Войти

Олисио® Симепревир

Производитель: Янссен-Силаг С.п.А.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Симепревир
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№021212
Дата регистрации: 25.02.2015 - 25.02.2020

Инструкция

Торговое название

Олисио®

Международное непатентованное название

Симепревир

Лекарственная форма

Капсулы 150 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество – симепревир натрия 154,40 мг (эквивалентно симепревиру 150,0 мг),

вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат,

капсула: титана диоксид (Е 171), желатин,

состав краски для надписи: шеллак, железа оксид черный (E 172), н-бутиловый спирт, 2-пропанол, аммиака раствор 28 %, пропиленгликоль (Е 1520).

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Симепревир.

Код АТХ J05AE14

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства симепревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и у взрослых пациентов, инфицированных вирусом гепатита C. Уровень симепревира в плазме (AUC) у инфицированных вирусом гепатита C пациентов в 2-3 раза превышал соответствующие значения у здоровых добровольцев. Значения Cmax и AUC симепревира в плазме при совместном применении с пегинтерфероном альфа и рибавирином и при монотерапии симепревиром были схожи.

Абсорбция

Средняя абсолютная биодоступность симепревира, соответствующая одной пероральной дозе 150 мг симепревира, поступившей с пищей, составляет 62%. Максимальная концентрация в плазме (Cmax), как правило, достигается в период от 4 до 6 часов после принятия дозы.

По результатам экспериментов in vitro с клетками толстого кишечника человека (Сасо-2) симепревир является субстратом P-гликопротеина.

Влияние пищи на абсорбцию

Прием симепревира во время еды у здоровых добровольцев повышал относительную биодоступность (AUC) на 61% после высококалорийного завтрака с высоким содержанием жиров (928 ккал) и на 69% - после завтрака с нормальной калорийностью (533 ккал), при этом наблюдалось увеличение времени всасывания на 1 и 1,5 часа соответственно.

Распределение

Симепревир хорошо связывается с белками плазмы (> 99,9%), в основном с альбумином и, в меньшей степени, с альфа-1-кислым гликопротеином. Связывание с белками плазмы почти не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Метаболизм

Симепревир метаболизируется в печени. По результатам исследований in vitro на микросомах печени человека симепревир преимущественно подвергается окислительному метаболизму при помощи изофермента CYP3A4 печени. Также невозможно исключить участие изоферментов CYP2C8 и CYP2C19.

Умеренные или сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 значительно повышают концентрацию симепревира в плазме, умеренные или сильные индукторы изофермента CYP3A4 значительно понижают концентрацию симепревира в плазме. В исследованиях in vitro симепревир не индуцирует CYP1A2 или CYP3A4. Симепревир не является клинически значимым ингибитором активности изофермента катепсина А.

Эксперименты in vitro показали, что симепревир является субстратом для переносчиков лекарственных средств Р-гликопротеина (P-gp), MRP2, OATP1B1/3, OATP2B1. Симепревир ингибирует переносчики поглощения OATP1B1/3 и NTCP и эффлюксные переносчики P-gp/MDR1, MRP2, BCRP и BSEP. OATP1B1/3 и MRP2 участвуют в транспорте билирубина через мембрану гепатоцитов. В экспериментах in vitro симепревир не ингибирует OCT2.

После однократного приема внутрь 14C-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев большая часть радиоактивного вещества в плазме (до 98%) представляла собой неизмененный препарат, и лишь незначительная часть представляла собой метаболиты (ни один из которых не являлся значимым метаболитом). Идентифицированные в кале метаболиты образовывались в результате окисления макроциклической или ароматической группы или обеих групп, а также в результате O-диметилирования с последующим окислением.

Выведение

Выведение симепревира происходит с желчью. Почки играют незначительную роль в выведении препарата. После однократного приема внутрь 14C-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев в среднем 91% радиоактивных веществ выделялся через кишечник, <1% принятой дозы выделилось почками. Неизмененный симепревир в кале составлял в среднем 31% от принятой дозы.

Период полувыведения симепревира при приеме в дозе 200 мг у здоровых добровольцев составлял 10-13 ч, а у пациентов, инфицированных вирусом гепатита C – 41 ч.

Линейность/нелинейность

Значения Cmax в плазме и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) после многократного приема препарата в дозах от 75 мг до 200 мг 1 раз в сутки увеличивались с опережением прямой дозопропор-циональности; после многократного приема препарата наблюдалось его накопление. Равновесное состояние достигалось после 7 дней приема 1 раз в сутки.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Имеются ограниченные данные по применению симепревира у пациентов старше 65 лет. Возраст (18-73 лет) не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику симепревира, основанную на популяционном фармакокинетическом анализе (n = 21, возраст старше 65 лет) пациентов, инфицированных ВГС, получавших симепревир. Коррекции дозы симепревира для пожилых пациентов не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек

Выведение симепревира почками незначительно. По сравнению с пациентами без хронического гепатита С с нормальной функцией почек (классифицируемой с использованием формулы Модификации диеты при заболеваниях почек [MDRD] для расчета скорости клубочковой фильтрации; расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥ 80 мл/мин), средние значения AUC симепревира в равновесном состоянии у пациентов без хронического гепатита С и с нарушением функции почек тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин) были на 62% выше. На основании изученных и ожидаемых изменений концентрации симепревира в плазме крови, не требуется коррекции дозы препарата Олисио® у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени. Эффективность и безопасность препарата Олисио® не изучена у пациентов с хроническим гепатитом С с нарушением функции почек тяжелой степени или с терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, которым требуется гемодиализ.

По результатам популяционного анализа фармакокинетики у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени, при терапии лекарственным препаратом Олисио® в дозе 150 мг 1 раз в сутки, клиренс креатинина не влиял на параметры фармакокинетики симепревира. Таким образом, клинически значимого влияния нарушения функции почек легкой или средней степени на уровень симепревира не ожидается. Поскольку симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы, выведение значимого количества данного препарата посредством гемодиализа маловероятно.

Информация по терапии пегинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с нарушением функции почек приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Пациенты с нарушением функции печени

Симепревир, в основном, метаболизируется в печени.

Содержание симепревира в плазме пациентов, инфицированных ВГС, было примерно в 2-3 раза выше по сравнению с наблюдаемым у здоровых пациентов.

По сравнению со здоровыми людьми с нормальной функцией печени, средняя концентрация под кривой (AUC) симепревира была в 2,4 раза выше у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью, не инфицированных ВГС (класс B по Чайлд-Пью) и в 5,2 раза выше у пациентов, инфицированных ВГС, с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью).

Коррекции дозы симепревира не требуется у пациентов со слабой и умеренной печёночной недостаточностью; рекомендации относительно дозирования для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) отсутствуют. Безопасность и эффективность симепревира не изучена у пациентов, инфицированных ВГС с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (Класс В или С по Чайлд-Пью), поэтому при применении препарата у таких пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность.

Для получения информации о возможности использования сочетаний симепревира и лекарственных средств у пациентов с печеночной недостаточностью следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата.

Пол

Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ пациентов, инфицированных ВГС, получавших симепревир в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином, не выявил клинически значимого изменения фармакокинетики симепревира в зависимости от принадлежности к полу.

Масса тела

Коррекции дозы в зависимости от массы тела или индекса массы тела не требуется. Эти характеристики не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику симепревира на основе популяционного фармакокинетического анализа пациентов, инфицированных ВГС, получавших симепревир в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином.

Расовая принадлежность

Коррекции дозы по признаку расовой принадлежности не требуется.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа симепревира были сопоставимы между пациентами, инфицированными ВГС, европеоидной и негроидной рас, получавших симепревир в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином.

В исследованиях III фазы проведенных в Китае и Южной Корее, у пациентов, инфицированных ВГС среднее содержание симепревира в плазме было в 2,1 раза выше, чем у неазиатских пациентов в объединенной популяции фазы 3.

Коррекции дозы в зависимости от расы не требуется.

Пациенты ко-инфицированные ВИЧ-1

Фармакокинетические параметры симепревира были сопоставимы между пациентами с ВГС 1 генотипа с ко-инфекцией ВИЧ-1 или без него.

Дети

Фармакокинетика симепревира у детей младше 18 лет не исследовалась.

Фармакодинамика

Механизм действия

Симепревир является ингибитором протеазы вируса гепатита C NS3/4A, играющей ключевую роль в репликации вируса. По результатам биохимического анализа крови, симепревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита C генотипов 1a и 1b NS3/4A с медианой значений Ki 0,5 и 1,4 нмоль/л, соответственно.

Противовирусная активность in vitro

Средние значения симепревира EC50 и EC90 против генотипа ВГС 1b репликон составляли 9,4 нМ (7,05 нг/мл) и 19 нМ (14,25 нг/мл), соответственно. Химерные репликоны, несущие последовательности NS3, полученные из изоэлектрической точки ВГС для пациентов, не получавших предварительное лечение, с генотипом 1a и генотипом 1b показали среднюю кратность изменения (КИ) для значений симепревира EC50 1,4 (N=78) и 0,4 (N=59) по сравнению со ссылкой на репликон генотипа 1b, соответственно. У штаммов с генотипами 1a и 1b с исходным полиморфизмом Q80K симепревир приводил к средним значениям КИ EC50 11 (N=33) и 8,4 (N=2), соответственно. Средние значения КИ для симепревира против исходных штаммов 2 генотипа, 3 генотипа и 4 генотипа, полученные в результате исследований, составляли 25 (N=4), 1,014 (N=2) и 0,3 (N=8), соответственно. Присутствие 50% сыворотки крови уменьшало репликоновую активность симепревира в 2,4 раза. Комбинация симепревира с интерфероном, рибавирином, ингибиторами NS5A или NS5B приводила in vitro к аддитивным или синергистическим эффектам.

Противовирусная активность in vivo

Данные о краткосрочной монотерапии симепревиром, полученные в исследованиях C201 (генотип 1) и C202 (генотип 2, 3, 4, 5 и 6) у пациентов, принимавших симепревир 200 мг раз в сутки ежедневно в течение 7 дней, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Противовирусная активность монотерапии симепревиром, 200 мг (исследования C201 и C202)

Генотип

Средние (SE) изменения в РНК ВГС на 7/8 день (log10 МЕ/мл )

Генотип 1 (N=9)

-4,18 (0,158)

Генотип 2 (N=6)

-2,73 (0,71)

Генотип 3 (N=8)

-0,04 (0,23)

Генотип 4 (N=8)

-3,52 (0,43)

Генотип 5 (N=7)

-2,19 (0,39)

Генотип 6 (N=8)

-4,35 (0,29)

Резистентность в культуре клеток

Резистентность к симепревиру характеризовалась для клеток, содержащих репликоны ВГС 1a и 1b генотипов. 96% репликонов 1 генотипа, селекционированных относительно симепревира, несли одну или многократные замены аминокислоты в положениях 43, 80, 155, 156 протеазы NS3, и/или 168, с заменами в положении D168 NS3, наблюдаемыми наиболее часто (78%). Кроме того, резистентность к симепревиру была оценена в исследовании репликонов ВГС 1a и 1b генотипов, с использованием направленных мутантов и переноса химерных репликонов.

Последовательности NS3 получены из клинических штаммов. В исследованиях in vitro замена аминокислот NS3 в положениях 43, 80, 122, 155, 156 и 168 уменьшала активность симепревира. Другие замены в in vitro исследованиях, такие как D168V или A и R155K, обычно ассоциировались со значительным снижением восприимчивости к симепревиру (кратность изменения (КИ) для EC50 >50), тогда как другие замены в in vitro исследованиях, такие как Q80K или R, S122R и D168E показали резистентность низкого уровня (КИ для EC50 между 2 и 50). Другие замены, такие как Q80G или L, S122G, N или T не снижали активность симепревира (КИ для EC50 ≤2). In vitrо замены аминокислот NS3 в положениях 80, 122, 155, и/или 168 ассоциировались с низким уровнем резистентности к симепревиру, при появлении одной отдельной замены и снижением активности симепревира более чем в 50 раз при комбинации нескольких замен.

Резистентность в клинических исследованиях

В объединенном анализе данных, полученных в ходе клинических исследований 2 и 3 фазы (исследования С2015, С206, C208, C216, HPC3007), у пациентов, получавших симепревир в дозе 150 мг в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином, которые не достигли УВО (устойчивого вирусного ответа)возникали аминокислотные замены в NS3 положениях 80, 122, 155 и/или 168, наблюдали у 180 из 197 (91%) пациентов. В указанных положениях чаще всего отмечались D168V и R155K замены, в том числе и в комбинации с другими мутациями (таблица 2). У пациентов с HCV-генотипом 1a выявляли преимущественно аминокислотную замену R155K, как отдельную, так и в сочетании с аминокислотными заменами в NS3 положениях 80, 122 и/или 168, в то время как, у пациентов с HCV-генотипом 1b чаще всего наблюдали D168V замену (таблица 2). У пациентов с HCV-генотипом 1а с аминокислотной заменой Q80K на исходном уровне при неэффективности лечения чаще всего обнаруживали R155K замену.

Таблица 2. Аминокислотные замены, возникшие во время лечения в объединенных исследованиях 2 и 3 фазы: у пациентов, не достигших УВО, получавших симепревир 150 мг, в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином.

Развившиеся аминокислотные замены в NS3

Все варианты HCV-генотипа

N=197

% (n)

Генотип 1а1

N=116

% (n)

Генотип 1b

N=81

% (n)

Любая замена в NS3 положениях 43, 80, 122, 155, 156 или 1682

91,4% (180)

94,8% (110)

86,4% (70)

D168E

15,7% (31)

14,7% (17)

17,3% (14)

D168V

31,0% (61)

10,3% (12)

60,5% (49)

Q80R5

7,6% (15)

4,3% (5)

12,3% (10)

R155K

45,2% (89)

76,7% (89)

0% (0)

Q80X+D168X4

8,1% (16)

4,3% (5)

13,6% (11)

R155X+D168X4

9,1% (18)

12,9% (15)

3,7% (3)

Q80K3, S122A/G/I/T3, S122R, R155Q3, D168A, D168F3, D168H, D168T, I170T5

Менее 10%

Менее 10%

Менее 10%

1 Может включать несколько пациентов, инфицированных не 1а/1b HCV-генотипом.

2 Отдельно или в комбинации с другими заменами (включая смешанные).

3 Замены наблюдали только в комбинациях с другими новыми заменами, одной и более, в NS3 положениях 80, 122, 125 и/или 168.

4 Пациенты с этими комбинациями также включены в другие строки, представляющие отдельные замены. «Х» представляет собой несколько аминокислот. Другие двойные или тройные мутации наблюдали с более низкой частотой.

5 У двух пациентов возникла единичная замена I170T.

Примечание: замены в NS3 положениях 43 и 156, которые сопровождались снижением активности симепревира in vitro, не наблюдали в случаях неэффективности лечения.

В исследовании HPC2002 у пациентов, инфицированных генотипом 1, которые получали симепревир в сочетании с софосбувиром, с рибавирином или без него, у 5 (83%) из 6 пациентов с рецидивом, наблюдались развившиеся аминокислотные замены R155K или D168E. Новых аминокислотных замен, связанных с резистентностью к софосбувиру отмечено не было.

Устойчивость аминокислотных замен, связанных с резистентностью

Устойчивость аминокислотных замен NS3, вызывающих резистентность к симепревиру, оценивалась после неудачи лечения. В сводных данных клинических исследований 2 и 3 фазы, у пациентов, получавших симепревир в дозе 150 мг в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином варианты резистентности, которые возникли после начала лечения симепревиром, не обнаруживались уже на 28 неделе (медиана периода наблюдения в диапазоне 0-70 недель) у 90 (50%) из 180 пациентов. У 32 (67%) из 48 пациентов с новой единичной заменой D168V и у 34 (52%) из 66 пациентов с новой единичной заменой R155K соответствующие новые варианты к моменту завершения исследований не отмечались. По данным проводимого в настоящее время долгосрочного обсервационного исследования (исследование HPC3002) с участием пациентов, не достигших УВО, получая симепревир в предшествующем исследовании 2 фазы, установлено, что у 70% (16/23) из этих пациентов новые мутации не обнаруживались уже на 88 неделе (медиана периода наблюдения в диапазоне 47-147 недель ). Клиническое влияние впервые возникших или существующих замен, связанных с резистентностью к симепревиру, при долгосрочном наблюдении не наблюдалось.

Перекрестная резистентность

Некоторые из аминокислотных замен NS3, которые возникли после начала лечения, и которые обнаружили у пациентов, получавших симепревир и не достигших УВО в клинических исследованиях (например, R155K), приводили к снижению анти-HCV-активности телапревира, боцепревира и других NS3/4A ингибиторов протеаз. Не установлено влияние предварительного приема симепревира у пациентов, не достигших УВО, на эффективность последующих схем лечения HCV на основе NS3/4A ингибиторов протеаз. Отсутствуют клинические данные об эффективности симепревира у пациентов, ранее получавших NS3/4A ингибиторы протеаз, телапревир или боцепревир. Варианты, резистентные к симепревиру, сохраняют чувствительность к представителям нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов полимераз HCV, а также к NS5A ингибиторам. Варианты, содержащие аминокислотные замены, приводящие к снижению восприимчивости к NS5A ингибиторам (L31F/V, Y93C/Н), нуклеозидным ингибиторам (S96T, S282T) и ненуклеозидным ингибиторам (C316N, M414I/L, P495A), сохраняли чувствительность к симепревиру in vitro.

Клиническая эффективность

Сводные данные по эффективности терапии симепревиром в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином у взрослых пациентов, инфицированных ВГС 1 генотипа в исследованиях C208, C216 и HPC3007 представлены в таблице 3.

Таблица 3. Устойчивый вирусологический ответ (УВО) через 12 недель1 после окончания лечения в зависимости от субтипа ВГС и наличия или отсутствия полиморфизма Q80K у пациентов, получавших симепревир/плацебо в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином (ITT анализ).

 

Все пациенты с ВГС 1a2 генотипа

Пациенты с ВГС 1a2 генотипа

исходное наличие/отсутствие полиморфизма Q80K3

Все пациенты с ВГС 1b генотипа

Наличие

Отсутствие

Пациенты с моноинфекцией ВГС (исследования C208, C216, HPC3007 и C206)

Пациенты, ранее не получавшие лечения (объединенные исследования C208 и C216)

Симепревир

75% (191/254)

58% (49/84)

84% (138/165)

85% (228/267)

Плацебо

47% (62/131)

52% (23/44)

43% (36/83)

53% (70/133)

Пациенты с предшествующим рецидивом лечения (исследование HPC3007)

Симепревир

70% (78/111)

47% (14/30)

79% (62/79)

86% (128/149)

Плацебо

28% (15/54)

30% (6/20)

27% (9/34)

43% (34/79)

Пациенты с предшествующим частичным ответом на лечение (исследование C206)

Симепревир 4

56% (14/25)

38% (3/8)

65% (11/17)

88% (38/43)

Плацебо

13% (1/8)

0% (0/2)

17% (1/6)

7% (1/15)

Пациенты с предшествующим нулевым ответом на лечение (исследование C206)

Симепревир 4

42% (11/26)

75% (3/4)

38% (8/21)

58% (14/24)

Плацебо

0% (0/7)

0% (0/0)

0% (0/7)

33% (3/9)

Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1 (исследование C212)

Пациенты, ранее не получавшие лечения

Симепревир

77% (33/43)

86% (12/14)

72% (21/29)

90% (9/10)

Пациенты с предшествующим рецидивом лечения

Симепревир

83% (10/12)

33% (1/3)

100% (9/9)

100% (3/3)

Пациенты с предшествующим частичным ответом на лечение

Симепревир

67% (6/9)

100% (1/1)

62% (5/8)

100% (1/1)

Пациенты с предшествующим нулевым ответом на лечение

Симепревир

54% (13/24)

50% (6/12)

58% (7/12)

75% (3/4)

1 В исследовании C206 УВО оценивался через 24 недели после окончания лечения.

2 Может включать несколько пациентов с другим генотипом ВГС отличным от 1a/1b.

3 Количество пациентов в группе лечения симепревиром: только пациенты с достаточным количеством данных.

4 Объединенная группа лечения симепревиром 150 мг.

Сводные данные по эффективности безинтерфероновой терапии симепревиром в комбинации с софосбувиром у взрослых пациентов, инфицированных ВГС 1 генотипа в исследовании HPC2002 (COSMOS) представлены в таблице 4.

Таблица 4. УВО через 12 недель1 после окончания лечения в зависимости от стадии фиброза печени, статуса предшествующего лечения у пациентов, получавших симепревир в комбинации с софосбувиром +/- рибавирином (данные ITT анализа).

 

Пациенты с предшествующим нулевым ответом на лечение

(стадия фиброза по шкале METAVIR F0-F2)

Пациенты, ранее не получавшие лечения и пациенты с предшествующим нулевым ответом на лечение

(стадия фиброза по шкале METAVIR F3-F4)

Симепревир+

софосбувир+

рибавирин,

12 недель

96% (26/27)

93% (25/27)

Симепревир+ софосбувир,

12 недель

93% (13/14)

93% (13/14)

150 мг симепревира с 400 мг софосбувира один раз в день в течение 12 недель с рибавирином или без рибавирина.

Показания к применению

Препарат Олисио® в комбинации с другими лекарственными препаратами показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов.

Данные о специфической активности препарата при различных генотипах вируса гепатита С (ВГС) приведены в разделах «Особые указания» и «Фармакодинамика».

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Олисио® должно инициироваться и проводиться врачом, имеющим опыт в лечении хронического гепатита С.

Препарат Олисио® необходимо принимать внутрь один раз в день во время приема пищи. Капсулу следует принимать целиком.

Дозировка

Рекомендуемая дозировка препарата Олисио® составляет 150 мг (одна капсула) один раз в день во время еды ежедневно в течение 12 недель.

Лечение препаратом Олисио® не должно проводиться в режиме монотерапии. Препарат Олисио® должен применяться в сочетании с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С. При рассмотрении возможности проведения комбинированной терапии препаратом Олисио® с пегинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С, вызванным вирусом 1a генотипа, перед началом лечения необходимо провести исследование вируса на наличие полиморфизма NS3 Q80K (см. раздел «Особые указания»).

Также необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению лекарственных препаратов, которые используются в комбинации с препаратом Олисио®.

Рекомендуемый(ые) для совместного применения лекарственный(ые) препарат(ы) и продолжительность лечения при комбинированной терапии препаратом Олисио® представлен(ы) в таблице 5.

Таблица 5. Рекомендуемый(ые) для совместного применения лекарственный(ые) препарат(ы) и продолжительность лечения при комбинированной терапии препаратом Олисио®.

Группы пациентов

Лечение

Продолжительность

Пациенты, инфицированные ВГС 1 или 4 генотипов, ранее не получавшие терапию, или с рецидивом в анамнезе1 и с отсутствием ответа2 на предшествущую терапию (включая пациентов с частичным и нулевым ответом) с циррозом печени или без цирроза печени, с коинфекцией ВИЧ или без коинфекции ВИЧ

Олисио® + софосбувир

(+/- рибавирин)3

12 недель4 (cм. разделы «Особые указания» и «Побочные действия»)

Пациенты, инфицированные ВГС 1 или 4 генотипов, ранее не получавшие терапию, или с рецидивом в анамнезе1

   

- без коинфекции ВИЧ, с циррозом печени или без цирроза печени

- с коинфекцией ВИЧ, без цирроза печени

Олисио® +

пегинтерферон альфа + рибавирин5

24 недели6

Лечение препаратом Олисио® необходимо начинать в комбинации

с пегинтерфероном альфа и рибавирином, и продолжать в течение 12 недель. После чего терапия

должна быть продолжена пегинтерфероном альфа и рибавирином в течение последующих 12 недель.

- с коинфекцией ВИЧ и циррозом печени

Олисио® +

пегинтерферон альфа + рибавирин5

48 недель6

Лечение препаратом Олисио® необходимо начинать в сочетании

с пегинтерфероном альфа и рибавирином, и продолжать в течение 12 недель. После чего терапия

должна быть продолжена пегинтерфероном альфа и рибавирином в течение последующих 36 недель.

Пациенты, инфицированные ВГС 1 или 4 генотипов с отсутствием ответа2 на предшествущую терапию (включая пациентов с частичным и нулевым ответом) с циррозом печени или без цирроза печени, с коинфекцией ВИЧ или без коинфекции ВИЧ

Олисио® +

пегинтерферон альфа + рибавирин5

48 недель6

Лечение препаратом Олисио® необходимо начинать в сочетании

с пегинтерфероном альфа и рибавирином, и продолжать в течение 12 недель. После чего терапия

должна быть продолжена пегинтерфероном альфа и рибавирином в течение последующих 36 недель.

1Рецидив после предшествующей терапии интерфероном (пегилированным или непегилированным) с рибавирином или без него

2Отсутствие ответа на предшествующую терапию интерфероном (пегилированным или непегилированным) с рибавирином или без него

3 Рибавирин может быть добавлен на основании клинической оценки каждого отдельного пациента (см. разделы «Особые указания», «Побочные действия»). Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 12 недель. Более длительное лечение (до 24 недель) препаратом Олисио® с софосбувиром (с или без рибавирина) может рассматриваться на индивидуальной основе в каждом отдельном случае (см. разделы «Особые указания», «Побочные действия»).

4Нет специфических правил прекращения терапии при лечении пациентов препарататом Олисио® в комбинации с софосбувиром.

5При рассмотрении возможности проведения комбинированной терапии препаратом Олисио® с пегинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С, вызванным вирусом генотипа 1a, перед началом лечения необходимо исследовать вирус на наличие полиморфизма NS3 Q80K (см. раздел «Особые указания»).

6Рекомендованная продолжительность терапии при условии, что не требуется отмена терапии

См. Таблицу 6 в отношении правил отмены терапии, основанных на определении уровня РНК ВГС на 4, 12 и 24 неделях лечения для пациентов, принимающих Олисио® в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином.

Отмена терапии у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом в процессе лечения препаратом Олисио® с софосбувиром

Правила по прекращению противовирусной терапии, которые могут быть применены к комбинированной терапии препаратом Олисио® с софосбувиром, отсутствуют.

в процессе лечения препаратом Олисио® с пегинтерфероном альфа и рибавирином

Достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом во время лечения маловероятно, и у таких пациентов рекомендуется прекратить лечение. В таблице 6 приведены правила отмены терапии, основанные на уровнях РНК ВГС на 4, 12 и 24 неделях у пациентов, принимающих лечение препаратом Олисио® с пегинтерфероном альфа и рибавирином.

Таблица 6. Правила отмены терапии у пациентов, получающих лечение препаратом Олисио® в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином, с неадекватным вирусологическим ответом на лечение.

Недели терапии

Уровень РНК ВГС

Тактика

4

≥ 25 МЕ/мл

Отменить препарат Олисио®, пегинтерферон альфа и рибавирин

12

≥ 25 МЕ/мл 1

Отменить пегинтерферон альфа и рибавирин (терапия препаратом Олисио® завершена на 12 неделе)

24

≥ 25 МЕ/мл 1

Отменить пегинтерферон альфа и рибавирин

1В случае, если уровень вирусной нагрузки РНК ВГС составит ≥ 25 МЕ/мл после предыдущего неопределяемого уровня РНК ВГС, перед принятием решения о прекращении терапии ВГС, рекомендуется провести повторное исследование РНК ВГС для подтверждения результата.

Коррекция дозы или прерывание терапии

С целью предотвращения неэффективности терапии не допускается снижать дозу или прерывать терапию лекарственным препаратом Олисио®. В случае отмены терапии лекарственным препаратом Олисио® по причине возникновения нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии данным препаратом не допускается.

Регулирование дозировки или прерывание приема лекарственных препаратов, используемых в комбинации с препаратом Олисио®, в терапии ХГС

В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с совместно применяемыми лекарственными препаратами, и требующих коррекции дозы или прерывания терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.

В случае отмены по какой-либо причине других лекарственных препаратов, которые используются в сочетании с препаратом Олисио®, в терапии ХГС, терапию препаратом Олисио® также необходимо прекратить.

В случае если рибавирин был добавлен к терапии препаратами Олисио® и софосбувир, и при этом возникла необходимость прекращения терапии, следует рассмотреть возможность продолжения терапии только препаратами Олисио® и софосбувир.

Пропуск дозы

Если опоздание в приеме лекарственного препарата Олисио® составило менее 12 часов, то пропущенную дозу следует принять как можно скорее вместе с пищей, и далее возобновить обычный режим дозирования.

Если опоздание в приеме лекарственного препарата Олисио® составило более 12 часов, то пропущенную дозу принимать не следует; а следующая доза принимается в обычное по расписанию время.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Данные по безопасности и эффективности лекарственного препарата Олисио® у пациентов старше 65 лет ограничены. Данные по безопасности и эффективности лекарственного препарата Олисио® у пациентов старше 75 лет отсутствуют. Для пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы лекарственного препарата Олисио® у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени наблюдалось повышение площади по кривой «концентрация-время» (AUC). Безопасность и эффективность лекарственного препарата Олисио® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась. Рекомендуется назначать Олисио® с осторожностью пациентам, с ВГС с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку концентрация симепревира может повышаться у данной категории пациентов

Для получения информации относительно применения лекарственных препаратов, используемых в комбинации с препаратом Олисио® у пациентов с нарушением функции почек, необходимо изучить соответствующие инструкции по медицинскому применению.

Пациенты с нарушением функции печени

Не требуется коррекции дозы препарата Олисио® у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А или В по Чайлд-Пью). Концентрация симепревира значительно повышалась у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью), рекомендации относительно дозирования препарата Олисио® у таких пациентов отсутствуют. Эффективность и безопасность препарата Олисио® не изучалась у пациентов с гепатитом С и нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс B или C по Чайлд-Пью). В связи с этим рекомендуется соблюдать повышенные меры предосторожности при назначении препарата Олисио® пациентам с вирусным гепатитом С и нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

Для получения информации относительно применения лекарственных препаратов, используемых в комбинации с препаратом Олисио® у пациентов с декомпенсированным циррозом (класс B или C по Чайлд-Пью), необходимо изучить соответствующие инструкции по медицинскому применению.

Раса

Коррекции дозы в зависимости от расы не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Олисио® у детей младше 18 лет пока не установлены. Данные отсутствуют.

Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1

Коррекции дозы препарата Олисио® не требуется у пациентов, ко-инфицированных ВГС/ВИЧ-1.

Пациенты, ко-инфицированные ВГС/ВИЧ-1, независимо от предшествующей истории терапии ВГС, должны лечиться по такой же схеме, как и моноинфицированные ВГС пациенты, за исключением ко-инфицированных пациентов с циррозом печени, которым необходимо получить лечение пегинтерфероном альфа и рибавирином в течение 36 недель после завершения 12-недельного комбинированного лечения препаратом Олисио® с пегинтерфероном альфа и рибавирином (общая продолжительность лечения составляет 48 недель).

Смотрите разделы «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия» для получения информации о соответствующем взаимодействии с антиретровирусными препаратами.

Побочные действия

Лекарственный препарат Олисио® необходимо применять в сочетании с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С. Нежелательные реакции, наблюдаемые при терапии пегинтерфероном альфа и рибавирином, описаны в соответствующих инструкциях по применению.

Применение в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином

Общий профиль безопасности симепревира при применении в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с ВГC генотипа 1, ранее не получавших терапии, или с неэффективностью предшествующего лечения на основе интерферона с рибавирином или без него, основан на сводных данных из двух клинических исследований II фазы (исследования C205 и C206) и 3 клинических исследований III фазы (исследования C208, C216 и HPC3007). Сводные данные из исследований II и III фазы включали информацию по 1486 пациентам, принимавшим симепревир в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином (из них 924 пациента принимали симепревир в дозе 150 мг 1 раз в сутки в течение 12 недель), и 540 пациентам, получавшим плацебо с пегинтерфероном альфа и рибавирином.

В сводных данных по безопасности исследований III фазы большинство зарегистрированных нежелательных реакций в ходе 12-недельной терапии симепревиром по своей тяжести относились к степени 1 или 2. Побочные реакции 3 или 4 степени были зарегистрированы у 3,1% пациентов, получавших симепревир в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином, в сравнении с 0,5% пациентов, принимавших плацебо с пегинтерфероном альфа и рибавирином. Серьезные побочные реакции отмечались у 0,3% пациентов, принимавших комбинированое лечение симепревиром (2 случая фоточувствительности, с необходимостью госпитализации), и ни одного случая среди пациентов, принимавших плацебо с пегинтерфероном альфа и рибавирином.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые отмечались в течение первых 12 недель лечения (с частотой ≥ 5%), были тошнота, сыпь, зуд, одышка, увеличение билирубина крови и реакция фоточувствительности (см. раздел «Особые указания»).

Прекращение приема симепревира из-за нежелательных реакций потребовалось у 0,9% пациентов, получавших терапию симепревиром с пегинтерфероном альфа и рибавирином.

Профиль безопасности симепревира сопоставим между группами пациентов, инфицированных ВГС 1 и 4 генотипов.

Табличный перечень нежелательных реакций

Сведения о нежелательных реакциях приведены в таблице 7, нежелательные реакции перечислены в соответствии с классом системы органов (КСО) и частотой встречаемости: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), не часто (≥ 1/1,000 до <1/100), редко (≥ 1/10,000 до <1/1,000), очень редко (<1/10,000).

Таблица 7. Нежелательные реакции, отмеченные у взрослых пациентов, инфицированных ВГС 1 генотипа, при комбинированной терапии симепревиром, пегинтерфероном альфа и рибавирином (по результатам исследований III фазы C208, C216 и HPC3007; первые 12 недель лечения; анализ в соответствии с назначенным лечением).

Класс систем органов

Категория частоты встречаемости

Симепревир + пегинтерферон альфа + рибавирин

N=781

Респираторные

заболевания, заболевания

органов грудной клетки и

средостения

очень часто

диспноэ*

Нарушения со стороны

желудочно-кишечного

тракта

очень часто

тошнота

часто

запор

Нарушения со стороны

гепатобилиарной системы

часто

повышение уровня билирубина крови*

Нарушения со стороны

кожи и подкожной

клетчатки

очень часто

сыпь*, зуд*

часто

реакция фоточувствительности*

* см. раздел ниже для получения дополнительной информации

Описание отдельных нежелательных реакций

Сыпь и зуд

На протяжении 12 недель терапии симепревиром сыпь и зуд были зарегистрированы у 21,8% и 21,9% пациентов, принимавших симепревир, в сравнении с 16,6% и 14,6% пациентов из группы плацебо в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно (всех степеней, объединенные данные III фазы). Большинство проявлений сыпи и зуда у пациентов, принимавших симепревир, были легкой или средней степени тяжести (1 или 2 степени). Сыпь или зуд 3 степени были зарегистрированы у 0,5% и 0,1% пациентов, получавших симепревир, соответственно. Прекращение терапии симепревиром вследствие сыпи или зуда потребовалось у 0,8% и 0,1% больных, применявших симепревир, в сравнении с 0,3% и 0% больных из группы плацебо с пегинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.

Повышение уровня билирубина в крови

На протяжении 12 недель терапии симепревиром повышение уровня билирубина в крови было зарегистрировано у 7,4% больных, получавших симепревир в cравнении с 2,8% пациентов, получавших плацебо в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином (всех степеней, объединенные данные III фазы). Повышение уровня билирубина в крови 3 или 4 степени было зарегистрировано у 2% и 0,3% пациентов, принимавших симепревир, соответственно (согласно объединенным данным исследований III фазы).

В редких случаях (0,1%; n=1) требовалось прекращение терапии симепревиром вследствие повышения уровня билирубина в крови. Повышение уровня прямого и непрямого билирубина во время применения симепревира в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином, в большинстве случаев, не сопровождалось повышением уровня трансаминаз печени и нормализовалось после завершения терапии.

Реакции фоточувствительности

Во время 12-недельного лечения реакции фоточувствительности отмечались у 4,7% пациентов, принимавших симепревир, по сравнению с 0,8% пациентов, получавших терапию плацебо с пегинтерфероном альфа и рибавирином (всех степеней; объединенные данные исследований III фазы). Большинство реакций фоточувствительности у пациентов, принимавших симепревир, были слабой или умеренной степени тяжести (1 или 2 степени); 0,3% пациентов, принимавших симепревир, испытывали серьезные нежелательные реакции, ставшие причиной госпитализации (см. раздел «Особые указания»).

Одышка

Во время первых 12 недель лечения симепревиром, одышка отмечалась у 11,8% пациентов, принимавших симепревир, по сравнению с 7,6% у пациентов, принимавших плацебо в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином (всех степеней; объединенные данные III фазы). Наблюдались нежелательные реакции 1 и 2 степени тяжести, ни одна из которых не привела к прекращению терапии ни в одном из исследований. У пациентов старше 45 лет одышка отмечалась у 16,4%, принимавших симепревир, по сравнению с 9,1% пациентов, принимавших плацебо в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином (всех степеней; объединенные данные III фазы).

Нарушения сердечного ритма

Случаи брадикардии наблюдались при лечении препаратом Олисио® в комбинации с софосбувиром и в сочетании с амиодароном (см разделы «Особые указания»и «Лекарственные взаимодействия»).

Отклонения со стороны лабораторных показателей

Различий в уровне гемоглобина или количестве нейтрофилов и тромбоцитов между группами не зарегистрировано. Возникшие в ходе терапии отклонения со стороны лабораторных показателей, которые регистрировались с большей частотой при терапии симепревиром в сравнении с комбинацией плацебо с пегинтерфероном альфа и рибавирином, приведены в таблице 8.

Таблица 8. Возникшие в ходе лечения отклонения со стороны лабораторных показателей (с наибольшей степенью токсичности по шкале ВОЗ от 1 до 4), отмеченные с более высокой частотой при терапии симепревиром в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином (по результатам исследований III фазы C208, C216 и HPC3007; первые 12 недель терапии; анализ в соответствии с назначенным лечением).

Лабораторный показатель

Интервал токсичности ВОЗ

Симепревир +

пегинтерферон альфа + рибавирин N=781

n (%)

Щелочная фосфатаза

Степень 1

≥ 1,25 до ≤ 2, 50 x ULN

26 (3,3%)

Степень 2

> 2,50 до ≤ 5, 00 x ULN

1 (0,1%)

Гипербилирубинемия

Степень 1

≥ 1,1 до ≤ 1, 5 x ULN

208 (26,7%)

Степень 2

> 1,5 до ≤ 2, 5 x ULN

143 (18,3%)

Степень 3

> 2,5 до ≤ 5, 0 x ULN

32 (4,1%)

Степень 4

> 5,0 x ULN

3 (0,4%)

ULN = верхняя граница нормы

Применение с софосбувиром в сочетании с рибавирином или без него

В исследовании HPC2002, оценивавшем комбинацию симепревира в сочетании с софосбувиром с рибавирином или без него, не было идентифицировано новых данных по безопасности, кроме отмеченных для комбинации симепревира с пегинтерфероном альфа и рибавирином; наиболее частыми (>10%) нежелательными реакциями, о которых сообщалось во время 12-недельного лечения симепревиром в комбинации с софосбувиром, были: усталость (25%), головная боль (21%), тошнота (21%), бессонница (14%) и зуд (11%).

Другие нежелательные явления, представляющие особый интерес, зарегистрированные в течение 12 недель лечения с симепревиром были сыпь (11% у пациентов, получающих симепривир в сочетании с софосбувиром без рибавирина по сравнению с 20% пациентов, получающих симепревир в сочетании с рибавирином и софосбувиром), анемия (0 % против 13%, соответственно), реакция светочувствительности (7% против 6%, соответственно) и увеличение билирубина (0% против 9%, соответственно).

Дополнительная информация по применению у особых групп пациентов

Пациенты, ко-инфицированные ВИЧ-1

Профиль безопасности симепревира в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином сопоставим у пациентов, инфицированных ВГС 1 генотипа с ко-инфекцией ВИЧ-1 и без нее.

Пациенты - азиаты

Профиль безопасности препарата Олисио®в исследованиях 3 фазы в дозе 150 мг 1 раз в сутки в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином проведенных у азиатских пациентов в Китае и Южной Корее был сопоставим с неазиатскими пациентами с объединенными данными 3 фазы глобальных исследований, за исключением частоты повышениея уровня билирубина в крови (см. таблицу 9).

Таблица 9. "Повышение уровня билирубина в крови", наблюдаемые у пациентов-азиатов по результатам исследований 3 фазы HPC3005 в сравнении с объединенными данными 3 фазы исследования C208, C216 и HPC3007 при терапии симепревиром или плацебо в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирин (первые 12 недель лечения)

 

Исследования 3 фазы у пациентов- азиатов

Объединенные данные 3 фазы

Повышение уровня билирубина в крови

Симепревир +

пегинтерферон альфа + рибавирин N=152

n (%)

Плацебо +

пегинтерферон альфа + рибавирин N=152

n (%)

Симепревир +

пегинтерферон альфа + рибавирин N=781

n (%)

Плацебо +

пегинтерферон альфа + рибавирин N=397

n (%)

Все степени

67 (44.1%)

28 (18.4%)

58 (7.4%)

11 (2.8%)

Степень 3

10 (6.6%)

2 (1.3%)

16 (2.0%)

2 (0.5%)

Степень 4

0 (0%)

0 (0%)

2 (0.3%)

0 (0%)

Прекращение

1 (0.7%)

0 (0%)

1 (0.1%)

0 (0%)

Во время приема симепревира с пегинтерфероном альфа и рибавирином, повышение прямого и непрямого билирубина, как правило, не связано с повышением печеночных трансаминаз, и нормализуется после окончания лечения.

Пациенты с нарушением функции печени

Экспозиция симепревира значительно выше у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Наблюдалась тенденция к увеличению случаев повышения уровня билирубина с увеличением концентрации симепревира в плазме. Эти случаи повышения уровня билирубина не были связаны ни с одним из случаев неблагоприятных реакций на функцию печени. Сообщалось о более высоком уровне анемии у пациентов с прогрессирующим фиброзом.

Противопоказания

- гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ;

- детский и подростковый возраст до 18 лет;

- беременность и период лактации;

- пациенты, инфицированные ВГС 2, 3, 5 или 6 генотипов;

- одновременное применение препарата Олисио® с веществами, являющимися умеренными/сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4;

- непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

- одновременное применение с карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом, фенитоином, астемизолом, терфенадином, эритромицином системного применения, кларитромицином, телитромицином, флуконазолом системного применения, вориконазолом системного применения, итраконазолом системного применения, кетоконазолом системного применения, позаконазолом системного применения, рифампицином, рифабутином, рифапентином, дексаметазоном системного применения, цизапридом, ледипасвиром, молочным чертополохом (Silybum marianum), препаратами содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), эфавирензом, делавирдином, этравирином, невирапином, дарунавиром/ритонавиром, ритонавиром, ингибиторами протеазы ВИЧ с/без усиления ритонавиром, препаратами, содержащими кобицистат, циклоспорином.

Противопоказания, указанные в инструкции по медицинскому применению совместно применяемых препаратов, также должны учитываться и при комбинированной терапии с препаратом Олисио®.

Лекарственные взаимодействия

Лекарственные препараты, которые влияют на концентрацию симепревира

Основным изоферментом, участвующим в биотрансформации симепревира, является CYP3A4, в связи, с чем возможно развитие опосредованных изоферментом CYP3A4 клинически значимых эффектов других лекарственных препаратов на фармакокинетику симепревира. Совместное применение препарата Олисио® с умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4 может значительно увеличить концентрацию симепревира в плазме, в то время как сочетанная терапия с умеренными или сильными индукторами CYP3A4 может значительно уменьшить концентрацию симепревира в плазме и привести к потере его эффективности (см. таблицу 10). В связи с чем, не рекомендуется совместное применение препарата Олисио® с веществами, являющимися умеренными или сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4.

Накопление симепревира в печени связано с OATP1B1/3. Ингибиторы OATP1B1/3, такие как элтромбопаг или гемфиброзил, могут привести к умеренному увеличению концентрации симепревира в плазме.

Лекарственные препараты, на активность которых влияет применение симепревира

Симепревир слабо ингибирует активность CYP1A2 и активность CYP3A4 кишечника, при этом не оказывает влияния на активность CYP3A4 печени. Комбинированная терапия препарата Олисио® с лекарственными препаратами, которые, прежде всего, метаболизируются CYP3A4, может привести к повышению концентраций этих лекарственных средств в плазме (см. таблицу 10). In vivo симепревир не влияет на активность CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Симепревир ингибирует OATP1B1/3, переносчики гликопротеина Р и BCRP. Комбинированная терапия препарата Олисио® с лекарственными препаратами, являющимися субстратами OATP1B1/3, переносчиками гликопротеина Р и BCRP может привести к повышенным концентрациям в плазме данных лекарственных препаратов (см. таблицу 10).

Таблица взаимодействий

В таблице 10 приведена информация относительно известных и теоретически предполагаемых взаимодействий между симепревиром и другими лекарственными препаратами (представлены средние значения изменений фармакокинетических параметров, вычисленные методом наименьших квадратов, при 90% доверительном интервале; увеличение обозначается символом «↑», снижение – «↓», отсутствие изменений – «↔»). Исследования взаимодействия проводились у взрослых здоровых людей с рекомендуемой дозой симепревира, 150 мг один раз в сутки, если иное не указано.

Таблица 10. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и рекомендации по коррекции дозы.

Лекарственные препараты в соответствии с терапевтической областью

Влияние на уровни лекарственного средства

Соотношение пределов средних значений (доверительный интервал 90%)

Рекомендации при комбинированной терапии

АНАЛЕПТИКИ

Кофеин

150 мг

кофеин AUC 1,26 (1,21-1,32) ↑

кофеин Cmax 1,12 (1,06-1,19) ↔

кофеин Cmin не исследовано

Коррекция дозы не требуется.

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Дигоксин

0,25 мг

дигоксин AUC 1,39 (1,16-1,67) ↑

дигоксин Cmax 1,31 (1,14-1,51) ↑ дигоксин Cmin не исследовано

(ингибирование переносчика гликопротеина Р)

Концентрации дигоксина должны контролироваться и учитываться при титровании дозы дигоксина для получения желаемого клинического эффекта.

Амиодарон

Не исследовано. При пероральном применении амиодарона ожидается умеренное повышение концентрации амиодарона

(ингибирование кишечного энзима CYP3A4)

Вследствие ингибирования амиодароном CYP3A4 может возникнуть умеренное повышение концентрации симепревира.

Режим лечения

без софосбувира:

При пероральном применении амиодарона рекомендуется соблюдение мер предосторожности и проведение терапевтического и/или клинического мониторинга (ЭКГ и др).

Режим лечения

с софосбувиром:

применять только в случае, если альтернативные методы лечения недоступны

рекомедуется тщательный мониторинг, если препарат Олисио®

применяют

в сочетании

с софосбувиром (см

раздел «Особые указания»).

Дизопирамид Флекаинид Мексилетин Пропафенон Хинидин

Не исследовано. При пероральном применении данных антиаритмических средств ожидается умеренное повышение концентрации

(ингибирование кишечного энзима CYP3A4)

При пероральном применении данных антиаритмических препаратов рекомендуется соблюдение мер предосторожности и проведение терапевтического и/или клинического мониторинга (ЭКГ и др).

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Варфарин

10 мг

S-варфарин AUC 1,04 (1,00-1,07) ↔

S-варфарин Cmax 1,00 (0,94-1,06) ↔

S-варфарин Cmin не исследовано

Коррекция дозы не требуется. Однако, рекомендуется контроль международного нормализованного отношения (МНО).

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Карбамазепин

Окскарбазепин

Фенобарбитал

Фенитоин

Не исследовано. Ожидается значительное снижение концентрации симепревира в плазме

(сильная индукция CYP3A4)

Не рекомендуется комбинированное применение препарата Олисио® с данными противосудорожными препаратами, поскольку это может привести к потере терапевтического эффекта препарата Олисио®.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Эсциталопрам

10 мг один раз в день

эсциталопрам AUC 1,00 (0,97-1,03) ↔

эсциталопрам Cmax 1,03 (0,99-1,07) ↔

эсциталопрам Cmin 1,00 (0,95-1,05) ↔

симепревир AUC 0,75 (0,68-0,83) ↓

симепревир Cmax 0,80 (0,71-0,89) ↓

симепревир Cmin 0,68 (0,59-0,79) ↓

Коррекция дозы не требуется.

АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Астемизол

Терфенадин

Не исследовано. Астемизол и терфенадин могут вызвать аритмии сердца, возможно умеренное повышение концентрации данных антигистаминных препаратов

(ингибирование кишечного энзима CYP3A4)

Не рекомендуется комбинированное применение препарата Олисио® с астемизолом или

терфенадином.

АНТИИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Антибиотики – макролиды (системного применения)

Азитромицин

Не исследовано. Учитывая пути выведения азитромицина не предполагается лекарственных взаимодействий между азитромицином и симепревиром

Коррекция дозы не требуется.

Эритромицин

500 мг три раза в день

эритромицин AUC 1,90 (1, 53-2, 36) ↑

эритромицин Cmax 1,59 (1, 23-2, 05) ↑

эритромицин Cmin 3,08 (2, 54-3, 73) ↑

симепревир AUC 7,47 (6, 41-8, 70) ↑

симепревир Cmax 4,53 (3, 91-5, 25) ↑

симепревир Cmin 12,74 (10, 19-15, 93) ↑

(ингибирование эритромицином и симепревиром фермента CYP3A4 и переносчика гликопротеина Р )

Не рекомендуется комбинированный прием препарата

Олисио® с эритромицином системного применения.

Кларитромицин

Телитромицин

Не исследовано. Прогнозируется увеличение концентрации симепревира в плазме.

(сильный ингибитор фермента CYP3A4)

Не рекомендуется комбинированное применение препарата Олисио® с кларитромицином или телитромицином.

Противогрибковые препараты (системного применения)

Итраконазол

Кетоконазол * Позаконазол

Не исследовано. Прогнозируется значительное увеличение концентрации симепревира в плазме.

(сильный ингибитор фермента CYP3A4)

Не рекомендуется комбинированное применение препарата

Олисио® с итраконазолом, кетоконазолом или позаконазолом системного применения.

Флуконазол

Вориконазол

Не исследовано. Прогнозируется значительное увеличение концентрации симепревира в плазме.

(от слабой до умеренной степени ингибирование фермента CYP3A4)

Не рекомендуется комбинированное применение препарата

Олисио® с флуконазолом

или вориконазолом системного применения.

Антимикобактериальные препараты

Бедаквилин

Не исследовано. Не ожидается клинически значимых взаимодействий препарата.

Коррекция дозы не требуется.

Рифампицин1

600 мг один раз в день

рифампицин AUC 1,00 (0, 93-1,08) ↔

рифампицин Cmax 0,92 (0, 80-1,07) ↔ рифампицин Cmin не исследовано

25-дезацетил-рифампицин AUC 1,24 (1,13-1,36) ↑

25-дезацетил-рифампицин Cmax 1,08 (0,98-1,19) ↔

25-дезацетил-рифампицин Cmin не исследовано

симепревир AUC 0,52 (0,41-0,67) ↓

симепревир Cmax 1,31 (1,03-1,66) ↑

симепревир Cmin 0,08 (0,06-0,11) ↓

(индуцирование фермента CYP3A4)

Не рекомендуется комбинированное применение препарата

Олисио® с рифампицином, так как это может привести к снижению терапевтической эффективности препарата Олисио®.

Рифабутин

Рифапентин

Не исследовано. Ожидается снижение концентрации симепревира в плазме.

(индуцирование фермента CYP3A4)

Не рекомендуется комбинированное применение препарата

Олисио® с рифабутином или рифапентином, так как это может привести к потере терапевтической эффективности Олисио®.

ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ КАШЛЯ

Декстрометорфан

(DXM)

30 мг

DXM AUC 1,08 (0,87-1,35) ↑

DXM Cmax 1,21 (0,93-1,57) ↑

DXM Cmin не исследовано

декстрорфан AUC 1,09 (1,03-1,15) ↔

декстрорфан Cmax 1,03 (0,93-1,15) ↔ декстрорфан Cmin не исследовано

Коррекция дозы не требуется.

ПРЕПАРАТЫ БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ (перорального применения)

Амлодипин

Бепридил Дилтиазем Фелодипин Никардипин Нифедипин Низолдипин Верапамил

Не исследовано. Ожидается повышение концентраций блокаторов кальциевых каналов в плазме при пероральном приеме,

(кишечный энзим CYP3A4 и ингибитор переносчика гликопротеина Р)

Повышение концентраций симепревира может вызывать слабое ингибирование CYP3A4 амлодипином и умеренное ингибирование CYP3A4 дилтиаземом и верапамилом.

При пероральном применении блокаторов кальциевых каналов рекомендуется соблюдение мер предосторожности и проведение клинического мониторинга пациентов.

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ

Дексаметазон

(системного применения)

Не исследовано. Ожидается снижение концентрации симепревира в плазме.

(умеренное CYP3A4 индуцирование энзима)

Не рекомендуется комбинированное применение препарата

Олисио® с дексаметазоном системного применения, поскольку это может привести к потере терапевтического эффекта препарата Олисио®.

Будесонид

Флутиказон

Метилпреднизо-лон

Преднизон

Не исследовано. Не ожидается клинически значимой ракции лекарственного взаимодействия.

Коррекция дозы не требуется.

ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Антацидные средства

Гидроксиды алюминия или магния, карбонат кальция

Не исследовано. Не ожидается клинически значимой ракции лекарственного взаимодействия.

Коррекция дозы не требуется.

Антагонисты H2-рецепторов

циметидин,

низатидин, ранитидин

Не исследовано. Не ожидается клинически значимой ракции лекарственного взаимодействия.

Коррекция дозы не требуется.

Препараты, стимулирующие моторику желудочно-кишечного тракта

Цизаприд

Не исследовано. Цизаприд может привести к сердечной аритмии. Ожидается повышение концентрации цизаприда.

(ингибирование кишечного фермента CYP3A4)

Комбинированное применение препарата Олисио® с цизапридом не рекомендуется.

Ингибиторы протонного насоса

Омепразол

40 мг

омепразол AUC 1,21 (1,00-1,46) ↑

омепразол Cmax 1,14 (0, 93-1,39) ↑

омепразол Cmin не исследовано

Коррекция дозы не требуется.

Декслансопразол

Эзомепразол Лансопразол Пантопразол Рабепразол

Не исследовано. Не ожидается клинически значимой ракции лекарственного взаимодействия.

Коррекция дозы не требуется.

ПРЕПАРАТЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ЛЕЧЕНИИ ВГС

Противовирусные

Даклатасвир

60 мг один раз в день

даклатасвир AUC 1,96 (1,84-2,10) ↑ даклатасвир Cmax 1,50 (1,39-1,62) ↑

даклатасвир Cmin 2,68 (2,42-2,98) ↑

симепревир AUC 1,44 (1,32-1,56) ↑

симепревир Cmax 1,39 (1,27-1,52) ↑ симепревир Cmin 1.49 (1.33-1.67) ↑

При данной комбинации коррекция дозы не требуется ни для одного из этих препаратов

Ледипасвир

30 мг один раз в день

ледипасвир AUC 1.92 (1.77-2.07) ↑

ледипасвир Cmax 1.81 (1.69-2.94) ↑

ледипасвир Cmin не исследовано

симепревир AUC 2.69 (2.44-2.96) ↑

симепревир Cmax 2.61 (2.34-2.86) ↑

симепревир Cmin не исследовано

Концентрация

ледипасивира и симепревира

увеличивается, при их совместном применении.

Не рекомендуется комбинированное применение препарата

Олисио® с ледипасвиром.

Софосбувир2

400 мг один раз в день

софосбувир AUC 3,16 (2,25-4,44) ↑

софосбувир Cmax 1,91 (1,26-2,90) ↑

софосбувир Cmin не исследовано

GS-331007 AUC 1,09 (0,87-1,37) ↔

GS-331007 Cmax 0,69 (0,52-0,93) ↓

GS-331007 Cmin не исследовано симепревир AUC 0,94 (0,67-1,33) ↔

симепревир Cmax 0,96 (0,71-1,30) ↔ симепревир Cmin не исследовано

Увеличение концентрации софосбувира, наблюдавшееся в предварительном подисследовании фармакокинетики, не является клинически значимым.

РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Молочный чертополох (расторопша) (Silybum

marianum)

Не исследовано. Прогнозируется повышение концентрации симепревира в плазме.

(ингибирование фермента CYP3A4)

Не рекомендуется комбинированное применение препарата

Олисио® с молочным чертополохом.

Зверобой продырявленный

(Hypericum perforatum)

Не исследовано. Прогнозируется значительное увеличение концентрации симепревира в плазме.

(индуцирование фермента CYP3A4)

Не рекомендуется комбинированное применение препарата

Олисио® с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, поскольку это может привести к потере терапевтического эффекта препарата Олисио®.

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

Антиретровирусные – антагонисты CCR5

Маравирок

Не исследовано. Не ожидается клинически значимой реакции лекарственного взаимодействия.

При данной комбинации коррекция дозы не требуется ни для одного из этих препаратов.

Антиретровирусные – ингибиторы интегразы

Ралтегравир

400 мг два раза в день

ралтегравир AUC 1,08 (0,85-1,38) ↑

ралтегравир Cmax 1,03 (0,78-1,36) ↔

ралтегравир Cmin 1,14 (0,97-1,36) ↑

симепревир AUC 0,89 (0,81-0,98) ↔

симепревир Cmax 0,93 (0,85-1,02) ↔

симепревир Cmin 0,86 (0,75-0,98) ↓

Коррекция дозы не требуется.

Долутегравир

Не исследовано. Не ожидается клинически значимой реакции лекарственного взаимодействия.

Коррекция дозы не требуется.

Антиретровирусные препараты – ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Эфавиренз

600 мг один раз в день

эфавиренз AUC 0,90 (0,85-0,95) ↔

эфавиренз Cmax 0,97 (0,89-1,06) ↔

эфавиренз Cmin 0,87 (0,81-0,93) ↔

симепревир AUC 0,29 (0,26-0,33) ↓

симепревир Cmax 0,49 (0, 44-0,54) ↓

симепревир Cmin 0,09 (0,08-0,12) ↓

(индукция энзимаCYP3A4)

Не рекомендуется комбинированное применение препарата

Олисио® с эфавирензем, поскольку это может привести к потере терапевтического эффекта препарата Олисио®.

Рилпивирин

25 мг один раз в день

рилпивирин AUC 1,12 (1,05-1,19) ↔

рилпивирин Cmax 1,04 (0,95-1,13) ↔

рилпивирин Cmin 1,25 (1,16-1,35) ↑

симепревир AUC 1,06 (0,94-1,19) ↔

симепревир Cmax 1,10 (0,97-1,26) ↑

симепревир Cmin 0,96 (0,83-1,11) ↔

Коррекция дозы не требуется.

Другие ННИОТ

(делавирдин,

этравирин,

невирапин)

Не исследовано. Предполагаются изменения концентрации симепревира в плазме.

(индуцирование фермента CYP3A4 [этравирином или невирапином] или ингибирование [делавирдин]).

Не рекомендуется комбинированное применение препарата

Олисио® с делавирдином, этравирином

или невирапином.

Антиретровирусные препараты – нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной траскриптазы

Тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг один раз в день

тенофовир AUC 1,18 (1,13-1,24) ↔

тенофовир Cmax 1,19 (1, 10-1,30) ↑

тенофовир Cmin 1,24 (1,15-1,33) ↑

симепревир AUC 0,86 (0,76-0,98) ↓

симепревир Cmax 0,85 (0,73-0,99) ↓

симепревир Cmin 0,93 (0,78-1,11) ↓

Коррекция дозы не требуется.

Другие НИОТ

(абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, зидовудин)

Не исследовано. Не ожидается клинически значимой реакции лекарственного взаимодействия.

Коррекция дозы не требуется.

Антиретровирусные препараты – ингибиторы протеазы

Дарунавир/

ритонавир3

800/100 мг один один раз в день

дарунавир AUC 1,18 (1,11-1,25) ↑

дарунавир Cmax 1,04 (0,99-1,10) ↔

дарунавир Cmin 1,31 (1,13-1,52) ↑

ритонавир AUC 1,32 (1,25-1,40) ↑

ритонавир Cmax 1,23 (1,14-1,32) ↑

ритонавир Cmin 1,44 (1,30-1,61) ↑

симепревир AUC 2,59 (2,15-3,11) ↑*

симепревир Cmax 1,79 (1,55-2,06) ↑*

симепревир Cmin 4,58 (3,54-5,92) ↑*

*дарунавир/ритонавир + 50 мг симепревира в сравнении с монотерапией симепревиром 150 мг.

(сильный ингибитор энзима CYP3A4)

Не рекомендуется комбинированное применение препарата

Олисио® с комбинацией дарунавир/ ритонавир.

Ритонавир1

100 мг два раза в день

симепревир AUC 7,18 (5,63-9,15) ↑

симепревир Cmax 4,70 (3,84-5,76) ↑

симепревир Cmin 14,35 (10,29-20,01) ↑

(сильный ингибитор энзима CYP3A4)

Не рекомендуется комбинированное применение препарата

Олисио® с ритонавиром.

Другие

усиленные ритонавиром или не усиленные ритонавиром ингибиторы протеазы ВИЧ

(атазанавир,

фосампренавир, лопинавир, индинавир,

нелфинавир, саквинавир,

типранавир)

Не исследовано. Ожидается изменение концентрации симепревира в плазме

(индуцирование или ингибирование энзима CYP3A4).

Не рекомендуется комбинированное применение препарата

Олисио® ни с одним из ингибиторов протеазы ВИЧ с ритонавиром или без него.

Лекарственные препараты, содержащие кобицистат

Не исследовано. Ожидается значительно изменение концентрации симепревира в плазме.

(сильный ингибитор энзима CYP3A4)

Не рекомендуется комбинированное применение препарата

Олисио® с лекарственными препаратами, содержащими кобицистат.

ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ ГМГ-КоА

Розувастатин

10 мг

розувастатин AUC 2,81 (2,34-3,37) ↑

розувастатин Cmax 3,17 (2,57-3,91) ↑

розувастатин Cmin не исследовано

(ингибирование переносчика OATP1B1/3, BCRP)

При комбинированном применении препарата Олисио® с розувастатином рекомендуется тщательно титровать дозу розувастатина и использовать минимально необходимую дозу, контролируя ее безопасность.

Питавастатин

Правастатин

Не исследовано. Ожидается повышение концентрации

питавастатина и правастатина в плазме.

(Ингибирование переносчика OATP1B1/3)

При комбинированном применении препарата Олисио® с пивастатином и правастатином рекомендуется тщательно титровать дозу пивастатина и правастатина и использовать минимально необходимую дозу, контролируя ее безопасность.

Аторвастатин

40 мг

аторвастатин AUC 2,12 (1,72-2,62) ↑

аторвастатин Cmax 1,70 (1,42-2,04) ↑

аторвастатин Cmin не исследовано

2-OH-аторвастатин AUC 2,29 (2,08-2,52) ↑

2-OH-аторвастатин Cmax 1,98 (1,70-2,31) ↑

2-OH-аторвастатин Cmin не исследовано

(переносчик OATP1B1/3 и /или ингибирование энзима CYP3A4)

Повышение концентраций симепревира может вызывать ингибирование OATP1B1 аторвастатином.

При комбинированном применении препарата Олисио® с аторвастатином рекомендуется тщательно титровать дозу аторвастатина и использовать минимально необходимую дозу, контролируя ее безопасность.

Симвастатин

40 мг

симвастатин AUC 1,51 (1,32-1,73) ↑

симвастатин Cmax 1,46 (1,17-1,82) ↑

симвастатин Cmin не исследовано

симвастатиновая кислота AUC 1,88 (1,63-2,17) ↑

симвастатиновая кислота Cmax 3,03 (2,49-3,69) ↑

симвастатиновая кислота Cmin не исследовано

(переносчик OATP1B1 и /или CYP3A4 ингибирование энзима )

При комбинированном применении препарата Олисио® с симвастатином рекомендуется тщательно титровать дозу симвастатина и использовать минимально необходимую дозу контролируя ее безопасность.

Ловастатин

Не исследовано. Ожидается повышение концентрации

Ловастатина.

(переносчик OATP1B1 и /или ингибирование энзима CYP3A4)

При комбинированном применении препарата Олисио® с ловастатином рекомендуется тщательно титровать дозу ловастатина и использовать минимально необходимую дозу контролируя ее безопасность.

Флувастатин

Не исследовано. Не ожидается клинически значимых взаимодействий препарата.

Коррекция дозы не требуется.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Этинилэстрадиол и норэтиндрон

0,035 мг один раз в день/1 мг один раз в день

этинилэстрадиол AUC 1,12 (1,05-1,20) ↔

этинилэстрадиол Cmax 1,18 (1,09-1,27) ↑

этинилэстрадиол Cmin 1,00 (0,89-1,13) ↔

норэтиндрон AUC 1,15 (1,08-1,22) ↔

норэтиндрон Cmax 1,06 (0,99-1,14) ↔

норэтиндрон Cmin 1,24 (1,13-1,35) ↑

Коррекция дозы не требуется.

ИММУНОСУПРЕССАНТЫ

Циклоспорин

100 мг

Подобранная для пациента доза4

циклоспорин AUC 1,19 (1,13-1,26) ↑

циклоспорин Cmax 1,16 (1,07-1,26) ↑

циклоспорин Cmin не исследовано

симепревир AUC 5,81 (3,56-9,48) ↑5

симепревир Cmax 4,74 (3,12-7,18) ↑5

симепревир Cmin не исследовано5

ингибирование циклоспорином OATP1B1/3, Р-гликопротеина и CYP3A.

Не рекомендуется комбинированое применение препарата Олисио® с циклоспорином.

Такролимус

2 мг

Подобранная для пациента доза4

такролимус AUC 0,83 (0,59-1,16) ↓

такролимус Cmax 0,76 (0,65-0,90) ↓

такролимус Cmin не исследовано

симепревир AUC 1,85 (1,18-2,91) ↑6

симепревир Cmax 1,79 (1,22-2,62) ↑6

симепревир Cmin не исследовано6

Ингибирование такролимусом OATP1B1

Коррекция дозы не требуется ни для одного из препаратов при данном комбинированном применении препарата Олисио® с такролимусом Рекомендуется мониторинг концентрации такролимуса в крови.

Сиролимус

Не исследовано. Прогнозируется слабое повышение или снижение концентраций сиролимуса в плазме.

Рекомендуется мониторинг концентрации сиролимуса в крови.

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Метадон7

30-150 мг один раз в день, индивидуали-зированная доза

R(-) метадон AUC 0,99 (0,91-1,09) ↔

R(-) метадон Cmax 1,03 (0,97-1,09) ↔

R(-) метадон Cmin 1,02 (0,93-1,12) ↔

Коррекция дозы не требуется.

Бупренорфин

Налоксон

Не исследовано. Не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Коррекция дозы не требуется.

ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ ТИП 5

Силденафил

Тадалафил Варденафил

Не исследовано. Прогнозируется умеренное повышение концентраций ингибиторов PDE-5.

(ингибирование кишечного энзима CYP3A4)

Умеренное повышение концентраций симепревира может быть обусловлено умеренным ингибированием силденафилом OATP1B1.

Коррекция дозы не требуется, если Олисио® используется в комбинированной терапии с силденафилом, варденафилом или тадалафилом в дозах, показанных для лечения эректильной дисфункции.

Коррекция дозы ингибиторов PDE -5 может потребоваться, если при комбинированной терапии препаратом Олисио® с силденафилом или тадалафилом, они применяются длительно в дозах, используемых для лечения легочной артериальной гипертензии. Рекомендуется начинать терапию с наименьшей дозы ингибиторов PDE-5 и увеличивать по мере необходимости, с клиническим мониторингом по мере необходимости.

СЕДАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ/ ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ

Мидазолам

Перорально: 0,075 мг/кг

Внутривенно:

0,025 мг/кг

Перорально:

мидазолам AUC 1,45 (1,35-1,57) ↑

мидазолам Cmax 1,31 (1,19-1,45) ↓

мидазолам Cmin не исследовано

Внутривенно:

мидазолам AUC 1,10 (0,95-1,26) ↓

мидазолам Cmax 0,78 (0,52-1,17) ↓

мидазолам Cmin не исследовано

(умеренное ингибирование кишечного энзима CYP3A4)

Концентрации мидазолама в плазме не изменялись, при внутривенном введении, так как симепревир не ингибирует CYP3A4 печени. Рекомендуется соблюдение мер предосторожности, при применении данного лекарственного препарата с узким терапевтическим индексом в сочетанной терапии с пероральным приемом Олисио®.

Триазолам (перорально)

Не исследовано. Прогнозируется слабое повышение концентраций триазолама.

(ингибирование кишечного энзима CYP3A4)

Рекомендуется соблюдение мер предосторожности, при применении данного лекарственного препарата с узким терапевтическим индексом в сочетанной терапии с пероральным приемом Олисио®.

СТИМУЛЯТОРЫ

Метилфенидат

Не исследовано. Нет клинически релевантного межлекарственного взаимодействия.

Коррекция дозы не требуется.

Направление стрелки (↑=повышается, ↓=снижается, ↔ =без изменений) для каждого фармакокинетического параметра основано на 90%-м доверительном интервале среднего геометрического отношения, находящегося в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) 0,80 - 1,25 диапазона.

1 Это исследование взаимодействия было выполнено для дозы выше, чем возможная рекомендуемая доза для симепревира, достигающая максимального эффекта при сочетанной терапии с препаратами. Рекомендации по дозированию применимы к рекомендуемой дозе симепревира, 150 мг раз в сутки ежедневно.

2 Сравнения основаны на контроле истории болезни. Взаимодействие между симепревиром и лекарственным препаратом было оценено в предварительном фармакокинетическом субисследовании в рамках 2 фазы исследования у 22 пациентов, инфицированных ВГС. Безопасность и эффективность симепревира в сочетании с софосбувиром не была установлена в 3 фазе исследования.

3 Доза симепревира в этом исследовании взаимодействия составляла 50 мг при сочетанной терапии в комплексе с препаратами дарунавир/ритонавир, по сравнению с 150 мг симепревира в одной контрольной группе.

4 Подобранная для пациента доза по усмотрению врача в соответствии с локальной клинической практикой.

5 Сравнение основано на историческом контроле. Промежуточные данные из исследования II фазы у 9 ВИЧ-инфицированных пациентов после трансплантации печени.

6 Сравнение основано на историческом контроле, промежуточные данные из исследования II фазы у 11 ВИЧ-инфицированных пациентов после трансплантации печени.

7 Взаимодействие между симепревиром и лекарственным препаратом было оценено в фармакокинетическом исследовании у зависимых от опиата взрослых, стабильно находящихся на метадоновой поддерживающей терапии.

* Кетоконазол: ожидается дополнительная классификация АТХ

Особые указания

Общая информация

Эффективность препарата Олисио® не изучена у пациентов, инфицированных ВГС 2, 3, 5 или 6 генотипов; поэтому препарат Олисио® не должен использоваться для лечения у данной категории пациентов.

Не допускается применение Олисио® в качестве средства монотерапии при лечении ХГС; препарат должен назначаться в комбинации с другими лекарственными препаратами.

В случае отмены лекарственных препаратов, которые используются в терапии ХГС в комбинации с препаратом Олисио®, прием препарата Олисио® также должен быть прекращен (см. раздел «Способ применения и дозы»). До начала терапии препаратом Олисио® необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственных препаратов, применяемых в комбинированной терапии. Особые предостережения и меры предосторожности, связанные с этими лекарственными препаратами также должны учитываться и при их применении в комбинированной терапии с препаратом Олисио®.

Клинические данные по использованию препарата Олисио® у пациентов, с предшествующей неудачей терапии на основе ингибиторов протеазы ВГС NS3-4A, отсутствуют.

Декомпенсация печени и нарушения функции печени

Декоменесация печени и нарушения функции печени, в том числе со смертельным исходом были зарегистрированы в постмаркетинговом периоде при лечении препаратом Олисио® в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином и в сочетании с софосбувиром.

Хотя трудно установить причинно следственную связь, но нельзя исключать потенциальный риск. Таким образом, у пациентов, которые подвержены высокому риску декомпенсации печени или нарушениям функции печени, оценка функции печени должна контролироваться до и во время комбинированной терапии препаратом Олисио®.

Тяжелая брадикардия и блокады сердца

Случаи брадикардии наблюдались при лечении препаратом Олисио® в комбинации с софосбувиром и сопутствующим препаратом амиодароном. Механизм не установлен. Данный случай является потенциально угрожающим для жизни, поэтому амиодарон следует назначать пациентам находящимся на лечении препаратом Олисио® в комбинации с софосбувиром, когда другие альтернативные антиаритмические методы лечения недоступны или противопоказаны.

Если одновременное применение амиодарона считается необходимым, рекомендуется тщательный мониторинг сердечной деятельности при начале лечения препаратом Олисио® в комбинации с софосбувиром. Пациенты, которые определены как с высоким риском брадиаритмии следует постоянно контролировать в течение 48 часов в соответствующий клинических условиях после начала совместного приема препаратов. Из-за длительного периода полувыведения амиодарона, мониторинг необходим также пациентам, которые начинают получать лечение гепатита С препаратом Олисио® в комбинации с софосбувиром после недавней (в течение нескольких месяцев) отмены амиодарона.

Все пациенты, получающие лечение препаратом Олисио® в комбинации с софосбувиром и в сочетании с амиодароном с или без других препаратов, у которых частота сердечных сокращений низкая также должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца, и рекомендовать им обратиться к врачу срочно при возникновении симптомов.

Применение симепревира у пациентов, инфицированных ВГС 1a генотипа

Эффективность симепревира в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином существенно ниже у пациентов, инфицированных ВГС 1a генотипа с полиморфизмом NS3 Q80K в исходной точке контроля, по сравнению с пациентами, инфицированными ВГС 1a генотипа без полиморфизма Q80K. При назначении комбинированной терапии препаратом Олисио® с пегинтерфероном альфа и рибавирином рекомендуется проводить обязательное тестирование на присутствие полиморфизма Q80K у пациентов, инфицированных ВГС 1a генотипа. У пациентов, инфицированных ВГС 1a генотипа с полиморфизмом Q80K, или в случаях отсутствия возможности проведения тестирования, необходимо рассмотреть возможность проведения альтернативной терапии.

Имеющиеся данные очень ограничены для проведения оценки влияния полиморфизма у пациентов, инфицированных ВГС 1а генотипа на эффективность симепревира в случае комбинированного применения препарата Олисио® с другими противовирусными средствами прямого действия для лечения ВГС. Пока не будут получены подтверждающие данные, у пациентов, инфицированных ВГС 1a генотипа, до начала комбинированой терапии препаратом Олисио® с софосбувиром, необходимо проводить исследование на наличие полиморфизма Q80K.

Безинтерфероновая терапия

Оптимальный режим дозирования и продолжительность лечения не установлены.

Сочетанная терапия с другими противовирусными средствами прямого действия для лечения ВГС

Комбинированная терапия препаратом Олисио® с противовирусными лекарственными препаратами прямого действия должна назначаться только при условии, что предполагаемые положительные эффекты превосходят потенциальные риски, исходя из имеющихся данных. Данные отсутствуют в отношении применения комбинированной терапии препаратом Олисио® с телапревиром или боцепревиром. Предполагается, что эти ингибиторы протеазы ВГС обладают перекрестной устойчивостью, вследствие чего комбинированная терапия не рекомендуется (см. также раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Терапия в сочетании с пегинтерфероном альфа-2b

В клинических исследованиях, рандомизированных по терапии симепревиром в сочетании с пегинтерфероном альфа-2b и рибавирином, пациентами достигались более низкие показатели УВО12 с более частыми проявлениями случаев вирусологического прорыва и вирусного рецидива, в сравнении с теми, которые получали терапию симепревиром в комбинации с пегинтерфероном альфа-2a и рибавирином.

Фоточувствительность

При комбинированной терапии с препаратом Олисио® наблюдались реакции фоточувствительности (см. раздел «Побочные действия»). Пациентов необходимо предупредить о риске реакций фоточувствительности и о необходимости применения соответствующих мер защиты от солнечных лучей во время лечения препаратом Олисио®. Во время лечения препаратом Олисио® необходимо избегать избыточной инсоляции и использования аппаратов для искусственного загара. В случае наличия реакции фоточувствительности необходимо рассмотреть возможность отмены терапии препаратом Олисио® и осуществлять наблюдение за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов.

Сыпь

Сыпь наблюдалась при комбинированной терапии препаратом Олисио® (см. раздел «Побочные действия»). Пациенты с сыпью от умеренной до средней степени тяжести должны наблюдаться на предмет возможного прогрессирования сыпи, включая развитие высыпаний на слизистой или появления системных симптомов. В случае сыпи тяжелой степени комбинированная терапия препаратом Олисио® с другими лекарственными препаратами для лечения ХГС должна быть прекращена, и следует осуществлять контроль за состоянием пациентов до полного исчезновения симптомов.

Нарушения функции печени

Концентрация симепревира в плазме значительно повышается у пациентов с выраженной печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью). Безопасность и эффективность препарата Олисио® не изучена у пациентов с ВГС с умеренной или выраженной печеночной недостаточностью (класс B или C по Чайлд-Пью) или у декомпенсированных пациентов; поэтому рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности при назначении препарата Олисио® подобным пациентам.

Лабораторные показатели при комбинированной терапии препаратом Олисио® с пегинтерфероном альфа и рибавирином

Уровни РНК вируса гепатита C необходимо оценивать на 4-ой и 12-ой неделях по клиническим показаниям. Для мониторинга уровня РНК вируса гепатита C во время терапии рекомендуется использовать чувствительный количественный анализ РНК вируса гепатита C. Требования к исходным, а также полученным во время лечения и после него результатам общего клинического анализа крови, биохимического анализа крови (включая анализы ферментов печени и билирубин) и к тестам на беременность приведены в инструкциях по применению пегинтерферона альфа и рибавирина.

Взаимодействие с лекарственными препаратами

Совместное применение препарата Олисио® с умеренными или сильными индукторами или ингибиторами цитохрома P4503А (CYP3A4), не рекомендуется, поскольку это может привести значительному снижению или повышению концентраций симепревира, соответственно.

Дополнительная информация о взаимодействии с лекарственными препаратами приведена в разделе «Лекарственные взаимодействия».

Ко-инфекцирование вирусом гепатита B (ВГВ)

Безопасность и эффективность препарата Олисио® для лечения инфекции ВГС у пациентов, ко-инфицированных вирусом гепатита B не изучалась.

Пациенты после трансплантации органов

Совместное применение препарата Олисио® с циклоспорином не рекомендуется, поскольку это приводит к значительному повышению концентрации симепревира, как было показано в клиническом исследовании II фазы у пациентов, инфицированных ВГС после трансплантации.

Вспомогательное вещество препарата Олисио®

Препарат Олисио® содержит лактозы моногидрат. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальбсорбцией галактозы и глюкозы, не должны принимать препарат Олисио®.

Беременность и контрацепция

Женщинам детородного возраста и при беременности препарат применять только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода .

Исследования у животных показали влияние Олисио® на репродуктивную функцию. Адекватных и хорошо контролируемых исследований по применению симепревира у беременных женщин не проводилось, в связи с чем, не рекомендуется применение данного препарата при беременности.

Олисио® может назначаться женщинам детородного возраста только при условии использования эффективных методов контрацепции и в том случае, когда польза оправдывает риск.

Поскольку препарат Олисио®, при терапии ХГС, должен применяться в комбинации с другими лекарственными препаратами, противопоказания и предупреждения, относящиеся к этим лекарственным препаратам, также должны учитываться при комбинированной терапии с препаратом Олисио®.

Значительные тератогенные и/или эмбриоцидные эффекты наблюдались у всех видов животных, принимавших рибавирин. Необходимо соблюдать крайние меры предосторожности с целью предотвращения беременности у женщин, проходящих лечение, а также у женщин-партнерш мужчин, проходящих терапию. Способные к деторождению пациентки и пациенты со способными к деторождению партнершами должны использовать эффективные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения рибавирином и по окончании лечения в течение срока, определенного в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Период лактации

Нет достоверных данных о том, выделяется ли симепревир и его метаболиты с грудным молоком у человека. При применении у крыс в период лактации симепревир обнаруживался в плазме находящихся на грудном вскармливании крысят, что, вероятно, было обусловлено экскрецией симепревира с грудным молоком. Риск для новорожденного/плода не может быть исключен. Из-за возможного неблагоприятного воздействия препарата Олисио® на грудного ребенка, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене/отказе от терапии лекарственным препаратом Олисио® с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и положительных эффектов терапии для матери.

Фертильность

Данные о влиянии симепревира на фертильность у человека отсутствуют. В исследованиях на животных влияния на фертильность не наблюдалось.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат Олисио® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Комбинированная терапия препаратом Олисио® с другими лекарственными препаратами при лечении ХГС может повлиять на способность управления транспортными средствами и механизмами. Необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому лекарственных препаратов, которые используются в комбинированной терапии с препаратом Олисио® для получения информации относительно их потенциального эффекта на способность управлять транспортным средством и использовать механизмы.

Передозировка

Информация по передозировке симепревиром у человека ограничена. При однократном приеме симепревира в дозах до 600 мг или при многократном приеме в дозах до 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней у здоровых взрослых добровольцев, а также в дозе 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель у взрослых пациентов с гепатитом C данный препарат, как правило, переносился хорошо.

Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки рекомендуется проведение поддерживающей терапии (например, промывание желудочно-кишечного тракта) и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Симепревир характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови, поэтому маловероятно, что гемодиализ приведет к значительному выведению симепревира.

Форма выпуска и упаковка

По 7 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилиденхлорид и фольги алюминиевой.

По 1 или 4 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

При температуре не выше 30 С в защищенном от света месте. Хранить в оригинальной упаковке.

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Янссен-Силаг С.п.А., Италия

Упаковщик

Янссен-Силаг С.п.А., Италия

Владелец Регистрационного удостоверения

ООО «Джонсон & Джонсон», Россия.

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции

Филиал ООО «Джонсон & Джонсон» в Республике Казахстан

050040, г. Алматы, ул. Тимирязева, 42, павильон № 23 «А»

Тел.: +7 (727) 356 88 11

е-mail: DrugSafetyKZ@its.jnj.com

Прикрепленные файлы

525796351477976567_ru.doc 443 кб
401049571477977728_kz.doc 412.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники