Войти

Програф® (5 мг) Такролимус

Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Производитель: Астеллас Ирланд Ко. Лтд.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Tacrolimus
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№010350
Дата регистрации: 26.10.2017 - 26.10.2022
Предельная цена: 4 787.85 KZT

Инструкция

Торговое название

Програф®

Международное непатентованное название

Такролимус

Лекарственная форма

Капсулы 0,5 мг, 1 мг, 5 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество – такролимус, 0.5 мг, 1.0 мг, 5.0 мг,

вспомогательные вещества: гидроксилпропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат

состав капсулы: титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), желатин.

Описание

Капсулы 0,5 мг – твердые желатиновые капсулы размером № 5, корпус и крышечка непрозрачные, светло-желтого цвета, с надписью красного цвета «0,5mg» на крышечке капсулы и «[f]607» на корпусе капсулы.

Капсулы 1 мг – твердые, желатиновые капсулы размером № 5, корпус и крышечка непрозрачные, белого цвета c надписью красного цвета «1 mg» на крышечке капсулы и «[f]617» на корпусе капсулы.

Капсулы 5 мг – твердые, желатиновые капсулы размером № 4, корпус и крышечка непрозрачные, серовато-красного цвета с надписью белого цвета «5mg» на крышечке капсулы и «[f]657» на корпусе капсулы.

Содержимое капсул – порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина. Такролимус.

Код ATХ L04AD02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

При пероральном приеме такролимус быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта; основным местом абсорбции является верхний отдел желудочно-кишечного тракта.

Концентрации (Cmax ) такролимуса в плазме крови достигают пика примерно через 1-3 часа. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции. Средние значения параметров абсорбции следующие:

Популяция

Дозировка (мг/кг/сутки)

Смах

(нг/мл)

Тмах

(час)

Биодоступность (%)

Трансплантат печени взрослого человека (равновесная концентрация

0,30

74,1

3,0

21,8 (±6,3)

Трансплантат печени ребенка (равновесная концентрация)

0,30

37,0 (±26,5)

2,1 (±1,3)

25 (±20)

Трансплантат почки взрослого человека (равновесная концентрация)

0,30

44,3 (±21,9)

1,5

20,1 (±11,0)

Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул составляет в среднем 20-25%. После пересадки печени на фоне перорального применения препарата (0,30 мг/кг/сутки) равновесная концентрации Прографа® достигется в течение 3 дней.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность Прографа® понижалась при пероральном применении после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено так же понижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации Cmax (50%) и увеличение tmax (173%) в цельной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции Прографа®.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию Прографа®.

Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в цельной крови может служить методом для адекватной оценки системного воздействия препарата. Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.

Распределение

Распределение такролимуса после после внутривенного введения препарата имеет двухфазный характер.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови у плазменным концентрациям составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98,8%) с белками, в основном, с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином.

Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л. Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л.

Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения клиренса смоставили 4,1 л/час, 6,7 л/час, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени.

Период полувыведения такролимуса продолжителен и изменчив.

У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения, в среднем, составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

Метаболизм

Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом P450 изоэнзимом CYP3A4.

Экскреция

Основным путем элиминации является желчь.

Фармакодинамика

На молекулярном уровне эффекты Прографа® опосредуются связыванием с цитозольным белком (FKBP 12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальцинерином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Програф® является высокоактивным иммуносупрессивным препаратом: подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как, интерлейкины-2,-3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Показания к применению

- профилактика отторжения трансплантата у реципиентов аллотрансплантата почки, печени или сердца

- лечение отторжения аллотрансплантанта, резистентного к лечению другими иммуносупрессорными препаратами

Способ применения и дозы

Лечением Прографом® должно осуществляться под тщательным контролем персонала, имеющего соответствующую квалификацию, и с применением надлежащего оборудования. Назначение данного лекарственного продукта и внесение изменений в иммуносупрессорную терапию должны осуществляться только теми врачами, которые имеют опыт иммуносупрессорной терапии и ведения пациентов с трансплантатом.Случайный, непреднамеренный и неконтролируемый переход от использования состава такролимуса с немедленным высвобождением активного вещества к использованию состава такролимуса с замедленным высвобождением активного вещества и наоборот небезопасен. Он может приводить к отторжению трансплантата или повышению вероятности возникновения побочных эффектов, включая недостаточную или избыточную иммуносупрессию по причине клинически значимой разницы системного воздействия такролимуса. Пациенты должны получать поддерживающее лечение одним составом такролимуса с использованием соответствующей схемы ежедневного введения препарата; изменение используемого состава или схемы введения препарата должно осуществляться только под тщательным контролем специалиста- трансплантолога. После перехода на использование любого альтернативного состава должны осуществляться контроль терапевтического эффекта препарата и коррекция дозы с целью поддержания стабильного системного воздействия такролимуса. Представленные ниже рекомендуемые начальные дозы приведены исключительно в качестве ориентира. Выбор дозы Прографа® должен основываться, прежде всего, на клинической оценке отторжения трансплантата и переносимости препарата у конкретного пациента, а также на вспомогательных данных динамического контроля уровня препарата в крови (ниже представлены рекомендуемые целевые минимальные концентрации препарата в цельной крови). При появлении очевидных клинических признаков отторжения следует рассматривать вопрос об изменении иммуносупресорной терапии. Как правило, введение препарата можно начинать пероральным способом, содержимое капсулы можно суспендировать в воде и вводить полученную суспензию через назогастральный зонд.

Програф® обычно применяют в сочетании с другими иммуносупрессорными препаратами в начальном послеоперационном периоде. Доза Прографа® может варьировать в зависимости от выбранной схемы иммуносупрессивной терапии.

Дозировку Прографа® необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга уровня препарата в крови больного.

Рекомендуется разделить суточную пероральную дозу препарата на два приема (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из контурной упаковки. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (предпочтительно водой).

Для достижения максимальной абсорбции капсулы следует принимать на пустой желудок (натощак) или, как минимум, за 1 ч или 2-3 ч после приема пищи.

Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.

Рекомендации по дозировке

Трансплантация печени

Первичная иммуносупрессия-взрослые

Пероральную терапию Прографом® следует начинать с дозы 0.10–0.20 мг/кг/день, вводимой двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Введение препарата следует начинать примерно через 12 часов после завершения хирургической операции.

Если клиническое состояние пациента не позволяет осуществлять пероральное введение доз, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0.01-0.05мг/кг/сутки, вводя лекарство в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия – дети

Начальную пероральную дозу, равную 0.30 мг/кг/день, следует вводить двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет осуществлять пероральное введение доз, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0.05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24 часовой-инфузии.

Поддерживающая терапия – взрослые и дети

В пострансплантационном периоде дозы Прографа® обычно снижают под контролем концентрации препарата в крови. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупресивной терапии, оставив Програф в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и возникнет потребность в коррекции дозировки препарата.

Лечение отторжения - взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа под контролем концентрации крови в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, сможет потребоваться снижение дозы Прографа® в пределах минимальных концентрации препарата в крови.

При переводе пациентов на терапию Прографом® лечение Прографом® должно начинаться с пероральной дозы, рекомендуются такие же начальные дозировки как для первичной иммуносупрессии. Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® смотрите руководство в конце данного раздела «Коррекция дозировки препарата у особых популяции пациентов».

Трансплантация почки

Первичная иммуносупрессия – взрослые

Пероральную терапию Прографом® следует начинать с дозы 0.20-0.30 мг/кг/день, вводимой двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Введение препарата следует начинать в ближайшие 24 часа после завершения хирургической операции.

Если клиническое состояние пациента не позволяет осуществлять пероральное введение доз, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0.05-0.10 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия – дети

Начальную пероральную дозу, равную 0.30 мг/кг/день, следует вводить двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента исключает возможность перорального введения препарата, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0.075-0.100 мг/кг/сутки в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Поддерживающая терапия – взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы Прографа® обычно снижают. В некоторых случаях появляется возможность отменить сопутствующие иммунодепрессанты, оставив Програф® в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозировки препарата.

Лечение реакции отторжения - взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа® под контролем концентрации препарата в крови в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы Прографа® до минимальных контролируемых концентраций в крови.

При переводе пациентов на терапию Прографом® лечение должно начинаться с пероральной дозы, рекомендованной для использования с целью первичной иммуносупрессии. Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® смотрите руководство в конце данного раздела «Коррекция дозировки препарата у особых популяции пациентов».

Трансплантация сердца

Первичная иммуносупрессия – взрослые

Програф® может применяться в сочетании с индукцией антителами (с учетом отсроченного начала терапии Прографом®) или без назначения антител у клинически стабильных больных. В случае ранее произошедшей индукции антител, пероральную терапию Прографом® следует начинать с дозы 0.075 мг/кг/день, вводимой двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Введение препарата следует начинать в ближайшие 5 дней после завершения хирургической операции, сразу же после стабилизации клинического состояния пациента. Если клиническое состояние пациента не позволяет осуществлять пероральное введение доз, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0.01-0.02 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с микофенолят мофетилом и кортикостероидами или сиролимусом и кортикостероидами.

Первичная иммуносупрессия – дети

Програф® применяется у детей с трансплантатом сердца как при наличии, так и при отсутствии индукции антител.

Пероральная терапия должна быть начата с дозы 0.30 мг/кг/день, и первая пероральная доза должна быть введена через 8-12 часов после прерывания внутривенной терапии.

Если введение Прографа® начинают перорально при наличии индукции антител, то рекомендуемая начальная доза составляет 0.10-0.30 мг/кг/день, и введение осуществляют двумя раздельными дозами (например, утром и вечером).

Поддерживающая терапия – взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы Прографа® обычно снижают до минимальных контролируемых концентраций в крови. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозировки препарата.

Лечение реакции отторжения - взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа® контролируемых определением концентрации в крови в сочетании с дополнительной терапией кортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

При переводе детей на терапию Прографом® исходную дозу препарата 0,15мг/кг/сут следует разделить на два приема (утром и вечером).

При переводе детей на терапию Прографом® исходную дозу препарата 0,2-0,3 мг/кг/сут следует также разделить на два приема (утром и вечером).

Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® смотрите руководство в конце данного раздела «Коррекция дозировки препарата у особых популяций пациентов».

Коррекция дозировки у особых популяций пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью: пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозировок ориентированное на показатели концентрации препарата в крови для того, чтобы поддерживать минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых величин.

Пациенты с почечной недостаточностью: коррекция дозировки препарата не требуется. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательное контролирование функции почек (в том числе концентрации креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).

Дети: для достижения необходимых уровней препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Пожилые пациенты: в настоящее время отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы препарата для пожилых пациентов.

Перевод с терапии циклоспорином: Одновременное применение циклоспорина и Прографа® может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию Прографом®. Лечение Прографом® следует начинать после оценки концентрации циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Применение Прографа® следует отложить, если в крови больного уровень циклоспорина превышает стандартно допустимые показатели. Препарат назначается через 12-24 часа после отмены циклоспорина. После перевода необходимо продолжать мониторинг уровня циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.

Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в крови.

Выбор дозы препарата должен основываться на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного больного. С целью оптимизации дозирования препарата используется определение концентрации такролимуса в крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА).

В послеоперационном периоде важно контролировать минимальный уровень такролимуса в крови. При пероральном введении препарата его минимальный уровень в крови следует определять примерно через 12 часов после введения дозы, непосредственно перед введением очередной дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови зависит от клинических потребностей. Так как Програф® является препаратом с низким уровнем клиренса, коррекция режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровня препарата в крови станут заметными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Минимальные уровни такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы Прографа® или изменения схемы иммуносупрессии, пути введения, а также после совместного применения с препаратами, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови.

Анализ данных клинических исследований показал, что успешное лечение большинства пациентов может обеспечиваться при поддержании минимальной концентрации такролимуса в крови на уровне ниже 20 нг/мл. При интерпретировании данных об уровне такролимуса в цельной крови необходимо учитывать клиническое состояние пациента.

В клинической практике минимальный уровень препарата в цельной крови в раннем посттрансплантационном периоде у реципиентов трансплантата печени обычно составляет от 5 до 20 нг/мл, а у реципиентов трансплантата почки или сердца – от 10 до 20 нг/мл. У реципиентов трансплантата печени, почки или сердца концентрация препарата в крови в период поддерживающей терапии обычно составляет от 5 до 15 нг/мл.

Побочные действия

Очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000, в том числе единичные случаи).

Очень часто

- артериальная гипертензия

- тошнота, диарея

- нарушение функции почек (например, повышение уровня креатинина в сыворотке крови)

- гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия

- тремор, головная боль, бессонница

Часто

- нарушения коронарного кровообращения, тахикардия

- анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, аномальные показатели анализа эритроцитов, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита

- первичная дисфункция трансплантата

В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Имеются сообщения, что некоторые из таких случаев ассоциировались с отторжением трансплантата (оценить частоту встречаемости по доступным данным не представляется возможным).

- судороги, нарушения сознания, парестезии, дизестезии, периферическая нейропатия, головокружение, нарушение письма

- одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит

- воспалительные заболевания желудочного-кишечного тракта, язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, рвота, запоры, метеоризм, чувство вздутия и распирания в животе, жидкий стул

- кровотечение, тромбоэмболические и ишемические явления, периферические сосудистые расстройства, сосудистые гипотензивные расстройства

- астенические состояния, лихорадочные состояния, отек, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела

- аллергические и анафилактоидные реакции

- гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипергидратация, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие электролитные нарушения

- артралгия, мышечные судороги, боли в конечностях, боли в спине

- зуд, сыпь, облысение, угри, повышенное потоотделение

- симптомы тревоги, спутанность сознания и нарушение ориентировки, депрессия, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, кошмарные сновидения, галлюцинации, психические расстройства

- почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, канальцевый некроз почек, токсическая нефропатия, мочевой синдром, симптомы нарушений со стороны мочевого пузыря и уретры

- неясность зрения, фотофобия, нарушения зрения

- шум в ушах

- повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, патологические изменения функциональных печеночных тестов, холестаз и желтуха, повреждение клеток печени и гепатит, холангит

Нечасто

- желудочковые аритмии, остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, патологические показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений

- инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, шок

- дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия

- коагулопатия, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения

- кома, кровоизлияния в ЦНС и инсульты, паралич и парез, энцефалопатия, амнезия, нарушения речи и артикуляции

- психотические расстройства

- полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, непереносимость высоких или низких температур, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ощущение нездоровья, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела

- анурия, гемолитический уремический синдром

- дерматит, фоточувствительность

- одышка, паренхимальные легочные нарушения, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит

- катаракта

- снижение слуха

- суставные расстройства

- дисменорея и маточное кровотечение

- дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, астма

- паралитическая непроходимость кишечника, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка

Редко

- перикардиальный выпот

- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия

- токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)

- гирсутизм

- снижение подвижности тела

- повышение мышечного тонуса

- слепота

- нейросенсорная глухота

- жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, язва

- тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен

- острый респираторный дистресс-синдром

- частичная кишечная непроходимость, псевдокисты поджелудочной железы

Очень редко

- нарушение показателей эхокардиограммы, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, нарушение ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия)

- синдром Стивенса-Джонсона

- увеличение массы жировой ткани

- миастения

- нарушения слуха

- печеночная недостаточность, стеноз печеночных протоков

- нефропатия, геморрагический цистит

Единичные случаи

- парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия

- развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в том

числе развитие вирус Эпштейн-Барра-ассоциированных (ЕBV) лимфопроли

феративных заболеваний и рака кожи

- риск развития локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных)

- прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с JC-вирусом

Как и при применении других потенциальных иммуносупрессивных препаратов, у пациентов, получавших Програф®, отмечено развитие ЕВV лимфопролиферативных нарушений. У больных, которых перевели на терапию Прографом®, это может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. Пациентам, которых перевели на терапию Прографом®, запрещено сопутствующее применение антилимфоцетарной терапии. У детей в возрасте до 2 лет ЕВV-серонегативных отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (у этой группы больных до начала применения Прографа® необходимо серологическое определение вируса ЕВV –вируса).

Противопоказания

- гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам

- гиперчувствительность к вспомогательным компонентам препарата

Лекарственные взаимодействия

Фармакокинетические взаимодействия

Такролимус, находящийся в системном кровотоке, метаболизируется печеночным цитохромом CYP3A4. При пероральном приеме такролимус также подвергается метаболизму в системе кишечного цитохрома CYP3A4.

Сопутствующее применение лекарственных или растительных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и, таким образом, снизить или повысить уровни такролимуса в крови.

Для поддержания адекватной и постоянной экспозиции такролимуса при одновременном назначении с препаратами, способными менять активность CYP3A4 или оказывать другое влияние на фармакокинетику такролимуса, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, скорректировать дозу или отменить препарат. Также следует контролировать интервал QT (с помощью электрокардиографии), почечную функцию и возможные побочные эффекты.

Совместное применение такролимуса с препаратами, которые метаболизируются CYP3A4 зависимыми путями, может повлиять на метаболизм этих лекарств (например, кортизон, тестостерон).

Следует учесть возможные взаимодействия с другими лекарствами, которые обладают высокой активностью к белкам крови (например, НПBС, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты) в связи с чем корректировать дозировку на фоне контроля концентраций Прографа® в крови.

Ингибиторы метаболизма

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие лекарственные средства:

- противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол)

- макролидные антибиотики (эритромицин)

- ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир, нелфинавир, саквинавир)

- ингибиторы протеаз вируса гепатита С (например, телапревир, боцепревир)

При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться снижение доз такролимуса почти у всех больных.

Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении препаратов такролимуса с препаратами:

- нифедипин, никардипин, верапамил, амиодарон, клотримазол, кларитромицин, джозамицин, даназол, этинилэстрадиол, омепразол, дилтиазем, нефазодон и (китайские) растительные средства, содержащие экстракты лимонника клиновиднопыльникового (Schisandra sphenanthera).

В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, (триацетил) олеандомицин.

Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.

Фармакодинамические взаимодействия

Сопутствующее применение такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может повысить уровень токсичности (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомераза II рода), ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир или ацикловир).

Так как лечение такролимусом может сопровождаться развитием гиперкалиемии, или может усилить ранее существующую гиперкалиемию, следует избегать:

- избыточного применения калия

- применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен, или спиронолактон).

Индукторы метаболизма

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие препараты: рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum). При одновременном назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться увеличение доз препарата Програф® почти у всех больных.

Клинически значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом.

Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови.

Наблюдалось усиление нефротоксичности после применения совместно с такролимусом:

- амфотерицина В, ибупрофена

Такролимус повышает уровень фенитоина в крови.

Показано, что период полувыведения циклоспорина повышался при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, могут развиться синергетические/аддитивные эффекты. По этим причинам

Не рекомендуется

-комбинированное применение циклоспорина и такролимуса при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин.

Взаимодействие с пищей

Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP3A4.

Так как такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.

Данные о взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется.

Другие взаимодействия

В ходе применения такролимуса, вакцины могут обладать меньшей эффективностью, и следует избегать введения живых аттенуированных вакцин.

Связывание с белками

Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с лекарственными средствами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (нестероидные противовоспалительные средства, пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические средства).

Потенциальные взаимодействия

Вещества, ингибирующие систему цитохрома P-450 3A.

Следующие вещества можно рассматривать как потенциальные ингибиторы метаболизма: бромкриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, порэтидрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил) олеандомицин и верапамил.

Вещества, индуцирующие систему цитохрома P-450 3A.

Карбамазепин, метамизол и изониазид индуцируют цитохром P-450 3A.

Ингбирование такролимусом метаболизма, опосредованного системой цитохрома P-450 3A, других веществ

В щелочной среде такролимус нестабилен. Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий, 5 мг\мл Прографа, с другими лекарственными средствами, которые существенно подщелачивают раствор (например, ацикловир, ганцикловир).

Несовместимость

Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ).

Пробирки, шприцы и другое оборудование, используемое при приготовлении суспензии из капсул препарата Програф®, не должны содержать ПВХ.

Особые указания

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический и офтальмологический статус, уровень глюкозы в крови натощак, концентрацию электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, параметры крови, показатели коагуляции и уровней белков в плазме крови.

В практике наблюдались ошибки в применении лекарственных средств такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Это приводило к серьезным нежелательным явлениям, включая отторжение трансплантата или другим побочным эффектам, которые могли быть следствием гипо- или гипериммуносупрессии, возникшей в результате клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациента следует вести на одной из лекарственных форм такролимуса с соответствующим режимом дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии.

При одновременном назначении с такролимусом других препаратов, особенно сильных ингибиторов CYP3A4 (например, телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин) - концентрация в крови такролимуса должна мониторироваться с целью своевременной коррекции дозы.

В связи с опасностью взаимодействий, приводящих к снижению концентрации такролимуса в крови и уменьшению его клинического эффекта, в период применения Прографа® не следует использовать растительные препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), другие растительные препараты.

Во время эпизодов диареи рекомендуется осуществление дополнительного контроля уровней такролимуса в крови, поскольку в периоды диареи концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться.

Такролимус не следует применять в сочетании с циклоспорином; кроме того, такролимус следует с осторожностью вводить пациентам, раннее получавшим циклоспорин.

В редких случаях отмечалось развитие гипертрофии желудочков или межжелудочковой перегородки, о которой сообщалось как о кардиомиопатии. Большинство этих случаев были обратимыми и возникали преимущественно у детей, у которых минимальная концентрация такролимуса в крови была гораздо выше рекомендуемого максимального уровня данного препарата. Другие выявленные факторы, повышающие риск возникновения данных клинических изменений, включали в себя наличие раннее диагностированного заболевания сердца, применение кортикостероидов, гипертензии, нарушения функции печени и почек, инфекции, гипергидратации и отеки. В связи с этим, пациенты группы высокого риска (особенно дети младшего возраста и пациенты, получающие значительную иммуносупрессорную терапию) нуждаются в осуществлении динамического контроля перед трансплантацией и после нее (например, проведение исходного обследования, а также обследование на этапах 3 месяцев и 9-12 месяцев) с использованием таких процедур как эхокардиография или ЭКГ. В случае развития отклонений от нормы должен быть рассмотрен вопрос о снижении дозы Прографа® или переходе на использование другого иммуносупрессорного препарата. Такролимус может вызывать удлинение интервала QT и нарушение ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия). Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с предполагаемым или диагностированным врожденным или приобретенным синдромом удлиненного интервала QT, а так же больных, получающих препараты, удлиняющие интервал QT, вызывающие электролитные нарушения или увеличивающие концентрации (экспозицию) такролимуса в крови.

Следует также уделять внимание больным с факторами риска удлинения интервала QT, включая больных с эпизодами удлинения интервала QT в индивидуальном или семейном анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и электролитными нарушениями.

Прободение желудочно-кишечного тракта отмечалось у больных, лечившихся такролимусом. Так как прободение желудочно-кишечного тракта представляет собой значимое с медицинской точки зрения событие, которое может привести к серьезному или жизнеугрожающему состоянию, после возникновения признаков или симптомов прободения необходимо незамедлительно начать лечебные мероприятия.

Имеются сообщения о том, что у пациентов, получающих лечение Прографом®, развиваются лимопролиферативные расстройства, связанные с вирусом Энштейна-Барр (EBV). При одновременном применении такролимуса с антилимфоцитарными антителами (например, даклизумаб, базиликсимаб) риск лимопролиферативных расстройств повышается. Пациенты, переключившиеся на лечение Прографом®, не должны получать сопутствующую антилимфоцитарную терапию. Сообщалось, что дети младше 2-х лет с отрицательным результатом теста на капсидный антиген EBV (EBV-VCA) имеют повышенный риск развития лимфопролиферативных расстройств. В связи с этим, перед началом лечения пациентов этой группы Прографом® необходимо выполнять серологический тест на EBV-VCA. В период лечения рекомендуется осуществлять тщательный контроль с использованием ПЦР на EBV. Положительный результат теста EBV-VCA может сохраняться месяцами и сам по себе не свидетельствует о наличии лимфопролиферативного заболевания или лимфомы.

Имеются сообщения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ; PRES) у пациентов, получающих лечение такролимусом. В случае появления симптомов СОЗЭ (например, головных болей, изменения психического состояния, эпилептических припадков и нарушений зрения) у пациента, получающего лечение такролимусом, должно быть проведено радиологическое исследование (например, МРТ). В случае выявления СОЗЭ рекомендуется обеспечение адекватного контроля артериального давления и немедленное прерывание системного введения такролимуса. После принятия адекватных мер большинство пациентов полностью выздоравливают.

Пациенты, получающие лечение иммунодепрессантами, в том числе Прографом®, подвержены повышенному риску инфекций, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами (бактериальными, грибковыми, вирусными и протозойными). К этим заболеваниям относятся нефропатия, связанная с вирусом ВК, и прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ; РМL), связанная с вирусом JC. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным последствиям и смертельному исходу; врачи должны рассматривать вопрос о возможном развитии данных инфекцй у пациентов, демонстрирующих ухудшение функций почек или наличие неврологических симптомов.

Были зарегистрированы случаи парциальной красноклеточной аплазии костного мозга (ПККА) у пациентов, получавших такролимус. У всех пациентов были отмечены факторы риска ПККА, такие как наличие парвовирус В19 инфекции, заболевания или проведение сопутствующей терапии, связанные с возможностью развития ППКА.

Как и при использовании других иммуносупрессивных агентов, в связи с риском развития злокачественных опухолей кожи необходимо ограничивать воздействия на пациентов солнечного и ультрафиолетового света за счет ношения защитной одежды и использования солнцезащитных кремов с высоким фактором защиты. Как и при использовании других мощных иммуносупрессорных соединений, риск развития вторичного рака не известен.

Поскольку капсулы Програф содержат лактозу, с особой осторожностью их следует применять у пациентов с редко встречающимися наследственными нарушениями – непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы/галактозы.

Беременность и лактация

Так как такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделить решению о мерах по защите от беременности.

Так как безопасность применения Прографа® у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать этот препарат беременным женщинам за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.

Результаты исследований с участием людей показывают, что препарат может проникать через плаценту. Отдельные данные о применении такролимуса у трансплантированных больных свидетельствуют об отсутствии более высокого риска негативного влияния препарата на течение и исходы беременности по сравнению с другими иммунодепрессантами. Имеются сообщения о спонтанных абортах. Другие эпидемиологические данные по данному вопросу отсутствуют. Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, препарат принимают в период беременности только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и только в тех случаях, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на почечную функцию). Имеются сообщения о преждевременных (< 37 недель) родах (66 из 123 (53,7%) новорожденных, большинство новорожденных имели нормальную для их гестационного возраста массу тела), а также случаях спонтанно разрешившейся гиперкалиемии у новорожденных (8 из 111 (7,2%) новорожденных).

У крыс и кроликов такролимус оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие в дозах, которые были очень токсичны для материнского организма. При использовании токсических доз такролимуса у самок крыс наблюдалось нарушение репродуктивной функции, включая роды, а у потомства снижение веса при рождении, снижение жизнеспособности и задержка роста.

Лактация

В исследованиях на человеке было показано, что такролимус экскретируется в грудное молоко. В связи с невозможностью исключения неблагоприятных воздействий на новорожденного, женщинам, принимающим Програф® , следует воздержаться от кормления грудью.

Особенности влияния лекарственного препарата на способность водить автомобиль и управлять механизмами

Такролимус может вызвать визуальные и неврологические нарушения. Данные пациенты не должны водить автомобиль или работать с механизмами. Это воздействие может усиливаться при одновременном приеме Прографа® с алкоголем.

Передозировка

Симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови и повышение сывороточной концентрации креатинина и повышение аланинаминотрансферазы.

Лечение

Специфический антидот к Прографу® отсутствует. Если развилась передозировка необходимо принять меры купирования и проводить симптоматическое лечение.

В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени, ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективен. У отдельных больных с очень высокими уровнями препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, понижая токсические концентрации лекарства.

Форма выпуска и упаковка

Капсулы 0,5 мг, 1 мг, 5мг

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки повинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 5 контурных упаковок вместе с пакетиком, содержащим 1 г силикагеля, помещают в запаянный алюминиевый пакет.

По 1 пакетику вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить в сухом месте, при температуре не выше 25 0С, в оригинальной упаковке.

После вскрытия запаянного алюминиевого пакета капсулы хранить при температуре не выше 25 0С в течение 1 года

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять препарат по истечении срока хранения, указанного на упаковке!

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

«Астеллас Ирланд. Ко. Лтд», Ирландия

Киллорглин, округ Керри, Ирландия

Владелец регистрационного удостоверения

«Астеллас Фарма Юроп Б.В.», Нидерланды

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции

Представительство Компании «Астеллас Фарма Юроп Б.В.» в РК

050059, г. Алматы, пр. Аль-Фараби 15, ПФЦ «Нурлы Тау»,

здание 4 В, офис № 20

Тел./Факс: +7 (727) 311 – 19 - 90

Прикрепленные файлы

700554621477977070_ru.doc 153.5 кб
466488161477978239_kz.doc 175.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники