку уровень такролимуса в крови может значительно меняться в течение диареи, рекомендуется проводить дополнительный мониторинг концентрации такролимуса в крови во время диареи.

Беременность

Данные по использованию препарата человеком показывают, что такролимус способен проникать через плаценту. На основании имеющихся ограниченных данных по использованию препарата пациентами после пересадки органов, нет оснований утверждать о повышении риска развития неблагоприятных эффектов, связанных с применением такролимуса во время беременности и на исход беременности, в сравнении с другими иммуносупрессивными лекарственными препаратами. Тем не менее, поступали сообщения о выкидыше. На сегодняшний день отсутствуют другие соответствующие эпидемиологические данные. В связи с необходимостью лечения, лечение такролимусом может рассматриваться у беременных женщин, когда нет более безопасной альтернативы и когда предполагаемая польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода. При применении препарата внутриутробно следует контролировать состояние новорожденного для выявления возможных побочных эффектов такролимуса (в частности, влияние на почки). Существует риск преждевременных родов (< 37 недель), развитие гиперкалиемии у новорожденного, которая, тем не менее, самопроизвольно корригируется.

Грудное вскармливание

Данные клинических исследований показали, что такролимус выделяется с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание, поскольку нельзя исключить нежелательное воздействие препарата на организм ребенка.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Такролимус может вызвать визуальные и неврологические нарушения. Не следует водить автомобиль или работать с механизмами при возникновении данных симптомов. Эти симптомы могут усиливаться при одновременном приеме такролимуса с алкоголем.

Передозировка

Симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови и повышение

сывороточной концентрации креатинина и повышение аланинаминотранс-феразы.

Лечение

Специфический антидот к Такролимусу отсутствует. В случае передозировки должны проводиться общие поддерживающие меры и симптоматическое лечение.

В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени, ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективен. У отдельных больных с очень высокими уровнями препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, понижая токсические концентрации лекарства.

Форма выпуска и упаковка

По 10 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки PVC/PE/PVdC и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 5 контурных упаковок вместе с осушителем помещают в пакет из фольги алюминиевой.

По 1 пакету вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

После вскрытия пакета - 12 месяцев при температуре не выше 25 °С.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Cандоз Прайвит Лимитед, Индия

Адрес: MIDS, Plot №8-A/2, 8B, TTC Industrial Аrea, Kalwe Block Village-Dighe, Navi Mumbai 400708, India

Владелец регистрационного удостоверения

Сандоз Фармасьютикалс д.д., Словения

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара), ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство АО «Сандоз Фармасьютикалс д.д.» в Республике Казахстан, г. Алматы, ул. Луганского 96, Бизнес-Центр «Керуен»

Тел: +7 (727) 2581048  Факс: +7 (727) 2581047

e-mail: kzsdz.drugsafety@sandoz.com

8 800 080 0066 – бесплатный номер дозвона по Казахстану

Прикрепленные файлы

462208631477977008_ru.doc 184 кб
704406181477978183_kz.doc 199.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники