Войти

Сигнифор® ЛАР (60 мг) Пасиреотид

Производитель: Фармацевтическая компания "НОВАРТИС ФАРМА СЕРВИСЭЗ АГ"
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Пасиреотид
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№022161
Дата регистрации: 12.04.2016 - 12.04.2021

Инструкция

Торговое название

Сигнифор® ЛАР

Международное непатентованное название

Пасиреотид

Лекарственная форма

Порошок для приготовления суспензии для внутримышечного введения 20 мг, 40 мг и 60 мг в комплекте с растворителем

Состав

1 флакон содержит

активное вещество – пасиреотида памоат 27,420 мг, 54,840 мг и 82,260 мг (эквивалентно пасиреотида 20 мг, 40 мг и 60 мг),

вспомогательные вещества: поли(D,L-лактид-ко-гликолид) (50-60:40-50), поли(D,L-лактид-ко-гликолид) (50:50).

1 шприц с растворителем (2 мл) содержит: маннитол, натрия кармеллоза/натрия карбоксиметилцеллюлоза, азот, полоксамер 188, вода для инъекций.

Описание

Порошок от слегка желтоватого до желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Гипоталамо-гипофизарные гормоны и их аналоги. Гормоны гипоталамуса. Гормоны, замедляющие рост. Пасиреотид.

Код АТХ H01CB05

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

Относительная биодоступность пасиреотида, вводимого в виде глубокой внутримышечной (в/м) инъекции (препарат Сигнифор® ЛАР), по сравнению с пасиреотидом, вводимым в виде п/к инъекции (препарат Сигнифор®), является полной.

У здоровых добровольцев пасиреотид быстро всасывается после подкожного введения, и время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет 0,25 – 0,5 ч. Максимальная концентрация (Сmax) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) приблизительно соответствуют дозе после однократного и многократного введения.

На основании данных по биодоступности доклинических исследований на крысах и обезьянах прогнозируется, что абсолютная биодоступность пасиреотида в виде подкожного введения Сигнифор® ЛАР, у человека будет полной.

Влияние пищевых продуктов на всасывание препарата маловероятно ввиду парентерального пути введения пасиреотида.

Распределение

У здоровых добровольцев пасиреотид при в/м введении (препарат Сигнифор® ЛАР) показал большой кажущийся объем распределения (Vz/F>100 л). Распределение между кровью и плазмой не зависит от концентрации и показывает, что пасиреотид преимущественно находится в плазме (91%). Препарат умеренно связывается с белками плазмы (88%), причем связывание не зависит от концентрации.

Пасиреотид обладает низкой пассивной проникающей способностью, и вероятнее всего является субстратом P-гликопротеина. Ожидается, что влияние P-гликопротеина на всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию пасиреотида невелико. В терапевтических дозах пасиреотид не является субстратом BCRP (белка резистентности рака молочной железы), OCT1 (транспортера органических катионов 1) или OATP (органических полипептидов – транспортеров анионов) 1В1, 1В3, 2В1.

Метаболизм

Пасиреотид практически не метаболизируется в печени и почках. У здоровых добровольцев пасиреотид обнаруживается в плазме, моче и кале, в основном, в неизмененном виде.

Выведение

Пасиреотид выводится главным образом через печеночный клиренс (выделение с желчью), и в небольших количествах почками. В исследовании ADME было показано, что 55,9 ± 6,63% дозы выводится в первые 10 дней после приема однократной дозы 600 мкг, в том числе 48,3 ± 8,16% – через кишечник и 7,63 ± 2,03% - почками.

Клиренс (CL/F) пасиреотида при в/м введении (препарат Сигнифор® ЛАР) у здоровых добровольцев составляет от 4,5 л/ч до 8,5 л/ч.

Фармакокинетика в равновесном состоянии

Равновесное состояние фармакокинетических параметров пасиреотида при в/м введении (препарат Сигнифор® ЛАР) достигается через 3 месяца применения. При многократном в/м введении пасиреотид в дозах от 20 мг до 60 мг с интервалом 4 недели (каждые 28 дней) у пациентов с акромегалией, фармакокинетические параметры изменялись примерно пропорционально введенной дозе.

Особые категории пациентов:

Пациенты в возрасте ≤ 18 лет

Эффективность и безопасность препарата Сигнифор® ЛАР у пациентов младше 18 лет не установлена.

Пациенты ≥ 65 лет

Данные анализа применения препарата у пациентов с акромегалией старше 65 лет ограничены, но не дают основания полагать, что безопасность и эффективность применения препарата у данной популяции существенно отличается от применения у пациентов более молодого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Так как в выведении пасиреотида у человека почечный клиренс существенной роли не играет, значительное влияние функции почек на концентрацию пасиреотида в крови представляется маловероятным. В клиническом исследовании с применением однократной дозы препарата Сигнифор® для подкожного введения у испытуемых с нарушением функции почек, почечная недостаточность легкой, умеренной или тяжелой степени, или терминальная стадия почечной недостаточности не оказывали существенного влияния на фармакокинетику пасиреотида.

Пациенты с нарушением функции печени

По данным клинического исследования у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класса B и C по классификации Чайлд-Пью), при п/к введении пасиреотида фармакокинетические показатели были заметно выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени: показатель AUCinf повышался на 60% и 79%, Cmax повышался на 67% и 69%, а CL/F снижался на 37% и 44%, соответственно.

Фармакодинамика

Пасиреотид – это новый аналог соматостатина для инъекционного применения, представляющий собой циклогексапептид. Как и природные пептидные гормоны соматостатин-14 и соматостатин-28 (которые подавляют секрецию гормона роста), а также другие аналоги соматостатина, пасиреотид оказывает фармакологическое действие, связываясь с рецепторами соматостатина. Известно пять разных подтипов человеческого рецептора к соматостатину (SSTR – соматостатиновые рецепторы): SSTR 1, 2, 3, 4 и 5. Аналоги соматостатина связываются с SSTR-рецепторами с разной аффинностью (Таблица 1). Пасиреотид с высокой аффинностью связывается с четырьмя из пяти SSTR-рецепторов.

Таблица 1 Аффинность связывания соматостатина (SRIF-14), пасиреотида, октреотида и лантреотида с пятью разными подтипами человеческого рецептора hsst (hsst1-5)

Вещество

SSTR 1

SSTR 2

SSTR 3

SSTR 4

SSTR 5

Соматостатин (SRIF-14)

0,93±0,12

0,15±0,02

0,56±0,17

1,5±0,4

0,29±0,04

Пасиреотид

9,3±0,1

1,0±0,1

1,5±0,3

> 1000

0,16±0,01

Октреотид

280±80

0,38±0,08

7,1±1,4

> 1000

6,3±1,0

Лантреотид

180±20

0,54±0,08

14±9

230±40

17±5

Представлены средние значения концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) c учетом стандартной ошибки среднего значения (+СОС), выраженные в нмоль/л (нМ).

Рецепторы к соматостатину экспрессируются во многих тканях, в особенности в нейроэндокринных опухолях, которые секретируют избыток гормонов, в том числе и соматотропный гормон (СТГ, гормон роста) при акромегалии. Благодаря способности прочно связываться с рецепторами cоматостатина, пасиреотид может оказывать воздействие на оба подтипа рецепторов (SSTR 2 и SSTR 5), ответственных за ингибирование секреции СТГ и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), что обуславливает его большую эффективность в лечении пациентов с акромегалией.

Метаболизм глюкозы

В рандомизированном, двойном слепом исследовании механизма действия препарата, проведенном у здоровых добровольцев, развитие гипергликемии при подкожном (п/к) введении пасиреотида в дозах 600 и 900 мкг 2 раза в сутки сопровождалось значительным снижением секреции инсулина и инкретиновых гормонов (в частности, глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП)). Пасиреотид не влиял на чувствительность тканей к инсулину. В другом рандомизированном исследовании у здоровых добровольцев эффекты пасиреотида на уровень глюкозы в крови изучали, сравнивая группы участников исследования, получавших пасиреотид п/к в дозе 600 мкг 2 раза в сутки в качестве монотерапии или в комбинации с гипогликемическим лекарственным препаратом (метформин, натеглинид, вилдаглиптин или лираглутид, соответственно; препараты инсулина не были включены в исследование) на протяжении 7 дней. В данном исследовании было показано, что гипергликемию, вызываемую пасиреотидом, наиболее эффективно корректировали препараты, действующие на инкретиновую систему (агонисты ГПП-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4).

Влияние на электрофизиологию сердца

Эффект пасиреотида (вводимого подкожно) на длину интервала QT оценивали в двух открытых, контролируемых перекрестных исследованиях. Было показано, что максимальное изменение средней длины этого интервала относительно исходного значения (после вычитания эффекта плацебо) наблюдалось через 2 ч после введения препарата. На фоне применения пасиреотида наблюдалось снижение частоты сердечных сокращений; в случае применения пасиреотида в дозе 600 мкг 2 раза в сутки максимальная разница по сравнению с плацебо наблюдалась через 1 ч (-10,39 мин-1), а в случае применения пасиреотида в дозе 1950 мкг 2 раза в сутки – через 0,5 ч (-14,91 мин-1). Преходящих или продолжительных эпизодов пируэтной тахикардии отмечено не было.

Максимальные концентрации для максимальной дозы препарата Сигнифор® ЛАР - 60 мг у пациентов с акромегалией и нормальной функцией печени и 40 мг у пациентов с акромегалией и нарушениями функции печени средней степени тяжести - составляют 25,8 нг/мл и 28,8 нг/мл, соответственно, и сходны со значением максимальной концентрации пасиреотида при его п/к введении в дозе 600 мкг 2 раза в сутки (24,3 нг/мл) и ниже его максимальной концентрации при п/к введении в дозе 1 950 мкг 2 раза в сутки (80,6 нг/мл).

Удлинение интервала QT на фоне применения пасиреотида не связано с его эффектом на калиевые hERG-каналы. Для измерения способности сердечной мышцы восстанавливаться после очередного сокращения и оценки возможного проаритмогенного действия пасиреотида проводили непрерывное электрокардиографическое исследование (ЭКГ) на протяжении 24 часов. Пасиреотид статистически значимо улучшал все параметры восстановления сердечной мышцы на фоне удлинения интервала QT, из чего следует, что удлинение интервала QT, опосредованное пасиреотидом, возможно не связано с повышенным риском развития аритмий. Кроме того, количественный анализ морфологии зубца T не выявил никаких изменений, указывающих на нарушение пространственной гетерогенности реполяризации миокарда на фоне применения пасиреотида.

Показания к применению

- лечение взрослых пациентов с акромегалией, которым хирургическое лечение не показано, либо было неэффективным, либо не достигшим адекватного контроля при лечении другим аналогом соматостанина

Способ применения и дозы

Рекомендуемая начальная доза препарата Сигнифор® ЛАР составляет 40 мг в виде глубокой внутримышечной инъекции каждые 4 недели.

Если после 3-х месяцев лечения в дозе 40 мг препаратом Сигнифор® ЛАР не удается достичь целевых показателей концентрации СТГ и ИФР-1, возможно увеличение дозы препарата до максимальной (60 мг).

В случае возникновения нежелательных реакций или избыточного терапевтического эффекта (ИФР-1<нижней границы нормы), предположительно связанных с применением препарата, может потребоваться уменьшение дозы препарата Сигнифор® ЛАР. Временное или постоянное уменьшение дозы возможно путем ее поэтапного снижения с шагом по 20 мг.

Если доза препарата Сигнифор® ЛАР пропущена, инъекции следует вводить как можно скорее, после этого назначение следующей дозы инъекции должно быть запланировано через 4 недели для возобновления стандартного графика назначения каждые 4 недели.

Способ введения

Препарат можно вводить только глубоко в ягодичную мышцу.

Процедура приготовления суспензии препарата Сигнифор® ЛАР включает 2 критических этапа. В случае несоблюдения соответствующих указаний надлежащая доставка лекарственного препарата может оказаться невозможной.

  • Набор для инъекции должен достичь комнатной температуры. Достаньте набор для инъекции из холодильника и, прежде чем приступать к приготовлению суспензии, оставьте набор для инъекции при комнатной температуре не менее чем на 30 минут (но не более 24 часов).

  • После добавления растворителя аккуратно перемешайте содержимое, перемещая флакон в горизонтальной плоскости, в течение, по крайней мере, 30 секунд до тех пор, пока не сформируется гомогенная суспензия.

Компоненты набора для инъекции:

Прикрепленные файлы

089782091477976232_ru.doc 466 кб
980411031477977490_kz.doc 535 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники