Войти

Ранклер (62,5 мг) Бозентан

Производитель: Сан Фармасьютикал Индастриес Лтд
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Bosentan
Номер регистрации: РК-ЛС-5№022762
Дата регистрации: 08.02.2017 - 08.02.2022

Инструкция

Торговое название

Ранклер

Международное непатентованное название

Бозентан

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 62,5 мг и 125 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – бозентана моногидрата 64.541 129.083

(эквивалентно бозентана) (62.500) (125.000)

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, натрия крахмала гликолат, повидон К -30, вода очищенная1

экстрагранулят: натрия крахмала гликолат, глицерил дибегенат, магния стеарат

состав пленочной оболочки: Опадрай 21K520019 (желтый), гипромеллоза (Е 464), титана диоксид (Е 171), триацетилглицерин, тальк (Е 553b), этилцеллюлоза, железа оксид желтый (Е 172), гипромеллоза (Е 464), железа оксид красный (Е 172), вода очищенная1, спирт изопропиловый1.

1 - Удаляется в процессе производства

Описание

Таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светло-персикового до персикового цвета, с гравировкой «62,5» на одной стороне и гладкие с другой стороны (для дозировки 62.5 мг).

Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светло-персикового до персикового цвета, с гравировкой «125» на одной стороне и гладкие с другой стороны (для дозировки 125 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Прочие гипотензивные препараты. Прочие антигипертензивные препараты. Бозентан.

Код АТХ С02КХ01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика бозентана была зарегистрирована в основном у здоровых людей. Ограниченные данные у пациентов, показали, что воздействие бозентана у взрослых пациентов с ЛАГ (Легочная артериальная гипертензия) примерно в два раза сильнее, чем у здоровых взрослых.

У здоровых добровольцев фармакокинетика бозентана зависит от дозы и времени. Клиренс и объем распределения снижаются с увеличением внутривенной дозы и с увеличением времени. После приема внутрь системная экспозиция пропорциональна дозе до 500 мг. При введении более высокой дозы внутрь увеличение максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) и AUC по отношению к дозе происходит непропорционально и меньшими темпами.

Абсорбция. У здоровых субъектов абсолютная биодоступность бозентана, после приема внутрь, составляет примерно 50%, прием пищи не влияет на этот уровень. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 3–5 часов.

Распространение. Бозентан более чем на 98 % связывается с белками плазмы крови. Бозентан не проникает в эритроциты.

Oбъем распределения составлял 18 литров, который был определен после внутривенного введения дозы 250 мл.

Биотрансформация и элиминация. После однократного внутривенного введения дозы 250 мл клиренс составил – 8,2 л/час, период полувыведения (t1/2) – 5,4 час.

После введения нескольких доз концентрация бозентана в плазме постепенно уменьшаться до 50% - 65% от той, которая была после введения первой дозы. Это снижение связано, вероятно, с автоиндукцией метаболизма ферментов печени. Стационарные условия достигаются в течение 3-5 дней.

Бозентан выводится из организма через желчь, метаболизируется в печени при участии CYP изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, выводится с желчью, менее 3% введенной пероральной дозы обнаруживается в моче.

Бозентан образует 3 метаболита, и только один из них обладает фармакологической активностью. Этот метаболит в основном выводится в неизмененном виде с желчью. У взрослых пациентов, воздействие активного метаболита больше, чем в здоровых испытуемых.

У пациентов с признаками холестаза, системное воздействие этого метаболита может возрастать.

Бозентан является индуктором CYP2C9 и CYP3A4, а также возможно СYP2C19 и P-гликопротеина. Бозентан подавляет эффективность транспортера BSEP (Bile Salt Export Pump), выводящего желчные кислоты на культурах гепатоцитов in vitro.

Лабораторные данные показали, что не было соответствующего тормозящего действия бозентана на CYP изоферментные тесты (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2Е1, 3А4). Следовательно, бозентан не способствует увеличению в плазме концентрации лекарственных средств, вызывающих метаболизм изоферментов.

Фармакокинетика в особых группах больных.

На фармакокинетику бозентана во взрослой популяции не оказывают существенного влияния такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента.

Дети.

Нет доступных фармакокинетических данных по применению таблеток, покрытых оболочкой, у детей в возрасте до 6 лет.

Связь этого явления с гепатотоксичностью не установлена. Факторы пола и/или одновременного внутривенного введения эпопростенола не оказывали существенного влияния на фармакокинетику бозентана.

При нарушении функции печени

Фармакокинетика бозентана не была изучена у больных с печеночной недостаточностью класса С по шкале Чайлд - Пью, поэтому бозентан, как правило, следует избегать у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, т. е. класса В и С по шкале Чайлд - Пью.

При нарушении функции почек

У больных с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 15 – 30 мл/мин), концентрации бозентана в плазме крови снижались примерно на 10 %. Концентрации в плазме крови метаболитов бозентана возрастали примерно в 2 раза по сравнению с пациентами, у которых была нормальная функция почек. Для больных с нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы.

Фармакодинамика

Бозентан является двойным антагонистом рецепторов эндотелина (ERA), обладающим сродством для эндотелина А и В (ETA и ETB). Бозентан уменьшает легочное и системное сосудистое сопротивление, что приводит к увеличению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений. Нейрогормон эндотелии-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных среди известных в настоящий момент вазоконстрикторов, который также обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, и также проявляет провоспалительную активность. Эти эффекты вызываются ЕТ-1 при связывании с рецепторами ЕТA и ЕТв, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов.

Концентрации ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в том числе при легочной артериальной гипертензии, склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить патогенную роль ЕТ-1 при развитии этих заболеваний.

При ЛАГ и сердечной недостаточности отсутствие антагонизма рецепторов эндотелина, повышение концентрации ET-1 сильно коррелируется с тяжестью и прогнозом этих заболеваний.

Бозентан конкурирует при связывании ЕТ-1 с другими ET пептидами, такими как как ETA и ETB рецепторами, с немного более высокой близостью к рецепторам ETA (Ki = 4.1-43 нМ), чем к ETB рецепторам (Ki = 38-730 нМ). Бозентан определенно противодействует с ET рецепторами и не связывается с другими рецепторами.

Показания к применению

- легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) у пациентов с функциональным классом II-IV по классификации ВОЗ

- уменьшение числа новых язвенных поражений на пальцах пациентов с системным склерозом и активной пальцевой язвой.

Способ применения и дозы

Таблетки следует принимать внутрь утром и вечером независимо от времени приема пищи. Таблетки, покрытые оболочкой, должны запиваться водой.

Легочная артериальная гипертензия

Для взрослых пациентов начальная доза 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей дозы 125 мг два раза в день.

Прекращение терапии

Имеется лишь ограниченный опыт наблюдений после резкого прекращения терапии Ранклер. Нет сведений о серьезном обострении заболевания в результате такой отмены. Тем не менее, чтобы избежать угрозы ухудшения клинического состояния из-за возможного эффекта отмены, рекомендуется постепенно снижать дозу (уменьшая ее наполовину в течение 3-7 дней) одновременно с началом альтернативной терапии.

Профилактика новых язвенных поражений кожи на фоне склеродермической акропатии

На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения системной склеродермии.

У взрослых пациентов начальная доза должна составить 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей дозы 125 мг два раза в день. Опыт контролируемых клинических испытаний в данном показании к применению ограничен до 6 месяцев. Ответ пациента на лечение и необходимость продолжения терапии должна повторно оцениваться постоянно. Следует тщательно взвесить соотношение риска/пользы для больного с учетом гепатотоксичности бозентана.

Доза при нарушении функции печени

Не требуется коррекции дозы для больных с легкими нарушениями функции печени (например, класс А по шкале Чайлд – Пью). Как правило, следует избегать применения Ранклер у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (например, класс B и C по шкале Чайлд – Пью). Применения Ранклера как правило, следует избегать у пациентов с повышенным уровнем аминотрансфераз (> 3 × ULN), поскольку интерпретация результатов исследований функции печени у этих пациентов может быть более сложной

Доза при нарушении функции почек

Для больных с нарушениями функции почек не требуется проводить коррекцию дозы. Не требуется изменение дозы при проведении диализа.

Пожилые пациенты

Данные по изучению негативного влияния Ранклера на данную возрастную категорию отсутствуют.

Эффективность и безопасность применения у пациентов в возрасте до 18 лет не исследовалась.

Побочные действия

Частота

Побочные реакции

Очень часто

Изменения печеночных проб

Отеки, задержка жидкости2

Головная боль3,

Часто

Анемия, понижение гемоглобина

Аллергические реакции (в том числе дерматит, зуд и сыпь)4

Обморок5

Сердцебиение5

Прилив крови

Гипотония5

Гастроэзофагеальный рефлюкс, понос

Эритема

Нечасто

Тромбоцитопения

Нейтропения, лейкопения

Повышение уровня аминотрансфераз, связанных с гепатитом и/или желтухой

Редко

Анафилактический шок и/или отек Квинке

Цирроз печени, печеночная недостаточность

Неизвестно1

Анемия или понижение гемоглобина, требующие переливания клеток крови

1 Частота не может быть оценена на основе имеющихся данных.

2 Отек или задержка жидкости отмечены у 13,2 % больных, принимающих бозентан и у 10,9 % пациентов, получавших плацебо.

3 На головную боль пожаловались 11,5 % больных, принимающих бозентан и 9,8 % пациентов, получавших плацебо.

4 Аллергические реакции были зарегистрированы у 9,9 % больных, принимающих бозентан и 9,1 % пациентов, получавших плацебо.

5 Этот тип реакций может быть связан с основным заболеванием.

В постмаркетинговом периоде зарегистрированы единичные случаи цирроза печени, а также печеночной недостаточности у пациентов длительно получавших Ранклер на фоне различных сопутствующих состояний и одновременного применения других лекарственных препаратов.

Неконтролируемые исследования педиатрических пациентов с ЛАГ (AC-052-356 [BREATHE -3]

Параметры безопасности в этой популяции (BREATHE-3: n = 19, бозентан 2 мг/кг два раза в день, продолжительность лечения 12 недель) были схожи с наблюдениями, проведенными при исследованиях у взрослых пациентов с ЛАГ. В BREATHE -3, наиболее частыми побочными эффектами были приливы крови (21 %), головная боль и нарушение функции печени при проведении проб (по 16 %).

Изменение лабораторных показателей

Нарушения функции печени

В клинической практике, зависимое от дозы повышение уровня аминотрансфераз печени обычно происходит в течение первых 26 недель лечения, как правило, развивается постепенно, и в основном протекает бессимптомно.

Механизм этого отрицательного эффекта остается неясным. Повышение уровня аминотрансфераз может спонтанно вернуться к исходным уровням при продолжении лечения поддерживающей дозой Ранклер или после снижения дозы, но прерывание или прекращение терапии может быть необходимым.

В 20 интегрированных плацебо - контролируемых исследованиях, повышение уровня аминотрансфераз печени в ≥ 3 раза от ВПН (верхний предел нормы) наблюдалось у 11,2 % пациентов, принимавших бозентан, по сравнению с 2,4 % пациентов, получавших плацебо. Подъемы ≥ 8  ВПН были замечены у 3,6 % пациентов, принимавших бозентан, и у 0,4 % пациентов, получавших плацебо. Повышение уровня аминотрансфераз было связано с повышением билирубина (≥ 2  ВПН) без признаков билиарной обструкции у 0,2 % (5 пациентов) с терапией бозентаном, и у 0,3 % (6 пациентов) в группе плацебо.

Гемоглобин

Снижение концентрации гемоглобина ниже 10 г/дл от исходного уровня было отмечено у 8,0 % пациентов, принимавших бозентан, и у 3,9 % пациентов, получавших плацебо.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ

- повышенный уровень аминотрансферазы печени перед началом лечения, то есть когда уровень аспартатаминотрансферазы (AST) и/или аланинаминотрансферазы (ALT) в три раза выше нормы

- одновременный прием циклоспорина А и глибенкламида

- беременность и период лактации

- женщины репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции.

- детский возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Бозентан является индуктором изоферментов цитохрома CYP2C9 и CYP3A4, Лабораторные данные также показывают индукцию CYP2C19. Таким образом, концентрации веществ, метаболизируемых этими изоферментами, в плазме крови могут снижаться при одновременном назначении Ранклера.

Следует учесть возможность изменений в эффективности лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами. Возможно, потребуется коррекция дозы этих лекарственных средств после начала приема, а также изменение дозы или отмена Траклир при их одновременном применении.

Бозентан метаболизируется изоферментами CYP2C9 и CYP3A4. Подавление активности CYP3A4 может привести к повышению концентрации бозентана в плазме крови (см. кетоконазол). Влияние ингибиторов CYP2C9 на концентрацию бозентана не изучалось. Следует соблюдать осторожность при использовании такой комбинации.

Одновременный прием флуконазола, подавляющего, главным образом, CYP2C9, а также до некоторой степени CYP3A4, может приводить к значительному увеличению концентрации бозентана в плазме крови. Поэтому в таком сочетании применять препараты не рекомендуется. По этой же причине одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, интраконазол или ритонавир), а также ингибитора CYP2C9 (например, вориконазола) с Траклир не рекомендуется.

Гормональные контрацептивы. При одновременном применении Траклира в дозе 125 мг два раза в день и перорального контрацептива (однократный прием комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола) отмечалось снижение AUC (площади под фармакокинетической кривой) для его компонентов (на 14 % и 31 % соответственно). У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56 % и 66 % соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной (включая пероральную, инъекционную, трансдермальную или имплантационную форму).

Циклоспорин A. Одновременное применение Ранклер в сочетании с циклоспорином А противопоказано. Это связано с тем, что при введении совместно с циклоспорином 500 мг два раза в день, минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 30 раз выше по сравнению с уровнями, отмечавшимися при введении только одного бозентана; равновесная концентрация бозентана в плазме крови была в 3 - 4 выше. Механизмом этого взаимодействия скорее всего связан с торможением транспортного белка, отвечающего за доставку бозентана в гепатоциты за счет циклоспорина. Концентрация в крови циклоспорина (CYP3A4 субстрата) была ниже примерно на 50 %.

Такролимус, сиролимус. Изучение совместного применения с Ранклер у людей не проводилось, однако, предполагается что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином А. Концентрация такролимуса и сиролимуса может уменьшаться при совместном применении с Ранклер. Ранклер не рекомендуется применять совместно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости использования данной комбинации следует тщательно мониторировать состояние пациента, и контролировать концентрацию такролимуса и сироролимуса в плазме крови.

Глибенкламид. При одновременном применении Ранклер в дозе 125 мг два раза в день в течение 5 дней снижалась концентрация глибенкламида (субстрат CYP3A4) в плазме на 40 %. Концентрация бозентана в плазме также снижалась на 29 %. Кроме того, отмечалось нарастание частоты случаев повышения уровня аминотрансфераз.

В этом контексте, эта комбинация не должна использоваться у пациентов, получавших сопутствующую терапию. Как глибенкламид, так и бозентан препятствуют экспорту желчных солей, что могло бы объяснить повышение аминотрансферазы. Вследствие этого Ранклер не следует применять одновременно с глибенкламидом из-за возрастания риска повышения уровней аминотрансфераз. Нет данных о лекарственных взаимодействиях с другими производными сульфонилмочевины.

Варфарин. При одновременном применении бозентан в дозе 500 мг два раза в день в течение 6 дней снижалась концентрация S-варфарина в плазме (субстрат CYP2C9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4) на 29 % и 38 %, соответственно. Клинический опыт одновременного применения бозентана с варфарином у пациентов с ЛАГ не приводит к клинически значимым изменениям согласно международному нормализованному отношению (МНО) или дозы варфарина (сравнение начала терапии и конца клинических исследований). Кроме того, частота изменения дозы варфарина во время исследования в связи с изменением МНО или из-за побочных эффектов была одинаковой как у пациентов, принимающих бозентан так и у пациентов, получавших плацебо. Не требуется проводить коррекцию дозы варфарина или аналогичных пероральных антикоагулянтов в начале терапии Ранклером, однако, рекомендуется более интенсивный контроль согласно МНО, особенно в начале терапии Ранклером и на этапе повышения дозы.

Симвастатин. Одновременное применение 125 мг Ранклера, дважды в день, в течение 5 дней снижало концентрацию в плазме симвастатина (субстрат CYP3A4), и его активной формы - гидроксикислоты на 34 % и 46 %, соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияло на уровни концентрации бозентана в плазме крови. При совместном применении рекомендуется проводить контроль уровня холестерина с последующей коррекцией дозы.

Кетоконазол. Одновременное применение 62,5 мг Ранклера, дважды в день в течение 6 дней с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, приводило примерно к 2-х кратному увеличению концентраций бозентана. Корректировать дозу Ранклера не требуется.

В лабораторных исследованиях определено аналогичное увеличение концентрации бозентана в плазме при комбинации с другими мощными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазолом). В присутствии ингибитора CYP3A4, пациенты, у которых низкий метаболизм CYP2C9, подвергаются риску увеличения концентрации бозентана в плазме крови.

Дигоксин нимодипин и лозартан. Одновременное применение Ранклером 500 мг дважды в день в течение 7 дней с дигоксином снижало AUC, Cmax и Cmin дигоксина на 12 %, 9 % и 23 %, соответственно. Механизм этого взаимодействия может быть связан с индукцией гликопротеина P.

Одновременное введение нимодипина или лозартана не оказывает существенного влияния на плазменные уровни бозентана.

Эпопростенол. Комбинация бозентана и эпопростенола была изучена в двух исследованиях: AC 052-355 (BREATHE-2) и AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 было мультицентровое, рандомизированное, двойное слепое исследование с параллельными группами из бозентана по сравнению с плацебо у 33 пациентов с тяжелой ЛАГ, получавших сопутствующую терапию эпопростенолом. AC 052 356 было открытое, неконтролируемое исследование, 10 из 19 педиатрических пациентов были на комбинированном применении бозентана и эпопростенола в течение 12 -недельного исследования. Профиль безопасности комбинации не отличался от той, которая ожидается от каждого компонента и комбинированная терапия хорошо переносится детьми и взрослыми. Клинический эффект комбинации не был продемонстрирован.

Рифампицин. При одновременном применении Ранклером в дозе 125 мг два раза в день в течение 7 дней и рифампицина (мощного индуктора CYP2C9 и CYP3A4) у здоровых добровольцев концентрация бозентана в плазме уменьшилась на 58 %, а в отдельных случаях достигла 90 %. В результате отмечается значительное снижение эффекта Ранклером, если его вводят совместно с рифампицином. Данных о совместном применении с другими индукторами CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, препараты в состав которых входит зверобой) недостаточно, тем не менее, следует предполагать, что при совместном применении нельзя исключать клинически значимого снижения эффективности лечения Ранклером.

Силденафил. При одновременном применении Ранклером в дозе 125 мг два раза в день (равновесная концентрация) и силденафила в дозе 80 мг три раза в день в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63 % и повышение AUC бозентана на 50 %. Изменения концентрации в плазме крови не считались клинически значимыми и коррекция дозы не требуется. Одновременное применение нимодипина или лозартана не оказывает существенного влияния на плазменные уровни бозентана.

Лопинавир/ритонавир (и другие ритонавир-усиливающие ингибиторы протеазы). При одновременном применении Ранклером в дозе 125мг два раза в день и комбинации с лопинавир/ритонавир 400/100 мг два раза в день в течение 9,5 дней у здоровых субъектов минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с уровнями, отмечавшимися при введении только одного бозентана; на 9 - й день концентрация бозентана в плазме крови была в 5 раз выше, чем при ведении пациентов только на Ранклером. Наиболее вероятными причинами повышения концентрации бозентана в плазме крови является ингибирование транспорта ритонавира в гепатоциты и CYP3A4, установленное восприимчивостью протеина, что в свою очередь уменьшает выведение бозентана. При приеме одновременно с лопинавир + ритонавир или другими ритонавир - усиливающими ингибиторами протеазы, переносимость пациентом Ранклером должна быть проверена. После одновременного применения с Ранклером в течении 9,5 дней системная экспозиция лопинавира и ритонавира уменьшалась до клинической в незначительной степени (примерно, на 14 % и 17 % соответственно).

Соответствующие наблюдения рекомендуется проводить за ВИЧ -инфицированными при терапии Ранклером.

Другие антиретровирусные препараты. Нет конкретных рекомендаций в отношении других имеющихся антиретровирусных препаратов в связи с отсутствием данных. В связи с отмеченной гепатотоксичностью невирапина, что может увеличить также гепатотоксичность бозентана, эта комбинация не рекомендуется.

Особые указания

Терапия Ранклером может быть назначена только, если систолическое кровяное давление выше 85 мм.рт.ст.

Терапия Ранклером оказалась неэффективна при лечении существующих язвенных поражений.

Установлено, что Ранклер не влияет на заживление существующих язвенных поражений кожи на фоне склеродермической акропатии.

Задержка жидкости. Периферические отеки являются известным клиническим следствием ЛАГ и осложнений ЛАГ, а также являются известным эффектом других антагонистов эндотелин рецептора. В 20 плацебо - контролируемых клинических исследованиях, с клиническими показаниями ЛАГ и с язвенными поражениями при системной склеродермии, отек или задержка жидкости отмечены у 13,2 % больных, принимавших бозентан, и у 10,9 % пациентов, получавших плацебо.

Кроме того, имели место многочисленные пост - маркетинговые сообщения о задержке жидкости у пациентов с легочной гипертензией, происходящие в течение нескольких недель после начала терапии Ранклером. Пациентам потребовались назначение мочегонной терапии, контроль за объемом жидкости, или госпитализация по поводу декомпенсации сердечной недостаточности.

Если развивается клинически значимая задержка жидкости, с или без сопутствующего увеличения веса, дальнейшая оценка должна проводиться с целью определения причин, таких, как терапия Ранклером или основной причиной является сердечная недостаточность, и рассматривается

необходимость лечения или отмены препарата Ранклером.

Функция печени

В клинической практике, зависимое от дозы повышение уровня аминотрансфераз печени обычно происходит в течение первых 26 недель лечения, как правило, развивается постепенно, и в основном протекает бессимптомно. Повышение уровня аминотрансфераз может спонтанно вернуться к исходным уровням при продолжении лечения поддерживающей дозой Ранклером или после снижения дозы, но прерывание или прекращение терапии может быть необходимым. При одновременном применении бозентана с другими ингибиторами, препятствующими экспорту желчных солей, как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин А, риск нарушения печени увеличивается. Однако, доступная информация ограничена.

Уровни аминотрансферазы печени должны быть измерены до инициирования лечения и впоследствии измеряться ежемесячно во время лечения Ранклером.

Рекомендации в случае увеличения АЛТ/AСТ

Уровень АЛТ/AСТ

Трактовка и рекомендации по контролю

> 3 и  5  ВПН (верхний предел нормы)

Необходимо подтверждение другим печеночным тестом; если увеличение подтверждается, решение о продолжении терапии Ранклером должно быть на индивидуальной основе, рассматривается возможность применения меньшей дозы, или необходимо остановить применение Ранклером. Продолжите контролировать уровни аминотрансферазы, по крайней мере, каждые 2 недели. Если уровни аминотрансферазы возвращаются к начальному уровню, рассматривается вопрос о возможном продолжении или возобновлении применения Ранклером согласно условиям описанным ниже.

> 5 и  8  ВПН

Необходимо подтверждение другим печеночным тестом; если увеличение подтверждается, необходимо остановить лечение и проводить контроль уровня аминотрансферазы, по крайней мере, каждые 2 недели. Если уровни аминотрансферазы возвращаются к начальному уровню, рассматривается вопрос о возможном возобновлении применения Ранклером согласно условиям описанным ниже.

> 8  ВПН

Терапия должна быть прекращена и повторное возобновление применения Ранклером не рассматривается.

В случае возникновения клинических симптомов повреждения печени, т.е., тошноты, рвоты, лихорадки, боли в животе, желтухи, необычной летаргии или усталости, подобного гриппу синдрома (артралгия, миалгия и лихорадка), терапия должна быть прекращена, и повторное возобновление применения Ранклером не рассматривается.

Повторное включение в состав лечения

Способ применения и дозы

ULN = верхний предел нормы

Концентрация гемоглобина

Уменьшение концентрации гемоглобина при терапии бозентаном было в прямой зависимости от дозы. В плацебо - контролируемых исследованиях уменьшения концентрации гемоглобина связанные с бозентаном не были прогрессивными, и стабилизировались после первых 4–12 недель лечения. Рекомендуется концентрацию гемоглобина проверять после 1 и 3 месяцев терапии, а затем ежеквартально. Если происходит клинически соответствующее уменьшение концентрации гемоглобина, должна быть предпринята дальнейшая оценка и определение причины и потребности в определенном лечении.

Легочное веноокклюзионное заболевание

Если признаки отека легких прогрессируют после лечения препаратом Ранклер у пациентов с ЛАГ, следует рассматривать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания.

Легочная артериальная гипертензия, связанная с ВИЧ-инфекцией

Имеется ограниченный клинический опыт применения Ранклер пациентами с ЛАГ, связанной с ВИЧ-инфекцией, получавших лечение антиретровирусными препаратами. Исследование взаимодействия между босентаном и лопинавиром + ритонавир (Калетра ™) у здоровых субъектов выявило увеличение концентрации в плазме босентана, с максимальным уровнем в течение первых 4 дней лечения. Когда лечение Ранклером инициируется у пациентов с одновременным приемом ритонавир-усиливающими ингибиторами протеазы, переносимость пациентом Ранклером следует тщательно контролировать, при этом особое внимание необходимо уделить в начале фазы приобщения к риску гипотензии и функции печени. Увеличение долгосрочного риска гепатотоксичности и гематологических побочных эффектов не может быть исключено, когда бозентан используется в сочетании с антиретровирусными лекарственными средствами. В связи с возможностью индуцирующего эффекта бозентана на цитохром Р450 (CYP) ферменты, который может повлиять на эффективность антиретровирусной терапии, эти пациенты также должны находиться под тщательным наблюдением относительно ВИЧ-инфекции.

Применение в педиатрии

Нет опыта применения у детей младше 3-х лет.

Беременность и лактация

Бозентан обладает тератогенным и эмбриотоксическим эффектами при применении у животных и поэтому не должен применяться во время беременности.

Перед началом лечения Ранклером следует провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности.

Женщины детородного возраста должны пользоваться надежными средствами контрацепции во время терапии Ранклером и в течение не менее чем 3 месяцев после завершения терапии.

Ранклер может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщины детородного возраста не должны использовать метод гормональной контрацепции как единственный; необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции (внутриматочные устройства, барьерные методы). Следует обратиться к гинекологу для индивидуального подбора надежного метода контрацепции. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции, и возможное негативное влияние беременности на течение заболевания, во время терапии Ранклером рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.

Не установлено, проникает ли бозентан в материнское молоко. Во время терапии Ранклером рекомендуется прекратить кормление грудью.

Особенности сперматогенеза пациентов мужского пола с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ). Нет достоверных доказательств систематического влияния при длительном применении бозентана на функции яичек, имеются данные только в соответствии с токсикологическим показателями для бозентана.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Никаких исследований о влиянии Ранклера на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось. Препарат может вызвать головокружение, что может повлиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Передозировка

Симптомы: головная боль от легкой до умеренной интенсивности была наиболее распространенным побочным эффектом. Тяжелая передозировка может привести к выраженной артериальной гипотонии, требующей активного кардиоваскулярного медицинского вмешательства. В пост-маркетинговый период поступило сообщение о передозировке бозентаном подростка мужского пола, в организме которого находилось 10000 мг. У него проявились такие симптомы как тошнота, рвота, гипотензия, головокружение, потливость и ухудшение зрения. Восстановление наступило через 24 часа при поддержке кровяного давления. Бозентан не удаляется из организма путем гемодиализа.

Форма выпуска и упаковка

По 56 таблеток вместе с пакетиком силикагеля помещают во флакон из белого непрозрачного полиэтилена высокой плотности, с крышкой с защитой от вскрытия детьми/навинчивающимся колпачком с термозапечатываемой наружной пленкой. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Срок хранения

3 года

Не применять после истечения срока годности.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Sun Pharmaceutical Industries Ltd

Industrial Area No3, A.B.Dewas – 455001

Madhya Pradesh

Индия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство Sun Pharmaceutical Industries Ltd в РК

г.Алматы, ул. Манаса 32А, БЦ САТ, офис 602

тел.: 8-727-2378450

эл.адрес: regulatory.kz@sunpharma.com

Прикрепленные файлы

Ранклер_инструкция_рус.doc 0.13 кб
Ранклер_инструкция_каз.doc 0.17 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники