Войти

Ноксафил® (100 мг) Позаконазол

Производитель: Н.В. Органон
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Posaconazole
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№122091
Дата регистрации: 04.03.2016 - 04.03.2021

Инструкция

Торговое название

Ноксафил®

Международное непатентованное название

Позаконазол

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 100 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - позаконазол микронизированный 100.0 мг

вспомогательные вещества: гипромеллозы ацетата сукцинат (гранулы), гипромеллозы ацетата сукцинат (порошок), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, кремния диоксид, натрия кроскармеллоза, магния стеарат

состав оболочки: Opadry® II Yellow 85F92209: спирт поливиниловый частично гидролизованный, макрогол 4000, титана диоксид (Е171), тальк, железа (III) оксид желтый (Е172).

Описание

Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с выдавленной цифрой «100» на одной стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые препараты для системного использования. Триазола производные. Позаконазол

Код АТХ J02AC04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики. Наблюдалась корреляция между отношением общей экспозиции лекарственного препарата площади под кривой «концентрация-время» (AUC) к минимальной ингибирующей концентрации позаконазола MIC (AUC/MIC) и клиническим результатом. Предельное соотношение для пациентов с аспергиллезом составило ~ 200. У пациентов с аспергиллезом особенно важно обеспечить достижение максимальной концентрации позаконазола в плазме крови.

Абсорбция. Таблетки позаконазола абсорбируются, в среднем, в течение 4-5 ч (Tmax), имея дозозависимую фармакокинетику после одно- и многократного приема таблетированной формы позаконазола в дозе до 300 мг. После однократного приема таблетированной формы позаконазола в дозе 300 мг после еды с высоким содержанием жиров у здоровых добровольцев AUC0-72ч и Cmax были выше на 51% и 16%, соответственно, по сравнению с приемом натощак. У некоторых пациентов плазменная концентрация позаконазола в таблетках может увеличиваться с течением времени. Причина такой зависимости от времени полностью не изучена.

Распределение. Средний кажущийся объем распределения таблетированной формы позаконазола составляет 394 л (42%), варьируясь у здоровых добровольцев в диапазоне от 294 до 583 л. Позаконазол обладает высокой способностью связывания с белками плазмы крови (>98%), преимущественно с альбумином сыворотки крови.

Метаболизм. Позаконазол не образует активных циркулирующих метаболитов, и маловероятно, что его концентрация изменяется под действием ингибиторов цитохрома CYP450. Из числа циркулирующих метаболитов основную массу составляют глюкуронидные конъюгаты позаконазола и небольшая доля окисленных (через CYP450) метаболитов. Выведение метаболитов через почки и кишечник составляет приблизительно 17% от введенной меченой радиоизотопом дозы.

Выведение. Позаконазол таблетки медленно выводятся из организма, средний период полувыведения (t1/2) составляет 29 часов (26-31 ч) с очевидным клиренсом в среднем 7.5-11 л/ч. Препарат выводится преимущественно через кишечник (77%), при этом основная часть приходится на активное вещество (66%). Почечный клиренс составляет незначительную часть элиминации, примерно 14% введенной дозы выводится с мочой (активное вещество составляет менее 0.2%). Стабильная концентрация позаконазола в дозе 300 мг 1 раз/сут достигается на День 6 (доза препарата принимается в два приема в День 1).

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

Дети в возрасте младше 18 лет. В настоящее время опыта применения таблетированной формы позаконазола в педиатрии нет. Фармакокинетика позаконазола в педиатрии определялась на основании данных, полученных при применении суспензии для приема внутрь. После приема позаконазола в дозе 800 мг/сут при лечении инвазивных грибковых инфекций установлен аналогичный уровень концентрации позаконазола у 12 детей и подростков в возрасте от 8 до 17 лет (776 нг/мл) и 194 взрослых в возрасте от 18 до 64 лет (817 нг/мл). В настоящее время данных по фармакокинетике препарата у детей в возрасте младше 8 лет нет. Средняя равновесная концентрация позаконазола (Cav) у 10 подростков в возрасте 13-17 лет была сопоставима с Cav у взрослых в возрасте старше 18 лет.

Пол. Фармакокинетика позаконазола таблетированной формы у мужчин и женщин аналогична.

Пожилые пациенты. Фармакокинетика таблетированной формы позаконазола аналогична между молодыми и пожилыми пациентами. Профиль безопасности позаконазола у лиц молодого и пожилого возраста сходный. Поэтому коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.

Раса. В настоящее время недостаточно данных по применению таблетированной формы позаконазола в зависимости от расовой принадлежности.

После применения суспензии позаконазола для приема внутрь у представителей африканской расы было отмечено небольшое снижение (16%) AUC и Cmax по сравнению с представителями европеоидной расы. Общий профиль безопасности позаконазола у представителей обеих рас почти не различался.

Масса тела. Экспозиция таблетированной формы позаконазола несколько ниже у пациентов с массой тела более 120 кг. При лечении таких пациентов необходим более тщательный контроль эффективности лечения, в связи с возможностью распространения грибковой инфекции. Пациенты, получающие позаконазол после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и имеющие низкую массу тела (<60 кг), имеют большую склонность к увеличению плазменных концентраций позаконазола. Поэтому их состояние должно контролироваться для выявления побочных реакций.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (n=18, клиренс креатинина КК 20 мл/мин/1.73 м2) однократное применение позаконазола в виде суспензии не оказывает влияния на фармакокинетику препарата, поэтому коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (n=6, КК <20 мл/мин/1.73 м2) AUC позаконазола сильно варьировался (коэффициент вариации 96%) по сравнению с пациентами с менее выраженной почечной недостаточностью (коэффициент вариации 40%). Однако, поскольку почечный клиренс позаконазола незначителен, коррекции дозы не требуется. Позаконазол не выводится при гемодиализе. Экспозиция позаконазола непостоянна у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, поэтому при лечении таких пациентов необходим более тщательный контроль эффективности лечения, в связи с возможностью распространения грибковой инфекции.

Отдельных исследований по применению таблетированной формы позаконазола у данной группы пациентов не проводилось.

Печеночная недостаточность. После однократного приема суспензии позаконазола у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс A по Чайлд-Пью), средней (класс B по Чайлд-Пью) или тяжелой (класс C по Чайлд-Пью) степени тяжести (n=6 в каждой группе) средние AUC были в 1.3–1.6 раза выше по сравнению с соотвествующими показателями у пациентов с нормальной функцией печени.

Концентрации несвязанного вещества не определялись, и нельзя исключать вероятности большего роста концентрации несвязанного позаконазола, чем зарегистрированное 60% увеличение общей AUC. t1/2 удлинялся с примерно 27 ч до около 43 ч в соответствующих группах. Коррекции дозы для пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до тяжелой степени тяжести не требуется, но следует соблюдать осторожность в связи с возможностью повышения концентрации в плазме крови. Аналогичны рекомендации и для позаконазола в таблетках, хотя на данный момент отдельных исследований применения таблетированной формы позаконазола не проводилось.

Фармакодинамика

Механизм действия. Активное вещество препарата Ноксафил® - позаконазол, ингибирует фермент ланостерол-14--деметилазу, который катализирует важный этап биосинтеза эргостерола.

Микробиология. Позаконазол в исследованиях in vitro активен в отношении следующих микроорганизмов: Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), вид Candida (C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, виды Fusarium, Rhizomucor, Mucor, Rhizopus. Микробиологические данные свидетельствуют о том, что позаконазол активен в отношении видов Rhizomucor, Mucor и Rhizopus, однако в настоящее время клинические данные ограничены и не позволяют до конца оценить эффективность позаконазола относительно данных микроорганизмов.

Резистентность. Выявлены отдельные изоляты со сниженной чувствительностью к позаконазолу. Основным механизмом резистентности была замена в белке-мишени CYP 51.

Предельные эпидемиологические значения для Aspergillus spp (предельные эпидемиологические значения позаконазола, которые отличают дикие штаммы от изолятов с приобретенной резистентностью, по методике Европейского комитета по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам EUCAST):

Aspergillus flavus: 0.5 мг/л

Aspergillus fumigatus: 0.25 мг/л

Aspergillus nidulans: 0.5 мг/л

Aspergillus niger: 0.5 мг/л

Aspergillus terreus: 0.25 мг/л

На сегодня недостаточно данных, чтобы установить клинические предельные значения для Aspergillus spp. Следует отметить, что предельные эпидемиологические значения не яляются эквивалентными предельным клиническим значениям.

Предельные значения. Предельные значения MIC для позаконазола по данным EUCAST (чувствительный — S, резистентный — R):

Candida albicans: S ≤0.06 мг/л, R >0.06 мг/л

Candida tropicalis: S ≤0.06 мг/л, R >0.06 мг/л

Candida parapsilosis: S ≤0.06 мг/л, R >0.06 мг/л

На сегодня недостаточно данных, чтобы установить клинические предельные значения для других видов рода Candida.

Комбинация с другими противогрибковыми средствами. В настоящее время нет клинических данных, подтверждающих дополнительное преимущество применения комбинированной терапии. Предполагается, что назначение комбинированной противогрибковой терапии не должно снижать эффективность ни позаконазола, ни других противогрибковых препаратов.

Показания к применению

  • профилактика инвазивных грибковых инфекций:

  • химиотерапия для индукции ремиссии при лечении острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома, которая может привести к длительной нейтропении с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций

  • реципиенты трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток, получающие высокие дозы иммунодепрессантов для предупреждения реакции «трансплантат против хозяина» с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций

  • лечение грибковых инфекций у взрослых:

  • инвазивный аспергиллез у пациентов с резистентностью к амфотерицину В, итраконазолу или вориконазолу или у пациентов с непереносимостью этих препаратов

  • фузариоз у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или у пациентов с непереносимостью амфотерицина B

  • хромобластомикоз и мицетома у пациентов с резистентностью к итраконазолу или с непереносимостью итраконазола

  • кокцидиоидомикоз у пациентов с резистентностью к амфотерицину B, итраконазолу или флуконазолу или с непереносимостью этих препаратов

Устойчивость определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после не менее 7 дней противогрибковой терапии.

См. инструкцию по медицинскому применению для суспензии позаконазола для приема внутрь для рекомендаций по лечению орофарингеального кандидоза.

Способ применения и дозы

Отсутствие взаимозаменяемости между таблетками и оральной суспензией. Таблетки и суспензия для приема внутрь Ноксафил® вследствие различий схем дозирования не являются взаимозаменяемыми лекарственными формами. Поэтому необходимо следовать рекомендациям по режимe-дозирования для каждой лекарственной формы.

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт в лечении или профилактики грибковой инфекции у пациентов из групп высокого риска.

Дозировка. Препарат Ноксафил® также выпускается в форме суспензии для приема внутрь в дозе 40 мг/мл. Оптимальные концентрации в плазме крови достигаются лучше при назначении таблетированной формы позаконазола, чем при назначении суспензии для приема внутрь. Кроме того, при назначении таблетированной формы достигаются более высокие плазменные концентрации препарата. Рекомендации по дозировке препарата приведены в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендованные дозы согласно показаниям

Показание

Доза и продолжительность лечения

Резистентные инвазивные грибковые инфекции/пациенты с непереносимостью противогрибковых препаратов первой линии

300 мг (3 таблетки по 100 мг) 2 раза/сут в День 1, затем по 300 мг (3 таблетки по 100 мг) 1 раз/сут. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.

Длительность терапии зависит от тяжести течения фонового заболевания, восстановления после иммуносупрессивной терапии и клинического ответа на лечение.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций

300 мг (3 таблетки по 100 мг) 2 раза/сут в День 1 лечения, затем по 300 мг (3 таблетки по 100 мг) 1 раз/сут. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи. Длительность терапии определяют, исходя из успешности лечения нейтропении или восстановления иммунитета. Для пациентов с острым миелогенным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение препаратом Ноксафил® следует начинать за несколько дней до ожидаемой нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов >500 клеток на 1 мм3.

Особые группы пациентов

Применение при почечной недостаточности. Не ожидается, что нарушение функции почек обусловливает изменение фармакокинетических показателей позаконазола, поэтому коррекции дозы препарата не требуется.

Применение при печеночной недостаточности. Имеется небольшое количество данных о влиянии печеночной недостаточности (включая хроническую печеночную недостаточность класса С по Чайлд-Пью) на фармакокинетику позаконазола, что демонстрирует увеличение содержания последнего в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, но не дает оснований считать необходимой коррекцию дозы. Рекомендуется соблюдать осторожность ввиду возможного повышения уровня препарата в плазме крови.

Применение в педиатрии. Безопасность и эффективность применения препарата Ноксафил® у детей в возрасте младше 18 лет не установлены. Имеющиеся сведения по педиатрическим пациентам представлены в разделе «Фармакологические свойства», хотя рекомендаций относительно дозировок нет. В настоящее время данных по применению таблетированной формы нет.

Способ применения. Для приема внутрь. Ноксафил®, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 100 мг можно принимать вне зависимости от приема пищи. Таблетку необходимо проглотить целиком, не измельчая, не разжевывая и не разламывая, и запить водой.

Побочные действия

Данные по безопасности получены в ходе клинических исследований суспензии позаконазола для приема внутрь.

В клинических исследованиях таблетированной формы позаконазола приняли участие пациенты с острым миелогенным лейкозом, миелодиспластическим синдромом, и после трансплантации стволовых клеток, диагностированные или имеющие риск развития реакции «трансплантат против хозяина».

Максимальная продолжительность экспозиции таблетированной формы была меньше по сравнению с суспензией для приема внутрь. Концентрация позаконазола в плазме крови после приема таблетированной формы была выше, чем после приема суспензии для приема внутрь. Поэтому нельзя исключить более высокую частоту побочных реакций.

Общий профиль безопасности

Ноксафил®, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой. Базовые клинические исследования установили безопасность таблетированной формы позаконазола у 230 пациентов. Пациенты приняли участие в не-сравнительном исследовании фармакокинетики и безопасности таблетированной формы позаконазола для профилактики грибковой инфекции. Иммунитет пациентов был ослаблен наличием фоновых заболеваний, включая гематологическую злокачественную опухоль, нейтропению после химиотерапии, наличие реакции «трансплантат против хозяина» и перенесенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Препарат в среднем назначался в течение 28 дней. В ходе терапии 20 пациентов получали позаконазол в дозе 200 мг/сут и 210 пациентов - в дозе 300 мг/сут (в День 1 терапии пациенты получали дозу, разделенную на два приема).

Ноксафил®, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой и суспензия для приема внутрь. Клинические исследования и постмаркетинговые наблюдения установили безопасность суспензии позаконазола для приема внутрь у ˃2400 пациентов и здоровых добровольцев. Наиболее частыми побочными эффектами были: тошнота, рвота, диарея, повышение температуры тела и уровня билирубина. Клинические исследования у 336 пациентов и здоровых добровольцев установили одинаковый профиль безопасности таблетированной формы позаконазола и суспензии для приема внутрь.

Побочные реакции* распределены по частоте проявлений: очень часто (˃1/10), часто (1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Очень часто(˃1/10)

  • тошнота

Часто (1/100, <1/10)

  • нейтропения, электролитный дисбаланс, анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, гипомагниемия

  • парестезии, головокружение, сонливость, головная боль, дисгевзия

  • артериальная гипертензия

  • рвота, боль в животе, диарея, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, запор, дискомфорт в аноректальной области

  • повышение уровня печеночных энзимов (АЛТ, АСТ, билирубин, щелочная фосфатаза, гамма-глутаминтрансфераза)

  • сыпь, зуд

  • повышение температуры тела (лихорадка), астения, утомляемость

Нечасто (≥1/1 000, <1/100)

  • тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия, инфаркт селезенки

  • аллергические реакции

  • гипергликемия, гипогликемия

  • патологические сновидения, спутанность сознания, расстройства сна

  • судороги, нейропатия, гипестезия, тремор, афазия, бессонница

  • нечеткость зрения, светобоязнь, снижение остроты зрения

  • удлинение интервала QT§, изменение ЭКГ, сердцебиение, брадикардия, наджелудочковая экстрасистолия, тахикардия

  • артериальная гипотензия, васкулит

  • кашель, носовые кровотечения, икота, отек слизистых оболочек носа, плеврическая боль в грудной клетке, тахипноэ

  • панкреатит, вздутие живота, энтерит, дискомфорт в эпигастрии, отрыжка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, отек полости рта

  • гепатоцеллюлярные повреждения, гепатит, желтуха, гепатомегалия, холестаз, гепатотоксичность, нарушение функции печени

  • язвенный стоматит, алопеция, дерматит, эритема, петехии

  • мышечно-скелетные боли, боль в области спины, шеи, и конечностях

  • острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, увеличение уровня креатинина

  • нарушение менструального цикла

  • отек, боль, озноб, недомогание, дискомфорт в области грудной клетки, непереносимость лекарственных средств, тревожность, воспаление слизистых оболочек

  • изменение уровня лекарственных средств, гипофосфатемия, изменения рентгенологической картины грудной клетки

Редко(≥1/10 000, <1/1 000)

  • гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, коагулопатия, геморрагии

  • реакции гиперчувствительности

  • недостаточность надпочечников, снижение уровня гонадотропина

  • психические расстройства, депрессия

  • острое нарушение мозгового кровообращения, энцефалопатия, периферическая нейропатия, обморок

  • диплопия, скотома

  • нарушение слуха

  • желудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия типа torsade de pointes, синдром внезапной смерти, дыхательно-сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда

  • легочная эмболия, тромбоз глубоких вен

  • легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмонит

  • гастроинтерстициальные геморрагии, кишечная непроходимость

  • печеночная недостаточность, холестатический гепатит, гепатоспленомегалия, боль в области печени, астериксис

  • синдром Стивенса-Джонсона, везикулярные высыпания

  • ацидоз почечных канальцев, интерстициальний нефрит

  • боль в молочных железах

  • отек языка и лица

* Данные о побочных реакциях получены при применении позаконазола суспензии для приема внутрь, таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, и раствора для инфузии.

§ См. раздел «Особые указания»

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

В ходе постмаркетингового наблюдения применения позаконазола в виде пероральной суспензии сообщалось о тяжелых поражениях печени с фатальным исходом.

Противопоказания

  • гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

  • одновременное применение с алкалоидами спорыньи

  • одновременное применение с субстратами CYP3A4: терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, так как повышенные плазменные концентрации этих лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QT и очень редко - развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de poіntes)

  • одновременное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы: симвастатином, ловастатином и аторвастатином

Лекарственные взаимодействия

Воздействие других лекарственных препаратов на фармакокинетику позаконазола

Препарат Ноксафил® метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция ІІ фазы) и является субстратом для выведения р-гликопротеином (Р-gp) in vitro. Следовательно, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин и др.) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, некоторые спазмолитики и др.) таких путей метаболизма могут увеличивать или снижать концентрацию препарата Ноксафил® в плазме, соответственно.

Рифабутин (300 мг 1 раз/сут) снижал Сmax и AUC препарата Ноксафил® на 57% и 51%, соответственно. Следует избегать одновременного применения препарата Ноксафил® и рифабутина и похожих индукторов (например, рифампицин), кроме случаев, когда преимущество от их применения превышает риск для пациента (см. ниже информацию по влиянию позаконазола на плазменные уровни рифабутина).

Эфавиренз (400 мг 1 раз/сут) снижал Сmax и AUC препарата Ноксафил® на 45% и 50%, соответственно. Следует избегать одновременного применения препарата Ноксафил® и эфавиренза, если только преимущество от их применения не превышает риск для пациента.

Фосампренавир. Совместное применение фосампренавира с препаратом Ноксафил® может привести к понижению концентрации препарата Ноксафил® в плазме крови. В случае необходимости совместного применения фосампренавира с препаратом Ноксафил® необходим более тщательный контроль эффективности лечения в связи с возможностью распространения грибковой инфекции.

Повторное введение дозы фосампренавира (700 мг 2 раза/сут в течение 10 дней) понижает Cmax и AUC препарата Ноксафил® (200 мг 1 раз/сут суспензии для приема внутрь в День 1, 200 мг 2 раза/сут суспензии для приема внутрь в День 2, затем 400 мг 2 раза/сут суспензии для приема внутрь в течение 8 дней) на 21% и 23%, соответственно. Влияние позаконазола на уровни фосампренавира при совместном применении фосампренавира с ритонавиром в настоящее время не установлены.

Фенитоин (200 мг 1 раз/сут) снижал Сmax и AUC препарата Ноксафил® на 41% и 50%, соответственно. Следует избегать одновременного применения препарата Ноксафил® и фенитоина и похожих индукторов (таких как карбамазепин, фенобарбитал, примидон), если только преимущество от их применения не превышает риск для пациента.

Антагонисты H2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы (ИПП) и антациды. Клинически значимых эффектов при совместном назначении таблетированной формы препарата Ноксафил® с антацидами, антагонистами рецептора H2 или ингибиторами протонной помпы не наблюдалось, поэтому коррекции дозы не требуется.

Воздействие позаконазола на другие лекарственные препараты

Позаконазол является мощным ингибитором CYP3A4. Одновременное назначение позаконазола с субстратами CYP3A4 (такролимусом, сиролимусом, атазанавиром и мидазоламом) может значительно усилить действие последних. Следует осторожно назначать позаконазол с внутривенными (в/в) субстратами CYP3A4; возможно, потребуется снижение дозы субстратов CYP3A4. При приеме позаконазола с некоторыми пероральными субстратами CYP3A4 наблюдается увеличение плазменной концентрации последних, которое может сопровождаться развитием неприемлемых побочных реакций. В таком случае необходимо обеспечить контроль плазменных концентраций субстратов CYP3A4 и/или развития побочных реакций, и при необходимости провести коррекцию дозировок лекарственного препарата.

Концентрация позаконазола у здоровых добровольцев была выше, чем у больных, принимавших позаконазол. Поэтому эффект позаконазола на субстраты CYP3A4 у больных может быть несколько ниже, чем у здоровых добровольцев, и, возможно, будет отличаться у разных пациентов за счет вариабельности экспозиции позаконазола. Влияние совместного введения с позаконазолом на плазменные уровни субстратов CYP3A4 также может изменяться в зависимости от области применения.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин и хинидин (субстраты CYP3A4). Совместное назначение позаконазола и терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина противопоказано. Совместное введение может привести к увеличению плазменной концентрации этих лекарственных средств, что приводит к пролонгации интервала QT и в редких случаях к развитию torsades de pointes.

Алкалоиды спорыньи. Препарат Ноксафил® может повышать плазменные концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин), что может вызвать эрготизм. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и препарата Ноксафил® противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, первично метаболизируемые через CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин и аторвастатин). Препарат Ноксафил® может существенно увеличить плазменные уровни ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4. Лечение с использованием этих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы во время лечения позаконазолом следует прекратить, поскольку повышенные уровни могут привести к развитию острого рабдомиолиза.

Алкалоиды барвинка. Препарат Ноксафил® может повышать плазменные концентрации алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина), что может вызвать нейротоксические реакции. Потому следует избегать одновременного применения препарата Ноксафил® и алкалоидов барвинка, если только преимущество от комбинированной терапии не превышает риск для пациента. При необходимости одновременного применения этих препаратов рекомендуется корректировать дозу алкалоидов барвинка.

Рифабутин. Препарат Ноксафил® повышал Сmax и AUC рифабутина на 31% и 72%, соответственно. Следует избегать одновременного применения препарата Ноксафил® и рифабутина, если только преимущество от их применения не превышает риск для пациента (также см. выше информацию относительно воздействия рифабутина на уровень позаконазола в плазме). При одновременном применении этих препаратов рекомендуется тщательным образом контролировать формулу крови и развитие побочных эффектов, связанных с повышением концентрации рифабутина (например, увеита).

Сиролимус. У здоровых пациентов введение повторной дозы суспензии для приема внутрь Ноксафил® (400 мг 2 раза/сут в течение 16 дней) повышало Сmax и AUC сиролимуса (разовая доза - 2 мг), в среднем, в 6.7 раз и 8.9 раз (в диапазоне 3.1-17.5 раз), соответственно. В настоящее время данных по воздействию позаконазола на сиролимус нет, хотя предполагается, что оно будет изменчивым из-за индивидуальной вариабельности экспозиции позаконазола. Совместное назначение позаконазола и сиролимуса не рекомендуется и, по возможности, его следует избегать. Если такого назначения избежать нельзя, то рекомендуется значительно снизить дозу сиролимуса на момент начала терапии позаконазолом. Также необходимо регулярно контролировать минимальную концентрацию сиролимуса в крови до, во время и после совместной терапии с позаконазолом и проводить соответствующую корректировку дозы сиролимуса. При совместном назначении с позаконазолом может меняться соотношение минимальной концентрации сиролимуса и AUC в плазме крови. В результате такого назначения минимальная концентрация сиролимуса, которая обычно находится в терапевтических пределах, может быть недостаточной для выработки терапевтического ответа. Поэтому необходимо уделить особое внимание тому, чтобы минимальная концентрация сиролимуса достигала верхней границы терапевтического предела. Необходимо контролировать клинические признаки и симптомы, лабораторные показатели и биопсию тканей.

Циклоспорин. У пациентов, перенесших пересадку сердца и применявших стабильную дозу циклоспорина, суспензия для приема внутрь Ноксафил® в дозе 200 мг 1 раз/сут повышал концентрацию циклоспорина в крови, что требовало снижения дозы последнего. В клинических исследованиях имели место случаи развития серьезных побочных реакций вследствие повышения уровня циклоспорина, приводившего к нефротоксичности, и 1 случая лейкоэнцефалопатии с летальным исходом. Перед началом применения препарата Ноксафил® у пациентов, которые уже принимают циклоспорин, дозу последнего следует снизить (например, до 3/4 фактической дозы). В период лечения препаратом Ноксафил® и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу циклоспорина.

Такролимус. Препарат Ноксафил® повышал Сmax и AUC такролимуса (разовая доза - 0.05 мг/кг массы тела) на 121% и 358%, соответственно. Известны случаи клинически значимых лекарственных взаимодействий, требовавших госпитализации и/или отмены препарата Ноксафил®. Перед началом применения препарата Ноксафил® у пациентов, которые уже принимают такролимус, дозу последнего необходимо снизить (например, до 1/3 фактической дозы). В период лечения препаратом Ноксафил® и по его завершении следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови, корректируя при необходимости дозу такролимуса.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратом CYP3A4, ожидается, что препарат Ноксафил® повысит уровень содержания ингибиторов ВИЧ-протеазы в плазме. Применение суспензии для приема внутрь Ноксафил® (400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней у здоровых пациентов) повышает Сmax и AUC атазанавира (300 мг 1 раз/сут в течение 7 дней), в среднем, в 2.6 и 3.7 раз (в диапазоне 1.2-26 раз), соответственно. После совместного назначения суспензии для приема внутрь Ноксафил® (400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней) повышается Сmax и AUC атазанавира при одновременном применении с ритонавиром (300 мг атазанавира + 100 мг ритонавира 1 раз/сут в течение 7 дней), в среднем, в 1.5 и 2.5 раза (в диапазоне 0.9-4.1 раза), соответственно. Добавление позаконазола к терапии атазанавиром или атазанавир+ритонавир приводило к увеличению уровня билирубина в плазме крови. Рекомендуется тщательное наблюдение с целью своевременного выявления возможных побочных и/или токсических реакций, в случае совместного применения антиретровирусных препаратов, метаболизирующихся посредством цитохромов CYP3A4, вместе с препаратом Ноксафил®.

Мидазолам и бензодиазепины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4. Одно клиническое иследование суспензии позаконазола для приема внутрь (200 мг 2 раза/сут в течение 10 дней) показало увеличение экспозиции AUC мидазолама (0.05 мг/кг в/в) на 83%. В другом клиническом исследовании у здоровых добровольцев введение повторной дозы позаконазола (200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней) повышало Сmax и AUC мидазолама (разовая доза - 0.4 мг в/в), в среднем, в 1.3 и в 4.6 раз (в диапазоне 1.7-6.4 раза), соответственно. Применение суспензии для приема внутрь Ноксафил® в дозе 400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней повышало Сmax и AUC мидазолама (при его в/в введении) в 1.6 и 6.2 раз (в диапазоне 1.6-7.6 раза), соответственно. Оба режима дозирования препарата Ноксафил® повышали Сmax и AUC мидазолама (разовая доза - 2 мг внутрь) в 2.2 и 4.5 раза, соответственно. При одновременном применении суспензии для приема внутрь Ноксафил® (200 мг или 400 мг) с миадазоламом удлинялся период полувыведения мидазолама приблизительно с 3-4 ч до 8-10 ч.

Рекомендуется корректировать дозу при совместном назначении позаконазола с бензодиазепинами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, алпразолам) в связи с риском пролонгирования седативного эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, нисолдипин). При одновременном применении с препаратом Ноксафил® рекомендуется частый мониторинг побочных и/или токсических реакций, связанных с применением блокаторов кальциевых каналов, и коррекция их дозы при необходимости.

Дигоксин. Введение других азолов было связано с повышением уровня дигоксина. Позаконазол может увеличить концентрацию дигоксина в плазме крови, поэтому при инициировании или прекращении терапии позаконазолом следует проверять уровни дигоксина.

Производные сульфонилмочевины. У некоторых здоровых добровольцев при одновременном введении позаконазола с глипизидом наблюдалось снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется мониторинг уровня глюкозы у больных сахарным диабетом.

Дети. Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

Особые указания

Гиперчувствительность. В настоящее время информации относительно перекрестной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми препаратами группы азолов нет. Следует соблюдать осторожность при применении позаконазола у пациентов с гиперчувствительностью к другим азолам.

Печеночная недостаточность. Реакции со стороны печени (например, слабое или умеренное повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, содержания общего билирубина в сыворотке крови и/или клинически выраженный гепатит) обычно обратимы после прекращения терапии. В некоторых случаях нормализация функциональных показателей происходит без прекращения терапии. Очень редко возникали более тяжелые нарушения со стороны печени, завершившиеся фатальным исходом. Препарат Ноксафил® следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени из-за ограниченности клинического опыта и возможности того, что уровни позаконазола в плазме у таких пациентов могут быть выше.

Мониторинг функции печени. Необходимо проверять функции печени в начале и во время терапии позаконазолом. Отклонение данных тестов может быть сигналом развития более тяжелого повреждения печени, поэтому состояние пациентов с изменениями печеночных тестов необходимо регулярно контролировать. В ходе терапии необходимо проводить лабораторный анализ функций печени, включая печеночные пробы и контроль уровня билирубина. Необходимо рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом Ноксафил®, если клинические признаки и симптомы указывают на наличие заболеваний печени.

Удлинение интервала QT. Некоторые азолы приводили к удлинению интервала QT. Не следует применять позаконазол вместе с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и удлиняющими интервал QT. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Ноксафил® у пациентов с высоким риском нарушения сердечного ритма, а именно:

  • при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT

  • при наличии кардиомиопатии, особенно с сердечной недостаточностью

  • при синусовой брадикардии

  • при диагностированной симптоматической аритмии

  • при использовании лекарственных средств, удлиняющих интервал QT

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция в сыворотке крови и, при необходимости, проводить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии препаратом Ноксафил®. Позаконазол является ингибитором CYP3A4 и должен использоваться только при определенных обстоятельствах по показаниям во время лечения с другими лекарственными средствами, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В настоящее время недостаточно данных по фармакокинетике у пациентов с нарушениями ЖКТ, включая диарею. Поэтому состояние пациентов с диареей тяжелой степени тяжести или рвотой необходимо контролировать для выявления грибковой инфекции.

Рифампициновые антибактериальные препараты (рифампицин, рифабутин), некоторые противосудорожные препараты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон) и эфавиренз. При совместном назначении с этими препаратами концентрация позаконазола может значительно снижаться, поэтому следует избегать совместного применения этих препаратов с позаконазолом, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизирущиеся посредством цитохрома CYP3A4. В связи с риском развития длительного седативного эффекта и возможного угнетения дыхательного центра, совместное назначение позаконазола с бензодиазепами, метаболизирующимися посредством цитохрома CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, алпразолам) возможно только по показаниям. Необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы бензодиазепинов, метаболизирующихся с участием CYP3A4.

Концентрация позаконазола в плазме крови. Содержание позаконазола в плазме крови после приема таблетированной формы позаконазола выше, чем после суспензии позаконазола. У некоторых пациентов концентрация позаконазола в плазме после приема таблетированной формы позаконазола может увеличиваться с течением времени. В настоящее время данные по безопасности более высоких доз таблетированной формы позаконазола ограничены.

Беременность и период лактации

В настоящее время информации по применению позаконазола у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальные риски для людей неизвестны. Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии. Позаконазол не должен применяться во время беременности, кроме случаев, когда польза превышает риск для плода.

Позаконазол выделяется с молоком лактирующих крыс. Выделение позаконазола в грудном молоке не изучено. При назначении лечения позаконазолом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат Ноксафил® следует назначать с осторожностью, поскольку некоторые побочные реакции (например, головокружение, сонливость и др.), выявленные при приеме позаконазола, могут потенциально влиять на способность управлять автомобилем и механизмами.

Передозировка

В настоящее время данных относительно передозировки таблетированной формы позаконазола нет.

Клинические исследования при приеме суспензии позаконазола для приема внутрь до 1600 мг/сут не выявили побочных явлений, отличных от наблюдаемых при введении более низких доз. Случайная передозировка была зарегистрирована у 1 пациента, который принимал позаконазол по 1200 мг 2 раза/сут на протяжении 3 дней. Побочных реакций выявлено не было.

Лечение. Препарат не выводится путем гемодиализа. Нет специфичного лечения передозировки позаконазола. Следует рассмотреть возможность назначения симптоматической терапии.

Форма выпуска и упаковка

По 24 таблетки помещают в контурные ячейковые упаковки из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку картонную.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Н.В. Органон, Нидерланды

Упаковщик

Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия

Владелец регистрационного удостоверения

Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ, Швейцария

Адрес организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

Представительство компании Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ в Казахстане, Алматы, пр. Достык, 38, бизнес-центр "Кен Дала", 3 этаж

тел. +7 (727) 330-42-66, +7 (727) 259-80-84

факс +7 (727) 259-80-90

e-mail: dpoccis2@merck.com, pharmacovigilance.ukraine&cis@merck.com

NOXAFIL-H-C-0610-II-036-PI-en-WRM& S-CCDS-MK5592-OS-T-012016

Прикрепленные файлы

689438041477976268_ru.doc 217.5 кб
366204411477977466_kz.doc 64.59 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники