Войти

Сигнифор® (0.3 мг\мл) Пасиреотид

Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Производитель: Новартис Фарма Штейн АГ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Пасиреотид
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№121943
Дата регистрации: 30.12.2015 - 30.12.2020
Предельная цена: 13 859.83 KZT

Инструкция

Торговое название

Сигнифор®

Международное непатентованное название

Пасиреотид

Лекарственная форма

Раствор для инъекций 0,3 мг/мл, 0,6 мг/мл и 0,9 мг/мл

Состав

1 мл раствор содержит

активное вещество – пасиреотида диаспартата 0,3762 мг, 0,7524 мг и 1,1286 мг (эквивалентно пасиреотида 0,3 мг, 0,6 мг и 0,9 мг),

вспомогательные вещества: маннитол, натрия гидроксид, винная кислота, вода для инъекций, азот.

Описание

Прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Гипоталамо-гипофизарные гормоны и их аналоги. Гормоны гипоталамуса. Гормоны, замедляющие рост. Пасиреотид.

Код АТХ H01CB05

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

У здоровых добровольцев пасиреотид быстро всасывается после подкожного введения, и время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет 0,25 – 0,5 ч. Максимальная концентрация (Сmax) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) приблизительно соответствуют дозе после однократного и многократного введения. Исследования по оценке биодоступности пасиреотида у человека не проводились.

Распределение

У здоровых добровольцев пасиреотид показал большой кажущийся объем распределения (Vz/F>100 л). Распределение между кровью и плазмой не зависит от концентрации и показывает, что пасиреотид преимущественно находится в плазме (91%). Препарат умеренно связывается с белками плазмы (88%), причем связывание не зависит от концентрации.

Пасиреотид обладает низкой пассивной проникающей способностью, и вероятнее всего является субстратом P-гликопротеина. Ожидается, что влияние P-гликопротеина на всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию пасиреотида невелико. В терапевтических дозах пасиреотид не является субстратом BCRP (белка резистентности рака молочной железы), OCT1 (транспортера органических катионов 1) или OATP (органических полипептидов – транспортеров анионов) 1В1, 1В3, 2В1. В терапевтических дозах пасиреотид также не является ингибитором UGT1A1, OATP, 1B1 или 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 и BSEP.

Метаболизм

Пасиреотид практически не метаболизируется в печени и почках. У здоровых добровольцев пасиреотид обнаруживается в плазме, моче и кале, в основном, в неизмененном виде.

Выведение

Пасиреотид при подкожном введении выводится главным образом через печеночный клиренс (выделение с желчью), и в небольших количествах почками. В исследовании ADME было показано, что при подкожном введении однократной дозы Пасиреотида 600 микрограмм – 55,9 ± 6,63% радиоактивной дозы выводится в первые 10 дней после приема, в том числе 48,3 ± 8,16% – через кишечник и 7,63 ± 2,03% - почками.

Клиренс (CL/F) пасиреотида у здоровых добровольцев и пациентов с болезнью Кушинга составляет ~ 7,6 л/ч и ~ 3,8 л/ч, соответственно.

При многократном п/к введении пасиреотид демонстрирует линейную и независимую от времени фармакокинетику в диапазоне доз от 0,05 до 0,6 мг один раз в день у здоровых добровольцев, и 0,3 мг – 1,2 мг два раза в день у пациентов с болезнью Кушинга.

Анализ популяционной фармакокинетики показывает, чтона основании Cmax и AUC, 90% равновесной концентрации у пациентов с болезнью Кушинга достигается примерно через 1,5 и 15 дней, соответственно. Рассчитанный эффективный период полувыведения (Т1/2) у здоровых добровольцев составляет около 12 ч (в среднем от 10 до 13 ч для доз 0,05 мг, 0,2 мг и 0,6 мг в день).

Популяционный анализ фармакокинетики (ФК) пасиреотида показал, что половая и расовая принадлежность не влияют на параметры ФК.

Анализ популяционной фармакокинетики у пациентов с болезнью Кушинга показал, что вес тела представлял независимую переменную (ковариата).

Для диапазона 60-100 кг снижение AUCss с увеличением веса, по прогнозам, составляло около 27%, что считается умеренно и незначительно клинически значимым.

Особые категории пациентов:

Пациенты в возрасте ≤ 18 лет

Эффективность и безопасность препарата Сигнифор® у пациентов младше 18 лет не установлена.

Пациенты ≥ 65 лет

Было показано, что возраст является независимой переменной при анализе популяционной фармакокинетики у пациентов с болезнью Кушинга. При увеличении возраста было отмечено снижение общего клиренса и повышение фармакокинетического воздействия. В исследуемом диапазоне возрастов, 18-73 года, прогнозируется, что площадь под кривой в равновесном состоянии для одного интервала дозирования в 12 часов (AUCss) должна варьироваться от 86% до 111% от значения для типичного пациента в возрасте 41 года. Такие колебания являются умеренными, и считается, что они имеют малую значимость с учетом широкого возрастного диапазона, в котором наблюдался эффект.

Данные анализа применения препарата у пациентов с болезнью Кушинга старше 65 лет дают основания полагать, что безопасность и эффективность применения препарата у данной популяции существенно не отличаются от применения у пациентов более молодого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

В данной группе пациентов отдельных клинических исследований не проводилось. Однако, так как в выведении пасиреотида у человека почечный клиренс существенной роли не играет, значительное влияние функции почек на концентрацию пасиреотида в крови представляется маловероятным.

Пациенты с нарушением функции печени

По данным клинического исследования у пациентов с нарушением функции печени (класса A, B и C по классификации Чайлд-Пью), при применении пасиреотида фармакокинетические показатели были заметно выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени: показатель AUCinf повышался на 60% и 79%, Cmax повышался на 67% и 69%, а CL/F снижался на 37% и 44%, соответственно.

Фармакодинамика

Пасиреотид – это новый аналог соматостатина для инъекционного применения, представляющий собой циклогексапептид. Как и природные пептидные гормоны соматостатин-14 и соматостатин-28 (которые подавляют секрецию гормона роста), а также другие аналоги соматостатина, пасиреотид оказывает фармакологическое действие, связываясь с рецепторами соматостатина. Известно пять разных подтипов человеческого рецептора к соматостатину (SSTR – соматостатиновые рецепторы): SSTR 1, 2, 3, 4 и 5. Аналоги соматостатина связываются с SSTR-рецепторами с разной аффинностью (Таблица 1). Пасиреотид с высокой аффинностью связывается с четырьмя из пяти SSTR-рецепторов.

Таблица 1 Аффинность связывания соматостатина (SRIF-14), пасиреотида, октреотида и лантреотида с пятью разными подтипами человеческого рецептора hsst (hsst1-5)

Вещество

SSTR 1

SSTR 2

SSTR 3

SSTR 4

SSTR 5

Соматостатин (SRIF-14)

0,93±0,12

0,15±0,02

0,56±0,17

1,5±0,4

0,29±0,04

Пасиреотид

9,3±0,1

1,0±0,1

1,5±0,3

> 1000

0,16±0,01

Октреотид

280±80

0,38±0,08

7,1±1,4

> 1000

6,3±1,0

Лантреотид

180±20

0,54±0,08

14±9

230±40

17±5

Рецепторы к соматостатину экспрессируются во многих тканях, в особенности в нейроэндокринных опухолях, которые секретируют избыток гормонов, в том числе и адренокортикотропный гормон (АКТГ) при болезни Кушинга. Благодаря способности прочно связываться с рецепторами cоматостатина, пасиреотид может применяться для лечения заболеваний, которые характеризуются экспрессией данных рецепторов в тканях-мишенях.

Исследования in vitro показали, что клетки АКТГ-продуцирующей опухоли гипофиза, удаленной у пациентов с болезнью Кушинга, экспрессируют большое количество hsst5, в то время как другие подтипы рецепторов либо не экспрессируются вообще, либо экспрессируются в меньшем количестве. Пасиреотид связывается с hsst-рецепторами клеток АКТГ-продуцирующих аденом гипофиза, что приводит к ингибированию секреции АКТГ. Высокое сродство к 4 из 5 подтипов рецепторов соматостатина, в особенности к hsst5, обусловливает возможность применения пасиреотида для эффективного лечения пациентов с болезнью Кушинга.

В клинических исследованиях пасиреотид уже через 1 месяц показал быстрое снижение средней суточной концентрации кортизола в моче, и этот эффект сохранялся с течением времени. Отмечалось снижение систолического и диастолического артериального давления, индекса массы тела (ИМТ) и концентрации общего холестерина. Кроме того, на фоне лечения отмечено уменьшение клинической симптоматики: гиперемии лица, количества подключичной жировой клетчатки и жировой клетчатки в области спины.

Влияние на электрофизиологию сердца

Эффект пасиреотида (вводимого подкожно) на длину интервала QT оценивали в двух открытых, контролируемых перекрестных исследованиях. Было показано, что максимальное изменение средней длины этого интервала относительно исходного значения (после вычитания эффекта плацебо) наблюдалось через 2 ч после введения препарата. На фоне применения пасиреотида наблюдалось снижение частоты сердечных сокращений; в случае применения пасиреотида в дозе 600 мкг 2 раза в сутки максимальная разница по сравнению с плацебо наблюдалась через 1 ч (-10,39 мин-1), а в случае применения пасиреотида в дозе 1950 мкг 2 раза в сутки – через 0,5 ч (-14,91 мин-1). Преходящих или продолжительных эпизодов пируэтной тахикардии отмечено не было.

Удлинение интервала QT при применении пасиреотида не опосредовано влиянием препарата на калиевые каналы сердца человека, кодируемые геном  hERG (human ether-a-go-go-related gene). Эффект пасиреотида на процесс восстановления сердца оценивался при 24-часовом электрокардиографическом мониторинге с целью определения способности препарата увеличивать риск возникновения аритмии.

Отмечено существенное улучшение параметров восстановления сердца при применении пасиреотида на фоне существующего  удлинения интервала QT, что указывает на то, что обусловленное применением пасиреотида удлинение интервала QT  не ассоциировано с риском развития аритмии. Количественный анализ морфологических параметров T-зубца не выявил изменений, указывающих на нарушение пространственной гетерогенности процесса реполяризации сердца.

Показания к применению

- лечение взрослых пациентов с болезнью Кушинга, которым хирургическое лечение не показано либо было неэффективным

Способ применения и дозы

Рекомендуемая начальная доза препарата Сигнифор® составляет 0,6 мг подкожно (п/к) 2 раза в день.

Через два месяца после начала терапии препаратом Сигнифор®, у пациентов следует оценить клинический ответ на лечение.

Пациентам, у которых отмечается значимое снижение концентрации свободного кортизола в суточной моче, следует продолжить терапию пасиреотидом, пока сохраняется клинический эффект.

Для пациентов, которые начали терапию с 0,6 мг дважды в день, может быть рассмотрено увеличение дозы до 0,9 мг в зависимости от ответа и хорошей переносимости начальной дозы. Если пациент не ответил на проводимую терапию через два месяца, следует рассмотреть возможность ее прекращения.

При возникновении нежелательных явлений в любой период лечения может потребоваться временное пошаговое снижение дозы пасиреотида на 0,3 мг 2 раза в день.

Способ введения

Препарат Сигнифор® предназначен для самостоятельного подкожного введения. Пациенты должны быть обучены врачом или другим медицинским работником технике введения препарата.

Вводить препарат два раза подряд в одно и то же место не рекомендуется. Препарат не следует вводить в те места, где имеются признаки воспаления или раздражения.

Предпочтительно выполнять подкожные инъекции в кожу верхней трети бедер и живота (за исключением области пупка и талии).

Препарат Сигнифор® следует вводить с использованием стерильных одноразовых шприцов и игл для инъекций.

 

Прежде чем перейти к Этапу 1, протрите выбранное место инъекции спиртовой салфеткой.

Этап 1: Раствор препарата Сигнифор® для инъекции находится в ампуле с отщелкивающимся верхом. Чтобы убедиться в том, что в верхней части откупориваемой ампулы нет жидкости, постучите по ней пальцем.

 

Этап 2: Откупорьте ампулу, отщелкнув ее верхнюю часть по линии, проведенной в узкой части ампулы. Поставьте открытую ампулу вертикально вверх на чистую ровную поверхность.

 

Этап 3: Возьмите стерильный шприц и присоедините к нему иглу. Снимите с иглы защитный колпачок.

 

Этап 4: Опустите иглу в ампулу и продвиньте поршень вверх, чтобы все содержимое ампулы оказалось в шприце.

 

Этап 5: Возьмите шприц одной рукой так, чтобы корпус шприца был зажат между двумя пальцами, а поршень упирался в большой палец. Постучите по шприцу пальцем, чтобы удалить пузырьки воздуха. Убедитесь в том, что в шприце не осталось пузырьков воздуха, для чего надавите на поршень, так чтобы из иглы начала выходить первая капля раствора.

Не касайтесь иглой никаких предметов.

Теперь вы готовы к инъекции.

 

Этап 6: Аккуратно защипните кожу вокруг места инъекции и, удерживая иглу под углом примерно 45  (как показано на рисунке), введите ее в место инъекции.

Слегка потяните за поршень, чтобы проверить, что игла не проткнула кровеносный сосуд. Если в шприце появилась кровь, выньте иглу и введите ее в другое место инъекции.

 

Этап 7: Продолжая удерживать кожу между пальцев, медленно протолкните поршень до конца, чтобы ввести весь раствор. Продолжая давить на поршень, удерживайте шприц на месте в течение 5 секунд.

 

Этап 8: Медленно освободите кожу и аккуратно выньте иглу. Снова наденьте на иглу защитный колпачок.

 

Этап 9: Сразу же выбросьте использованные шприц и иглу в контейнер для острых предметов или в другой закрытый контейнер, изготовленный из твердого материала. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с нормами.

Дополнительная информация об особых популяциях пациентов.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Коррекции дозы препарата не требуется.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) составляет 0,3 мг 2 раза в сутки.

Максимальная рекомендованная доза у таких пациентов составляет 0,6 мг 2 раза в сутки. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по Чайлд-Пью) корректировать дозу препарата не требуется. Не рекомендуется применять препарат Сигнифор® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью).

Применение у пациентов в возрасте ≥ 65 лет

Данные по применению препарата Сигнифор® ограничены. Коррекции дозы препарата не требуется.

Применение у пациентов в возрасте ≤ 18 лет

Препарат Сигнифор® не рекомендуется применять детям и подросткам из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности в этих группах населения.

Побочные действия

В исследованиях в фазах II и III препарат Сигнифор® получал 201 пациент с болезнью Кушинга. За исключением случаев развития гипокортицизма и более тяжелой степени гипергликемии, профиль безопасности препарата Сигнифор® существенно не отличается от других аналогов соматостатина.

Приведенные ниже данные отражают экспозицию препарата Сигнифор® у 162 пациентов с болезнью Кушинга в исследовании III фазы. В начале исследования пациенты были распределены по двум группам для приема по 0,6 мг или 0,9 мг препарата Сигнифор® два раза в день. Средний возраст пациентов составлял 40 лет, большинство (77,8 %) были женщинами. У большей части пациентов (83,3 %) диагностировали хроническую или рецидивирующую болезнь Кушинга, небольшое количество (≤5 %) в каждой терапевтической группе ранее подвергались облучению гипофиза. Средний срок приема препарата до даты завершения сбора данных первичного анализа эффективности и безопасности составил 10,37 месяцев (0,03-37,8), при этом для 66,0 % пациентов срок лечения составлял не менее 6 месяцев.

Нежелательные реакции 1 и 2 степени наблюдались у 57,4 % пациентов. Нежелательные реакции 3 степени – у 35,8 % пациентов и 4 степени – у 2,5 % пациентов.

Большинство побочных реакций 3 и 4 степени тяжести были связаны с гипергликемией. Наиболее частыми побочными реакциями (частота >10%) были диарея, тошнота, боль в животе, холелитиаз, гипергликемия, сахарный диабет, утомляемость и повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1c). Летальных исходов в ходе исследования не было.

Побочные реакции перечислены в соответствии с частотой возникновения: очень часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 и <1/10, нечасто ≥1/1000 и <1/100

Очень часто ≥ 1/10

  • гипергликемия, сахарный диабет

  • диарея, тошнота, боль в животе

  • холелитиаз

  • реакция в месте введения, утомляемость

  • повышение концентрации гликозилированного гемоглобина в крови

Часто ≥ 1/100 и <1/10

  • сахарный диабет 2 типа, надпочечниковая недостаточность, снижение аппетита

  • синусовая брадикардия, удлинение интервала QT

  • артериальная гипотензия

  • головная боль

  • рвота, боль в верхних отделах живота

  • алопеция, зуд

  • миалгия, артралгия

  • повышение концентрации глюкозы в крови, повышение активности липазы, амилазы, гамма-глутамилтрансферазы, аланинаминотрансферазы (АЛТ), увеличение протромбинового времени

Нечасто ≥1/1000 и <1/100

  • анемия

Описание отдельных побочных действий

Нарушение метаболизма глюкозы

В исследовании III фазы у пациентов с болезнью Кушинга повышение концентрации глюкозы крови было наиболее частым лабораторным нарушением 3 степени (23,2% пациентов). У пациентов с нормогликемией (всего n=62) на момент включения в исследование (т.е., 5,29% и 5,22% в исходном состоянии и 6,50% и 6,75% к 6-му месяцу в группах доз 0,6 и 0,9 мг два раза в день, соответственно) увеличение средних значений HbA1c было менее выраженным, чем у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе (т.е., всего n=38; 5,77% и 5,71% в исходном состоянии и 7,45% и 7,13% к 6-му месяцу) или пациентов с сахарным диабетом (т.е. всего n=54; 6,50% и 6,42% в исходном состоянии и 7,95% и 8,30% к 6-му месяцу). В течение первого месяца лечения средние показатели глюкозы в плазме крови натощак обычно увеличивались, а в последующие месяцы снижались и стабилизировались.

Уровень глюкозы в плазме крови натощак и показатели HbA1c, как правило, снижались в течение 28 дней после прекращения введения пасиреотида, но оставались выше исходных значений. Данные длительного наблюдения отсутствуют. Пациенты с исходным уровнем HbA1c ≥7%, или которые принимали противодиабетические препараты перед рандомизацией, имели тенденцию к большим средним изменениям уровня глюкозы в плазме натощак и HbA1c по сравнению с другими пациентами. Нежелательные реакции гипергликемии и сахарного диабета привели к прекращению лечения и выходу из исследования у 5 (3,1%) и 4 (2,5%) пациентов, соответственно. Во время применения препарата Сигнифор® по гуманитарной программе бесплатного доступа был описан один случай кетоза и один случай кетоацидоза.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

Как и в случае других аналогов соматостатина, на фоне применения пасиреотида часто отмечались желудочно-кишечные расстройства. Обычно подобные явления характеризовались низкой степенью выраженности, не требовали вмешательства и разрешались на фоне продолжающегося лечения.

Реакции в месте введения

В клинических исследованиях у 13,6% пациентов отмечались реакции в месте введения препарата Сигнифор®; среди них: боль в месте инъекции, эритема, гематома, кровоизлияние и зуд. Данные явления разрешались самопроизвольно и не требовали вмешательства.

Активность ферментов печени

На фоне применения пасиреотида, также как и на фоне применения других аналогов соматостатина, отмечалось преходящее повышение активности ферментов печени. В большинстве случаев, данные явления не сопровождались клинической симптоматикой, характеризовались низкой степенью выраженности и проходили на фоне продолжения лечения. Было выявлено несколько случаев повышения активности АЛТ (в 3 раза выше верхней границы нормы) и билирубина (в 2 раза выше верхней границы нормы), которые возникали в течение первых 10 дней после начала применения препарата Сигнифор® и проходили на фоне прекращения лечения. Случаев лекарственного гепатита отмечено не было.

Активность ферментов поджелудочной железы

В клинических исследованиях на фоне приема пасиреотида отмечалось повышение активности липазы и амилазы, не сопровождавшееся клинической симптоматикой. Данные явления характеризовались низкой степенью выраженности и проходили на фоне продолжения лечения. Тем не менее, развитие панкреатита следует считать возможной побочной реакцией аналогов соматостатина, так как желчнокаменная болезнь может быть ассоциирована с развитием острого панкреатита.

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к пасиреотиду или к любому из вспомогательных веществ

  • тяжелое нарушение функции печени (класс С по Чайлд-Пью)

Лекарственные взаимодействия

Фармакокинетические взаимодействия, влияющие на эффект пасиреотида

В исследовании влияния ингибитора Р-ГП на фармакокинетику пасиреотида, при его подкожном введении одновременно с применением верапамила у здоровых добровольцев не отмечено изменения показателей биодоступности пасиреотида.

Фармакокинетические взаимодействия, влияющие на эффект сопутствующих лекарственных средств.

Пасиреотид снижает относительную биодоступность циклоспорина. При одновременном применении пасиреотида с циклоспорином может возникнуть необходимость в коррекции дозы циклоспорина.

Фармакодинамические взаимодействия

Лекарственные средства, влияющие на пролонгацию интервала QT

Пасиреотид следует с осторожностью применять одновременно с антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять интервал QT: антиаритмические препараты (хинидин, прокаинамид, дизопирамид, амиодарон, дронедарон, соталол, дофетилид, ибутилид), отдельные антибактериальные препараты (эритромицин для внутривенного применения, кларитромицин, моксифлоксацин) отдельные антипсихотические препараты (хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, галоперидол, тиаприд, амисульприд, сертиндол, метадон), некоторые антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол, мизоластин), противомалярийные препараты (хлорохин, галофантрин, лумефантрин), некоторые противогрибковые препараты (кетоконазол).

Брадикардические средства

Рекомендуется контролировать частоту сердечных сокращений (ЧСС) у пациентов, принимающих одновременно пасиреотид и препараты, вызывающие брадикардию: бета-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол, соталол), антихолинэстеразные средства (ривастигмин, физостигмин), блокаторы «медленных» кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем, бепридил) и антиаритмические препараты.

Инсулин и пероральные гипогликемические препараты

Пациентам, получающим инсулин или пероральные гипогликемические препараты, может потребоваться коррекция дозы (увеличение или уменьшение) данных препаратов при одновременном назначении с пасиреотидом.

Особые указания

Гипокортицизм

Лечение пасиреотидом приводит к быстрому снижению секреции АКТГ у пациентов с болезнью Кушинга. Быстрая и полная, или почти полная супрессия секреции АКТГ может приводить к снижению концентрации кортизола крови и к развитию преходящего гипокортицизма/гипоадренализма.

Необходимо контролировать состояние и инструктировать пациентов относительно возможного возникновения симптомов гипокортицизма (например, слабость, утомляемость, тошнота, рвота, артериальная гипотензия, гипонатриемия или гипогликемия). В случае подтвержденного гипокортицизма может потребоваться временная заместительная терапия ГКС и/или снижение дозы пасиреотида, или перерыв в лечении.

Метаболизм глюкозы

У пациентов, получающих пасиреотид, возможно развитие гипергликемии (реже гипогликемии).

Развитие гипергликемии, по-видимому, связано с уменьшением секреции инсулина (особенно в промежуток времени после введения препарата) и инкретиновых гормонов (например, глюкагоноподобного пептида 1 типа [ГПП-1] и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида [ГИП]). До начала применения пасиреотида у пациента следует оценить концентрацию глюкозы крови натощак и HbA1c. Пациенты должны самостоятельно контролировать концентрацию глюкозы в крови (натощак) с интервалами в одну неделю в течение первых 2-3 месяцев; в дальнейшем периодически и по клиническим показаниям, а также в течение первых 2-4 недель после какого-либо увеличения дозы. Впоследствии содержание глюкозы в плазме крови должны контролироваться 4 недели и показатели HbA1c должны контролироваться 3 месяца после лечения.

При развитии гипергликемии у пациентов, применяющих препарат Сигнифор®, рекомендуется сопутствующая антидиабетическая терапия, следуя установленным правилам лечения для контроля гипергликемии. Если неконтролируемая гипергликемия сохраняется, несмотря на соответствующее лечение, дозы препарата Сигнифор® следует уменьшить или прекратить.

Пациенты с болезнью Кушинга и гипергликемией, плохо поддающейся коррекции (HbA1c >8% на фоне терапии гипогликемическими препаратами), повышен риск развития тяжелой гипергликемии и связанных с ней осложнений (например, кетоацидоза). У пациентов с гипергликемией, плохо поддающейся коррекции, перед началом применения пасиреотида следует усилить гликемический контроль и скорректировать терапию сахарного диабета.

Сердечно-сосудистая патология

На фоне применения пасиреотида отмечались случаи брадикардии. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с заболеванием сердца и/или факторами риска развития брадикардии (в частности у пациентов, в анамнезе у которых имеется клинически значимая брадикардия или острый инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада высокой степени, хроническая сердечная недостаточность (III или IV класса по классификации NYHA), нестабильная стенокардия, стойкая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков). Может потребоваться коррекция дозы таких препаратов, как бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция или лекарственных средств для контроля электролитного баланса.

В исследованиях было показано, что у двух здоровых добровольцев пасиреотид удлиняет интервал QT на ЭКГ. Клиническое значение данного проявления не известно.

В клинических исследованиях среди пациентов с болезнью Кушинга из 201 пациентов у двух из них наблюдалось удлинение интервала QT с корректировкой Фридериция (QTcF)> 500 м/секунда. Данные эпизоды были спорадическими и наблюдались в единичных случаях без клинических последствий. Эпизоды типа «пируэт» не наблюдались ни в данных исследованиях, ни в других клинических исследованиях других популяций пациентов.

Пасиреотид следует с осторожностью применять у пациентов, у которых интервал QT либо уже удлинен, либо может быть удлинен с высокой вероятностью, в частности у пациентов:

  • с врожденным синдромом удлинения интервала QT,

  • с неконтролируемым или серьезным заболеванием сердца, в том числе, недавно перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или клинически значимой брадикардией,

  • принимающих антиаритмические лекарственные препараты или другие лекарственные препараты, ведущие к удлинению интервала QT,

  • с гипокалиемией и/или гипомагниемией.

Рекомендуется проводить электрокардиографическое исследование перед началом лечения, а затем по клиническим показаниям. До начала терапии пасиреотидом у пациентов с гипокалиемией и гипомагниемией необходимо нормализовать содержание калия и магния в плазме крови; на фоне дальнейшего лечения следует периодически контролировать концентрацию электролитов.

Биохимические показатели функции печени

Во время лечения с пасиреотидом у больных наблюдались легкое преходящее повышение аминтрансфераз. Также было отмечено в редких случаях одновременное повышение уровней АЛТ в 3 раза выше ВГН и уровня билирубина в 2 раза выше ВГН. Рекомендуется определять биохимические показатели функции печени (билирубин, активность «печеночных» ферментов) до начала терапии пасиреотидом, через 1, 2, 4, 8 и 12 недель терапии, а затем ежемесячно на протяжении трех месяцев при лечении. Затем биохимические показатели функции печени исследуются по клиническим показаниям.

Терапию препаратом Сигнифор® следует прекратить, в случаях если:

  • у пациента на фоне приема препарата Сигнифор® развилась желтуха или другие признаки выраженного нарушения функции печени,

  • активность аспартатаминотрансферазы (АСТ) или АЛТ повысилась до значений в 5 раз выше верхней границы нормы или выше,

  • активность АЛТ и АСТ достигла уровня в 3 раза выше верхней границы нормы, и билирубин достиг значений в 2 раза выше верхней границы нормы.

Возобновление терапии препаратом не рекомендуется при подозрении возникновения нарушений функции печени, связанных с применением препарата Сигнифор®.

Холелитиаз

Холелитиаз – установленный неблагоприятный побочный эффект, связанный с длительным применением аналогов соматостатина, в том числе, пасиреотида. Рекомендуется проводить ультразвуковое исследование желчного пузыря до начала применения пасиреотида и через каждые 6-12 месяцев его применения. Наличие камней в желчном пузыре у пациентов, получающих пасиреотид, в большинстве случаев не сопровождается клиническими проявлениями. Желчнокаменную болезнь, сопровождающуюся характерной клинической симптоматикой, следует лечить в соответствии с принятой клинической практикой.

Гормоны гипофиза

Поскольку по своей фармакологической активности пасиреотид напоминает соматостатин, нельзя исключить, что на фоне его применения будет подавляться синтез не только АКТГ, но и других гипофизарных гормонов. В связи с этим, как перед началом лечения пасиреотидом, так и в ходе лечения (по клиническим показаниям) следует контролировать функцию гипофиза (определение концентрации тиреотропного гормона, гормона роста и др.), а также свободного тироксина.

Беременность и период лактации

Нет достаточных данных о применении пасиреотида при беременности. Исследования на животных показали, что препарат может оказывать токсическое действие на репродуктивную функцию. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Сигнифор® не рекомендуется применять при беременности, только лишь в случае обоснованной необходимости.

Неизвестно, проникает ли пасиреотид в грудное молоко у человека. Имеющиеся данные на крысах показали, что пасиреотид выделяется в молоко животных. Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения препаратом Сигнифор®.

Фертильность

Неизвестно влияет ли пасиреотид на фертильность. Исследования на крысах показали воздействие на женскую репродуктивную функцию.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими потенциально опасными механизмами

Исследование влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приема препарата Сигнифор® (головная боль, утомляемость) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Передозировка

У пациентов, получавших препарат Сигнифор®, случаев передозировки отмечено не было. У здоровых добровольцев, получавших пасиреотид в дозах до 2,1 мг 2 раза в сутки, в качестве побочной реакции часто отмечалась диарея.

Лечение: симптоматическое лечение.

Форма выпуска и упаковка

По 1 мл в ампулы бесцветного стекла гидролитического класса I, с меткой для разлома.

Каждая ампула помещена в картонный лоток. По 6 ампул вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Мультиупаковка. 10 пачек по 6 ампул.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ

Штейн, Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения

Новартис Фарма АГ, Базель, Швейцария

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан

претензии от потребителей по качеству продукта (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Филиал Новартис Фарма Сервисэз АГ в Казахстане

050051 г. Алматы, ул. Луганского, 96

тел.: (727) 258-24-47 

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

 

SmPC от 19.08.2015

(2013-PSB/GLC-0673-s от 23.01.2014 (откорректировано 06.10.2014))

Прикрепленные файлы

961063191477976324_ru.doc 1825.5 кб
388283181477977568_kz.doc 1876.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники