Войти

Рибавирин Рибавирин

Производитель: Борисовский завод медицинских препаратов ОАО
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Ribavirin
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№121997
Дата регистрации: 21.01.2016 - 21.01.2021

Инструкция

Торговое название

Рибавирин

Международное непатентованное название

Рибавирин

Лекарственная форма

Капсулы 200 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество – рибавирин – 200 мг,

вспомогательные вещества – крахмал 1500, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая.

Состав капсулы: желатин, глицерин, натрия лаурилсульфат, титана диоксид (Е 171), вода очищенная.

Описание

Капсулы твердые желатиновые цилиндрической формы с полусферическими концами белого или белого с желтоватым оттенком цвета № 0.

Содержимое капсул - порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды. Рибавирин.

Код АТХ J05AB04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Рибавирин легко всасывается после приема внутрь (Tmax = 1,5 ч). Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45 - 65 %, что связано с эффектом «первого прохождения» через печень. Рибавирин не связывается с белками плазмы, транспорт осуществляется с участием эритроцитов (за счет нуклеозидного переносчика). Объём распределения составляет примерно 5000 л. При однократном применении период полураспределения составляет 3,73 ч; период полуэлиминации – 79 ч.

При многократном введении наблюдается кумуляция рибавирина в плазме и возрастание его биодоступности в 6 раз. При введении в дозе 600 мг 2 раза/сут Css рибавирина в плазме достигалась к концу 4 недели и составляла 2200 нг/мл. После прекращения приема период полувыведения составлял около 298 ч.

Метаболизм осуществляется путем обратимого фосфорилирования и гидролиза (дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита). Рибавирин и его метаболиты выводятся из организма с преимущественно с мочой. С калом выделяется около 12 % принятой дозы в течение 2 недель.

У больных с почечной недостаточностью при однократном приеме возрастают показатели AUC и Сmax. Концентрация рибавирина в плазме при гемодиализе значительно не изменяется. При однократном введении больным с печеночной недостаточностью (класс А-С по Чайлд-Пью) фармакокинетика не изменяется.

Фармакодинамика

Рибавирин является синтетическим аналогом нуклеозидов, активный in vitro в отношении некоторых РНК-и ДНК-вирусов. Монотерапия рибавирином хронического гепатита С не приводит к элиминации вируса (РНК - вируса гепатита С) или к улучшению гистологической картины печени после 6 - 12 мес. терапии и в течение 6 мес. периода дальнейшего наблюдения. Однако комбинация рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b в клинических испытаниях привела к повышению уровня ответа на лечение по сравнению с монотерапией пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Механизм, благодаря которому рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b изменяет эффект на вирус гепатита С, неизвестен.

Показания к применению

Лечение хронического гепатита С (генотип 1) в составе тройной терапии (боцепревир и пегинтерферон альфа-2b) у взрослых пациентов старше 18 лет, ранее леченных и нелеченных без печеночной недостаточности.

- вирусный гепатит С (генотип 2, 3, 4)

  • в составе двойной терапии в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b у взрослых пациентов старше 18 лет и подростков с массой тела более 47 кг ранее не леченых, с положительным РНК-ВГС, без печеночной недостаточности, с повышенным уровнем аланинаминотрансферазы (AЛТ) (у взрослых пациентов)

  • в составе двойной терапии в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов старше 18 лет

  • ранее не леченых, с компенсированным циррозом и/или клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ

  • ранее леченых, при неэффективности предыдущей терапии интерфероном альфа-2b (пегилированным или непегилированным) в монотерапии или в комбинации с рибавирином

  • в составе двойной терапии в комбинации с интерфероном альфа-2b у взрослых пациентов старше 18 лет ранее леченых интерфероном альфа-2b в монотерапии, ответивших на лечение (с нормализацией аланинаминотрансферазы (АЛТ) к концу терапии), с последующим рецидивом

Способ применения и дозы

Лечение должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт в терапии пациентов с гепатитом С.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с гепатитом С. Рибавирин должен применяться у взрослых только в комбинированной двойной терапии с в составе комбинированной терапии с интерфероном альфа-2b, пегинтерфероном альфа-2b. У взрослых пациентов с ХГС генотипа 1 может применяться в комбинированной тройной терапии с боцепревиром и пегинтерфероном альфа-2b.

При назначении комбинированной терапии следует изучить инструкции по медицинскому применению препаратов пегинтерферона альфа 2b и интерферон альфа-2b и боцепревира.

Дозировка

Дозировка препарата Рибавирин рассчитывается в зависимости от массы тела пациента. Рибавирин капсулы назначаются перорально 2 раза в сутки утром и вечером вместе с приемом пищи.

Взрослые

Дозировка препарата Рибавирин рассчитывается в зависимости от массы тела пациента (Таблица 2). Рекомендуемые дозы при применении в комбинации с интерфероном альфа-2b в дозе 3 млн. МЕ 3 раза в неделю или пегинтерфероном альфа-2b в дозе 1,5 мкг/кг/неделю:

Подбор режима комбинированной терапии проводится индивидуально, с учетом ожидаемой эффективности и безопасности выбранной комбинации.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы препарата Рибавирина в зависимости от массы тела пациента.

Вес пациента (кг)

Дневная доза препарата Рибавирин

Схема приема капсул по 200 мг

<65

800 мг

4 капсулы (2 утром, 2 вечером)

65 - 80

1000 мг

5 капсул (2 утром, 3 вечером)

81 - 105

1200 мг

6 капсул (3 утром, 3 вечером)

>105

1400 мг

7 капсул (3 утром, 4 вечером)

Комбинированная терапия

Продолжительность лечения у ранее нелеченых пациентов

Продолжительность терапии при двойной и тройной терапии рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b и боцепревиром указана в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Необходимо рассматривать возможность отмены комбинированной терапии с рибавирином через 12-24 недели лечения, если у пациента не выявлен ранний вирусологический ответ (отрицательный результат анализа на РНК-ВГС или снижение вирусной нагрузки на 2 log по отношению к исходному уровню на 12-ой недели терапии).

Генотип 1. При необнаруживаемом уровне РНК-ВГС на 12 неделе лечения, терапию следует продолжить в течение еще 9 месяцев (всего 48 недель).

Если не был достигнут необнаруживаемый уровень РНК-ВГС, но произошло его снижение от исходного уровня на 2 log и более на 12 неделе, следует провести повторное определение на 24 неделе лечения и, если РНК-ВГС не определяется, продолжить полный курс лечения (все 48 недель). Если РНК-ВГС определяется на 24 неделе, необходимо принять решение о прекращении терапии.

У пациентов с низкой вирусной нагрузкой (<600 000 МЕ/мл), которые достигли неопределяемого уровня РНК-ВГС на 4 неделе лечения и остаются отрицательными на 24 неделе лечения, оно может быть прекращено, либо продолжено в течение еще 24 недель (то есть, 48 недель). Риск рецидива при продолжительности лечения 24 недели более высок! в сравнении с 48-недельным курсом лечения.

Генотип 2 или 3

Пациентам рекомендуется 24-недельный курс лечения, за исключением ко-инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)/ВГС, при котором следует пройти 48-недельный курс лечения.

Генотип 4

Считается, что пациенты, инфицированные ВГС генотипа 4, более трудно поддаются лечению. Для пациентов этой группы следует придерживаться той же тактики лечения, что и в группе пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1.

Продолжительность лечения у ранее не леченых пациентов, ко-инфицированных ВГС/ВИЧ

Длительность двойной комбинированной терапии у пациентов, ко-инфицированных ВГС/ВИЧ, составляет 48 недель вне зависимости от генотипа ВГС. Дозу препарата Рибавирин следует скорректировать по весу тела (см. Таблицу).

Предикторы УВО

Предикторами УВО ответа у данных пациентов являются наличие раннего вирусологического ответа (РВО) со снижением количества РНК-ВГС от исходного уровня ≥2 log на 12 неделе. В группе негативного прогноза (пациенты, которые не продемонстрировали РВО) 99% пациентов не получили СВО при применении комбинированной терапии RBV+ PegIFN. В группе позитивного прогноза (пациенты, которые продемонстрировали РВО) 50% пациентов получили СВО при применении комбинированной терапии.

Длительность лечения у ранее пролеченных лиц (пациенты с рецидивом или пациенты, которые не ответили на лечение)

Продолжительность терапии при тройной терапии рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b и боцепревиром указана в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Двойная терапия Рибавирин+ПЭГ-интерферон: все пациенты, независимо от генотипа, у которых на 12 неделе не определяются уровни РНК-ВГС, должны получать 48-недельную терапию.

Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: все пациенты у которых на 12-й неделе лечения уровень РНК-ВГС в сыворотке крови находится ниже уровня определения, должны получать терапию последующие 9 мес (48 недель). У пациентов, у которых не получено вирусологического ответа на 12-й неделе лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низкая.

Двойная терапия Рибавирин+интерферон альфа-2b: рекомендуемая длительность курса лечения должна составлять 6 месяцев. При отсутствии вирусологического ответа после 6 месяцев лечения (РНК-ВГС ниже предела обнаружения) вероятность достижения стойкого вирусологического ответа низкая.

Генотип 1: Для пациентов с отсутствием РНК-ВГС через 6 месяцев с начала терапии двойная терапия должна продолжаться в течение еще 6 месяцев (т.е. длительность всего лечения 1 год).

Генотип 2, 3, 4: Решение о продолжении курса лечения для пациентов с отсутствием РНК-ВГС через 6 месяцев лечения должно быть основано на других прогностических факторах (например, возраст >40 лет, мужской пол, мостовидный фиброз).

Двойная комбинированная терапия у подростков с массой тела более 47 кг

Подбор дозы Рибавирина определяется по массе тела пациента (см. Таблицу). Подбор дозы препаратов ПЭГ-интерферон альфа-2b и интерферон альфа-2b производится в соответствии с площадью поверхности тела: рекомендуемая доза ПЭГ-интерферон альфа-2b составляет 60 мкг/м2/нед подкожно в сочетании с приемом внутрь 15 мг/кг/день Рибавирина в два приема (см. Таблицу); рекомендуемая доза интерферон альфа-2b составляет 3 млн. МЕ/м2 подкожно три раза в неделю в сочетании с приемом внутрь 15 мг/кг/день в сочетании с приемом внутрь 15 мг/кг/день Рибавирина в два приема (см. Таблицу). Для пациентов с весом менее 47 кг или тех, кто не способен проглотить капсулы, рекомендуется использовать альтернативные лекарственные препараты Рибавирина.

Рекомендуемые дозы Рибавирина при использовании двойной терапии.

Масса тела пациента, кг

Суточная доза

Количество капсул по 200 мг

<47

15 мкг/кг

применяется альтернативный препарат Рибавирина

47-49

600 мг

3 (1 утром, 2 вечером)

50-65

800 мг

4 (2 утром, 2 вечером)

>65

См. таблицу дозировки для взрослых

Продолжительность лечения для подростков

Генотип 1: рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель. Если у пациентов вирусологический ответ не был достигнут на 12 неделе, рекомендуется отменить двойную терапию, если количество РНК-ВГС на 12 неделе снижалось менее чем на 2 log в сравнении с количеством до лечения, а также при позитивных РНК-ВГС тестах на 24 неделе.

Генотип 2 или 3: Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 24 недели.

Генотип 4: Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель. Подростки, получающие двойную терапию ПЭГ-интерфероном альфа-2b и Рибавирином, должны прекратить лечение, если количество РНК-ВГС на 12 неделе снизилось менее чем на 2 log в сравнении с количеством до лечения, или при позитивных РНК-ВГС тестах на 24 неделе.

Модификация дозы при комбинированной терапии для всех пациентов

При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время терапии двойной или тройной терапии Рибавирином в сочетании с интерфероном альфа-2b и боцепревиром требуется коррекция дозы для каждого препарата до исчезновения побочных реакций или сокращения их тяжести (см. Таблицу). Для достижения лучшего результата терапии необходимо следовать назначенной схеме лечения и поддерживать дозы назначаемых препаратов как можно ближе стандартным дозам.

Модификация дозы в зависимости от лабораторных показателей:

Лабораторные значения

Снизить только дозу Рибавирина(см. примечание 1), если:

Снизить только дозу интерферона альфа-2b (и ПЭГ-интерферона) (см. примечание 2), если:

Прекратить комбинированную терапию, если*

Гемоглобин

<100 г/л

-

<85 г/л

Гемоглобин у взрослых с анамнезом заболевания сердца.

снижение уровня гемоглобина 20 г/л во время любого 4-х недельного периода лечения (постоянное снижение дозы)

<120 г/л через 4 недели снижения дозы

Гемоглобин у детей и подростков: не применимо

     

Лейкоциты

-

<1,5×109/л

<1,0×109/л

Нейтрофилы

-

<0,75×109/л

<0,5×109/л

Тромбоциты

-

взрослые: <50×109/л

подростки: <70×109/л

взрослые: <25×109/л

подростки: <50×109/л

Билирубин прямой

-

-

2,5×ВГН**

Билирубин непрямой

>5 мг/дл

-

взрослые: >4 мг/дл

подростки, с интерфероном альфа-2b: >5 мг/дл (для >4 недель) или подростки, с ПЭГ-интерфероном: >4 мг/дл (для >4 недель)

Креатинин сыворотки

-

-

>2,0 мг/дл

Клиренс креатинина (КК)

-

-

Прекратить прием Рибавирина, если КК<50 мл/мин

АЛТ, АСТ

-

-

2,0×исходного уровня, или >10×ВГН**

* Смотрите инструкцию по медицинскому применению интерферона альфа-2b и ПЭГ-интерферона для модификации дозы и прекращения лечения.

** Верхняя граница нормы

Примечание 1: Для взрослых первое снижение дозы Рибавирина на 200 мг/день (кроме пациентов, получающих 1400 мг, у которых снижение дозы должно быть на 400 мг/день). При необходимости, возможно второе снижение дозы Рибавирина дополнительно на 200 мг/день. При снижении дозы Рибавирина до 600 мг, пациенты должны ежедневно получать 1 капсулу (200 мг) утром и две капсулы (2х200 мг) вечером.

Для подростков, леченных по схеме Рибавирин+ПЭГ-интерферон, первое снижение дозы Рибавирина составляет до 12 мг/кг/день, второе снижение дозы до 8 мг/кг/день.

Для подростков, леченных по схеме Рибавирин+интерферон альфа-2b, дозу Рибавирина снижают до 7,5 мг/кг/день.

Примечание 2: Для взрослых, леченных по схеме Рибавирин+ПЭГ-интерферон первое снижение дозы ПЭГ-интерферона до 1 мкг/кг/неделю. При необходимости, второе снижение дозы до 0,5 мкг/кг/неделю.

Для подростков, леченных по схеме Рибавирин+ПЭГ-интерферон, первое снижение дозы ПЭГ-интерферона до 40 мкг/м2/неделю, второе снижение дозы до 20 мкг/м2/неделю.

Для взрослых, детей и подростков, которых лечили Рибавирином + интерферон альфа-2b, необходимо снижение дозы интерферона альфа-2b в 2 раза.

Побочные действия

Побочные явления при комбинированной терапии могут быть связаны как с приемом Рибавирина, так и интерферона альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b, а также их комбинацией. Далее побочные явления скомбинированы по системам с учетом их частоты: очень часто (более 1/10 пациентов), часто (от 1/100 до 1/10), нечасто (от 1/1000 до 1/100), редко (от 1/10000 до 1/1000), очень редко (менее 1/10000), неизвестно (частота не установлена).

Со стороны системы кроветворения: очень часто – анемия, нейтропения; очень редко – апластическая анемия*; неизвестно – истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение, снижение концентрации внимания, депрессия, беспокойство, раздражительность, эмоциональная лабильность, бессонница; часто – суицидальное мышление, психоз, агрессивное поведение, затуманенность сознания, тревожное возбуждение, гневливость, изменение настроения, аномальное поведение, нервозность, расстройство сна, снижение полового влечения, апатия, необычные сновидения, плаксивость, амнезия, нарушение памяти, синкопе, мигрень, атаксия, парестезия, дисфония, утрата вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, гипертонус, сонливость, нарушение внимания, тремор, дисгевзия; нечасто – нейропатия, периферическая нейропатия, попытки суицида, панические атаки, галлюцинации; редко – эпилептический припадок (конвульсии)*, биполярные расстройства*; очень редко – цереброваскулярное кровотечение*, цереброваскулярная ишемия*, энцефалопатия*, полинейропатия*, суицид*; неизвестно – гомицидальные идеи (агрессивное поведение против других людей)*, мании*, изменение психического состояния, паралич лицевого нерва, мононейропатии.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – сухость во рту, боли в области живота, тошнота, рвота, диарея; часто – заболевания зубов, кровоточивость и воспаление десен, язвенно-гангренозный стоматит, стоматит, язвенный стоматит, глоссит, хейлит, гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия*, боль в правом верхнем квадранте живота, повышенный аппетит, гастроэзофагеальный рефлюкс*, диспепсия, вздутие живота, запор, метеоризм, диарея, колит; нечасто – боль во рту, отек лица, панкреатит; редко – ишемический колит; очень редко – гепатотоксичность (включая летальный исход)*, неспецифический язвенный колит*; неизвестно – парадонтальные нарушения, заболевания зубов.

Со стороны эндокринной системы: очень часто – анорексия, снижение массы тела; часто – гипотиреоз, гипертиреоз, гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения; нечасто – сахарный диабет, гипертриглицеридемия*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – сердцебиение, тахикардия, шум в сердце, гипотензия, гипертония, приливы крови к кожным покровам; нечасто – инфаркт миокарда; редко – кардиомиопатия, аритмия*, ревматоидный артрит (впервые выявленный или обострение), васкулит; очень редко – ишемия миокарда*, периферическая ишемия*; неизвестно – экссудативный перикардит, перикардит*.

Со стороны дыхательной системы: очень часто – вирусная инфекция, фарингит, диспноэ, кашель; часто – респираторные инфекции, носовое кровотечение, отек слизистой околоносовых пазух, заложенность носа, ринорея, дискомфорт и боль в области грудной клетки, респираторные нарушения, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, боли в горле или гортани, непродуктивный кашель, синусит, отит, ринит, бронхит; нечасто – инфекции нижних дыхательных путей; редко – пневмония*; очень редко – легочные инфильтраты*, пневмонит*, интерстициальный пневмонит*; неизвестно – отек Квинке, бронхоспазм, анафилаксия.

Со стороны мочеполовой системы: часто – учащенное мочеиспускание, полиурия, изменение состава мочи, женщины: боль в молочных железах, расстройство функции яичников, аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, расстройства менструального цикла, заболевания влагалища; мужчины: импотенция, простатит, эректильная дисфункция, половая дисфункция*; редко – почечная недостаточность*; очень редко – нефротический синдром*.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – артралгия, миалгия, мышечно-скелетная боль; часто – артрит, боль в пояснице, мышечные спазмы, боль в конечностях; нечасто – боль в костях, мышечная слабость; редко – рабдомиолиз*, миозит*, саркоидоз кожи, саркоидоз*; неизвестно – синдром Фогта-Койянаги-Харада (увео-энцефало-менингеальный синдром), системная красная волчанка, васкулит.

Со стороны органов чувств: часто – вертиго, нарушение/потеря слуха, звон в ушах, боль в ушах, нарушение и затуманенность зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, нарушение функций слезных желез, сухость глаз; редко – кровоизлияние в сетчатку*, ретинопатия (включая макулярный отек)*, тромбоз артерий или вен сетчатки*, неврит зрительного нерва*, отек диска зрительного нерва*, снижение остроты зрения или ограничение полей зрения*, ретинальные экссудаты.

Дерматологические реакции: очень часто – алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь; часто – псориаз, осложненные формы псориаза, экзема, светочувствительность, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акне, фурункулы, эритема, крапивница, воспаление кожи, синяки, повышенное потоотделение, нарушение структуры волос, нарушение структуры ногтей*; нечасто – реакция гиперчувствительности; очень редко – синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, полиморфная эритема*; неизвестно – реакции гиперчувствительности, включая крапивницу.

Прочие: очень часто – утомляемость, озноб, гипертермия, астения, гриппоподобный синдром; часто – плохое самочувствие, жажда, бактериальная инфекция (включая сепсис), грибковая инфекция, грипп, простой герпес, инфекции мочевыводящего тракта, новообразования неуточненной природы.

Примечание: * – частота указана на основании результатов клинических исследований двойной терапии.

Побочные эффекты у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ с частотой более 5% (не встречающиеся у пациентов с моноинфекцией): оральный кандидоз (14%), приобретенная липодистрофия (13%), снижение CD4 лимфоцитов (8%), снижение аппетита (8%), повышение уровня гамма-глютамилтранспептидазы (9%), повышение уровней в крови: амилазы (6%), молочной кислоты (5%), липазы (6%); боль в спине (5%), цитолитический гепатит (6%), боли в конечностях (6%).

Митохондриальная токсичность. Отмечались случаи митохондриальной токсичности и лактоацидоза у ВИЧ/ВГС ко-инфицированных пациентов, получавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) совместно с Рибавирином.

Лабораторные показатели у ко-инфицированных ВИЧ/ВГС пациентов. Гематологические нарушения такие, как нейтропения, тромбоцитопения и анемия возникают чаще у ко-инфицированных ВИЧ/ВГС пациентов, в большинстве случаев корректируются модификацией дозы и не требуют преждевременного прекращения курса терапии. Чаще отмечаются у пациентов, получающих Рибавирин с ПЭГ-интерфероном.

Снижение числа CD4 лимфоцитов. Лечение ПЭГ-интерфероном в комбинации с Рибавирином приводит к снижению абсолютного количества CD4+ клеток в течение первых 4 недель без снижения процентного соотношения CD4+ клеток. Снижение числа CD4+ клеток является обратимым после снижения дозы или прекращения терапии. ПЭГ-интерферон в комбинации с Рибавирином не оказывает существенного влияния на уровень вирусемии ВИЧ.

У подростков

При комбинации с ПЭГ-интерфероном профиль безопасности был сходным с таковым у взрослых пациентов. Отмечалось замедление роста у детей при назначении комбинированной терапии Рибавирин+ПЭГ-интерферон в течение 48 недель, обратимость которого не установлена. Отмечалась более высокая частота попыток суицида, депрессии, эмоциональной лабильности, сонливости, лихорадки, анорексии, рвоты по сравнению с взрослыми пациентами во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Примерно у 30% пациентов требовалась модификация дозы для лучшего контроля анемии и нейтропении.

При комбинации с интерфероном альфа-2b профиль безопасности у детей и подростков был сравним со взрослыми пациентами, хотя отмечалось снижение роста (в среднем на 9%) и массы тела (в среднем на 13%). Обратимость данного снижения не известна. Отмечалось большее снижение роста у детей, получавших лечение в препубертатном периоде.

Противопоказания

  • гиперчувствительность к рибавирину или любому компоненту препарата

  • беременность (терапию не следует начинать до получения данных об отрицательном результате теста на беременность)

  • период кормления грудью

  • наличие тяжелых заболеваний сердца в анамнезе, включая нестабильные и неконтролируемые заболевания сердца в предыдущие 6 месяцев

  • тяжелые длительные заболевания

  • хроническая почечная недостаточность или с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин и/или гемодиализ

  • умеренное и тяжелое нарушение функции печени (класс В или С по классификации Чайлд-Пью) или декомпенсированный цирроз печени

  • гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия)

  • совместное введение с диданозином

  • наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа и глюкозо-галактозная мальабсорбция

  • дети и подростки с массой тела менее 47 кг

- дети и подростки в возрасте до 18 лет при сопутствующем психическом нарушении в анамнезе или в настоящее время, при депрессии, при суицидальных мыслях или действиях;

  • аутоиммунный гепатит или аутоиммунные заболевания в анамнезе

С осторожностью

- прочие заболевания сердца

- тяжелые заболевания легких (в т.ч. при хронической обструктивной болезни лёгких)

- сахарный диабет со склонностью к кетоацидозу

- нарушения свертываемости крови (тромбофлебиты, тромбоэмболия легочной артерии), при значительном угнетении кроветворной функции костного мозга;

- комбинированное лечение с высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРТ) при сопутствующей ВИЧ-инфекции (в связи с риском развития лактацидоза).

Лекарственные взаимодействия

Ферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме Рибавирина. Рибавирин не оказывает на данные ферменты угнетающего влияния, незначительно стимулирует ферментативную активность печени. Существует минимальная вероятность его взаимодействия с цитохромом Р450.

Азатиоприн. Рибавирин, снижая активность инозинмонофосфат-дегидрогеназы, препятствует метаболизму азатиоприна, приводит к накоплению токсичного 6-метилтиоинозина монофосфата (6-MTИMФ), который способствует развитию миелотоксичности. Следует избегать одновременного применения пегилированных интерферонов альфа и Рибавирина с азатиоприном. Если польза от совместного приема Рибавирина и азатиоприна оправдывает риск развития миелотоксичности, следует тщательно контролировать развитие миелотоксичности. При ее появлении лечение следует прекратить.

Пегинтерферон альфа-2b и интерферон альфа-2b. Не обнаружено признаков взаимодействия между Рибавирином и данными интерферонами.

Антациды. Биодоступность Рибавирина в дозе 600 мг снижается при совместном приеме с магний и алюминий содержащими антацидами или симетиконом на 14%. Снижение биодоступности возможно вызвано замедлением транзита Рибавирина по ЖКТ или изменением рН. Это взаимодействие не имеет клинического значения.

Аналоги нуклеозидов. Использование нуклеозидных аналогов отдельно или в комбинации с другими нуклеозидами может привести к лактоацидозу. Рибавирин увеличивает содержание активных фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов in vitro, поэтому он может усиливать риск лактоацидоза, индуцированного например, диданозином или абакавиром. Совместное применение Рибавирина и диданозина не рекомендуется, поскольку были установлены случаи митохондриальной токсичности, лактоацидоза и панкреатита, из которых некоторые были фатальными.

При совместном применении Рибаврина и зидовудина возможно обострение анемии. Точный механизм взаимодействия требует дальнейшего изучения. Из-за высокого риска развития анемии одновременное использование Рибавирина с зидовудином не рекомендуется. Следует рассмотреть возможность замены зидовудина при антиретровирусной терапии (АРВТ) у таких пациентов, особенно если у них в анамнезе была анемия, индуцированная зидовудином.

Возможность лекарственных взаимодействий сохраняется на протяжении 2 месяцев (5 периодов полувыведения) после прекращения применения Рибавирина, вследствие его длительного периода полувыведения. Доказательств взаимодействия Рибавирина с НИОТ или ингибиторами протеаз нет.

Особые указания

Применение Рибавирина в качестве монотерапии неэффективно, поэтому он не должен применяться самостоятельно при лечении гепатита С. Эффективность и безопасность применения комбинированной терапии были установлены только для комбинации Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b (в том числе – ПЭГ-интерферона).

Психические нарушения и центральная нервная система (ЦНС)

Серьезные нарушения со стороны ЦНС, в частности депрессии, суицидальные мысли и попытки к суициду возможны у некоторых пациентов во время комбинированной терапии и после окончания лечения в течение 6 месяцев. Среди детей и подростков данные симптомы наблюдаются чаще по сравнению с взрослыми пациентами (2,4% против 1%). Возможны и другие психические нарушения, например, депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость.

Агрессивное поведение (иногда направленное на других людей в виде желания убийства), биполярные расстройства, мания, затуманенность сознания и изменение ментального статуса, могут быть обусловлены применением интерферона альфа. В подобном случае за пациентом должно быть установлено постоянное наблюдение для контроля появления признаков или симптомов психических заболеваний. Если такие симптомы появляются, следует учитывать их потенциальную серьезность и рассмотреть необходимость обеспечения адекватного ухода. Если психические симптомы не исчезают или усиливаются, возникают суицидальные и гомицидальные намерения следует прекратить лечение и оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь.

Использование Рибавирина в комбинации с интерферонами альфа у детей и подростков с существующими психическими нарушениями или нарушениями в анамнезе противопоказано.

Пациенты с существующей наркотической и алкогольной зависимостью. Терапию комбинацией Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b у пациентов с существующими психическими нарушениями, а также с алкогольной и наркотической зависимостью в настоящее время или в анамнезе следует начинать только после осмотра специалистом в области психиатрии (наркологии) и под постоянным контролем психического состояния.

Применение у подростков младше 18 лет

Комбинация Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b может применяться у детей в возрасте от 3 лет и старше (для детей младше 6 лет используется лекарственная форма Рибаверина раствор для приема внутрь). Выбор формы приема зависит от индивидуальных характеристик пациента. Безопасность и эффективность данной комбинации у детей не изучалась.

Влияние на рост и развитие. Прием комбинации Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b в течение 48 недель у детей и подростков в возрасте от 3 до 17 лет приводит к потере веса и задержке роста. Отставание роста (более чем на 15%) по сравнению с нормальными показателями возможно у 21% детей в течении более чем 5 лет после прекращения терапии и может приводить к низкорослости.

Индивидуальная оценка соотношения польза/риск для детей. До начала лечения ожидаемую пользу, а также соотношение польза/риск следует оценить исходя из данных по безопасности, полученных для детей и подростков в клинических исследованиях. Важно учесть, что комбинированная терапия вызывает задержку роста, обратимость которой не выяснена. Следует оценить характеристики заболевания ребенка, его прогрессирования (риск фиброза), ко-инфекций (например, ВИЧ), которые могут негативно влиять на течение заболевания и ответ на терапию (ВГС-генотип и вирусная нагрузка). По возможности, ребенка следует лечить после пубертатного периода, чтобы снизить риск появления низкорослости. Данные по долговременному воздействию лечения на половое созревание отсутствуют.

Контроль функции щитовидной железы. У 12-21% детей, получавших комбинации Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b, наблюдалось повышение уровня, а у 4% – транзиторное снижение тиреотропного гормона (ТТГ). Перед началом комбинированной терапии, необходимо определить уровень ТТГ. Какие-либо отклонения функции щитовидной железы, должны быть скомпенсированы. Лечение может быть начато, только если уровень ТТГ находится в границах нормы. При появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы, необходимо определить тиреоидный статус и провести соответствующее лечение. Следует контролировать функцию щитовидной железы каждые 3 месяца (определять уровень ТТГ).

Гемолиз/анемия

Снижение уровня гемоглобина <100 г/л, наблюдется у 14% взрослых и 7% детей и подростков, получающих комбинации Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b. Рибавирин не оказывает непосредственного влияния на сердечно-сосудистую систему, однако, анемия, связанная с его приемом, может вызвать прогрессирование сердечной недостаточности и/или обострение симптомов коронарного заболевания. Терапия препаратом Рибавирин должна назначаться с осторожностью у пациентов с заболеваниями сердца. Следует оценить состояние сердечно-сосудистой системы перед началом лечения и во время терапии. При любых признаках ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы противовирусная терапия должна быть прекращена.

Сердечно-сосудистая система

Взрослые пациенты с признаками застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и/или аритмии или наличием таковых в анамнезе, нуждаются в постоянном врачебном наблюдении. Перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии (в основном, наджелудочковые), как правило, поддаются традиционной терапии, но могут требовать прекращения терапии. Нет данных о применении комбинированной терапии у детей и подростков с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Гиперчувствительность немедленного типа

При развитии острой реакции гиперчувствительности (например, крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии), применение препарата следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Транзиторные высыпания не являются основанием для прекращения лечения.

Офтальмологические нарушения

Снижение или потеря зрения, ретинопатия, включая макулярный отек, тромбоз артерий или вен сетчатки, ретинальное кровоизлияние и «ватные комочки», неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва и отслойка сетчатки могут быть спровоцированы или усугублены применением комбинации Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b. Перед началом лечения необходимо проводить офтальмологическое обследование всех пациентов. Пациенты с заболеваниями сетчатки глаза (такими как диабетическая или гипертензивная ретинопатия) должны регулярно проходить офтальмологическое обследование во время проведения комбинированной терапии. В случае возникновения новых симптомов или при их усугублении, требуется срочное полное офтальмологическое обследование, и при необходимости, прекращение комбинированной терапии.

Применение при нарушении функции печени

Все пациенты с признаками значительного ухудшения функции печени во время терапии, нуждаются в тщательном врачебном наблюдении. Терапию следует прекратить в случае прогрессирования признаков и симптомов нарушения функции печени. Не требуется коррекции дозы Рибавирина при печеночной недостаточности легкой степени.

Применение при почечной недостаточности

Выведение Рибавирина изменено у пациентов с почечной дисфункцией (при снижении клиренса креатинина). Необходимо оценить функцию почек у всех пациентов до начала терапии Рибавирином. Пациенты с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин не должны применять Рибавирин. При увеличении уровня креатинина в плазме крови ˃2 мг/дл следует прекратить прием комбинации Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b.

Вероятность увеличения иммуносупрессии

Описаны случаи подавления функции костного мозга и панцитопении, возникающие в течение 3-7 недель после начала приема комбинации Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b и азатиоприном. Симптомы полностью проходили через 4-6 недель после отмены терапии и не повторялись при повторном назначении каждого из данных препаратов.

Применение у пациентов, ко-инфицированых ВИЧ

Митохондриальная токсичность и лактоацидоз. Следует предпринять особые меры предосторожности при приеме комбинации Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b пациентов у пациентов, ко-инфицированных ВИЧ, и принимающих НИОТ (особенно ddI и d4T). Следует тщательно контролировать маркеры митохондриальной токсичности и лактоацидоза. Не рекомендуется совместный прием Рибавирина с диданозином и ставудином.

Декомпенсация печени среди пациентов, ко-инфицированных ВИЧ с прогрессирующим циррозом печени. Ко-инфицированные пациенты с прогрессирующим циррозом печени, получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), могут подвергаться повышенному риску декомпенсации печени или смерти при приеме комбинации Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b. За такими пациентами, следует установить тщательное наблюдение, оценивая функцию печени в баллах по Чайлд-Пью во время лечения. У пациентов с прогрессирующей декомпенсацией печени следует немедленно прекратить лечение гепатита и переоценить их антиретровирусную теарпию.

Гематологические нарушения среди пациентов, ко-инфицированных ВИЧ. Пациенты, получающие одновременно комбинацию Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b и ВААРТ, имеют повышенный риск развития нейтропении, тромбоцитопении и анемии в сравнении с пациентами, инфицированными только ВГС. Большинство из них могут лечиться уменьшенными дозами, при этом следует тщательно наблюдать за их гематологическими параметрами.

Пациенты с низким числом CD4. Данные по эффективности и безопасности у пациентов с ВИЧ и количеством CD4-клеток в крови ниже 200 клеток/мл ограничены, терапию таким пациентам следует назначать с осторожностью (см. инструкцию по медицинскому применению антиретровирусных препаратов).

Дентальные и парадонтальные нарушения

Возможно развитие дентальных и парадонтальных нарушений при приеме комбинации Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b. Сухость во рту может приводить к повреждению эмали зубов и слизистой оболочки рта при длительной терапии. Рекомендуется тщательная гигиена полости рта (необходимо чистить зубы после каждого приема пищи и регулярно проходить стоматологическое обследование, при возникновении рвоты необходимо тщательно полоскать рот).

Лабораторные исследования

Всем пациентам перед началом лечения необходимо выполнить гематологическое исследование (включая определение уровня гемоглобина, нейтрофильных лейкоцитов и тромбоцитов) и биохимический анализ крови (включая определение уровня АСТ, АЛТ, билирубина и мочевой кислоты).

Допустимые исходные показатели до начала терапии Рибавирином: гемоглобин у взрослых ≥120 г/л (женщины) и ≥130 г/л (мужчины), у детей ≥110 г/л (девочки), ≥120 г/л (мальчики); тромбоциты ≥100×109/л; число нейтрофилов ≥1500/мм3. Лабораторный контроль необходимо проводить во время лечения, а также на 2, 4 неделе, и далее по показаниям.

Во время лечения необходимо периодически по показаниям определять уровень РНК-ВГС.

Женщины детородного возраста

Женщины, получающие лечение, должны ежемесячно на протяжении всего периода лечения и в течение 4 месяцев после завершения лечения должны использовать эффективные средства контрацепции и проводить тесты на беременность.

Неизвестно, оказывает ли Рибавирин, содержащийся в семенной жидкости, тератогенное или генотоксическое воздействие на человеческий эмбрион/плод. Ограниченные данные наблюдений за течением беременности у пар, где отец принимал Рибавирин не установили повышения риска пороков развития в сравнении с обычными парами. Тем не менее пациенту или его партнерше репродуктивного возраста необходимо рекомендовать использование эффективных средств контрацепции во время лечения и в течение 7 месяцев и после завершения курса лечения, а также регулярно проводить тесты на беременность.

Мужчины, чьи партнерши беременны, должны быть информированы о необходимости использования презерватива для предотвращения попадания Рибавирина через семенную жидкость в организм матери.

Беременность, период лактации и фертильность

Применение Рибавирина во время беременности противопоказано. Следует принять особые меры для предупреждения наступления беременности у пациенток. Лечение нельзя начинать до получения отрицательного теста на беременность непосредственно перед началом терапии. Если беременность наступает во время лечения или в течение 4 месяцев после прекращения лечения, пациентку необходимо информировать о риске тератогенного воздействия Рибавирина на плод.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание при приеме комбинации Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b.

Применение у пациентов с редкими наследственными нарушениями

Каждая капсула Рибавирина содержит лактозу, которая противопоказана лицам с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом Лапп-лактазы и мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Особенности влияния на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

При появлении утомляемости, сонливости или спутанности сознания на фоне терапии рекомендуется избегать управления транспортным средством или сложной техникой.

Передозировка

Не описана. Даже прием 10,0 г рибавирина не вызывал каких-либо проявлений токсического действия, отдельные нежелательные симптомы самостоятельно купировались и не требовали помощи. В случае передозировки, следует проводить мониторинг функций жизненно важных органов под постоянным врачебным контролем.

Форма выпуска и упаковка

10 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Открытое акционерное общество «Борисовский завод медицинских препаратов» (ОАО «БЗМП»), Республика Беларусь, Минская обл., г. Борисов, ул. Чапаева, 64, тел/факс +375(177)734043.

Владелец регистрационного удостоверения

Открытое акционерное общество «Борисовский завод медицинских препаратов», Республика Беларусь (ОАО «БЗМП»), Республика Беларусь

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Республика Казахстан, 050004, г. Алматы, проспект Абылай хана, 30, ТОО «МедФармИнтерСервис», тел. 87013066011, 87714140258.

Прикрепленные файлы

856590501477976305_ru.doc 164.5 кб
719880591477977550_kz.doc 223.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники