Войти

Сутент (12.5 мг) Сунитиниб

Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Производитель: Пфайзер Италия С.р.л.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Sunitinib
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№010310
Дата регистрации: 13.12.2017 - 13.12.2022
Предельная цена: 15 129.01 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Сутент

Халықаралық патенттелмеген атауы

Сунитиниб

Дәрілік түрі

12.5 мг, 25 мг және 50 мг капсулалар

Құрамы

12.5 мг бір капсуланың құрамында:

белсенді зат - 16.7 мг сунитиниб малаты (12.5 мг сунитинибке баламалы),

қосымша заттар: маннитол, натрий кроскармеллозасы, повидон К-25, магний стеараты,

капсула қабығының құрамы (корпусы мен қақпағы): титанның қостотығы (Е171), темірдің (III) қызыл тотығы (Е172), желатин

25 мг бір капсуланың құрамында:

белсенді зат - 33.4 мг сунитиниб малаты (25 мг сунитинибке баламалы),

қосымша заттар: маннитол, натрий кроскармеллозасы, повидон К-25, магний стеараты,

капсула қабығының құрамы:

корпусы: титанның қостотығы (Е171), темірдің (III) қызыл тотығы (Е172), желатин

қақпағы: темірдің (II, III) қара тотығы (Е172), темірдің (III) қызыл тотығы (Е172), темірдің (III) сары тотығы (Е172), титанның қостотығы (Е171), желатин

50 мг бір капсуланың құрамында:

белсенді зат - 66.8 мг сунитиниб малаты (50 мг сунитинибке баламалы),

қосымша заттар: маннитол, натрий кроскармеллозасы, повидон К-25, магний стеараты,

капсула қабығының құрамы (корпусы мен қақпағы): темірдің (II, III) қара тотығы (Е172), темірдің (III) қызыл тотығы (Е172), темірдің (III) сары тотығы (Е172), титанның қостотығы (Е171), желатин

Ақ сия (SB-6018) (шеллак, сусыз этанол, 2-пропанол, бутанол, пропиленгликоль, натрий гидроксиді, повидон, титанның қостотығы (Е 171))

Сипаттамасы

Мөлдір емес, өлшемі №4, корпусы мен қақпағы қызыл-сары түсті, ақ сиямен жазылған «Pfizer/STN 12.5 mg» таңбасы бар қатты желатинді капсулалар. Капсулалардың ішіндегісі сарыдан қызыл-сары түске дейін (12.5 мг доза).

Мөлдір емес, өлшемі №3, корпусы қызғылт сары–қызыл түсті, қақпағы мөлдір емес карамель түстес, ақ сиямен жазылған «Pfizer/STN 25 mg» таңбасы бар қатты желатинді капсулалар. Капсулалардың ішіндегісі сарыдан қызғылт - сары түске дейін (25 мг доза).

Мөлдір емес, өлшемі №2, корпусы мен қақпағы мөлдір емес карамель түстес, ақ сиямен жазылған «Pfizer/STN 50 mg» таңбасы бар қатты желатинді капсулалар. Капсулалардың ішіндегісі сарыдан қызғылт - сары түске дейін (50 мг доза).

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Ісікке қарсы басқа препараттар. Протеинкиназа тежегіштері. Сунитиниб.

АТХ коды L01XЕ04

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңуі

Сунитиниб ішке қабылданған кезде жақсы сіңеді. Ең жоғарғы концентрациясына жету уақыты 6-12 сағатты құрайды (ТСmax). Ас ішу сунитинибтің биожетімділігіне әсер етпейді.

Таралуы

Сунитиниб пен оның бастапқы белсенді метаболитінің адам қаны плазмасының ақуыздарымен байланысуы сәйкесінше in vitro 95% және 90% құрайды, ал байланысу дәрежесі заттың концентрациясына тәуелсіз. Сунитинибтің болжалды таралу көлемі (Vd/F) елеулі— 2230 л болды, бұл оның тіндерде таралатындығын көрсетеді. 25–100 мг дозалары ауқымында қан плазмасындағы уақыты мен концентрациясының қисық астындағы ауданы (AUC) мен Cmax дозасына пропорциональді артты.

Күн сайын брнеше рет қабылдаған кезде сунитинибтің 3–4 есе жинақталуы және оның негізгі белсенді метаболитінің 7–10 есе жинақталуы байқалады. Сунитиниб пен оның негізгі белсенді метаболиті тепе-теңдік концентрациясына 10–14 күн ішінде жетеді. 14-ші күнге қарай сунитиниб пен оның плазмадағы белсенді метаболитінің жалпы концентрациялары 62.9–101 нг/мл құрады, бұл клиникаға дейінгі мәліметтер бойынша болжанған, рецептордың in vitro фосфорлануын тежеу және ісік өсуін in vivo кідірту/тоқтату үшін қажетті мақсатты концентрациялары болып табылады.

Метаболизмі

In vitro жағдайларында есептелген Ki константасының мәндері зерттеліп отырған барлық CYP (CYP1A2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2С8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4/5, CYP 4A9/11) изоформалары үшін, сунитиниб пен оның бастапқы белсенді метаболитінің аталған ферменттермен метаболизденеуі мүмкін препараттармен қандай-да бір клиникалық елеулі өзара дәрілік әрекеттесуге қабілетті емес екендігін көрсетеді.

Сунитиниб көбінесе өзінің алғашқы метаболитін түзетін Р450 цитохромының изоформасы, CYP3A4 қатысуымен метаболизденеді, ол содан соң CYP3A4 арқылы метаболизденеді. Негізгі белсенді метаболитіне препараттың барлық белсенділігінің 23–37%-ы келеді. Күн сайын бірнеше рет қабылдаған кезде немесе зерттелген емдеу сызбаларының қайталанған циклдары кезінде сунитинибтің немесе оның негізгі белсенді метаболитінің фармакокинетикасында елеулі өзгерістер байқалмайды.

Сунитинибтің CYP3A4 күшті индукторлармен немесе тежегіштерімен бір мезгілде қолданылуын болдырмау керек, өйткені сунитинибтің қан плазмасындағы концентрациясы өзгеруі мүмкін.

Шығарылуы

Экскрециясы енгізінен нәжіс арқылы (61%) жүзеге асады, бүйрекпен жиынтықтап алғанда дәрілік препарат пен оның метаболиттерінің қабылданған дозасының 16%-ға дейінгісі шығарылады. Радиобелсенді таңбаны пайдаланып жүргізілген эксперименттерде, сунитиниб пен оның негізгі белсенді метаболиті дәрілік заттың қан плазмасында, несеп пен нәжісте сәйкесінше 91.5%, 86.4% және 73% анықталатын негізгі құрамдастары болып табылады. Екіншілік метаболиттері несеп пен нәжісте анықталды, бірақ қан плазмасынан анықталған жоқ. Препаратты бір рет ішу арқылы қабылдағаннан кейінгі клиренсі (CL/F) мәндерінің 40%-ға дейін жекешеаралық ауытқуларымен 34–62 л/сағатты құрады. Препаратты келесіде дені сау еріктілер ішу арқылы бір рет қабылдағанда сунитиниб пен оның негізгі белсенді дезэтил- метаболитінің жартылай шығарылу кезеңі сәйкесінше, шамамен 40–60 сағатты және 80–110 сағатты құрайды.

Пациенттердің ерекше топтарындағы фармакокинетикалық қасиеттері

Бауыр функциясының бұзылуы

Сунитиниб пен оның негізгі белсенді метаболиті негізінен бауыр арқылы метаболизденеді. Сунитинибті ішу арқылы бір рет қабылдағаннан кейінгі жүйелі экспозициясы дені сау пациенттермен салыстырғанда, бауыр жеткіліксіздігінің айқындығы жеңіл (Чайлд-Пью бойынша А класы) және орташа (Чайлд-Пью бойынша В класы) дәрежесі бар пациенттердегімен бірдей болды. Сунитинибті бауыр жеткіліксіздігінің ауыр дәрежесі (Чайлд-Пью бойынша С класы) бар пациенттерде қолдану зерттелген жоқ.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Популяциялық фармакокинетикалық талдаудың нәтижелері, креатинин клиренсі 42–347 мл/минут шегінде анықталған пациенттерде сунитинибтің фармакокинетикасы өзгермегенін көрсетті. Сутент препаратын бір рет қабылдағаннан кейінгі жүйелі экспозициясы бүйрек функциясы қалыпты (CLcr >80 мл/мин) пациенттермен салыстырғанда, бүйрек жеткіліксіздігінің ауыр дәрежесі бар (CLcr<30 мл/мин) пациенттердегімен бірдей болды. Сунитиниб пен оның бастапқы белсенді метаболитінің гемодиализ арқылы шығарылмайтындығына қарамастан, бүйрек жеткіліксіздігінің терминальді сатысы бар пациенттерде жалпы жүйелі экспозициялары бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, сунитиниб үшін 47%-ға және оның бастапқы метаболиті үшін 31%-ға төмен болды.

Дене салмағы, пациенттің жалпы жағдайы

Демографиялық деректерді фармакокинетикалқ популяциялық талдаудың нәтижелеріне сәйкес, пациенттің дене салмағына немесе Шығыс бірлескен онкологиялық тобының (ECOG) шкаласы бойынша жалпы жағдайына байланысты, препараттың бастапқы дозасын түзету қажет емес.

Жынысы

Қолда бар деректер, сунитинибтің әйелдер үшін анықталған клиренсі (CL/F) ерлердегіге қарағанда 30%-ға төмен болуы мүмкін екендігін көрсетеді; алайда бұл айырмашылық бастапқы дозасын түзетуді талап етпейді.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Сунитиниб малаты ісіктердің өсуі, патологиялық ангиогенез және метастаздардың түзілу үдерістеріне қатысатын түрлі тирозинкиназалардың рецепторларын тежейді. Оның тромбоцитарлық өсу факторы (PDGFR және PDGRF) рецепторларының, тамыр эндотелийінің өсу факторы рецепторларының (VEGRF1, VEGRF2 және VEGRF3), өсу факторы рецепторларының дің жасушаларының (KIT), тирозинкиназа-3 Fms-тәрізді рецепторларының (FLT3), 1 типті колония ынталандырушы факторы (CSF-1R) рецепторларының және глиальді жасушалардың нейротропты факторы рецепторларының (RET) тежегіші болып табылатындығы көрсетілді. Биохимиялық және жасушалық эксперименттердің мәліметтері бойынша негізгі метаболитінің белсенділігі сунитинибтегі осындаймен ұқсас болған.

Қолданылуы

- ересектердегі асқазан-ішектің операбельді емес және/немесе метастаздық стромальді ісіктерінде (АІСІ) резистенттілігінің немесе көтерімсіздігінің салдарынан, иматиниб мезилатымен емдеу тиімсіз болған жағдайда

- ересектердегі бүйректік - жасушалы жайылған және/немесе метастаздық карциномасында (мБЖК)

- ересектерде үдемелі операбельді емес немесе метастаздық, жоғары дифференциациялы ұйқы безінің нейроэндокриндік ісіктерінде (ұйқы безінің НЭІ)

Сутентті бірінші желідегі ем ретінде қолдану тәжірибесі шектеулі.

Қолдану тәсілі мен дозалары

Ішке. Ересектер үшін.

Препаратты тек ісікке қарсы препараттармен емдеуде тәжірибесі бар маман ғана тағайындай алады.

АІСІ және мБЖК кезінде Сутенттің ұсынылатын дозасы апта бойы күніне 50 мг құрайды, ары қарай 2 апта үзіліс жасалады (4/2 сызбасы). Емдеудің толық циклы 6 аптаны құрайды.

Ұйқы безінің НЭІ кезінде Сутенттің ұсынылатын дозасы – ішке, күніне бір рет 37.5 мг үзіліссіз.

Препарат ас ішуге байланыссыз қабылданады.

Егер препаратты қабылдау өткізіліп алса, қосымша дозасын қабылдамау керек. Келесі күні препараттың әдеттегі жазып берілген дозасын қабылдау қажет.

Дозасын түзету

Қауіпсіздігі және көтерімділігі

АІСІ және мБЖК үшін, дозасын 12.5 мг-ге арттыру немесе төмендету қадамымен өзгертуді жекелей көтерімділігіне байланысты 75 мг дейін жүзеге асыруға немесе 25 мг дейін төмендетуге болады.

Ұйқы безінің НЭІ үшін, дозасын 12.5 мг-ге арттыру немесе төмендету қадамымен модификациялауды жекелей көтерімділігіне байланысты ең жоғарғы – күніне 50 мг дозасына дейін жүзеге асыруға болады.

Жекелей көтерімділігіне байланысты емдеуді уақытша тоқтату қажет болуы мүмкін.

CYP3A4 тежегіштері / индукторлары

Сутент пен рифампицин сияқты CYP3A4 күшті индукторларының біріктіріліп тағайындалуын болдырмау керек. Егер ол мүмкін болмаса, онда Сутенттің дозасын 12.5 мг-ге арттыру қадамымен күніне 87.5 мг (АІСІ және мБЖК) немесе 62.5 мг (ұйқы безінің НЭІ) ең жоғарғы дозасына дейін, көтерімділігін мұқият қадағалай отырып арттыруға болады.

Сутент пен кетоконазол сияқты CYP3A4 күшті тежегіштерінің біріктіріліп тағайындалуын болдырмау керек. Егер ол мүмкін болмаса, онда препараттың дозасын 12.5мг-ге төмендету қадамымен күніне 37.5 мг (АІСІ және мБЖК) немесе 25 мг (ұйқы безінің НЭІ) ең төменгі дозасына дейін, көтерімділігін мұқият қадағалай отырып төмендетуге болады.

CYP3A4 индукцияламайтын немесе тежемейтін/ CYP3A4 индукциялау немесе тежеу мүмкіндігі аз, баламалы қатарлас дәрілік препараттарды таңдап алу ұсынылады.

Балалар

18 жасқа толмаған балаларда Сутент препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықтлған жоқ.

Егде жастағы пациенттер

Клиникалық зерттеулердегі пациенттердің 34%-ға жуығы 65 жас шамасында және одан үлкен болды. Жас және егде тартқан пациенттер арасында препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігінде ешқандай елеулі айырмашылықтар анықталған жоқ.

Бауыр функциясының бұзылуы

Бауыр функциясы бұзылуының жеңіл (Чайлд-Пью бойынша А класы) немесе орташа (Чайлд-Пью бойынша В класы) дәрежесі бар пациенттерде бастапқы дозасын өзгерту қажет емес. Бауыр функциясының ауыр бұзылулары бар пациенттерде (Чайлд-Пью бойынша С класы) сунитинибке клиникалық сынақтар жүргізілген жоқ, сондықтан сунитинибті бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде қолдану ұсынылмайды.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Сутентті бүйрек жеткіліксіздігі (жеңіл – ауыр) бар пациенттерге немесе бүйрек жеткіліксіздігінің терминальді сатысы (СБЖ) бар, гемодиализдегі пациенттерге тағайындағанда бастапқы дозасын түзету қажет емес. Ары қарай дозасын түзету препараттың жекелей қауіпсіздігі мен көтерімділігіне негізделуі тиіс.

Жағымсыз әсерлері

Пациенттердегі Сутентпен емдеумен байланысты анағұрлым күрделі жағымсыз әсерлер (кейбіреуі өліммен аяқталған) бүйрек жеткіліксіздігі, жүрек жеткіліксіздігі, өкпе эмболиясы, ішектің тесілуі және қан кетулер (мысалы, тыныс жолдарынан, асқазан-ішек жолынан, ісіктен, несеп шығару жолдарынан қан кетулер және миға қан құйылу) болып табылады. Емдеумен байланысты анағұрлым жиі кездесетін кез келген дәрежелі реакциялар (АІСІ, мБЖК және ұйқы безінің НЭІ бар пациенттерде туындаған): тәбеттің төмендеуі, дәм сезудің бұзылуы, артериялық гипертония, шаршау, асқазан-ішек бұзылыстары (мысалы, диарея, жүрек айнуы, стоматит, диспепсия және құсу), тері түсінің өзгеруі, сондай-ақ алақан-табан эритродизестезиясы синдромы. Бұл симптомдар емнің жалғасуына қарай азаюы мүмкін. Емдеу кезінде гипотиреоз дамуы мүмкін. Гематологиялық бұзылулар (мысалы, нейтропения, тромбоцитопения, анемия) дәріге ең көп таралған жағымсыз реакциялардың бірі болып табылады.

Атап көрсетілгендерден басқа, сунитинибпен емдеумен байланысты болуы мүмкін, өліммен аяқталған келесі жағдайлар туралы хабарланды: мультиағзалық жеткіліксіздік, диссеминацияланған тамырішілік ұю синдромы, құрсақішілік қан кету, бүйрекүсті безі жеткіліксіздігі, пневмоторакс, шок және кенеттен болатын өлім.

Төменде АІСІ, мБЖК және НЭІ бар пациенттерде тіркелген жағымсыз реакциялар атап келтірілген, сонымен қатар оларға клиникалық зерттеулерде анықталған тіркеуден кейінгі жағымсыз реакциялар да кіреді. Жағымсыз әсерлерінің кездесу жиілігі әр топта күрделілік дәрежесінің азаю тәртібімен келтірілген.

Жиілігі былайша анықталады: өте жиі (> 1/10); жиі (≥ 1/100 - <1/10 дейін); жиі емес (≥ 1/1, 000 - <1/100 дейін), сирек (≥ 1/10 000 - <1 / 1000 дейін).

Өте жиі

- нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения

- гипотиреоз

- тәбеттің төмендеуі, анорексия

- ұйқысыздық

- бас айналуы, бас ауыруы, дәм сезудің бұзылуы, дисгевзия, агевзия

- артериялық гипертензия

- ентігу, мұрыннан қан кету, жөтел

- стоматит, афтоздық стоматит, іштің ауыруы, іштің жоғарғы немесе төменгі бөлігінің ауыруы, құсу, диарея, диспепсия, жүрек айнуы, іш қатуы

- тері түсінің өзгеруі, терінің сарғаюы, тері пигментациясының бұзылуы, алақан-табан эритродизестезиясы синдромы, бөртпе (псориаз формалы дерматит, эксфолиативтік бөртпе, бөртпе, эритематоздық бөртпе, фолликулярлық бөртпе, жайылған бөртпе, макулярлық бөртпе, макулопапулездік бөртпе, папулездік бөртпе, қышынумен жүретін бөртпе), шаш түсінің өзгеруі, терінің құрғауы

- аяқ-қолдардың ауыруы, артралгия, арқаның ауыруы

- шырышты қабықтың қабынуы, қатты шаршау, астения, ісіну, беттің ісінуі, шеткергі ісіну, пирексия

Жиі

- вирустық инфекциялар (назофарингит және ауыз қуысының герпесі), тыныс жолдарының инфекциялары* (бронхит, төменгі тыныс жолдарының инфекциялары, пневмония), абсцесс* (аяқ-қолдардың абсцесі, анус абсцесі, қызыл иек абсцесі, бауыр абсцесі, ұйқы безінің абсцесі, шап абсцесі, периректальді абсцесс, ректальді абсцесс, теріастылық абсцесс және тіс абсцесі), зең инфекциялары (өңеш кандидозы және ауыз қуысының кандидозы), несеп шығару жолдарының инфекциялары, тері инфекциялары (флегмона және тері инфекциясы), сепсис* (сепсис және сепсистік шок)

- лимфопения

- сусыздану, гипогликемия

- депрессия

- шеткергі нейропатия, парестезия, гипестезия, гиперестезия

- периорбитальді ісіну, қабақтың ісінуі, жас ағудың ұлғаюы

- ишемия миокарда* (жедел коронарлық синдром, стенокардия, тұрақсыз стенокардия, коронарлық артерияның окклюзиясы, миокард ишемиясы), лықсыту фракциясының төмендеуі (лықсыту фракциясының төмендеуі/ нормадан ауытқуы)

- терең көктамырлар тромбозы, қан кернеулері, гиперемия

- өкпе артериясының тромбоэмболиясы*, экссудативтік плеврит*, қан түкіру, дене жүктемесі кезінде ентігу, ауыз қуысының, тамақтың, жұтқыншақ пен көмейдің ауыруы, мұрынның бітелуі, мұрынның құрғауы

- гастроэзофагеальді рефлюкстік ауру, дисфагия, асқазан-ішектен қан кету*, эзофагит*, іштің кебуі, іштегі жайсыздық, тік ішектен қан кету, қызыл иектен қан кету, ауыз қуысының ойық жаралануы, прокталгия, хеилит, геморрой, глоссалгия, ауыз қуысының ауыруы, ауыздың құрғауы, метеоризм, ауыз қуысындағы жайсыздық, кекіру

- терінің қабыршықтануы, тері реакциясы, терінің зақымдануы, экзема, сулы бөртпе, эритема, алопеция, акне, қышыну, терінің гиперпигментациясы, терінің зақымдануы, гиперкератоз, дерматит, тырнақтар ауруы, тырнақтар түсінің өзгеруі

- қаңқа-бұлшықет ауыруы, бұлшықет түйілулері, миалгия, бұлшықеттердегі әлсіздік

- бүйрек жеткіліксіздігі*, жедел бүйрек жеткіліксіздігі*, хроматурия, протеинурия

- кеуде қуысының ауыруы, ауырсыну, тұмау тәрізді ауру, қалтырау

- дене салмағының азаюы, лейкоциттер санының төмендеуі, липаза деңгейінің жоғарылауы, тромбоциттер санының төмендеуі, гемоглобин деңгейінің төмендеуі, амилаза деңгейінің жоғарылауы, аспартатаминтрансфераза деңгейінің жоғарылауы, аланинаминтрансфераза деңгейінің жоғарылауы, қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы, артериялық қысымның жоғарылауы, қандағы несеп қышқылы деңгейінің артуы

Жиі емес

- некроздаушы фасциит*, бактериялық инфекциялар (құрсақ абсцесі, абдоминальді сепсис, дивертикулит және остеомиелит)

- панцитопения

- аса жоғары сезімталдық

- гипертиреоз

- геморрагиялық инсульт*, ми қанайналымының жедел бұзылуы*, транзиторлық ишемиялық шабуыл

- іркілісті жүрек жеткіліксіздігі, миокард инфарктісі * (жедел миокард инфарктісі, миокард инфарктісі, жасырын жүретін миокард инфарктісі), жүрек жеткіліксіздігі*, кардиомиопатия*, экссудативтік перикардит, ЭКГ-дағы QT аралығының ұзаруы

- ісіктен қан кету*

- өкпеден қан кету*, тыныс алу жеткіліксіздігі*

- асқазан-ішек жолының тесілуі* (асқазан-ішек жолының тесілуі және ішектің тесілуі), панкреатит, анус жыланкөзі

- бауыр жеткіліксіздігі*, холецистит* (холецистит және тассыз холецистит), бауыр функциясының нормадан ауытқуы

- жақсүйек остеонекрозы, жыланкөз*

- несеп шығару жолдарынан қан кету

- жараның жазылуының бұзылуы

- қандағы креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы, қандағы тиреотропты гормон деңгейінің жоғарылауы

Сирек

- тромбоздық микроангиопатия* (тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура, гемолиздік уремиялық синдром)

- ангионевроздық ісіну

- тиреоидит

- ісік лизисі синдромы*

- қайтымды артқы энцефалопатия синдромы *

- сол жақ қарынша жеткіліксіздігі*, көп формалы қарыншалық тахикардия (Torsade de pointes)

- гепатит

- полиформалы эритема*, Стивенс – Джонсон синдромы *, гангренозды пиодермия, уытты эпидермальді некролиз*

- рабдомиолиз*, миопатия

- нефроздық синдром

* Өліммен аяқталатын құбылыстарды қоса.

Кейбір жағымсыз реакцияларының сипаттамасы

Инфекциялар және инвазиялар

Күрделі инфекциялар (нейтропениямен немесе онсыз жүретін), соның ішінде өліммен аяқталған жағдайлар тіркелді. Некроздаушы фасцииттің, соның ішінде шаптағы, кейде өліммен аяқталған сирек жағдайлары тіркелді.

Қан және лимфа жүйесі

Кей жағдайларда өліммен аяқталған тромбоздық микроангиопатияның сирек жағдайлары туралы хабарланды.

Иммундық жүйе

Ангионевроздық ісінуді қоса, аса жоғары сезімталдық реакциясы жағдайлары тіркелді.

Жүйке жүйесі

Құрысу ұстамалары және қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромының (ҚАЛС) радиологиялық белгілері бар пациенттер туралы кейбір жағдайларда өліммен аяқталған бірнеше хабарламалар тіркелді.

Метаболизмдік және алиментарлық бұзылулар

мБЖК және АІСІ-мен салыстырғанда, НЭІ бар пациенттерде гипогликемия жағдайларының жиілігі көбірек тіркелді. Дегенмен, клиникалық зерттеулерде байқалған бұл жағымсыз құбылыстардың көпшілігі зерттеліп отырған еммен байланысты деп саналған жоқ.

Бауыр және өт шығару жолдары

Бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің нормадан ауытқулары, гепатит немесе бауыр жеткіліксіздігі кіретін бауыр функциясының бұзылған жағдайлары тіркелді.

Тері және теріасты тіндері.

Тұтас алғанда препаратты тоқтатқаннан кейін қайтымды болып келетін гангренозды пиодермия жағдайлары тіркелді.

Қаңқа-бұлшықет жүйесі және дәнекер тіндер

Миопатия және/немесе кейбіреулері жедел бүйрек жеткіліксіздігімен жүретін рабдомиолиз жағдайлары тіркелді. Бұлшықет уыттылығының белгілері немесе симптомдары бар пациенттерді емдеуді стандартты медициналық тәжірибеге сәйкес жүргізу керек.

Жыланкөздер

Кейде ісік некрозымен және регрессиясымен байланысты, кей жағдайларда өліммен аяқталған жыланкөздер туындаған жағдайлар тіркелген.

Жақсүйек остеонекрозы

Жақсүйек остеонекрозы (ЖОН) жағдайлары Сутентті қабылдап жүрген пациенттерде тіркелді, олардың көпшілігі ЖОН дамуының қауіп факторлары бар, атап айтқанда, бисфосфонаттарды көктамыр ішіне енгізу және/немесе сыртартқыда инвазиялық стоматологиялық емшараларды қажет ететін тіс аурулары бар пациенттерде дамып отырған.

Болжалды жағымсыз реакциялар туралы деректерді хабарлау

Дәрілік препаратты тіркеуден кейін анықталған болжалды жағымсыз реакциялар туралы деректерді хабарлаудың маңызы зор. Бұл дәрілік препараттың пайдасы мен қаупінің арақатынасына мониторинг жүргізуді жалғастыруға мүмкіндік береді.

Медицина қызметкерлері мен пациенттерден кез келген жағымсыз реакциялар туралы медициналық қолдану жөніндегі осы нұсқаулықтың соңында көрсетілген мекенжайға хабарлап отыру сұралады.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- сунитинибке немесе препараттың басқа компоненттеріне жоғары сезімталдық

- жүктілік және лактация кезеңі

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Сунитинибтің қан плазмасындағы концентрациясын арттыратын препараттар

Сутенттің бір реттік дозасын CYP3A4 күшті тежегіші, кетоконазолмен бірге қолдану, дені сау еріктілердегі сунитиниб+негізгі белсенді метаболит кешенінің Сmax және AUC0-∞ сәйкесінше 49% және 51%-ға арттырады.

Сутентті CYP3A4 басқа күшті тежегіштерімен (мысалы, ритонавирмен, итраконазолмен, эритромицинмен, кларитромицинмен немесе грейпфрут шырынымен) бірге қолдану сунитиниб концентрациясының артуына алып келуі мүмкін. CYP3A4 тежегіштерінің Сутентпен бірге қабылдануын болдырмау немесе CYP3A4 тежеуге қабілеті өте төмен баламалы препаратты таңдап алу керек. Егер оған мүмкін болмаса, Сутенттің дозасын, көтерімділігіне егжей-тегжейлі жүргізілген мониторингті негізге ала отырып, АІСІ және мБЖК үшін тәулігіне 37.5 мг дейін немесе НЭІ үшін тәулігіне 25 мг дейін азайту қажет болуы мүмкін.

Сунитинибтің қан плазмасындағы концентрациясын төмендететін препараттар

Сутенттің бір реттік дозасын CYP3A4 индукторы - рифампицинмен бірге қолдану, дені сау еріктілердегі сунитиниб+негізгі метаболит кешенінің Сmax және AUC0-∞ сәйкесінше 23% және 46%-ға төмендетеді.

Сутентті CYP3A4 басқа күшті индукторларымен (мысалы, дексаметазонмен, фенитоинмен, карбамазепинмен, рифампицинмен, фенобарбиталмен немесе шілтерлі шайқураймен) бірге қолдану сунитиниб концентрациясының азаюына алып келуі мүмкін.

CYP3A4 индукторларының Сутентпен бірге қабылдануын болдырмау керек немесе CYP3A4 индукциялау қабілеті төмен баламалы препаратты таңдап алу керек. Егер бұған мүмкіндік болмаса, Сутенттің дозасын, көтерімділігіне егжей-тегжейлі жүргізілген мониторингті негізге ала отырып, 12.5 мг-ден арттыру қажет болуы мүмкін (АІСІ және мБЖК үшін тәулігіне 87.5 мг дейін немесе НЭІ үшін тәулігіне 62.5 мг).

Айрықша нұсқаулар

CYP3A4 күшті индукторларымен бірге қолданылуын болдырмау керек, өйткені бұл сунитинибтің қан плазмасындағы концентрациясының азаюына алып келуі мүмкін.

CYP3A4 күшті тежегіштерімен бірге қолданылуын болдырмау керек, өйткені бұл сунитинибтің қан плазмасындағы концентрациясының жоғарылауына алып келуі мүмкін.

Теріге әсері

Әсер етуші затының түсіне (сары) байланысты тері түсінің өзгеруі өте жиі кездесетін, пациенттердің шамамен 30 %-ында туындайтын жағымсыз реакция болып табылады. Пациенттерге, емдеу кезінде шаштың немесе терінің түссізденуі орын алу мүмкін екендігін де ескерту керек. Болуы мүмкін басқа дерматологиялық реакцияларға терінің құрғауы, қалыңдауы немесе жарылуы, сулы бөртпелер, немесе, сирек, алақандар мен аяқ табандарындағы бөртпе кіруі мүмкін.

Жоғарыда көрсетілген барлық құбылыстар жинақталмайды, және жалпы қайтымды болды және әдетте емдеуді тоқтатуды қажет еткен жоқ. Әдетте препаратты қабылдаудан кейін қайтымды гангреноздық пиодермия жағдайлары туралы хабарланды.

Мультиформалы эритеманы (МЭ), Стивенс-Джонсон синдромын (ССД), уытты эпидермальді некролизді (УЭН) қоса, терінің ауыр реакциялары дамығаны туралы хабарланды, олардың кейбіреулері өліммен аяқталған. МЭ, СДС, УЭН симптомдары туындаған жағдайда (мысалы, көбінесе сулы бөртпелермен жүретін үдемелі тері бөртпесі немесе шырышты қабықтың зақымданулары) сунитинибті қабылдауды тоқтату қажет. Егер СДС және УЭН диагнозы расталса, емдеуді қайта бастауға тыйым салынады. МЭ-ға күдіктенген кей жағдайларда пациенттер реакция басылғаннан кейін Сутентпен төменгі дозада қайта емдеуді жақсы көтере алды; ол пациенттердің кейбіреулері кортикостероидтармен немесе антигистаминдік дәрілермен де қатарлас ем қабылдады.

Қан кетулер және ісіктен қан кету

Кейде өліммен аяқталатын геморрагиялық асқынуларға асқазан-ішектен, өкпеден, несеп шығару жолдарынан қан кетулер және миға қан құйылу кіреді.

Емдеу кезіндегі қан кету жағдайлары плацебо қабылдаған 17% пациентпен салыстырғанда, АІСІ бар, сунитинибті қабылдаған 18% пациентте, интерферон-α (ИФН-α) қабылдаған 11% пациентпен салыстырғанда, бұрын емделмеген мБЖК бар, сунитинибті қабылдаған 39% пациентте болды. Сунитинибті қабылдаған он жеті (4.5 %) пациент ИФН-α қабылдаған 5 (1.7 %) пациентпен салыстырғанда, 3 дәрежелі немесе одан да ауырырақ қан кетулерді бастан өткерді.

Қан кетулер плацебо қабылдаған 9.85% пациентпен салыстырғанда, цитокинмен емдеуге келмейтін мБЖК бар, сунитинибті қабылдаған 26% пациентте, ұйқы безінің НЭІ бар, сунитинибті қабылдаған 21.7% пациентте байқалды. Бақылау үшін мезгіл-мезгіл дәрігерлік тексеру жүргізу және қан көрсеткіштерін бағалап отыру қажет.

Мұрыннан қан кетулер анағұрлым жиі кездескен геморрагиялық жағымсыз реакциялар болды және ауқымды ісіктері бар, қан кету құбылыстарын бастан өткерген пациенттердің шамамен жартысында байқалды. Кейбір мұрыннан қан кету құбылыстары ауыр болды, бірақ аса сирек жағдайларда өліммен аяқталды.

Кейде ісік некрозымен байланысты ісіктен қан кету құбылыстары туралы хабарланды; бұл қан кету құбылыстарының кейбіреулері өлімен аяқталды.

Емдеумен байланысты ісіктен қан кетулер гастроинтестинальді стромалық ісіктері бар 2% пациентте байқалды. Қан кетулер кенеттен және өкпе ісіктері жағдайында дамуы мүмкін, қан түкіру немесе өмірге қауіп төндіретін қан кету түрінде білінуі мүмкін. Кейбіреулері өліммен аяқталған өкпеден қан кету жағдайлары клиникалық зерттеулерде байқалды, сондай-ақ сунитинибті мБЖК, АІСІ және өкпе обырын емдеу үшін қабылдаған пациенттерде тіркеуден кейін қолданған кезде тіркелді. Сунитинибті өкпе обыры кезінде қолдану рұқсат етілмейді.

Антикоагулянттармен (мысалы, варфаринмен, аценокумаролмен) қатарлас ем қабылдап жүрген пациенттерде, жалпы қан талдауын (тромбоциттер), ұю факторларын бағалауды (ПУ/ХҚҚ) және физикальді тексеруді орындай отырып, мезгіл-мезгіл мониторинг жүргізуге болады.

Асқазан-ішек жолына әсері

Диарея, жүрек айнуы, құсу, іштің ауыруы, диспепсия, стоматит/ауыз қуысының ауыруы Сутентпен емдеумен байланысты анағұрлым жиі кездесетін асқазан-ішек реакциялары болды, сонымен қатар эзофагит жағдайлары туралы да хабарланды.

Ондай жағдайларды демеуші емге құсуға қарсы, диареяға қарсы немесе антацидтік дәрілерді қолдану кіреді.

Құрсақішілік қатерлі жаңа түзілімдері бар, сунитинибпен ем қабылдап жүрген пациенттерде, АІЖ тесілуін қоса, кейде өлімге соқтыратын асқазан-ішек асқынулары жағдайлары туындады. АІСІ 3 фазалы зерттеулерінде өлімге соқтыратын асқазан-ішектен қан кету жағдайы плацебо қабылдаған пациенттердің 0.98 %-ында дамыды.

Артериялық гипертензия

Сутентпен емдеумен байланысты гипертензия, клиникалық зерттеулерде тіркелген, өте жиі кездескен жағымсыз реакция болды. 2.7% пациентте дозасы азайтылды немесе емдеу уақытша кейінге шегерілді. Пациенттердің ешқайсысына емдеуді тоқтату қажет болған жоқ. Ауыр гипертензия (систолалық қысым > 200 мм сын.бағ. немесе диастолалық қысым 110 мм сын.бағ.) ауқымды ісіктері бар пациенттердің 4.7%-ында сипатталған. Препаратты қабылдаумен байланысты гипертензия ИФН- қабылдаған пациенттердегі 3.6 %-ға қарсы бұрын емделмеген бүйрек жасушалық карциномасы бар, Сутентті қабылдаған пациенттердің 33.9 %-ында байқалған. Бұрын емделмеген бүйрек жасушалық карциномасы бар, Сутентті қабылдаған пациенттердің 12%-ында және ИФН- қабылдаған пациенттердің 1%-дан азында гипертензияның ауыр түрі байқалған. Емдеумен байланысты гипертензия, плацебо қабылдаған 4.9 % пациентпен салыстырғанда ұйқы безінің НЭІ бар, Сутентті қабылдаған пациенттердің 26.5 %-ында тіркелді. Ауыр гипертензия ұйқы безінің НЭІ бар, Сутентті қабылдаған пациенттердің 10%-ында, және плацебо қабылдаған пациенттердің 3%-ында байқалған.

Артериялық қысымды бақылаудың стандартты шараларын пайдалана отырып, пациенттерге гипертензияның туындауына қатысты тексеру жүргізу керек. Гипертензияның емдеуге келмейтін ауыр түрі бар пациенттерде, Сутентпен емдеуді уақытша тоқтата тұру ұсынылады. Емдеуді, АҚ тұрақтандыруға немесе гипертензияны фармакологиялық тұрғыдан бақылауға мүмкіндік туған бойда қайта бастайды.

Гематология

Нейтрофилдердің абсолюттік санының ауырлығы 3 және 4 дәрежелі төмендеуі сәйкесінше 10 % және 1.7 % пациентте, 3 фазалы мБЖК зерттеуіндегі 16% және 1,6 % пациентте және 3 фазалы НЭІ зерттеуіндегі 13 % және 2.4 % пациентте білінді. Тромбоциттер санының ауырлығы 3 және 4 дәрежелі төмендеуі сәйкесінше 3.7 % және 0.4% пациентте, 3 фазалы мБЖК зерттеуіндегі 8.2 % және 1.1 % пациентте және 3 фазалы НЭІ зерттеуіндегі 3.7 % және 1.2 % пациентте байқалды. Сипатталған реакциялардың барлығы жинақталатын болып табылмайды, және жалпы қайтымды болды және әдетте емдеуді тотатуды қажет еткен жоқ.

Тромбоцитопениямен немесе нейтропениямен байланысты фатальді қан кетулердің кейбір жағдайлары, маркетингтен кейінгі кезеңде тіркелді. Сунитинибпен емдеу барысында ауырлығы 3 және 4 дәрежелі анемия дамыған туралы хабарланды. Сутентпен ем қабылдаған пациенттерде, әр циклдың басында гематологиялық көрсеткіштерге толық талдау жүргізу керек.

Жүрек-қантамыр асқынулары

Сунитинибпен ем қабылдаған пациенттерде жүрек жеткіліксіздігін, кардиомиопатияны, жүректің ишемиялық ауруын және миокард инфарктісін қоса, жүрек-қантамырлық асқынулар байқалды, олардың кейбіреулері өлімге соқтырған. Бұл деректер, сунитинибті кардиомиопатия қаупін арттырады деп шамалауға мүмкіндік береді. Ем қабылдаған пациенттерде дәрілік препаратқа тән әсерінен басқа, сунитиниб индукциялаған кардиомиопатияның қандай-да бір спецификалық қосымша қауіп факторлары анықталған жоқ. Сунитинибті аталған құбылыстар қаупіне бейім немесе сыртартқысында бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек.

Сутентпен емдеу кезінде сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясының (СЖҚЛФ) төменгі қалып шегіне қатысты ≥ 20%-ға төмендеуі гастро-интестинальді стромалық ісіктері бар пациенттердің 2%-ында және цитокиндермен емдеуге рефрактерлі метастаздық бүйрек жасушалық обыры бар пациенттердің 4%-ында, және НЭІ бар, плацебо қабылдаған пациенттердің 2 %-ында байқалды. СЖҚЛФ төмендеуі, шамасы, үдемелі сипатта болған жоқ, және көрсеткіштері көп жағдайда Сутентпен ем жүргізілуіне қарай, нормаға қайта келіп отырды.

Бұрын емделмеген мБЖК бар, сунитинибті және ИФН-α қабылдаған пациенттердің сәйкесінше 27% және 15%-ында сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясының деңгейі қалыптың төменгі шегінен төменірек болды. Сунитинибті қабылдаған 2 пациентте (<1%) іркілісті жүрек жеткіліксіздігі (ІЖЖ) диагнозы анықталды.

Емдеумен байланысты жүрек жеткіліксіздігі сияқты жағымсыз құбылыстар, соның ішінде созылмалы жүрек жеткіліксіздігі немесе сол жақ қарынша жеткіліксіздігі, ауқымды ісіктері бар пациенттердің 1.2 %-ында және плацебо тобындағы пациенттердің 1%-ында білінді.

АІСІ 3 фазалы негізгі зерттеуінде емдеумен байланысты жүрек тарапынан болған өліммен аяқталған реакциялар әр зерттеу тобындағы (яғни, сунитиниб және плацебо) пациенттердің 1 %-ында дамып отырды. Пациенттердің қатысуымен жүргізілген цитокиндерге рефрактерлі мБЖК 2 фазалы зерттеуінде 0.9 % пациент емдеумен байланысты, өлімге соқтырған миокард инфарктісіне ұшырады. Бұрын ем қабылдамаған пациенттердің қатысуымен жүргізілген мБЖК 3 фазалы зерттеуінде ИФН-α тобында 0.6 % пациент және Сутент тобында 0 % пациент жүрек тарапынан өлімге соқтырған құбылыстарға ұшырады. НЭІ 3 фазалы зерттеуінде Сутентті қабылдаған бір (1 %) пациентте, емдеумен байланысты жүрек жеткіліксіздігі дамыды. Егер ондайы болса, рецепторлық тирозинкиназаны (RTK) тежеуі мен жүрек функциясы арасындағы байланыстылығы анық емес күйі қалып отыр.

Сутентпен ем тағайындалғанға дейінгі соңғы 12 ай ішінде миокард инфарктісі (ауыр/тұрақсыз стенокардияны қоса), коронарлық/шеткергі шунттау, симптоматикалық іркілісті жүрек жеткіліксіздігі, цереброваскулярлық асқынулар немесе транзиторлық ишемиялық бұзылулар, немесе өкпе эмболиясы сияқты жүрек-қантамыр аурулары жағдайлары тіркелген пациенттер клиникалық зерттеулерге қатыстырылған жоқ.

Ондай аурулары бар пациенттер емдеумен байланысты сол жақ қарынша дисфункциясы қаупінің жоғарылауына ұшырайтын-ұшырамайтындығы белгісіз. Емдеуші дәрігерлер препаратты тағайындау кезіндегі пайда/қауіп арақатынасына баға беруі тиіс. Пациенттерді сунитинибпен емдеу кезінде іркілісті жүрек жеткіліксіздігінің (ІЖЖ) клиникалық белгілері мен симптомдарына қатысты мұқият тексеру керек. СЖҚЛФ емдеу басталғанға дейін, сондай-ақ емдеу кезінде мезгіл-мезгіл бағалау ұсынылады. Пациенттерде қауіп факторлары болмаған жағдайда, лықсыту фракциясын Сутентпен емдеу басталғанға дейін бағалау ұсынылады.

ІЖЖ клиникалық белгілері пайда болса, Сутентпен емдеуді тотату ұсынылады. ІЖЖ белгілері жоқ, бірақ СЖҚЛФ емдеу басталғанға дейінгі мәндерден <50% және >20%-ға дейін төмендеуі бар пациенттерде, Сутенттің дозасын азайту немесе препаратты қабылдауды тоқтату ұсынылады.

QT аралығының ұзаруы

Адам үшін ұсынылғанынан артық дозаларын пайдалана отырып жүргізілген клиникаға дейінгі (in vitro және in vivo) зерттеулерден алынған мәліметтер, Сутенттің жүрек бұлшықетінің әсер ету әлеуетін реполяризациялау үдерісін тежеу қабілетіне ие екендігін көрсетті (мысалы, QT аралығының ұзаруы).

QTc аралығының 500 мс-ден артық ұзаруы ауқымды ісіктері бар 450 пациенттің 0.5 %-ында, ал бастапқы деңгейімен салыстырғанда 60 мс артық өзгерістері 1.1 %-ында орын алды; бұл параметрлердің екеуі де маңыздылығы зор өзгерістер болып саналады. Емдік концентрацияларынан шамамен 2 есе артық концентрацияларында Сутент QTcF аралығының ұзаруына ықпал ететіндігі көрінді (Фридериций түзетуі).

QTc аралығының ұзаруы жайылған қатерлі жаңа түзілімдері бар 20–87 жас аралығындағы 24 пациенттің қатысуымен жүргізілген зерттеуде зерттелді. Бұл зерттеудің нәтижелері, Сутенттің емдік концентрациясында (3-ші күні) бір күн үшін бастапқы деңгейін түзету әдісін пайдаланған кезде және емдік концентрациясынан артық концентрациясында (9-шы күні) бастапқы деңгейі бойынша түзетудің екі әдісін де пайдаланған кезде QTc аралығына әсер еткенін көрсетті (плацебоға > 10 мс түзету енгізілген жоғарғы шегі 90 % СА > 15 мс орташа өзгеріс ретінде анықталады). Бірде-бір пациентте QTc > 500 мс аралығы байқалған жоқ. QTcF аралығына әсері дозасын қабылдағаннан кейін 24 сағаттан соң 3-ші күні байқалса да (яғни, ұсынылған бастапқы 50 мг дозасынан кейін күтілетін плазмадағы емдік концентрациясы кезінде), бір күн үшін бастапқы деңгейі бойынша түзету әдісін пайдаланған кезде, бұл мәліметтердің клиникалық маңыздылығы анық емес.

Әсер етуінің емдік деңгейіне сәйкес келетін немесе артық уақыт сәттерінде сериялық ЭКГ кешенді бағалауларын пайдаланған кезде, популяция немесе ITT популяциясы бағалауына жарамсыз пациенттердің бірде-біреуінде QTc аралығының «ауыр» деп саналуы мүмкін (яғни, CTCAE критерийлері, 3.0 версиясына сәйкес 3 дәрежелі немесе одан жоғары) ұзаруы байқалған жоқ,.

Қан плазмасындағы концентрациялары кезінде QTcF аралығының (Фредерик формуласы бойынша түзету) бастапқы деңгейімен салыстырғанда ең жоғарғы орташа өзгеруі 9.6 мс құрады (90 % СА = 15.1 мс). Емдік концентрациясынан екі есе артық қан плазмасындағы концентрациялары кезінде, QTcF аралығының бастапқы деңгейімен салыстырғанда ең жоғарғы орташа өзгеруі 15.4 мс құрады (90 % СА = 22.4 мс). Оң бақылау ретінде пайдаланылған моксифлоксацин (400 мг), 5.6 мс тең QTcF аралығының бастапқы деңгейінен орташа ең жоғарғы өзгеруін туғызды. Пациенттердің бірде-біреуінде QT/QTc аралығының ұзаруы 2 дәрежеден асқан жоқ (Жағымсыз Құбылыстарды белгілеуге арналған Терминологияның Жалпы Критерийлеріне сәйкес, 3.0 версиясы).

QT аралығының ұзаруы, қарыншалардың жыпылықтауын-дірілдеуін (torsade de points) қоса, қарыншалық аритмияның туындау қаупінің артуына алып келуі мүмкін. Torsade de points жағдайы Сутентті қабылдаған пациенттердің <0,1%-ында байқалды. Сутентті сыртартқысында QT аралығының ұзаруы бар пациенттерде, аритмияға қарсы препараттарды немесе QT аралығын ұзартуы мүмкін дәрілік препараттарды қабылдап жүрген пациенттерде, сондай-ақ қатарлас жүрек аурулары, брадикардиясы немесе электролиттік теңгерім бұзылулары бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек. Сунитинибтің қан плазмасындағы концентрациясын арттыруы мүмкін CYP3A4 күшті тежегіштерін бір мезгілде қабылдағанда сақтық таныту және Сутенттің дозасын азайту қажет.

Көктамырлық тромбоэмболия

Көктамырлық тромбоэмболия жағдайлары ауқымды ісіктері бар, АІСІ мен мБЖК қоса, клиникалық зерттеулерде сунитинибті қабылдаған пациенттердің шамамен 1%-ында тіркелді.

Сутентті АІСІ 3 фазалы зерттеуінде қабылдаған жеті пациент (3 %) көктамырлық тромбоэмболияны бастан өткерді және плацебо қабылдағандардың бірде-біреуінде болған жоқ; жеті жағдайдың бесеуі 3 дәрежелі және екеуі 1 немесе 2 дәрежелі терең көктамырлар тромбозы (ТКТ) болды. АІСІ бар жеті пациенттің төртеуі ТКТ алғаш туындағаннан кейін емдеуді тоқтатты.

Бұрын емделмеген мБЖК 3 фазалы зерттеуінде Сутентті қабылдаған он үш пациент (3 %), және цитокиндерге рефрактерлі мБЖК екі зерттеуіндегі төрт пациентте (2 %), көктамырлық тромбоэмболиялық құбылыстар туралы хабарланды. Бұл пациенттердің тоғызында өкпе артериясының тромбоэмболиясы байқалды (бір құбылыс 2 дәрежелі және сегізі - 4 дәрежелі). Бұл пациенттердің сегізінде ТКТ білінді (бір құбылыс 1 дәрежелі, екеуі - 2 дәрежелі, төртеуі - 3 дәрежелі және біреуі - 4 дәрежелі). Цитокиндерге рефрактерлі мБЖК зерттеуінде өкпе артериясының тромбоэмболиясы бар бір пациентте препаратты қолдану уақытша тоқтатылды.

Бұрын емделмеген мБЖК, ИФН-α қабылдаған пациенттерде көктамырлық тромбоэмболияның алты құбылысы (2 %) орын алды; бір пациент (< 1 %) 3 дәрежелі ТКТ және бес пациент (1 %) – өкпе артериясының тромбоэмболиясын бастан өткерді (барлық құбылыстар 4 дәрежелі). НЭІ 3 фазалы зерттеуінде көктамырлық тромбоэмболия құбылыстары Сутент тобындағы 1 (1.2 %) пациентте және плацебо тобындағы 5 пациентте (6.1 %) тіркелді. Плацебо тобындағы бұл пациенттердің екеуі ТКТ (2 дәрежелі бір құбылыс және біреуі - 3 дәрежелі) бастан өткерді. АІСІ, мБЖК, ұйқы безінің НЭІ зерттеулерінде өліммен аяқталған жағдайлар тіркелген жоқ. Өліммен аяқталған жағдайлар тіркеуден кейінгі қолдану кезеңінде байқалды.

Артериялық тромбоэмболия (АТЭ)

Кейде өліммен аяқталатын АТЭ жағдайлары, сунитинибті қабылдаған пациенттерде тіркелді, көбінесе инсульт, транзиторлық ишемиялық шабуылдар мен ми инфарктісі кірген. АТЭ-мен байланысты қауіп факторлары (негізгі қатерлі ауруға және 65 жастағыларға қосымша ретінде), АГ, қант диабеті мен бұрын болған тромбоэмболиялық аурулар кіреді.

Тромбоздық микроангиопатия (ТМА)

Тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП) мен гемолиздік уремиялық синдромды (ГУС) қоса, кейде бүйрек жеткіліксіздігіне немесе өлімге соқтыратын TMA, клинкалық зерттеулерде және тіркеуден кейін сунитинибті монотерапия ретінде және бевацизумабпен біріктіріп қолдану барысында тіркелді. ТМА диагнозын гемолиздік анемия, тромбоцитопения, қатты қажу, тұрақсыз неврологиялық көріністер, бүйрек функциясының бұзылулары мен температура жоғарылауы кезінде қарастыру керек. ТМА дамып келе жатқан пациенттерде Сунитинибпен емдеуді тоқтату керек және шұғыл ем жүргізу қажет. Препаратты тоқтатқаннан кейін ТМА әсерлерінің жоғалғаны байқалды.

Тыныс алу ағзалары

Ауқымды ісіктері бар пациенттердің 22%-ында, соның ішінде АІСІ бар пациенттердің 17.8%-ында, МБЖК бар пациенттердің 26.7 %-ында және НЭІ бар, сунитинибті клиникалық зерттеулерде қабылдаған пациенттердің 12 %-ында, өкпесінде ентігу, плеврит, өкпе эмболиясы немесе өкпенің ісінуі сияқты емдеумен байланысты қиындықтар болды.

Өкпе артериясының тромбоэмболиясы жағдайлары шамамен АІСІ бар 3.1% пациентте және мБЖК бар, Сутенті 3 фазалы зерттеулерде қабылдаған шамамен 1.2 % пациентте байқалды. Сутентті 3 фазалы зерттеуде қабылдаған, НЭІ бар пациенттерде өкпе артериясының тромбоэмболиясы байқалған жоқ. Өлімге соқтырған сирек жағдайлар тіркеуден кейінгі қолдану кезінде байқалды.

Қалқанша без дисфункциясы

Сутентпен емдеу басталғанға дейін қалқанша без функциясына алдын-ала зертханалық тұрғыдан тексеру жүргізу ұсынылады, және анықталған гипотиреоз немесе гипертиреозы бар пациенттерге қалқанша без функциясын қалыпқа түсіретін стандартты ем жүргізу керек. Сунитинибпен емдеу барысында әр 3 ай сайын қалқанша без функциясына жүйелі түрде мониторинг жүргізу керек. Бұдан өзге, емдеу кезінде пациенттерде қалқанша без функциясы бұзылуының белгілері мен симптомдарын мұқият қадағалау қажет, және қалқанша без функциясының бұзылғанын білдіретін қандай-да бір белгілер және/немесе симптомдар дамыған пациенттер клиникалық көрсетілімдерге сәйкес орындалатын қалқанша без функциясын зертханалық бағалаудан өтуі тиіс. Қалқанша без функциясының бұзылуы дамыған пациенттерді емдеуді стандартты медициналық практикаға сәйкес жүргізу керек.

Гипотиреоз сунитинибпен емдеудің ерте сатысында да, кеш сатысында да туындап отырды.

Гипотиреоз цитокиндерге рефрактерлі мБЖК екі зерттеуінде сунитинибті қабылдаған 7 пациентте (4 %), зерттеудегі сунитиниб тобындағы 61 пациентте (16 %) және бұрын емделмеген мБЖК зерттеуіндегі ИФН- тобындағы үш пациентте (< 1 %) жағымсыз реакция ретінде хабарланды.

Бұдан өзге, цитокиндерге рефрактерлі мБЖК бар 4 пациентте (2 %) ТТГ деңгейінің жоғарылаған туралы хабарланды. Тұтас алғанда, мБЖК бар популяцияның 7%-ында емдеу басталғаннан кейін туындаған гипотиреоздың клиникалық немесе зертханалық белгілері білінген.

Емдеу үдерісінде туындаған гипотиреоз, асқазан-ішектің стромалық ісігі бар, Сутентті қабылдаған пациенттердің 6.2%-ында, және плацебо қабылдаған пациенттердің 1%-ында анықталды.

Зерттеуде емдеумен байланысты гипотиреоз, ұйқы безінің НЭІ бар, Сутентті қабылдаған 6 пациентте (7.2%), тіркелді, және плацебо қабылдаған бір пациентте (1.2%) тіркелді.

Сүт безінің обыры бар пациенттердегі екі зерттеуде қалқанша без функциясы проспективтік тұрғыдан бақыланды; Сутент сүт безінің обырын емдеу үшін мақұлданбаған. Зерттеулердің бірінде Сутентті қабылдаған 15 (13.6 %) пациенттегі, және стандартты ем қабылдаған 3 (2.9 %) пациенттегі гипотиреоз туралы хабарланды. Қандағы ТТГ деңгейінің жоғарылауы Сутентті қабылдаған 1 (0.9 %) пациентте байқалды, және стандартты ем қабылдаған пациенттердің бірде-біреуінде байқалған жоқ. Сутентті қабылдаған пациенттердің бірде-біреуінде стандартты ем қабылдаған 1 (1.0 %) пациентте тіркелген гипертиреоз білінген жоқ. Басқа зерттеуде гипотиреоз жалпы алғанда Сутентті қабылдаған 31 (13 %) пациентте және капецитабинді қабылдаған 2 (0.8 %) пациентте тіркелді. Қандағы ТТГ деңгейінің жоғарылауы Сутент тобындағы 12 (5.0 %) пациентте байқалды және капецитабин тобындағылардың бірде-біреуінде байқалған жоқ. Гипертиреоз Сутент тобындағы 4 (1.7 %) пациентте байқалды және капецитабин тобындағылардың ешқайсысында байқалған жоқ. Қандағы ТТГ деңгейінің төмендеуі Сутент тобындағы 3 (1.3 %) пациентте байқалды және капецитабин тобындағылардың ешқайсысында байқалған жоқ. Тироксин деңгейінің жоғарылауы Сутентпен ем қабылдаған 2 (0.8 %) пациентте және капецитабинмен ем қабылдаған 1 (0.4 %) пациентте тіркелді. Трийодтиронин деңгейінің жоғарылауы Сутент тобындағы 1 (0.8 %) пациентте байқалды және капецитабин тобындағылардың ешқайсысында байқалған жоқ. Қалқанша без тарапынан білінген құбылыстар барлығының ауырлығы 1 және 2 дәрежелі болды.

Кейбіріне гипотиреоз ізашар болған гипертиреоздың сирек жағдайлары клиникалық сынақтар барысында және маркетингтен кейінгі кезеңде тіркелді.

Панкреатит

Түрлі ауқымды ісіктері бар, Сутентпен ем қабылдаған пациенттерде, сарысу липазасы мен амилазасы деңгейлерінің жоғарылағаны байқалды. Липаза деңгейінің жоғарылауы қысқа мерзімді болды және түрлі ауқымды ісіктері бар пациенттердегі панкреатит белгілерімен немесе симптомдарымен байланысты болған жоқ.

Панкреатит сунитинибті АІСІ немесе мБЖК емдеу үшін қабылдаған пациенттердің <1 %-ында білінді. Панкреатит симптомдары болған жағдайда сунитинибті қабылдауды тоқтату және сәйкесінше емдеу әдістерін қолдану керек.

Ұйқы безі тарапынан болатын күрделі реакциялар жағдайлары тіркелді, олардың кейбіреуі өлімге соқтырған.

3 фазалы НЭІ зерттеуінде емдеумен байланысты панкреатит жағдайлары туралы хабарланған жоқ.

Гепатоуыттылығы

Кейбіреулері өліммен аяқталған бауыр функциясының бұзылулары ауқымды ісіктері бар, сунитинибпен ем қабылдаған пациенттердің <1%-ында байқалды. Емдеу басталғанға дейін, әр емдеу циклы кезінде және клиникалық көрсетілімдері болса, бауырдың функционалдық тестілеріне (аланинаминтрансаминаза (АЛТ), аспартатаминтрансфераза (АСТ), билирубин деңгейлері) бақылау жүргізу қажет. Бүйрек жеткіліксіздігінің белгілері немесе симптомдары пайда болса, сунитинибпен емдеуді тоқтату және сәйкесінше демеуші еммен қамтамасыз ету керек.

Бауыр мен өт шығару жолдары тарапынан болатын бұзылулар

Сутентпен емдеу аясында холецистит, соның ішінде тассыз холецистит пен эмфизематоздық холецистит туындауы мүмкін. клиникалық тіркеу зерттеулерінде холециститтің туындау жиілігі 0.5 % құрады. Препаратты тіркеуден кейін қолдану кезінде холецистит жағдайлары туралы хабарланды.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек функциясы нашарлаған жағдайлар, кей жағдайларда өліммен аяқталған бүйрек жеткіліксіздігі және/немесе жедел бүйрек жеткіліксіздігі туралы хабарланды.

Сунитинибті қабылдап жүрген пациенттердегі бүйрек жеткіліксіздігімен байланысты қауіп факторларына, бүйрек-жасушалы карциномаға қосымша жас егделігі, бүйрек жеткіліксіздлігіне себеп болып табылатын қант диабеті, жүрек жеткіліксіздігі, артериялық гипертензия, сепсис, дегидратация, гиповолемия, рабдомиолиз қосылады.

Орташа немесе ауыр протеинуриясы бар пациенттерде Сутентпен ұзақ уақыт бойы емдеудің қауіпсіздігіне жүйелі түрде баға берілген жоқ. Протеинурияның сирек жағдайлары мен нефроздық синдромның сирек жағдайлары туралы хабарланды. Несепке базалық талдау жүргізу ұсынылады, сонымен қатар пациенттерде протеинурияның дамуын немесе нашарлауын бақылау қажет. Нефроздық синдромы бар пациенттерде сунитинибпен емдеуді тоқтату керек.

Жыланкөз

Жыланкөз туындаған жағдайда, сунитинибпен емдеуді тоқтату керек. Сунитинибті жыланкөзі бар пациенттерде қолдануды жалғастыруға қатысты ақпарат шектеулі.

Жара жазылуының баяулауы

Сутентпен емдеу кезінде жаралардың баяу жазылған жағдайлары тіркелді.

Сунитинибтің жаралардың жазылуына әсеріне ешқандай ресми зерттеулер жүргізілген жоқ. Күрделі хирургиялық араласу қажет пациенттерге Сутентпен емделуді уақытша тоқтата тұру ұсынылады. Хирургиялық араласудан кейін емдеуді қайта бастау мерзіміне қатысты клиникалық тәжірибе шектеулі. Сондықтан, күрделі хирургиялық араласудан кейін Сутентпен емдеуді қайта бастау туралы шешім операциядан кейін қалпына келуді клиникалық тұрғыдан бағалауға негізделуі тиіс.

Жақсүйек остеонекрозы (ЖОН)

Жақсүйек остеонекрозы жағдайлары Сутентті қабылдаған пациенттерде тіркелді. Көп жағдайларда бисфосфонаттармен көктамыр ішіне бұрын ем қабылдаған немесе қатарлас ем қабылдап жүрген пациенттерде байқалды, ол ЖОН бойынша қауіп факторы болып табылады. Сутентпен және көктамырішілік бисфосфонатпен емдеу режимін: екі препаратты бір мезгілде немесе бірінен кейін бірін қолдануды таңдауға ерекше көңіл бөлу қажет.

Инвазиялық стоматологиялық емшаралар да ЖОН үшін қауіп факторы болып саналады. Сутентпен емдеуді бастағанға дейін стоматологиялық тексеру және тістерді профилактикалық санациясының тиісті емшаралары жүргізілуі тиіс. Сутентті және онымен бір мезгілде бисфосфонатты қабылдап жүрген, немесе бисфосфонаттарды бұрын көктамыр ішіне қабылдаған пациенттерге мүмкіндігінше, инвазиялық стоматологиялық емшаралардан аулақ болу керек.

Аса жоғары сезімталдық/ангионевроздық ісіну

Егер жоғары сезімталдыққа байланысты, ангионевроздық ісіну туындаса, сунитинибпен емдеу тоқтатылуы және стандартты медициналық көмек көрсетілуі тиіс.

Дәм сезудің бұзылуы

Дисгевзия туралы сунитинибті клиникалық сынақтар кезінде қабылдаған 28% пациентте хабарланды.

Құрысу ұстамалары

Клиникалық зерттеулерде және Сутентті тіркеуден кейін қолдану кезінде құрысулар миында рентгенологиялық тұрғыдан расталған метастаздары бар немесе жоқ пациенттерде байқалды. Бұдан өзге, қайтымда артқы лейкоэнцефалопатия синдромының радиологиялық белгілері бар пациенттерде кейбіреуі өліммен аяқталатын құрысулардың сирек (< 1%) жағдайлары сипатталған. Құрысулары және гипертензия, бас ауыруы, мәңгіру, ақыл-ой қабілетінің бұзылуы, кортикальді соқырлықты қоса, көрмей қалу сияқты қайтымды артқы лейкоэнцефалопатияның белгілері /симптомдары бар пациенттер артериялық гипертензияны бақылауды қоса, медициналық қадағалауда болуы тиіс. Сутентпен емдеуді уақытша тоқтата тұру ұсынылады. Симптомдары жойылғаннан кейін, емдеуші дәрігердің шешімі бойынша емдеуді қайта бастауға болады.

Ісік лизисі синдромы (ІЛС)

ІЛС кейде өліммен аяқталатын жағдайлары клиникалық сынақтар барысында сирек тіркелді және Сутентті маркетингтен кейінгі кезеңде қабылдаған пациенттерде сирек білінді. Көбінесе ІЛС даму қаупіне емдеу басталғанға дейін ісік мөлшері үлкен болған, бұрыннан созылмалы бүйрек жеткіліксіздігі, олигуриясы, сусыздануы, артериялық гипотензиясы және несептің қышқыл реакциясы бар науқастар ұшырайды. Ол пациенттер дәрігердің қатаң бақылауында болуы және клиникалық көрсетілімдеріне сәйкес емделуі тиіс; профилактикалық гидратация туралы мәселені қарастыру керек.

Инфекциялар

Нейтропениямен немесе онсыз жүретін күрделі инфекциялар туралы хабарламалар бар, олардың кейбіреулері өліммен аяқталған. Сунитинибпен емдеу кезінде әдетте қатерлі ісіктері бар науқастарға тән инфекциялар, мысалы, тыныс алу, несеп шығару жолдарының инфекциялары, тері инфекциялары және сепсис байқалады.

Некроздаушы фасцииттің сирек жағдайлары, соның ішінде шаптағы, кейде өліммен аяталған жағдайлары тіркелді. Пациентте некроздаушы фасциит дамыған жағдайда, Сутентпен емдеуді тоқтату және дереу сәйкесінше емдеуді бастау керек.

Гипогликемия

Сунитинибпен емдеу кезінде қандағы глюкоза деңгейі төмендеген құбылыстар байқалды, олар кей жағдайларда клиникалық көріністермен қатар жүрген және пациенттерді ауруханаға жатқызуды қажет еткен. Гипогликемия симптомдары пайда болса, сунитинибпен емдеуді уақытша тоқтата тұру керек. Қант диабеті бар пациенттерде гипогликемияның даму қаупін төмендету мақсатында диабетке қарсы препараттың дозасын түзету қажеттілігін бағалау үшін, қандағы глюкоза деңгейін тұрақты түрде бақылап отыру керек.

Жүктілік және лактация кезеңі

Сутенттің жүктілік кезіндегі тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелген жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер шарана дамуындағы ақауларды қоса, ұрпақ өрбітуге уыттылығын көрсетті.

Сутентті жүкті әйелдер мен контрацепцияның сенімді әдістерін пайдаланбайтын әйелдер қабылдамауы керек. Егер жүктілік емдеу кезінде басталса, әйелге шарана үшін қауіпті болуы мүмкін екендігін ескерту керек. Ұрпақ өрбітетін жастағы әйелдердің Сутентті қабылдау кезінде жүкті болып қалуын болдырмау керек.

Клиникаға дейінгі зерттеулер нәтижелерінің негізінде, Сутентпен емдеу кезінде ерлер мен әйелдердегі ұрпақ өрбіту функциясы төмендеуі мүмкін.

Сунитинибтің немесе оның негізгі белсенді метаболитінің емшек сүтіне бөлінетін-бөлінбейтіндігі белгісіз. Дәрілік препараттар емшек сүтіне жиі бөлініп шығатындықтан, сондай-ақ емшек еміп жүрген сәбилерде күрделі жағымсыз құбылыстардың туындау қаупіне байланысты, Сутентпен емдеу кезінде бала емізуді тоқтату ұсынылады.

Дәрілік заттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Сутенттің автокөлік жүргізуге және механизмдерді басқару қабілетіне әсерін зерттеулер жүргізілген жоқ. Пациенттерге Сутентпен емдеу кезінде олардың бас айналуын сезінуі мүмкін екендіктерін ескерту керек.

Артық дозалануы

Артық дозалануының бірнеше жағдайлары тіркелді, олардың кейбіреуі сунитинибтің белгілі қауіпсіздік бейініне сәйкес келетін жағымсыз әсерлермен қатар жүрген.

Арнайы у қайтарғысы жоқ. Артық дозаланған кездегі медициналық жәрдемге жалпы демеуші ем кіруі тиіс. Көрсетілімдері болған жағдайда, сіңірілмеген әсер етуші затын элиминациялау үшін құстыру немесе асқазанды шаюды жүргізу ұсынылады.

Шығарылу түрі және қаптамасы

30 капсуладан полипропилен қақпағы бар полиэтилен құтыға салынған. 1 құтыдан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картоннан жасалған қорапшаға салынады.

Сақтау мерзімі

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды!

Сақтау шарттары

25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші және қаптаушы

Пфайзер Италия С.р.л, Италия

63046 Марино дель Тронто, (АП),

Виа дель Комерсио, 25/2

Италия

Тіркеу куәлігінің иесі

Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн, АҚШ

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан осы өнім сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы:

«Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн» компаниясының өкілдігі (АҚШ) Алматы қ.,Фурманов к-сі, 100/4

тел. (727) 250-09-16

факс (727) 250-42-09

электронды поштасы: PfizerKazakhstan@pfizer.com

Прикрепленные файлы

475574721477976948_ru.doc 192 кб
668726201477978118_kz.doc 289 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники