Войти

Невирапин (50мг/5мл) Невирапин

Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Производитель: Aurobindo Pharma Limited
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Nevirapine
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№021443
Дата регистрации: 25.06.2015 - 25.06.2020
Предельная цена: 4 220.06 KZT

Инструкция

Торговое название

Невирапин

Международное непатентованное название

Невирапин

Лекарственная форма

Суспензия для орального применения 50 мг/5 мл, 100 мл и 240 мл

Состав

5 мл препарата содержат

активное вещество – невирапина гемигидрат 51.690 мг (эквивалентно невирапину 50.000 мг),

вспомогательные вещества: карбопол 974 Р, полисорбат 80, сорбитола раствор (некристаллизованный), сахароза (сахар PG), пропиленгликоль, метилпарагид-роксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, натрия гидроксид, вода очищенная.

Описание

Белая или почти белая однородная суспензия.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для системного применения. Ненуклеозиды – ингибиторы обратной транскриптазы. Невирапин.

Код АТX J05AG01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

 

Взрослые

Невирапин хорошо (> 90%) всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность после применения однократной дозы препарата составляла: для таблетки, содержащей 50 мг, 93 ± 9% (средняя величина ± SD), а для раствора (прием внутрь) 91 ± 8%. Пик концентрации невирапина в плазме после однократного приема препарата в дозе 200 мг достигался через 4 часа и составлял 2 + 0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль). После многократного приема препарата в дозах от 200 до 400 мг/день пик концентраций невирапина увеличивался линейно в зависимости от величины дозы. Базальный уровень концентраций невирапина в период устойчивого состояния фармакокинетики при приеме 400 мг в день составлял 4,5 ± 1,9 мкг/мл (17 ± 7 мкмоль).

Прием пищи, антацидов или препаратов, лекарственная форма которых содержит щелочной буфер (например, диданозин), на всасывание невирапина не влияет.

Невирапин обладает высокой липофильностью и практически не ионизируется при физиологическом значении pH. Невирапин хорошо проникает через плацентарный барьер и определяется в грудном молоке. Связывание невирапина с белками плазмы составляет около 60%, его концентрации в плазме варьируют от 1 до 10 мкг/мл. Концентрации невирапина в спинномозговой жидкости у человека составляют 45% (± 5%) от концентраций в плазме; это соотношение примерно соответствует фракции препарата, не связанной с белками плазмы.

Невирапин интенсивно биотрансформируется путем метаболизма (реакция окисления) с участием цитохрома P450 до нескольких гидроксилированных метаболитов. Окислительный метаболизм невирапина осуществляется, в основном, с помощью изоферментов цитохрома P450 из семейства CYP3A, дополнительную роль могут играть и другие изоферменты.

Основной путь биотрансформации и выведения невирапина у человека состоит в метаболизме с участием цитохрома P450, конъюгации с глюкуронидами и экскреции метаболитов, связанных с глюкуронидами, с мочой. Только небольшая доля (<5%) радиоактивности в моче (соответствовавшая <3% от общей дозы) была связана с неизмененным соединением, то есть, почечная экскреция играет небольшую роль в выведении невирапина.

У женщин объем распределения невирапина (с коррекцией в отношении массы тела) немного выше, чем у мужчин, однако значимых различий концентраций невирапина в плазме (после однократного или многократного приема препарата) в зависимости от пола отмечено не было. Фармакокинетика невирапина у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов, по-видимому, не изменяется в зависимости от возраста (диапазон 18-68 лет) или расы (негроиды, латиноамериканская или европеоидная раса).

Недостаточность функции почек. Почечная недостаточность не приводила к достоверным изменениям фармакокинетики препарата Невирапин. Однако у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности отмечалось уменьшение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») невирапина на 43,5%. Отмечалось также накопление гидроксилированных метаболитов невирапина в плазме.

Недостаточность функции печени. У пациентов с легкой или умеренной недостаточностью функции печени фармакокинетика невирапина и пяти окисленных метаболитов при использовании многократных доз Невирапина не изменялась. Однако примерно у 15% пациентов с фиброзом печени базальные концентрации невирапина превышают 9000 нг/мл (были в 2 раза выше обычных средних базальных величин).

Пациенты с печеночной недостаточностью должны тщательно наблюдаться на выявление лекарственной токсичности.

По результатам изучения фармакокинетики у одного пациента с умеренным асцитом указывалось на возможность аккумуляции невирапина в системной циркуляции у пациентов со значительными нарушениями функции печени. Так как невирапин индуцирует свой собственный метаболизм при многочисленном дозировании, это исследование при разовом дозировании не может отражать влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику при многочисленном дозировании (см. «Особые указания»).

Фармакокинетика у детей

Новорождённые. У новорождённых (родившихся у ВИЧ-1-инфицированных женщин, однократно получавших невирапин в дозе 200 мг во время родов), которые в течение 72 ч после родов получали суспензию Невирапин внутрь в дозе 2 мг/кг, средняя геометрическая величина периода полувыведения невирапина составляла 47 часов. Уровни в плазме в течение первой недели жизни составляли более 100 нг/мл.

Фармакокинетика невирапина у детей с ВИЧ-1 инфекцией в возрасте от 9 месяцев до 14 лет, которые получали однократные дозы суспензии невирапина (7,5 мг, 30 мг или 120 мг на м2) утром, натощак величина AUC и пиковая концентрация невирапина увеличивались пропорционально дозе. После всасывания невирапина его концентрации в плазме (выраженные логарифмически) со временем снижались линейно. Конечная фаза периода полувыведения невирапина после однократного приема составляла 30,6 ± 10,2 часов.

При многократном применении невирапина (в виде суспензии или таблеток в дозе 240-400 мг/м2/день) в качестве монотерапии или в комбинации с зидовудином или зидовудином и диданозином у ВИЧ-1-инфицированных детей от 2 месяцев до 15 лет (доза 120 мг/м2/день в течение примерно 4 недель, а в последующем – в дозе 120 мг/м2 2 раза в день (пациенты старше 9 лет) или в дозе 200 мг/м2 2 раза в день (пациенты до 9 лет) клиренс

невирапина, в пересчете на массу тела, достигал максимальных значений у детей в возрасте от 1 года до 2 лет, а затем уменьшался с увеличением возраста. Клиренс невирапина, в пересчете на массу тела, у детей до 8 лет был примерно вдвое выше, чем у взрослых. Период полувыведения невирапина (после достижения периода устойчивого состояния фармакокинетики) составлял 25,9 ± 9,6 часов. С увеличением длительности применения препарата средние значения конечной фазы периода полувыведения невирапина изменялись с возрастом следующим образом: от 2 месяцев до 1 года - 32 часа, от 1 года до 4 лет - 21 час, от 4 до 8 лет - 18 часов, старше 8 лет - 28 часов.

Фармакодинамика

Невирапин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Непосредственно связываясь с обратной транскриптазой, блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического участка этого фермента. Активность невирапина не конкурирует с матрицей или нуклеозидными трифосфатами. Невирапин не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы клеток эукариот (таких как ДНК-полимеразы человека , ,  или ).

В клинических исследованиях Невирапин был связан с возрастанием ЛПВП и суммарным увеличением отношения общего холестерина к холестерину в составе ЛПВП, который в общей популяции может рассматриваться как свидетельство снижения сердечно-сосудистого риска. Но, поскольку специальные исследования в отношении влияния Невирапина на модификацию кардиоваскулярного риска у ВИЧ-инфицированных пациентов не проводились, клинические последствия выявленных изменений неизвестны. Выбор антиретровирусных препаратов должен основываться, в первую очередь, на их противовирусной эффективности.

Чувствительность ВИЧ-1 in vitro

Антивирусная активность Невирапина in vitro оценивалась на различных клеточных линиях, включая линии мононуклеарных клеток периферической крови, макрофагов, полученных из моноцитов, и лимфобластных клеток. В недавно завершенных исследованиях с использованием лимфоцитов, полученных из крови пуповины человека, и человеческих эмбриональных клеток почек линии 293, значения EC50 (50% ингибирующая концентрация) в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 варьировали от 14 до 302 нмоль.

Невирапин оказывал антивирусное действие in vitro в отношении изолятов ВИЧ-1 группы M из клейдов (биологических ветвей) A, B, C, D, F, G и H, и циркулирующих рекомбинантных форм (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG и CRF12_BF (медиана значения EC50 составляла 63 нмоль). Невирапин не

обладал противовирусной активностью in vitro в отношении изолятов ВИЧ-1 группы O и ВИЧ-2.

Невирапин в комбинации с эфавирензем оказывал выраженное антагонистическое антивирусное действие на ВИЧ-1 in vitro и обладал аддитивным антивирусным действием при добавлении к ингибитору протеазы ритонавиру и ингибитору слияния энфувиртиду. Невирапин демонстрировал аддитивную или синергическую активность в отношении ВИЧ-1 в комбинации с ингибиторами протеазы ампренавиром, атазанавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, сагвинавиром и типранавиром, а также в комбинации с НИОТ абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром и зидовудином. Противовирусная активность Невирапина в отношении ВИЧ-1 in vitro снижается под антагонистичным действием анти-HBV препарата адефовира и анти-HCV препарата рибавирина.

Устойчивость при применении Невирапин, суспензии

Комбинация однократной дозы Невирапина с другими антиретровирусными препаратами снижает частоту развития устойчивости к невирапину.

Перекрестная устойчивость

В исследованиях in vitro установлено быстрое появление штаммов ВИЧ-1, обладающих перекрестной устойчивостью к ННИОТ. Данные о перекрестной устойчивости между представителем ННИОТ невирапином и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы очень ограничены. В исследованиях in vitro показано, что устойчивые к зидовудину изоляты, полученные у четырех пациентов, сохраняли чувствительность к Невирапину и, что устойчивые к Невирапину изоляты, полученные у шести пациентов, были чувствительны к зидовудину и диданозину. Перекрестная устойчивость между Невирапином и ингибиторами протеазы ВИЧ маловероятна вследствие того, что вовлекаемые ферменты-«мишени» различны.

В случае развития вирусологической неэффективности ожидается перекрестная резистентность к делавирдину и эфавирензу. В последующем можно использовать режимы, содержащие этравирин (в зависимости от результатов тестов на устойчивость).

Невирапин не должен использоваться в качестве монотерапии для лечения ВИЧ-1 инфекции или добавляться в качестве единственного препарата к режиму терапии, оказавшемуся неэффективным. Когда невирапин используется в качестве монотерапии, быстро развивается устойчивость вируса, что характерно и для всех других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. При выборе новых антиретровирусных препаратов, которые предполагается использовать в комбинации сНевирапином, следует принимать во внимание данные о возможности развития перекрестной устойчивости.

В случае отмены антиретровирусного режима терапии, содержащего Невирапин, необходимо иметь в виду длительный период полувыведения этого препарата. Если одновременно прекращается применение антиретровирусных средств с более короткими, чем у невирапина, периодами полувыведения, то вследствие низких концентраций невирапина, сохраняющихся в течение одной недели или более, может развиться устойчивость ВИЧ-1.

Показания к применению

- лечение ВИЧ-1 инфекции у детей от 2-х месяцев с выраженным или прогрессирующим имуннодефицитом в тройной терапии с ингибиторами обратной транскрептазы

Для взрослых и детей старше 16 лет или с массой тела более 50 кг рекомендуется использовать Невирапин в виде таблеток

Способ применения и дозы

При монотерапии препаратом Невирапин быстро и практически всегда возникают устойчивые штаммы вируса, поэтому препарат Невирапин должен всегда применяться в комбинации, по крайней мере, с двумя другими антиретровирусными препаратами.

Дети: доза препарата Невирапин у детей рассчитывается по площади поверхности тела (ППТ) или массе тела. ППТ рассчитывается по формуле Мостеллера:

ППТ(м2) =

Рекомендованная пероральная доза для детей любого возраста - 150 мг/м2 один раз в день в течение двух недель с последующим приемом по 150 мг/м2 два раза в день.

Расчет объема пероральной суспензии Невирапин для приема детьми в первые две недели лечения представлен в таблице 1.

Таблица 1. Объем пероральной суспензии Невирапин для приема детьми в первые две недели лечения

Диапазон ППТ (м2)

Объем (мл)

0,08 - 0,25

2,5

0,25 - 0,42

5

0,42 - 0,58

7,5

0,58 - 0,75

10

0,75 - 0,92

12,5

0,92 - 1,08

15

1,08 - 1,25

17,5

1,25+

20

При расчете разовой дозы препарата по массе тела рекомендуемая доза Невирапина для приема внутрь у детей в возрасте от 2 месяцев до 8 лет составляет 4 мг/кг один раз в день в течение двух недель, а в последующем 7 мг/кг 2 раза в день.

Для пациентов в возрасте 8 лет и старше рекомендуемая доза составляет 4 мг/кг один раз в день в течение двух недель, а в последующем 4 мг/кг 2 раза в день.

Расчет объема пероральной суспензии Невирапин для приема детьми после двухнедельного вводного периода лечения представлен в таблице 2.

Таблица 2. Объем пероральной суспензии Невирапин для приема детьми после двухнедельного вводного периода лечения

Диапазон массы тела (кг) для детей в возрасте младше 8 лет, получающих 7 мг/кг в расчете на массу тела.

Диапазон массы тела (кг) для детей в возрасте 8 лет и старше, получающих 4 мг/кг в расчете на массу тела.

Объем (мл)

1,79 - 5,36

3,13 - 9,38

2,5

5,36 - 8,93

9,38 - 15,63

5

8,93 - 12,50

15,63 - 21,88

7,5

12,50 - 16,07

21,88 - 28,12

10

16,07 - 19,64

28,12 - 34,37

12,5

19,64 - 23,21

34,37 - 40,62

15

23,21 - 26,79

40,62 - 46,88

17,5

26,79+

46,88+

20

Суммарная суточная доза у любого пациента не должна превышать 400 мг.

Общие рекомендации: пациентам нужно сообщить о необходимости принимать Невирапин ежедневно, так, как это им предписано. В случае пропуска приема препарата пациент не должен удваивать следующую дозу, следует как можно быстрее принять очередную дозу. До начала приема Невирапина и через соответствующие интервалы в ходе терапии должны проводиться биохимические исследования, в том числе исследования функции печени.

Пациенты, у которых во время 14-дневного начального периода ежедневного приема препарата в дозе 200 мг в день отмечается сыпь, не должны увеличивать дозу до тех пор, пока сыпь не исчезнет.

Пациенты, прервавшие прием Невирапина на срок более 7 дней, при возобновлении терапии должны вновь использовать рекомендуемый режим применения, то есть принимать препарат в дозе 4 мг/кг/день один раз в день (начальный период), а затем 4 или 7 мг/кг 2 раза в день в зависимости от возраста ребенка.

Побочные действия

Критическим периодом, в течение которого требуется тщательный контроль, являются первые 18 недель лечения. В этот период требуется тщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных тяжелых и опасных для жизни нежелательных реакций.

Нежелательные явления приведены ниже с использованием следующей классификации: часто ≥1/100 до <1/10, нечасто ≥1/1000 до <1/100, редко ≥1/10000 до <1/1000, очень редко <10000.

Очень часто

- сыпь (сопровождающаяся или не сопровождающаяся зудом, локализуется на туловище, лице и конечностях)

Часто

  • гранулоцитопения

  • аллергические реакции (анафилаксия, ангионевротический отек, крапивница)

  • головная боль

  • тошнота, рвота, диарея

  • гепатит, в том числе серьезная и опасная для жизни гепатотоксичность

  • повышение температуры тела (лихорадка), артралгия, миалгия

  • утомляемость

  • изменения показателей функции печени: повышение уровня аспартаттрансаминазы (АСТ), аланинтрансаминазы (АЛТ), трансаминазы, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГП), общего билирубина, снижение уровня щелочной фосфатазы

Нечасто

  • анемия, нейтропения

  • серьезные и опасные для жизни кожные реакции, включая фатальные случаи, синдром Стивенса-Джонсона (ССД) /токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)

  • синдром гиперчувствительности, характеризующийся лихорадкой, артралгиями, миалгиями и увеличением лимфатических узлов

  • эозинофилия, гранулоцитопения, нарушение функции почек (также сообщалось и о других признаках поражения внутренних органов)

  • желтуха

  • боль в животе

  • повышение артериального давления

Редко

- фульминантный гепатит, который может быть фатальным

Противопоказания

  • гиперчувствительность к активному компоненту и/или любому компоненту препарата

  • тяжелое нарушение функции печени (категория С по классификации Child-Pugh) или в случае исходного увеличения уровня АСТ или АЛТ, более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы (ВГН) (до тех пор, пока он стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего ВГН)

  • повторное назначение пациентам, у которых в анамнезе лечение невирапином сопровождалось реакцией гиперчувствительности в виде сыпи и общих симптомов или развитием гепатита и потребовало отмену препарата

  • повторное назначение пациентам, у которых ранее, в ходе терапии невирапином отмечалось повышение уровня АСТ или АЛТ, превышающее ВГН более чем в 5 раз, или пациентам, у которых после повторного применения невирапина возобновлялись нарушения функции печени

  • наследственные заболевания непереносимости фруктозы (недостаточность сахарозы-изомальтазы), нарушение всасываемости глюкозо-галактозы

  • совместное применение с растительными препаратами, содержащими сусло St. John (Зверобой продырявленный), вследствие риска снижения концентраций в плазме и уменьшения клинического эффекта невирапина

  • одновременное применение в комбинации с эфавирензом, делавирдином, этравирином, рилпивирином, элвитегравиром (в комбинации с кобицистатом), боцепревиром, рифампицином, кетоконазолом, атазанавиром, фосампренавиром, саквинавиром, типранавиром

  • беременность и период лактации

  • с осторожностью: с телапревиром, рифабутином, флуконазолом

Лекарственные взаимодействия

Невирапин является индуктором метаболизирующих ферментов системы цитохрома P450 печени (CYP3A, CYP2B) и может привести к снижению концентраций в плазме других одновременно применяющихся лекарственных препаратов, которые интенсивно метаболизируются CYP3A или CYP2B, поэтому, если у пациента, которому ранее был подобран режим дозирования какого-либо препарата, метаболизирующегося с помощью CYP3A или CYB2B, начинается лечение препаратом Невирапин, может возникнуть необходимость в коррекции дозы этого препарата.

Пища, антациды или препараты, образованные с участием щелочного буферного вещества, на всасывание невирапина не влияют.

Данные о лекарственных взаимодействиях представлены в таблице с 95% доверительным интервалом.

Таблица 3.

Противомикробные, антиретровирусные, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Препараты по терапевтическим группам

Лекарственное взаимодействие

Рекомендации относительно совместного применения

Диданозин 100 – 150 мг два раза в день

(Невирапин 200 мг/1 раз в день x 14 дней; 200 мг 2 раза в день x 14 дней)

Диданозин AUC 

Диданозин Cmax 

Диданозин Cmax §

Корректировка режима дозирования не требуется.

Эмтрицитабин

Эмтрицитабин не является ингибитором ферментов CYP 450 у человека.

Корректировка режима дозирования не требуется.

Абакавир

Абакавир не ингибирует изомеры цитохрома P450 в печеночных микросомах человека.

Корректировка режима дозирования не требуется.

Ламивудин 150 мг 2 раза в день

(Невирапин 200 мг 2 раза в день)

Индуцирующее влияние невирапина на клиренс ламивудина отсутствует

Корректировка режима дозирования не требуется.

Ставудин:

30/40 мг 2 раза в день,

(Невирапин 200 мг 1 раз в день x 14 дней; 200 мг 2 раза в день x 14 дней)

Ставудин AUC 

Ставудин Cmax 

Ставудин Cmin §

Изменений уровней невирапина не выявлено

Корректировка режима дозирования не требуется.

Тенофовир

300 мг 1 раз в день

(Невирапин 200 мг 2 раза в день)

Тенофовир не оказывает влияния на уровень невирапина

Корректировка режима дозирования не требуется.

Залцитабин

0,125 – 0,25 мг 3 раза в день

(Невирапин 200 мг 1 раз в день x 14 дней; 200 мг 2 раза в день x 14 дней)

Залцитабин AUC 

Залцитабин Cmax 

Залцитабин Cmin §

Корректировка режима дозирования не требуется.

Зидовудин 100 – 200 мг

3 раза в день

(Невирапин 200 мг 1 раз в день x 14 дней;

200 мг 2 раза в день x 14 дней)

Зидовудин AUC 24 (от69 до 83)

Зидовудин Cmax 26 (от84 до 254)

Влияния зидовудина на фармакокинетику невирапина отсутствует

Корректировка режима дозирования не требуется.

Ингибиторы протеазы

 

Атазанавир/ритонавир 300/100 мг 1 раз в день

400/100 мг 1 раз в день

(Невирапин 200 мг 2 раза в день)

Атазанавир 300/100 мг:

Атазанавир AUC 42 (от52 до 29)a

Атазанавир Cmax 28 (от40 до 14) a

Атазанавир Cmin 72 (от80 до 60) a

Атазанавир 400/100 мг

Атазанавир AUC 19 (от35 до2) a

Атазанавир Cmax 

Атазанавир Cmin 59 (от73 до 40) a

(по сравнению с 300/100 мг без ВИР)

Невирапин AUC 25 (от17 до 34) a

Невирапин Cmax 17 (от9 до25) a

Невирапин Cmin 32 (от22 до 43) a

При применении в комбинации с Невирапином следует использовать 400 мг атазанавира совместно с низкой дозой ритонавира 100 мг.

Дарунавир/ритонавир 400/100 мг два раза в день

(Невирапин 200 мг два раза в день)

Дарунавир AUC 

Дарунавир Cmin 

Невирапин AUC 27

Невирапин Cmin 47

Дарунавир/ритонавир повышает концентрации в плазме невирапина как результат ингибирования CYP3A4. Дарунавир совместно с 100 мг ритонавира и Невирапин могут применяться без корректировки дозы.

Фосампренавир 1 400 мг 2 раза в день

(Невирапин 200 мг 2 раза в день)

Ампренавир AUC 33 (от45 до 20) a

Ампренавир Cmax 25 (от37 до 11) a

Ампренавир Cmin 35 (от51 до 15) a

Невирапин AUC: 29 (от19 до 40) a

Невирапин Cmax: 25 (от14 до 37) a

Невирапин Cmin: 34 (от21 до 49) a

Невирапин не следует назначать с фосампренави-ром без ритонавира

Фосампренавир/ритонавир 700/100 мг 2 раза в день

(Невирапин 200 мг 2 раза в день)

Ампренавир AUC: не влияет значительно

Ампренавир Cmax не влияет значительно

Ампренавир Cmin 19 (от32 до 5) a

Невирапин AUC 14 (от5 до 24) a

Невирапин Cmax 13 (от3 до24) a

Невирапин Cmin 22 (от10 до 35) a

Не требуется корректировка режима дозирования.

Индинавир 800 мг 1 раз каждые 8 часов

(Невирапин 200 мг 1 раз в день x 14 дней; 200 мг 2 раза в день x 14 дней)

Индинавир AUC 31 (от64 до 30)

Индинавир Cmax 15 (от53 до 55)

Индинавир Cmin 44 (от77 до 39)

Не обнаружено клинически значимого изменения уровней невирапина в плазме.

В настоящее время индинавир обычно назначается совместно с Невирапином.

Имеются ограниченные клинические данные отно-сительно взаимодействия Невирапина с индинави-ром/итонавиром.

Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в день

(Невирапин 200 мг 2 раза в день)

У ВИЧ-положительных взрослых пациентов:

Лопинавир AUC 27

Лопинавир Cmax 19

Лопинавир Cmin 46

Рекомендуется повышение дозы лопинавира/

ритонавира до 533/133 мг (4 капсул) 2 раза в день с приемом пищи в комбинации с Невирапином.

Лопинавир/ритонавир 300/75 мг/м2 2 раза в день

(Невирапин 7 мг/кг или 4 мг/кг 1 раз в день x 2 недели; 2 раза в день x 1 неделю)

Применение у детей:

Результаты исследования фармакокинетики согласовывались с результатами, полученными у взрослых пациентов:

Лопинавир AUC 22 (от44 до 9)a

Лопинавир Cmax 14 (от36 до 16)a

Лопинавир Cmin 55 (от75 до 18)a

Следует учитывать возможность увеличения дозы лопинавира/

ритонавира у детей до 300/75 мг/м2 два раза в день с приемом пищи при применении в комбинации с Невирапином, особенно у пациентов, у которых прогнозируется сниженная чувствительность к лопинавиру/ритонавиру.

Нелфинавир 750 мг 3 раза в день

(Невирапин 200 мг 1 раз в день x 14 дней; 200 мг 2 раза в день x 14 дней)

Нелфинавир: отсутствие клинически значимых изменений фармакокинетических параметров после добавления невирапина.

Общее воздействие нелфинавира плюс метаболита AG1402:

AUC 20 (от72 до 128)

Cmax 12 (от61 до 100)

Cmin 35 (от90 до 316)

Невирапин: изменений уровней не выявлено

Корректировка режима дозирования не требуется.

Ритонавир 600 мг 2 раза в день

(Невирапин 200 мг 1 раз в день x 14 дней; 200 мг 2 раза в день x 14 дней)

Совместное применение не приводит к клинически значимому изменению уровней в плазме ритонавира или невирапина.

Ритонавир AUC

Ритонавир Cmax 

Ритонавир Cmin 

Корректировка режима дозирования не требуется.

Саквинавир 600 мг 3 раза в день

(Невирапин 200 мг один раз в день x 14 дней; 200 мг два раза в день x 21 дней)

Саквинавир AUC 38 (от47 до 11) a

Саквинавир Cmax 32 (от44 до 6) a

Саквинавир Cmin §

Невирапин не следует назначать с саквинавиром без ритонавира.

Саквинавир/ритонавир

Отсутствует какое-либо клинически значимое взаимодействие между саквинавиром совместно с ритонавиром и невирапином

Корректировка режима дозирования не требуется.

Типранавир/ритонавир 500/200 мг 2 раза в день

(Невирапин 200 мг 2 раза в день)

Выявлено клинически не зна-чимое 20 % снижение показа-теля Cmin для типранавира.

Не прогнозируется значимого взаимодействия между неви-рапином и типранавиром, назначенном совместно с низкой дозой ритонавира.

Корректировка режима дозирования не требуется.

Ингибиторы входа

Энфувиртид

Не прогнозируется клинически значимых взаимодействий между энфувиртидом и совместно применяемыми лекарственными препаратами, метаболизируемыми ферментами CYP450.

Корректировка режима дозирования не требуется.

Маравирок 300 мг однократная доза

(Невирапин 200 мг

2 раза в день)

Маравирок AUC 

Маравирок Cmax 

Влияние не прогнозируется.

Корректировка режима дозирования не требуется.

Ингибиторы интегразы

Ралтегравир

Клинические данные отсутствуют.

Корректировка режима дозирования не требуется.

Противовирусные препараты для лечения гепатитов B и C

Интерфероны (пегилированные интерфероны альфа 2a и альфа 2b)

Данных о влиянии интерферонов на CYP 3A4 или 2B6 нет. Клинически значимое лекарственное взаимодействие не прогнозируется.

Корректировка режима дозирования не требуется.

Энтекавир

Энтекавир не является субстра-том, индуктором или ингибито-ром ферментов цитохрома P450 (CYP450), клинически значимых лекарственных взаимодействий не прогнозируется.

Корректировка режима дозирования не требуется.

Телбивудин

Телбивудин не является субстра-том, индуктором или ингибито-ром ферментной системы цитохрома P450 (CYP450). Клинически значимого лекарственного взаимодействия не прогнозируется.

Корректировка режима дозирования не требуется.

Адефовир

Клинически значимого лекарственного взаимодействия не прогнозируется.

Корректировка режима дозирования не требуется.

Рибавирин

Клинически значимого лекарственного взаимодействия не прогнозируется.

Корректировка режима дозирования не требуется.

Телапревир

Телапревир метаболизируется в печени CYP3A и является P-гликопротеиновым субстратом. В метаболизм, возможно, вовлечены и другие ферменты. Совместное применение телапревира и лекарственных препаратов, являющихся индукторами CYP3A и (или) P-гп, может снижать концентрацию телапревира в плазме.

При совместном применении телапревира и невирапина следует соблюдать меры предосторожности. При совместном применении с Невирапином следует учитывать необходимость корректировки дозы телапревира

Антибиотики

Кларитромицин 500 мг два раза в день

(Невирапин 200 мг 1 раз в день x 14 дней; 200 мг 2 раза в день x 14 дней)

Кларитромицин AUC 31 (от57 до 9)

Кларитромицин Cmin 56 (от92 до 126)

Метаболит 14-OH кларитромицин AUC 42 (от41 до 242)

Метаболит 14-OH кларитромицин Cmax 47 (от39 до 255)

Невирапин AUC 26

Невирапин Cmax 24

Невирапин Cmin 28

по сравнению с ранее опубликованными данными

Корректировка режима дозирования не требуется. Рекомендуется тщательный мониторинг возможных отклонений от нормы печеночной функции. Однако следует учитывать необходимость замены кларитромицина другим антибиотиком при лечении пациента с инфекцией, вызванной комплексом Mycobacterium aviumintracellulare, так как активный метаболит в этом случае неэффективен.

 

Рифабутин 150 или 300 мг 1 раз в день

(Невирапин 200 мг 1 раз в день x 14 дней; 200 мг 2 раза в день x 14 дней)

 

Рифабутин AUC 17 (от53 до 191)

Рифабутин Cmax 28 (от44 до 195)

Метаболит 25-O-дезацетилрифабутин AUC 24% (от83 до 787)

Метаболит 25-O-дезацетилрифабутин Cmax 29% (от67 до 400).

Имеется сообщение о клинически не значимом повышении кажущегося клиренса невирапина (на 9 %) по сравнению с опубликованными данными фармакокинетики.

Корректировка режима дозирования не требуется.

Однако при совместном применении следует соблюдать осторожность.

 

Рифампицин 600 мг 1 раз в день

(Невирапин 200 мг 1 раз в день x 14 дней; 200 мг 2 раза в день x 14 дней)

Рифампицин Cmax и AUC: без существенного изменения.

Невирапин AUC 58

Невирапин Cmax 50

Невирапин Cmin 68

по сравнению с ранее опубликованными данными.

Невирапин и рифампицин не следует применять в комбинации. При необходимости следует рассмотреть возможность замены на рифабутин.

 

Противогрибковые препараты

 

Флуконазол 200 мг 1 раз в день

(Невирапин 200 мг 1 раз в день x 14 дней; 200 мг 2 раза в день x 14 дней)

Флуконазол AUC 

Флуконазол Cmax 

Флуконазол Cmin 

Уровень воздействия невирапина: 100% по сравнению с опубликованными данными при применении невирапина в отдельности.

В связи с риском повыше-ния уровня воздействия Невирапина следует соблюдать осторожность при совместном примене-нии этих лекарственных препаратов и осуществлять тщательный мониторинг пациентов.

Итраконазол 200 мг 1 раз в день

(Невирапин 200 мг 1 раз в день)

Итраконазол AUC 61

Итраконазол Cmax 38

Итраконазол Cmin 87

Существенного различия по параметрам фармакокинетики невирапина не наблюдалось.

Следует учитывать необходимость корректировки дозы итраконазола при совместном применении этих двух препаратов.

Антациды

Циметидин

Невирапин Cmin 7

Корректировка режима дозирования не требуется.

Антитромботические средства

Варфарин

Взаимодействие между невирапи-ном и варфарином является слож-ным, с возможностью как увеличе-ния, так и сокращения времени свертывания при их совместном применении.

Рекомендуется тщательный мониторинг уровня антикоагулянта.

Контрацептивы

Депо-медроксипрогестерона ацетат (ДМПА) 150 мг каждые 3 месяца

(Невирапин 200 мг 1 раз в день x 14 дней; 200 мг 2 раза в день x 14 дней)

ДМПА AUC 

ДМПА Cmax 

ДМПА Cmin 

Невирапин AUC 20

Невирапин Cmax 20

Корректировка дозы не требуется. Невирапин при совместном применении не снижает эффект подавления овуляции препаратом ДМПА.

Этинилэстрадиол (ЭЭ) 0,035 мг

и Норэтиндрон (НЭТ) 1,0 мг (однократная доза)

(Невирапин 200 мг 1 раз в день x 14 дней; 200 мг 2 раза в день x 14 дней)

ЭЭ AUC 20 (от57 до 52)

ЭЭ Cmax 

ЭЭ Cmin §

Пероральные гормональные контрацептивы (ГК) не следует использовать в качестве единственного способа контрацепции у женщин, принимающих Невирапин. Эффективность и безопасность дозы ГК (всех форм применения), иных, чем ДМПА, в комбинации с Невирапином не установлены.

НЭТ AUC 19 (от50 до 30)

НЭТ Cmax 16 (от49 до 37)

НЭТ Cmin §

Анальгетики/опиоиды

Метадон, индивидуальная

доза для пациента

(Невирапин 200 мг 1 раз в день x 14 дней; 200 мг 2 раза в день ≥ 7 дней)

Метадон AUC 65 (от82 до 32)

Метадон Cmax 50 (от67 до 25)

При начале лечения пациентов, находящихся на поддерживающих дозах метадона, препаратом Невирапин необходимо осуществлять их мониторинг в связи с возможным развитием синдрома отмены и корректировать дозу метадона.

Препараты растительного происхождения

Зверобой

Уровень невирапина в сыво-ротке крови может снижа-ться при совместном применении с растительным препаратом зверобой (Hypericum perfora-tum) в связи с индукцией зверобоем ферментов, участ-вующих в метаболизме препа-рата и (или) транспортных белков.

Может потребоваться корректировка дозы Невирапина после отмены зверобоя в связи с повышением уровня невирапи-на. Индуцирующий эффект может сохраняться на протяже-нии по крайней мере 2 недель.

§ = Cmin ниже предела определения метода

↑ = Повышение, ↓ = Снижение,  = Отсутствие эффекта

a данные представлены в виде средней геометрической с 90 % интервалом прогнозирования (90 % ИП).

Другая информация

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что образование гидроксилированных метаболитов невирапина в присутствии дапсона, рифабутина, рифампицина и триметоприма/сульфа-метоксазола не изменяется. Кетоконазол и эритромицин существенно ингибировали образование гидроксилированных метаболитов невирапина. Клинические исследования не проводились.

Особые указания

Реакции со стороны кожи. Тщательное наблюдение требуется и в случае развития изолированной сыпи. Невирапин должен отменяться в случае развития выраженной сыпи или сыпи, сопровождающейся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения в полости рта, конъюнктивит, отек лица, боли в суставах или мышцах, общее недомогание), при ССД или ТЭН. Невирапин должен быть отменен в случае развития реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью и общими симптомами, а также изменениями внутренних органов, таких как гепатит, эозинофилиы, гранулоцитопениы и дисфункция почек или другие признаки поражения внутренних органов.

Основным проявлением токсичности Невирапина является сыпь, которая в большинстве случаев появляется первые шесть недель терапии. Должен использоваться начальный период лечения, так как установлено, что это уменьшает частоту сыпи. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае развития какой-либо сыпи во время начального периода лечения дозу препарата не следует повышать до тех пор, пока сыпь не исчезнет. В случае ежедневной дозы 200 мг, прием препарата не должен превышать 28 дней, в течение которых должен быть установлен альтернативный режим приема препарата.

В редких случаях при приеме препарата обнаруживался острый некроз скелетных мышц (рабдомиолиз) у пациентов с кожными и /или печеночными реакциями.

Одновременное применение преднизолона (40 мг/день, в течение первых 14 дней приема Невирапина) не уменьшает частоту возникновения сыпи, а, напротив, может учащать кожные реакции в течение первых 6 недель терапии.

К числу факторов риска развития серьезных кожных реакций относится нарушение рекомендации о применении препарата в дозе 200 мг в день в течение начального периода терапии. Риск развития более серьезных исходов дерматологических реакций возрастает в случае промедления с обращением за медицинской консультацией после появления симптомов. Риск развития сыпи у женщин, по-видимому, больше, чем у мужчин, как в случае применения Невирапина, так и терапии, не содержащей Невирапин.

Пациент, у которого возникает выраженная сыпь или сыпь, сопровождающаяся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения в полости рта, конъюнктивит, отек лица, боли в суставах или мышцах, общее недомогание), должен прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом. Повторное применение Невирапина у таких пациентов не допускается.

Если у пациента отмечается сыпь и есть подозрение на связь с приемом Невирапина, должно быть проведено исследование функции печени. У пациентов с умеренными или выраженными нарушениями (АСТ или АЛТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз), Невирапин должен быть отменен. В случае возникновения реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью, которая сопровождается системными симптомами (лихорадка, артралгии, миалгии и лимфаденопатия) в сочетании с признаками поражения внутренних органов, например гепатита, эозинофилии, гранулоцитопении и дисфункции почек, невирапин должен быть отменен; повторное применение невирапина не допускается.

Реакции со стороны печени. У пациентов, лечившихся невирапином, отмечались случаи серьезной или угрожающей жизни гепатотоксичности, включая фатальный фульминантный гепатит. Критическое значение имеют первые 18 недель лечения, в течение которых необходим тщательный контроль. Наивысший риск реакций со стороны печени отмечается в первые 6 недель терапии. Этот риск сохраняется и в дальнейшем, поэтому частый контроль должен продолжаться на протяжении всего лечения.

Необходимо проинформировать пациентов о том, что реакции со стороны печени являются основным видом токсичности Невирапина и что пациентам, у которых отмечаются признаки или симптомы гепатита, следует прекратить прием Невирапина и немедленно обратиться в медицинское учреждение для обследования, которое должно включать оценку показателей функции печени.

О серьезной гепатотоксичности, включая развитие печеночной недостаточно-сти, требующей трансплантации печени, сообщалось при использовании многократных доз Невирапина ВИЧ-неинфицированными лицами с целью постконтактной профилактики, что не относится к числу утвержденных показаний для применения этого препарата, и поэтому категорически не рекомендуется.

Более высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии, в том числе и во время применения режимов, включающих Невирапин, отмечается при исходном увеличении уровней АСТ или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы и/или при наличии гепатита B и/или C.

Риск развития гепатологических реакций, ассоциированных с сыпью, у женщин, по-видимому, в три раза выше, чем у мужчин (4,6% в сравнении с 1,5%). Риск развития гепатологических реакций, ассоциированных с сыпью при лечении Невирапином, может быть также выше у пациентов с более высоким числом CD4+ клеток. По данным ретроспективного анализа, у женщин с числом CD4+ клеток более 250 клеток/мм3, риск гепатологических реакций, ассоциированных с сыпью, был в 9 раз выше, чем у женщин с числом CD4+ клеток менее 250 клеток/мм3 (8,4% в сравнении с 0,9%). Повышенный риск наблюдался и у мужчин с числом CD4+ клеток >400 клеток/мм3 по сравнению с мужчинами с числом CD4+ клеток <400 клеток/мм3 (4,5% в сравнении с 0,7%).

У пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой в плазме (менее 50 копий/мл) повышения риска токсичности в зависимости от числа CD4+ клеток не отмечалось.

Контроль состояния печени. При использовании Невирапина сообщалось об изменениях показателей функции печени, иногда возникающих уже в первые недели терапии. Бессимптомное повышение уровня ферментов печени описывается часто и не является безусловным противопоказанием для применения Невирапина. Бессимптомное повышение гамма-глутамил трансферазы не является противопоказанием к продолжению терапии.

Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени, в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 недель лечения. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться на протяжении всего периода лечения Невирапином. Врачи и пациенты должны настороженно относиться к таким продромальным признакам или симптомам гепатита, как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинемия, ахоличный стул, гепатомегалия или болезненность печени. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращаться за медицинской консультацией в таких случаях.

В случае повышения АСТ или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы перед началом или в процессе лечения, показатели функции печени должны проверяться более часто во время регулярных клинических визитов. Невирапин не должен назначаться пациентам, у которых исходный уровень АСТ или АЛТ более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (до тех пор, пока он стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего ВГН).

Если АСТ или АЛТ повышаются более чем в 5 раз выше ВГН в ходе лечения, Невирапин должен быть немедленно отменен. Если уровень АСТ и АЛТ возвращаются к исходным значениям, и если у пациента не возникают какие-либо клинические признаки или симптомы гепатита, общие симптомы или другие явления, указывающие на нарушения функции внутренних органов, применение Невирапина может быть возобновлено (если существует клиническая необходимость). Решение об этом должно приниматься в каждом отдельном случае, исходя из клинических соображений. Повторное назначение Невирапина должно осуществляться в условиях повышенной клинической и лабораторной настороженности, в начальной дозе 200 мг/день (в течение 14 дней), с последующим ее повышением до 200 мг 2 раза в день. Если нарушения функции печени возобновляются, невирапин должен быть окончательно отменен.

Если возникает гепатит, сопровождающийся такими клиническими проявлениями, как анорексия, тошнота, рвота, желтуха, и лабораторными нарушениями (умеренные или значительные изменения показателей функции печени, без учета ГГТ), Невирапин должен быть отменен окончательно. Невирапин не должен назначаться повторно тем пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.

Другие предостережения

В случае применения Невирапина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось о развитии таких нежелательных реакций, как панкреатит, периферическая нейропатия и тромбоцитопения. Эти явления часто ассоциируются с другими антиретровирусными препаратами. Их возникновения можно ожидать при использовании Невирапина в комбинации с другими препаратами; вероятность связи этих реакций с применением невирапина невелика.

У пациентов, получающих Невирапин или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому такие пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Терапия Невирапином не показала уменьшения риска горизонтальной трансмиссии ВИЧ-1 другим лицам.

Невирапин интенсивно метаболизируется в печени, а метаболиты невирапина выводятся преимущественно почками. Результаты фармакокинетических исследований указывают на необходимость соблюдения осторожности при назначении Невирапина пациентам с умеренной дисфункцией печени (категория B по классификации Child-Pugh).

Невирапин не должен назначаться пациентам со значительными нарушениями функции печени (категория С по классификации Child-Pugh).

Фармакокинетические исследования, проведенные у пациентов с нарушениями функции почек, находившихся на гемодиализе, показали, что вспомогательная терапия Невирапином с добавлением дозы, составляющей 200 мг, после каждого сеанса диализа может помочь компенсировать влияние диализа на клиренс Невирапина. Таким образом, у пациентов с клиренсом креатинина более 20 мл/мин изменений дозирования Невирапина не требуется.

Взаимодействие между Невирапином и Варфарином при их совместном применении является сложным, с возможностью как увеличения, так и сокращения времени свертывания. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня антикоагулянта.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ- инфицированных пациентов с серьезным иммунодефицитом во время назначения комбинированного антиретровирусного лечения воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно патогенные микроорганизмы может возрастать и вызывать серьезные клинические заболевания или ухудшение симптомов. В основном, такие реакции наблюдаются во время первых нескольких недель или месяцев начала комбинированного антиретровирусного лечения. Характерными примерами являются: цитомегаловирусный ретинит, генерализированные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония. Имеются также сообщения об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса), возникающих вследствие реактивации иммунитета. Однако сроки их возникновения относительно терапии не определены, и эти явления могут проявиться через многие месяцы после начала лечения. Любые воспалительные симптомы должны анализироваться и при необходимости назначаться лечение.

Суспензия Невирапин содержит сахарозу. Пациентам с наследственным заболеванием непереносимости фруктозы (недостаточностью сахарозы-изомальтазы) не должны принимать этот лекарственный препарат.

Суспензия Невирапин содержит вспомогательные вещества метилпарагид-роксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, которые могут вызывать аллергические реакции (возможно, замедленного типа).

Фертильность и беременность

У женщин, принимающих Невирапин, не следует использовать в качестве основного метода контрацепции оральные противозачаточные средства и другие гормональные методы, так как невирапин может снижать концентрацию этих препаратов в плазме. Кроме того, в случае применения во время терапии Невирапином оральных контрацептивных средств в целях гормональной регуляции, необходим контроль за терапевтическим эффектом гормонального лечения.

Данные о влиянии на фертильность у человека отсутствуют.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Специальных исследований в отношении способности к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось.

Учитывая побочные действия препарата, необходимо соблюдать особую осторожность при управлении транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Сообщалось о случаях передозировки (прием от 800 до 6000 мг в день в течение до 15 дней).

Симптомы: отёки, узловатая эритема, утомляемость, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, инфильтраты в легких, сыпь, головокружение, рвота, увеличение уровня трансаминаз и снижение массы тела. После отмены препарата все указанные явления прекратились.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.

Форма выпуска и упаковка

Суспензия для орального применения 50 мг/5 мл, 100 мл и 240 мл.

По 100 мл или 240 мл препарата помещают во флакон из полиэтилена высокой плотности с предохранительной крышкой от детей.

На каждый флакон наклеивают этикетку из бумаги этикеточной.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках, пластмассовым мерным шприцем и дополнительной крышкой помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 30 С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

AUROBINDO PHARMA LIMITED

Unit III, Survey No. 313, Bacupally Village, Quthubullapur Mandal, Ranga Reddy District, (A. P.), Индия.

Владелец регистрационного удостоверения

AUROBINDO PHARMA LIMITED, Индия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

050046, г. Алматы, ул. Солодовникова, 21/289

Тел. (727) 392-74-05

 

Прикрепленные файлы

566047221477976420_ru.doc 213.5 кб
459189381477977673_kz.doc 249 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники