Войти

Сертикан® (0.75 мг) Эверолимус

Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Производитель: Новартис Фарма Штейн АГ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Everolimus
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№121921
Дата регистрации: 30.12.2015 - 30.12.2020
Предельная цена: 1 243.58 KZT

Инструкция

Торговое название

Сертикан®

Международное непатентованное название

Эверолимус

Лекарственная форма

Таблетки 0,25 мг и 0,75 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - эверолимус 0,25 мг или 0,75 мг,

вспомогательные вещества: гипромеллоза (тип 2910) (гидроксипропилметилцеллюлоза), лактозы моногидрат, бутилгидрокситолуол (бутилированный гидрокситолуол), лактоза безводная, кросповидон (тип А), магния стеарат.

Описание

Таблетки круглой формы, с плоской поверхностью, от белого до желтоватого цвета, с вкраплениями, с фаской и гравировкой «С» (для дозировки 0,25 мг) или «CL» (для дозировки 0,75 мг) на одной стороне и «NVR» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Селективные иммунодепрессанты. Эверолимус.

Код АТХ L04A A18

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

Пиковые концентрации эверолимуса достигались через 1-2 часа после приема внутрь. Концентрации эверолимуса в крови пациентов после трансплантации дозопропорциональны в диапазоне доз 0,25 мг-15 мг. На основании показателя AUC относительная биодоступность диспергируемой таблетки по сравнению с обычной таблеткой составляет 0,90 (90%, CI 0,76-1,07).

Влияние пищи

При приеме препарата с очень жирной пищей Cmax и AUC эверолимуса уменьшались на 60% и на 16% соответственно. Чтобы свести вариабельность к минимуму, препарат Сертикан® следует принимать или одновременно с пищей, или без нее.

Распределение

Соотношение концентраций эверолимуса в крови и в плазме составляет от 17% до 73% и зависит от концентрации в диапазоне 5 нг/мл до 5000 нг/мл. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74% у здоровых добровольцев и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Объем распределения в конечной фазе (Vz/F) у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342 ± 107 л.

Метаболизм

Эверолимус является субстратом для CYP3A4 и P-гликопротеина. После приема внутрь эверолимус является основным компонентом, циркулирующим в крови у человека. Шесть основных метаболитов эверолимуса обнаружены в крови у человека, в том числе три моногидроксилированных метаболита, два метаболита с гидролитически открытыми кольцами и конъюгат эверолимуса с фосфатидилхолином. Эти метаболиты также определялись у животных в исследованиях токсичности, они показали примерно в 100 раз меньшую активность, чем сам эверолимус. Таким образом, исходное вещество считается ответственным за большую часть общей фармакологической активности эверолимуса.

Выведение

После однократной дозы меченого радиоизотопом эверолимуса у пациентов после трансплантации, получавших циклоспорин, основная часть радиоактивности (80%) была обнаружена в кале, и лишь незначительная часть (5%) выводилась с мочой. Неизмененное лекарственное средство не было обнаружено ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика гомеостаза

Фармакокинетические параметры были сравнимы у пациентов, перенесших трансплантацию почки, и у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, получавших эверолимус 2 раза в день и циклоспорин в виде микроэмульсии. Равновесное состояние было достигнуто на 4-й день, с кумуляцией в крови в концентрациях, которые в 2-3 раза превышали концентрации в крови после первой дозы. Значение Tmax достигалось через 1-2 часа после применения дозы. При приеме дозы 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в день Cmax составлял в среднем 11,1 ± 4,6 нг/мл и 20,3 ± 8,0 нг/мл, соответственно, а AUC составлял в среднем 75 ± 31 нг час/мл и 131 ± 59 нг час/мл, соответственно. При дозе 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в день минимальные уровни в крови (Cmin) составляли в среднем 4,1 ± 2,1 нг/мл и 7,1 ± 4,6 нг/мл, соответственно (утром до применения очередной дозы). Действие эверолимуса оставалось стабильным в течение 1-го года после трансплантации. Значение Cmin существенно коррелировало с AUC, создавая коэффициент корреляции между 0,86 и 0,94. Исходя из анализа фармакокинетических параметров популяции после перорального применения, клиренс (CL/F) составлял - 8,8 л/ч (разброс между пациентами - 27%), а центральный объем распределения (Vc/F) составлял 110 л (разброс между пациентами - 36%). Остаточная вариабельность в концентрациях препарата в крови составляла 31%. Период полувыведения - 28 ± 7 часов.

Нарушение функции печени

Среднее значение AUC эверолимуса у 7 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) было в 1,6 раз выше, чем у пациентов без нарушения функции печени. В двух независимых группах из 8-9 пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) среднее значение AUC эверолимуса было в 2,1 и 3,3 раза выше. У 6 пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) среднее значение AUC эверолимуса было в 3,6 раза выше. Средний период полувыведения при легкой, умеренной и тяжелой степени нарушения функции печени составлял, соответственно, 52, 59 и 78 ч. Удлиненный период полувыведения замедляет достижение равновесного состояния уровня эверолимуса в крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек у пациентов после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11-107 мл/мин) не влияло на фармакокинетические параметры эверолимуса.

Применение в педиатрии

Клиренс эверолимуса линейно повышался в зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0,49-1,92 м2) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10,2 ± 3,0 л/час/м2, а период полувыведения - 30 ± 11 часов. 19 пациентов детского возраста (от 1 до 16 лет) с почечным трансплантатом de novo применяли диспергируемые таблетки препарата Сертикан® в дозе 0,8 мг/м2 (максимум 1,5 мг) 2 раза в день, одновременно с циклоспорином в виде микроэмульсии. У этой категории пациентов значение AUC эверолимуса составляло 87 ±27 нг час/мл и было таким же у взрослых, которые применяли 0,75 мг препарата 2 раза в день. В равновесном состоянии минимальная концентрация (С0) составляла 4,4 ± 1,7 нг/мл.

Пожилые пациенты

Предельное снижение CL перорально применяемого эверолимуса до 0,33% на один год было оценено у взрослых (исследуемый возрастной диапазон составлял 16-70 лет). Коррекция дозы не требуется.

Этническая принадлежность

Согласно анализу фармакокинетических параметров популяции, клиренс препарата после перорального применения (CL/F) был, в среднем, на 20% выше у негроидной расы, перенесших трансплантацию.

Зависимость ответа на препарат от экспозиции

В течение первых 6 месяцев после трансплантации почки и сердца наблюдается связь между средней минимальной концентрацией эверолимуса (С0) и частотой случаев подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении. У пациентов после трансплантации печени взаимосвязь между минимальной концентрацией эверолимуса и клиническими явлениями менее очевидна, однако более высокая экспозиция не коррелирует с увеличением частоты побочных явлений (см. Таблицу 1).

Таблица 1

Трансплантация почки

Мин. уровень (С0) (нг/мл)

≤3,4

3,5-4,5

4,6-5,7

5,8-7,7

7,8-15,0

Отсутствие отторжения

68 %

81 %

86 %

81 %

91 %

Тромбоцитопения

(<100 x 109/л)

10 %

9 %

7 %

14 %

17 %

Трансплантация сердца

Мин. уровень (С0) (нг/мл)

 3,5

3,6-5,3

5,4-7,3

7,4-10,2

10,3-21,8

Отсутствие отторжения

65 %

69 %

80 %

85 %

85 %

Тромбоцитопения (<75 x 109/л)

5 %

5 %

6 %

8 %

9 %

Трансплантация печени

Мин. уровень (С0) (нг/мл)

 3

3-8

≥ 8

Отсутствие терапии BPAR

88%

98%

92%

Тромбоцитопения (<75 x 109/л)

35%

13%

18%

Нейтропения (<1.75 x 109/л)

70%

31%

44%

Фармакодинамика

Эверолимус, ингибитор активации Т-клеток, предотвращает отторжение аллогенного трансплантата на моделях аллотрансплантации у грызунов и не человекообразных приматов. Он оказывает иммуносупрессивное действие путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточную передачу сигнала, что обычно приводит к пролиферации клеток, запускаемой связыванием этих факторов роста T-клеток с их рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом вызывает угнетение деления клеток на стадии G1-клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса подавляется фосфорилирование р70 S6-киназы, стимулируемое фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6-киназы находится под контролем FRAP (так называемого mTOR), эти данные предполагают, что комплекс эверолимус-FKBP-12 связывается с FRAP и, таким образом, подавляет функцию последнего. FRAP - основной регуляторный белок, управляющий метаболизмом клеток, ростом и пролиферацией; таким образом, нарушение функции FRAP приводит к угнетению клеточного цикла, вызванного эверолимусом.

Таким образом, эверолимус отличается от циклоспорина по механизму действия. На доклинических моделях аллотрансплантации комбинация эверолимуса и циклоспорина была более эффективной, чем каждого соединения в отдельности.

Действие эверолимуса не ограничивается T-клетками. В целом, эверолимус подавляет стимулируемую фактором роста пролиферацию кроветворных клеток и некроветворных клеток, таких как гладкомышечные клетки сосудов. Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, вызываемая повреждением эндотелиальных клеток и приводящая к образованию неоинтимы, играет главную роль в патогенезе хронического отторжения. Доклинические исследования эверолимуса продемонстрировали подавление образования неоинтимы на модели аллотрансплантата аорты крысы.

Показания к применению

- профилактика отторжения аллогенного трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и умеренным иммунологическим риском, в комбинации с циклоспорином в форме микроэмульсии и кортикостероидами

- профилактика отторжения трансплантата у пациентов после трансплантации печени в комбинации с такролимусом и кортикостероидами

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Сертикан® должен назначать и проводить только врач, имеющий опыт иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, у которого имеется возможность определения уровня эверолимуса в крови.

Взрослые

Начальную дозу препарата 0,75 мг 2 раза в день, рекомендованную пациентам, перенесшим трансплантацию почки или сердца, необходимо назначить как можно скорее после трансплантации. Доза 1,0 мг 2 раза в день рекомендована в качестве начальной при трансплантации печени через 4 недели после трансплантации. Суточную дозу препарата Сертикан® следует назначать перорально, распределив на 2 приема (2 раза в сутки). Препарат Сертикан® следует принимать всегда либо с пищей, либо между приемами пищи, в одно и то же время, с циклоспорином в виде микроэмульсии или с такролимусом (см. «Мониторинг терапевтических концентраций»).

Препарат Сертикан® предназначен только для приема внутрь. Таблетки следует принимать целиком, не дробить перед использованием; запивать стаканом воды.

Для пациентов, получающих препарат Сертикан®, может потребоваться коррекция дозы, зависящая от достигнутых уровней эверолимуса в крови, переносимости, индивидуальной ответной реакции, изменения в сопутствующем лечении и клинической картине. Коррекцию дозы можно проводить с интервалами 4-5 дней (см. «Мониторинг терапевтических концентраций»).

Применение у негроидной расы

Частота случаев развития острого отторжения, подтвержденного биопсией, была выше у чернокожих пациентов по сравнению с остальными. Согласно имеющейся ограниченной информации чернокожим пациентам может потребоваться более высокая доза Сертикана для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах. Имеющихся в настоящее время данных по эффективности и безопасности недостаточно для предоставления специфических рекомендаций по использованию эверолимуса у чернокожих пациентов.

Применение у детей и подростков

Нет адекватных данных о применении препарата Сертикан® для лечения детей и подростков, чтобы подтвердить целесообразность назначения препарата в этой возрастной группе. Существует ограниченная информация о пересадке почки у детей и подростков.

Пожилые пациенты ( 65 лет)

Клинический опыт применения препарата у пациентов старше 65 лет ограничен. Нет очевидных различий в фармакокинетике эверолимуса у пациентов 65-70 лет и старше по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Модификация дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательно контролировать минимальную концентрацию эверолимуса в крови (С0). Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по Child-Pugh) дозу необходимо уменьшить приблизительно до 2/3 от нормальной дозы. Для пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по Child-Pugh) дозу необходимо уменьшить приблизительно до половины нормальной дозы. Для пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Child-Pugh) дозу необходимо уменьшить, как минимум, до половины нормальной дозы. Дальнейшее титрование дозы должно основываться на данных терапевтического мониторинга.

Мониторинг терапевтических концентраций

Рекомендуется контроль терапевтического уровня эверолимуса в крови. Согласно данным анализа экспозиция-эффективность и экспозиция-безопасность установлено, что у пациентов, у которых минимальная концентрация эверолимуса в крови (С0) достигала ≥ 3 нг/мл, наблюдалась более низкая частота подтвержденного биопсией острого отторжения как почечного, так и сердечного трансплантата, чем у пациентов, у которых минимальная концентрация (С0) была ниже 3 нг/мл. Рекомендованный верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса - 8 нг/мл. Концентрация выше 12 нг/мл не исследовалась. Эти рекомендуемые диапазоны концентрации эверолимуса основываются на данных, полученных хроматографическими методами.

Особенно важно контролировать концентрацию эверолимуса в крови пациентов с печеночной недостаточностью при одновременном применении сильных индукторов и ингибиторов CYP3A4, а также после окончания их применения; при существенном снижении дозы циклоспорина либо прекращении его применения.

Оптимально, чтобы коррекция дозы препарата Сертикан® осуществлялась на основании более чем одного определения минимальной концентрации (С0), измеренной не ранее чем через 4-5 дней после предыдущего изменения дозы. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, уровни эверолимуса могут снижаться при уменьшении уровня циклоспорина (то есть С0 <50 нг/мл).

Рекомендованные дозы циклоспорина при трансплантации почек

Препарат Сертикан® не следует применять в течение длительного времени одновременно с полными дозами циклоспорина. При снижении уровня циклоспорина у пациентов с почечным трансплантатом, применяющих препарат Сертикан®, улучшается функция почек. Основываясь на опыте, полученном в исследовании A2309, снижение уровня циклоспорина следует начинать немедленно после трансплантации, с учетом следующих рекомендованных минимальных диапазонов концентраций циклоспорина (С0, нг/мл): 1-й месяц: 100 - 200; 2-3-й месяцы: 75 - 150; 4-5-й месяцы: 50-100; 6-12-й месяцы: 25-50.

Перед снижением дозы циклоспорина необходимо убедиться, что равновесные минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови (С0) равны или выше 3 нг/мл.

Существуют ограниченные данные относительно дозы препарата Сертикан®, которая применяется вместе с минимальными концентрациями циклоспорина ниже 50 нг/мл, или уровнями C2 ниже 350 нг/мл для поддерживающей терапии. Если пациент не переносит снижение уровня циклоспорина, следует пересмотреть вопрос о продолжительности применения препарата Сертикан®.

Рекомендованные дозы циклоспорина при трансплантации сердца

Для улучшения функции почек у пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе лечения следует начать снижение дозы циклоспорина с учетом переносимости через 1 месяц после трансплантации. Если нарушение функции почек прогрессирует или если измеряемый клиренс креатинина < 60 мл/мин, требуется коррекция режима лечения. У пациентов, перенесших трансплантацию сердца, доза циклоспорина основывается на данных исследования 2411 и подтверждается исследованием 2310, в котором препарат Сертикан® применяется с циклоспорином с учетом следующих рекомендованных минимальных уровней циклоспорина в крови (С0, нг/мл): 1-й месяц: 200 - 350; 2-й месяц: 150-200; 3-4-й месяцы: 100-200; 5-6 месяцы: 75-150; 7-12-й месяцы: 50-100.

Перед снижением дозы циклоспорина необходимо установить, что равновесные минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови (С0) равны или выше 3 нг/мл.

При трансплантации сердца существуют ограниченные данные относительно дозы препарата Сертикан® и минимальных концентраций циклоспорина (С0) ниже 50-100 нг/мл через 12 месяцев. Если пациент плохо переносит снижение дозы циклоспорина, следует пересмотреть возможность дальнейшего применения препарата Сертикан®.

Рекомендуемые дозы такролимуса при трансплантации печени

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени, должны получать уменьшенную дозу такролимуса для снижения почечной токсичности, связанной с кальцийнейрином. Доза такролимуса должна быть уменьшена приблизительно через 3 недели после начала совместной с препаратом Сертикан® терапии, с целью доведения минимальных уровней концентрации такролимуса в крови (С0) до значения 3-5 нг/мл. В контролируемых клинических исследованиях не проводилась оценка применения препарата Сертикан® с полной дозой такролимуса.

Побочные действия

Возникновение нежелательных явлений может зависеть от степени и продолжительности иммуносупрессивной терапии. В исследованиях, где препарат Сертикан® применялся в комбинации с полными дозами микроэмульсии циклоспорина, чаще наблюдались повышенные концентрации креатинина в сыворотке крови, чем в контрольной группе. Частота повышения концентраций креатинина в сыворотке крови была меньшей, а средние и медианные значения креатинина в сыворотке крови были ниже в исследованиях, где препарат Сертикан® применялся со сниженными дозами циклоспорина.

В контролируемых клинических исследованиях, в которых в течение не менее 1 года проводился мониторинг 3256 пациентов, принимавших препарат Сертикан® в комбинации с другими иммуносупрессантами, у 3,1% пациентов развились злокачественные новообразования, а именно, злокачественные новообразования кожи у 1,0% пациентов и лимфома или лимфопролиферативное заболевание у 0,6% пациентов. Частота возникновения побочных реакций, перечисленных ниже, основана на анализе 12-месячной частоты встречаемости явлений, о которых сообщалось в ходе мультицентровых, рандомизированных, контролируемых исследований препарата Сертикан® в комбинации с ингибиторами кальцийнейрина (ИКН) и кортикостероидами у пациентов после трансплантации. Во всех исследованиях были группы пациентов, проходящих стандартную терапию ИКН без применения препарата Сертикан®.

Ниже представлены полученные в ходе клинических исследований III фазы побочные реакции, для которых причинно-следственная связь с применением препарата Сертикан® была вероятной или возможной. Если не указано иначе, все нарушения были выявлены по повышенной частоте встречаемости в ходе исследований III фазы при сравнении пациентов, принимавших препарат Сертикан®, с пациентами, получавшими стандартную терапию без препарата Сертикан®, а также по одинаковой частоте встречаемости, если явление известно как побочное для препарата сравнения (натрия микофенолат в исследованиях при пересадке почки и сердца) (см. раздел Фармакодинамика). Если не указано иначе, профиль побочных реакций достаточно однороден для всех видов трансплантации. Побочные реакции перечислены в соответствии с частотой возникновения: очень часто > 1/10, часто > 1/100 и <1/10, нечасто >1/1000 и <1/100, редко >1/10000 и <1/ 1000, очень редко <1/10000.

Очень часто > 1/10

- инфекция (бактериальная, грибковая, вирусная), инфекции нижних дыхательных путей и инфекции лёгких (в том числе пневмония) (часто при трансплантации почки или печени), инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей (часто при трансплантации сердца или печени)

- анемия/эритропения, лейкопения, тромбоцитопения

- гиперлипидемия (холестерин и триглицериды), развитие сахарного диабета, гипокалиемия

- бессонница, беспокойство

- головная боль

- перикардиальный выпот (при трансплантации сердца)

- гипертензия, венозные тромбоэмболические осложнения

- плевральный выпот, кашель, одышка (часто при трансплантации почки или печени)

- диарея, тошнота, рвота, боль в животе

- боль, лихорадка, периферический отек, осложнение процесса заживления ран

Часто > 1/100 и <1/10

- сепсис, раневая инфекция

- злокачественные или неуточненные новообразования, новообразования кожи, злокачественные и неуточненные

- панцитопения, тромботические микроангиопатии (в том числе тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром)

- тахикардия

- носовое кровотечение, лимфоцеле (при трансплантации почки или сердца), тромбоз трансплантата почки

- орофарингеальная боль, панкреатит, стоматит/язвы в ротовой полости

- акне, ангионевротический отек (в основном у пациентов, проходящих сопутствующую терапию ингибиторами АПФ), сыпь

- миалгия, артралгия

- протеинурия (часто при трансплантации сердца или печени), некроз почечных канальцев (при трансплантации почки)

- эректильная дисфункция

- послеоперационная грыжа

- нарушение показателей печеночных ферментов

Нечасто >1/1000 и <1/100

- лимфомы/посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания

- гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровней ФСГ и ЛГ)

- интерстициальная болезнь легких

- неинфекционный гепатит, желтуха

Нежелательные лекарственные реакции из спонтанных сообщений, полученных в ходе постмаркетингового применения препарата

Следующие нежелательные лекарственные реакции были получены в ходе постмаркетингового применения препарата Сертикан® из спонтанных сообщений и случаев из литературы. Так как сообщения об этих реакциях спонтанны, а точное количество пациентов в выборке не установлено, не возможно достоверно оценить частоту их возникновения, и, поэтому, частота их возникновения классифицируется как «неизвестно».

Неизвестно

  • лейкоцитокластический васкулит

  • легочный-альвеолярный протеиноз

  • эритродермия

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или к любому из вспомогательных веществ

Лекарственные взаимодействия

Эверолимус метаболизируется, главным образом, в печени и, в некоторой степени, в стенке кишечника при участии CYP3A4-изофермента. Он также является субстратом для системы выведения многих лекарственных препаратов, Р-гликопротеина (РgР). Поэтому лекарственные препараты, влияющие на CYP3A4 и/или PgР, могут влиять на всасывание эверолимуса и его последующее выведение.

Установленные взаимодействия, из-за которых одновременное применение не рекомендуется

Рифампицин (индуктор CYP3A4). У здоровых добровольцев, получавших предварительно многократные дозы рифампицина, при последующем применении однократной дозы препарата Сертикан® наблюдалось увеличение клиренса эверолимуса почти в 3 раза, снижение Cmax на 58% и AUC на 63%. Комбинация с рифампицином не рекомендуется (см. раздел Особые указания).

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4). У здоровых добровольцев, получавших предварительно многократные дозы кетоконазола, при последующем применении однократной дозы препарата Сертикан® Cmax и AUC эверолимуса увеличивались в 3,9 и 15,0 раз, соответственно (см. раздел Особые указания).

Предполагаемые взаимодействия, из-за которых одновременное применение не рекомендуется

Сильные ингибиторы и индукторы CYP3A4. Не рекомендуется сопутствующая терапия сильными ингибиторами и/или индукторами CYP3A4 (например, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир и/или рифампицин, рифабутин) (см. раздел Особые указания).

Установленные взаимодействия, которые следует учитывать

Взаимодействия, влияющие на применение препарата Сертикан®

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/PgP). Биодоступность эверолимуса существенно повышалась при одновременном применении с циклоспорином. В исследовании однократной дозы препарата у здоровых добровольцев циклоспорин в форме микроэмульсии увеличивал AUC эверолимуса на 168% (диапазон 46-365%) и Cmax на 82% (диапазон 25-158%) по сравнению с таковыми при применении только эверолимуса. В случае изменения дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса (см. раздел Способ применения и дозы).

Эритромицин (ингибитор CYP3A4). У здоровых добровольцев, получавших предварительно многократные дозы эритромицина, при последующем применении однократной дозы препарата Сертикан® Cmax и AUC эверолимуса увеличивались в 2,0 и 4,4 раза, соответственно.

Верапамил (ингибитор CYP3A4). У здоровых добровольцев, получавших предварительно многократные дозы верапамила, при последующем применении однократной дозы препарата Сертикан® Cmax и AUC эверолимуса увеличивались в 2,3 и 3,5 раза, соответственно.

Взаимодействия, влияющие на другие препараты

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/PgP). У пациентов после трансплантации почки или сердца, получавших циклоспорин в форме микроэмульсии, клиническая значимость влияния препарата Сертикан® на фармакокинетику циклоспорина была минимальной.

Октреотид. Сопутствующее применение эверолимуса с депо-октреотидом вызывало повышение Cmin октреотида со средним геометрическим соотношением (эверолимус/плацебо) в 1,47 раз.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат PgP). Однократное применение препарата Сертикан® у здоровых добровольцев одновременно с аторвастатином или правастатином не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, а также на общую биореактивность ГМГ-КoА-редуктазы в плазме крови. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы ГМГ-КoА-редуктазы.

Пациентов необходимо контролировать на возможное развитие рабдомиолиза и других нежелательных явлений, как описано в соответствующих инструкциях по медицинскому применению ингибиторов ГМГ-КoА-редуктазы.

Мидазолам (субстрат CYP3A4A). В клиническом исследовании по изучению взаимодействия препаратов 25 здоровых добровольцев получали на первом этапе однократную дозу 4 мг мидазолама. На втором этапе они получали 10 мг эверолимуса один раз в день в течение 5 дней и однократно 4 мг мидазолама с последней дозой эверолимуса. Смакс мидазолама увеличилась в 1,25 раз (90% ДИ, 1,14 – 1,37) и AUCinf увеличилась в 1,30 раз (1,22 – 1,39). Период полувыведения мидазолама не изменился. Данное исследование показало, что эверолимус является слабым ингибитором CYP3A4.

Предполагаемые взаимодействия, которые следует учитывать

Взаимодействия, влияющие на применение препарата Сертикан®

Умеренные индукторы CYP3A4. Индукторы CYP3A4 могут усиливать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, зверобой (Hypericum perforatum), противосудорожные средства (например, карбамазепин), фенобарбитал, фенитоин, анти-ВИЧ препараты (эфавиренц, невирапин)).

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Умеренные ингибиторы CYP3A4 и PgР могут повышать уровни эверолимуса в крови (например, противогрибковые средства: флуконазол; блокаторы кальциевых каналов: никардипин, дилтиазем; ингибиторы протеазы: нелфинавир, индинавир, ампренавир).

Ингибиторы PgP. Ингибиторы PgP могут снижать выведение эверолимуса из клеток кишечника и повышать концентрацию эверолимуса в крови.

Субстраты CYP3A4 и CYP2D6

In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6 и потенциально может повышать концентрации лекарственных средств, которые элиминируются этими ферментами. Таким образом, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс. Все исследования по взаимодействиям in vivo проводились без одновременного применения с циклоспорином.

Вакцинация

Иммуносупрессанты могут влиять на ответ при вакцинации, поэтому вакцинация во время лечения препаратом Сертикан® может оказаться менее эффективной. Следует избегать применения живых вакцин.

Лекарственные взаимодействия с продуктами питания/напитками

Грейпфрут и грейпфрутовый сок снижают активность цитохрома P450 и PgР, поэтому его употребления следует избегать при применении препарата Сертикан®.

Особые указания

Данные по применению препарата Сертикан® без ингибиторов кальцийнейрина (ИКН) (циклоспорина или такролимуса) ограничены. У пациентов, прекративших прием ИКН, отмечался повышенный риск острого отторжения по сравнению с пациентами, продолжавшими прием ИКН.

В клинических испытаниях препарат Сертикан® применялся одновременно с микроэмульсией циклоспорина, или с такролимусом, базиликсимабом и кортикостероидами. Адекватных исследований применения препарата Сертикан® в комбинации с другими иммуносупрессантами, кроме указанных, не проводилось. Также не проводились адекватные исследования применения препарата Сертикан® у пациентов с высоким иммунологическим риском.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении тимоглобулиновой индукции (кроличий антитимоцитарный глобулин) и препарата Сертикан®/циклоспорина/стероидных препаратов. В клинических испытаниях у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, в течение трех месяцев после трансплантации повышалась частота возникновения серьезных инфекций в подгруппе пациентов, которые получали индукцию кроличьим антитимоцитарным глобулином одновременно с приемом препарата Сертикан®, стероидов и циклоспорина в концентрациях, рекомендованных при пересадке сердца (выше, чем при пересадке почки). Это было связано с более высокой смертностью среди пациентов, которые были госпитализированы и, которым требовался желудочковый аппарат вспомогательного кровообращения перед трансплантацией, поскольку они могли быть особенно уязвимы к увеличению иммуносупрессии.

Рекомендуется тщательный мониторинг уровней эверолимуса в крови (С0) и корректировка дозы эверолимуса у пациентов с нарушением функции печени.

Одновременное применение препарата Сертикан® с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами CYP3A4 (например, с рифампицином, рифабутином) не рекомендуется, если польза не превышает риск. Мониторинг минимальных концентраций эверолимуса в цельной крови (С0) рекомендуется во время одновременного применения индукторов или ингибиторов CYP3A4, а также после отмены их приема.

У пациентов, применяющих иммуносупрессанты, включая препарат Сертикан®, может быть повышен риск развития лимфом или других злокачественных новообразований, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи; рекомендуется ограничивать воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения; следует использовать соответствующие солнцезащитные средства.

У пациентов, принимающих иммуносупрессивные препараты, включая Сертикан®, есть повышенный риск развития инфекций, особенно вызываемых оппортунистическими патогенами (бактериями, грибами, вирусами, протозойными). Сообщалось также о фатальных инфекциях и сепсисе. К оппортунистическим инфекциям, по отношению к которым могут быть уязвимы пациенты на иммуносупрессивной терапии, относятся: полиомавирусные инфекции, включая нефропатию, вызванную ВК вирусом, которая может приводить к потере почечного трансплантата, и потенциально фатальная прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия, вызываемая вирусом Джона Каннингэма. Данные инфекции, часто связанные с общей иммуносупрессивной нагрузкой, должны приниматься во внимание при дифференциальной диагностике иммуносупрессивных пациентов с ослабленной функцией почечного трансплантата или неврологическими симптомами.

В клинических испытаниях препарата Сертикан® была рекомендована противомикробная профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carinii), и профилактика цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) после трансплантации, особенно у пациентов с повышенным риском развития оппортунистических инфекций.

Совместное применение препарата Сертикан® и микроэмульсии циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию, было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. У пациентов, которым назначен препарат Сертикан®, нужно контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, включающую препараты, которые снижают уровень липидов, и назначить соответствующую диету. В отношении пациентов с имеющейся гиперлипидемией, перед началом иммуносупрессивной терапии, включая Сертикан®, следует взвесить потенциальную пользу от лечения препаратом и возможный риск. Также необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии препаратом Сертикан® у больных с тяжелой устойчивой гиперлипидемией.

У пациентов, применяющих препарат Сертикан® в сочетании с ингибитором ГМК-КоА-редуктазы и/или фибратами, следует контролировать возможное развитие побочных эффектов, как описано в соответствующей информации о назначении этих лекарственных средств.

Применение препарата с высокими дозами циклоспорина повышает риск возникновения нарушений функции почек, поэтому необходимо снижение дозы циклоспорина в комбинации с препаратом Сертикан® для профилактики нарушений функции почек. Следует иметь в виду, что у пациентов с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови потребуется соответствующая модификация режима иммуносупрессии.

У пациентов после трансплантации печени применение препарата Сертикан® со снижением дозы такролимуса не приводило к ухудшению функции почек по сравнению со стандартной дозировкой такролимуса.

Регулярный мониторинг функции почек рекомендуется всем пациентам. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, оказывающими повреждающее действие на функцию почек.

Применение препарата Сертикан® с ингибиторами кальцийнейрина у пациентов после трансплантации может сопровождаться усилением протеинурии. Риск увеличивается при повышении концентрации эверолимуса в крови.

У пациентов с почечным трансплантатом при слабо выраженной протеинурии при проведении поддерживающей терапии иммунодепрессантами, были сообщения об увеличении уровня протеинурии, когда вместо ИКН назначали препарат Сертикан®. При прекращении применения препарата Сертикан® и возвращении к применению ИКН отмечалась обратная реакция. Безопасность и эффективность перехода от ИКН на Сертикан® у таких пациентов не была установлена. У пациентов, которые принимают препарат Сертикан®, необходимо контролировать уровень протеинурии.

Имели место сообщения об увеличении риска возникновения тромбоза артерий и вен почки, что приводило к отторжению трансплантата. Это явление чаще наблюдалось в течение первых 30 дней после трансплантации.

Препарат Сертикан®, как и другие ингибиторы mTOR, может ослаблять процесс заживления ран и приводить к таким осложнениям после трансплантации, как расхождение краев раны, накопление жидкости, раневая инфекция, при которых может понадобиться дополнительное хирургическое вмешательство. Лимфоцеле является наиболее часто встречаемым побочным эффектом у пациентов, перенесших трансплантацию почек, и более часто встречается у пациентов с более высоким индексом массы тела. Частота перикардиального и плеврального выпота увеличивается у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, и частота возникновения инцизионной грыжи больше у пациентов, перенесших трансплантацию печени.

При применении препарата Сертикан® наблюдалось увеличение риска возникновения сахарного диабета после трансплантации. Поэтому следует контролировать концентрацию глюкозы в крови пациентов, принимающих препарат.

В литературе имеются сообщения об обратимой азооспермии и олигоспермии у пациентов, получавших лечение ингибиторами mTOR. Поскольку в доклинических токсикологических исследованиях продемонстрировано, что эверолимус может снижать сперматогенез, мужское бесплодие следует рассматривать как потенциальный риск при длительной терапии препаратом Сертикан®.

При одновременном применении препарата Сертикан® и ингибитора кальцийнейрина (ИКН) может повышаться риск возникновения ИКН-индуцированного гемолитико-уремического синдрома, тромботической тромбоцитопенической пурпуры и тромботической микроангиопатии.

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или с синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.

Одновременное применение препарата Сертикан® и ингибиторов АПФ часто приводило к возникновению ангионевротического отека.

У пациентов, получавших рапамицины и их производные, включая Сертикан®, наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), включая интрапаренхимальное воспаление легких (пневмонит) и/или фиброз неинфекционной этиологии, иногда фатальные. Диагноз ИБЛ необходимо дифференцировать у пациентов с симптомами инфекционной пневмонии, не поддающейся лечению антибиотиками, когда инфекционные, неопластические и другие немедикаментозные причины были исключены при соответствующем обследовании. Обычно состояние разрешается после отмены препарата Сертикан® и/или назначения глюкокортикоидов. Однако наблюдались также летальные исходы.

Беременность и период лактации

Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о том, что им следует использовать высокоэффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Сертикан® и в течение 8 недель после прекращения лечения.

Не существует адекватных данных относительно применения препарата Сертикан® в период беременности. Исследования на животных продемонстрировали эффекты репродуктивной токсичности, включая эмбрио- и фетотоксичность. Потенциальный риск для людей не установлен. Сертикан® нельзя назначать в период беременности, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко, но в исследованиях на животных эверолимус и/или его метаболиты хорошо проникали в молоко лактирующих мышей. Поэтому на период лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими потенциально опасными механизмами

Исследование влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Передозировка

При передозировке возможно усиление побочных эффектов. Данные о передозировке у людей очень ограничены. Известен единичный случай случайного приема 1,5 мг эверолимуса 2-летним ребенком, но никаких побочных действий не наблюдалось. Одноразовые дозы до 25 мг, назначаемые пациентам, перенесшим трансплантацию, хорошо переносились.

Лечение: общие поддерживающие меры должны быть проведены во всех случаях передозировки.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги полиамид/алюминий/ поливинилхлорид и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 6 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 С, в защищенном от света и влаги месте.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ

Штейн, Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения

Новартис Фарма АГ, Базель, Швейцария

Адрес организации, принимающей претензии от потребителя по качеству продукта (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства на территории Республики Казахстан

Филиал Новартис Фарма Сервисэз АГ в Казахстане

050051 г. Алматы, ул. Луганского, 96

тел.: (727) 258-24-47 

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

 

2013-PSB/GLC-0610-s от 25.03.2013

Прикрепленные файлы

855358781477976322_ru.doc 159 кб
517538221477977567_kz.doc 178 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники