Войти

Ликсумия (0.1 мг/мл) Ликсисенатид

Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Производитель: Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Ликсисенатид (lixisenatide)
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№021249
Дата регистрации: 11.03.2015 - 11.03.2020
Предельная цена: 13 618.9 KZT

Инструкция

Торговое название

Ликсумия

Международное непатентованное наименование

Ликсисенатид

Лекарственная форма

Раствор для инъекций 0.05 мг/мл и 0.1 мг/мл

Состав

1 мл раствора содержит:

активное вещество – ликсисенатида 0.05 мг или 0.10 мг

вспомогательные вещества: глицерин 85%, натрия ацетата тригидрат, L-метионин, метакрезол, кислота хлороводородная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Описание

Прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Средства для лечения сахарного диабета. Сахароснижающие препараты для перорального приема. Прочие сахароснижающие препараты. Ликсисенатид.

Код АТХ A10BX10

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

После подкожного введения пациентам с диабетом 2 типа скорость абсорбции ликсисенатида явялется быстрой, независимо от вводимой дозы. Независимо от дозы и независимо от того, применялся ли ликсисенатид в виде однократной или многократных доз, у пациентов с диабетом 2 типа средняя величина tмакс составляет от 1 до 3,5 часов. В отношении подкожного введения ликсисенатида в область живота, бедро или плечо не имеется клинически значимых различий по скорости абсорбции.

Распределение

Ликсисенатид имеет умеренную степень связывания (55%) с белками человека.

Кажущийся объем распределения после подкожного введения ликсисенатида (Vz/F) составляет приблизительно 100 л.

Биотрансформация и выведение

Как пептид, ликсисенатид выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и дальнейшим метаболическим распадом, приводя к образованию меньших пептидов и аминокислот, которые вновь включаются в белковый обмен.

После введения многократных доз у пациентов с диабетом 2 типа средний конечный период полувыведения составлял приблизительно 3 часа и средний кажущийся клиренс (CL/F) около 35 л/час.

Особые популяции

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, 50-80 мл/мин) не имелось значимых различий по показателям Cмакс и ППК ликсисенатида. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) показатель ППК (площадь под кривой) вырос на 24%, а у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-30 мл/мин) - на 46%.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку ликсисенатид главным образом выводится почками, пациенты с острым или хроническим нарушением функции почек в фармакокинетических исследованиях не участвовали. Не предполагается, что печеночная дисфункция влияет на фармакокинетику ликсисенатида.

Пол

Пол не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику ликсисенатида.

Раса

На основании результатов фармакокинетических исследований у пациентов европеоидной расы, японцев и китайцев этническое происхождение не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику ликсисенатида.

Пожилые пациенты

Возраст не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику ликсисенатида. В фармакокинетическом исследовании у пожилых пациентов, не страдающих диабетом, применение ликсисенатида 20 мкг в группе пожилых пациентов (11 пациентов в возрасте от 65 до 74 лет и 7 пациентов в возрасте ≥ 75 лет), приводящее к среднему увеличению показателя ППК ликсисенатида на 29%, по сравнению с 18 пациентами в возрасте от 18 до 45 лет, вероятно связано со сниженной функцией почек у группы лиц пожилого возраста.

Масса тела

Масса тела не оказывает клинически значимого эффекта на показатель ППК ликсисенатида.

Фармакодинамика

Механизм действия

Ликсисенатид является селективным агонистом рецепторов ГПП-1 (глюкагоноподобный пептид-1). ГПП-1 рецептор является мишенью для нативного ГПП-1, эндогенного инкретинового гормона, который потенциирует глюкозозависимую секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы.

Действие ликсисенатида опосредуется специфическим взаимодействием с рецепторами ГПП-1, приводя к увеличению внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина, когда увеличивается содержание сахара в крови, но не при нормогликемии, которая ограничивает риск гипогликемии.

Одновременно подавляется секреция глюкагона. При гипогликемии сохраняется резервный механизм секреции глюкагона. Ликсисенатид замедляет эвакуацию из желудка, снижая скорость, при которой получаемая из пищи глюкоза оказывается в кровотоке.

Фармакодинамические эффекты

При применении один раз в сутки у пациентов с диабетом 2 типа ликсисенатид улучшает контроль гликемии за счет немедленного и пролонгированного эффектов снижения концентраций глюкозы как после приема пищи, так и натощак.

Такое воздействие на постпрандиальную глюкозу было подтверждено в 4-недельном исследовании, в сравнении с лираглутидом 1,8 мг один раз в сутки в комбинации с метформином. Снижение от исходного уровня показателя ППК 0:30–4:30 ч глюкозы в плазме после тестового приема пищи составляло:

–12,61 час*ммоль/л (-227,25 час*мг/дл) в группе ликсисенатида и

– 4,04 час*ммоль/л (–72,83 час*мг/дл) в группе лираглутида. Это также было подтверждено в 8-недельном исследовании в сравнении с лираглутидом, назначенном перед завтраком в комбинации с инсулином гларгином с или без метформина.

Клиническая эффективность и безопасность

Воздействие Ликсумии на контроль гликемии по сравнению с эксенатидом оценивались в шести рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях и одном рандомизированном открытом исследовании с активным контролем.

Исследования включали 3 825 пациентов с диабетом 2 типа (2 445 пациентов рандомизированы для применения ликсисенатида), 48,2% мужчины и 51,8% женщины.

768 пациентов (447 рандомизированы для применения ликсисенатида) были в возрасте ≥ 65 лет, и 103 пациента (57 рандомизированы для применения ликсисенатида) были в возрасте ≥ 75 лет.

В завершенных исследованиях III фазы было отмечено, что в конце основного 24-недельного периода лечения больше 90% популяции пациентов смогли сохранять поддерживающую дозу Ликсумии 20 мкг один раз в сутки.

Контроль гликемии

Дополнительная комбинированная терапия с применением пероральных противодиабетических препаратов

В конце основного 24-недельного периода лечения Ликсумия в комбинации с метформином, сульфонилмочевиной, пиоглитазоном или комбинацией этих препаратов показала статистически значимые снижения уровня HbA1c, глюкозы в плазме натощак и 2-х часовой постпрандиальной глюкозы после тестового приема пищи по сравнению с плацебо. Снижение показателя HbA1c было значимым при введении препарата один раз в сутки, независимо от того, применялся ли он утром или вечером. Такое воздействие на HbA1c было пролонгированным в долгосрочных исследованиях продолжительностью до 76 недель.

Дополнительное лечение в комбинации исключительно с метформином

Таблица 2: Плацебо-контролируемые исследования в комбинации с метформином (24-недельные результаты).

Метформин в качестве базовой терапии

 

Ликсисенатид

20 мкг

(N=160)

Плацебо (N=159)

Ликсисенатид

Утро

(N=255)

20 мкг

Вечер

(N=255)

Плацебо (N=170)

Среднее значение HbA1c (%)

     

 

 

Исходный уровень

7,99

8,03

8,07

8,07

8,02

Изменение предела среднего от исходного уровня

 

–0,92

 

–0,42

 

–0,87

 

–0,75

 

–0,38

Пациенты (%), у которых достигался уровень HbA1c < 7,0%

 

47,4

 

24,1

 

43,0

 

40,6

 

22,0

Средняя масса тела (кг)

     

 

 

Исходный уровень

90,30

87,86

90,14

89,01

90,40

Изменение предела среднего от исходного уровня

 

–2,63

 

–1,63

 

–2,01

 

–2,02

 

–1,64

В исследовании с активным контролем в конце основного 24-недельного периода лечения применение Ликсумии один раз в сутки показало уменьшение уровня HbA1c-0,79% по сравнению с -0,96% при применении эксенатида два раза в сутки, при средней разности показателей при терапии 0,17% (95% доверительный интервал (ДИ): 0,033; 0,297) и схожем проценте пациентов, у которых достигался уровень HbA1c менее 7%, в группе ликсисенатида (48,5%) и в группе эксенатида (49,8%). Во время основного 24-недельного периода лечения частота возникновения тошноты составила 24,5% в группе ликсисенатида по сравнению с 35,1% в группе эксенатида два раза в сутки, а частота возникновения симптоматической гипогликемии при применении ликсисенатида составила 2,5% по сравнению с 7,9% в группе эксенатида.

В 24-недельном открытом исследовании, ликсисенатид назначался до основного приема пищи и не уступал ликсисенатиду, назначенному до завтрака в рамках снижения HbA1c (изменение предела среднего от исходного уровня: - 0.65% по сравнению с 0.74%). Подобное снижение HbA1c наблюдалось несмотря на то, какой прием пищи был основным (завтрак, обед или ужин). В конце исследования, 43.6 % (группы основного приема пищи) и 42.8% (группа завтрака) пациентов достигли HbA1c меньше, чем 7%. Тошнота сообщалась в 14.7% и 15.5% пациентов, а симптоматическая гипогликемия в 5.8% и 2.2% пациентов группы основного приема пищи и группы завтрака соответственно.

Дополнительное лечение в комбинации исключительно с сульфонилмочевиной или в комбинации с метформином

Таблица 3: Плацебо-контролируемое исследование в комбинации с сульфонилмочевиной (24-недельные результаты)

Сульфонилмочевина в качестве базовой терапии в комбинации с метформином или без него

 

Ликсисенатид 20 мкг

(N=570)

   

Плацебо

(N=286)

 

Среднее значение HbA1c (%)

     

 

 

Исходный уровень

8,28

   

8,22

 

Изменение предела среднего от исходного уровня

 

–0,85

   

 

–0,10

 

Пациенты (%), у которых достигался уровень HbA1c < 7,0%

 

36,4

   

 

13,5

 

Средняя масса тела (кг)

     

 

 

Исходный уровень

82,58

   

84,52

 

Изменение предела среднего от исходного уровня

 

–1,76

   

 

–0,93

 

Дополнительное лечение в комбинации исключительно с пиоглитазоном или в комбинации с метформином

В клиническом исследовании у пациентов, которые не достигали контроля на пиоглитазоне, добавление ликсисенатида к пиоглитазону в комбинации с метформином или без него, в конце основного 24-недельного периода лечения приводило к снижению показателя HbA1c от исходного уровня на 0,90% по сравнению со снижением от исходного уровня 0,34% в группе плацебо. В конце основного 24-недельного периода лечения у 52,3% пациентов, получавших ликсисенатид, показатель HbA1c составлял менее 7% по сравнению с 26,4% в группе плацебо. Во время основного 24-недельного периода лечения тошнота установлена у 23,5% в группе ликсисенатида по сравнению с 10,6% в группе плацебо, случаи симптоматической гипогликемии у 3,4% пациентов, получавших ликсисенатид, по сравнению с 1,2% в группе плацебо.

Дополнительное комбинированное лечение с базальным инсулином

Ликсумия, назначаемая в комбинации исключительно с базальным инсулином, либо в комбинации с базальным инсулином и метформином, либо в комбинации с базальным инсулином и сульфонилмочевиной, приводила к статистически значимым снижениям показателя HbA1c и 2-х часовой постпрандиальной глюкозы после тестового приема пищи по сравнению с плацебо.

Таблица 4: Плацебо-контролируемые исследования в комбинации с базальным инсулином (24-недельные результаты)

Базальный инсулин в качестве базового лечения

В комбинации исключительно с базальным инсулином либо в комбинации с базальным инсулином и метформином

Базальный инсулин в качестве базового лечения

В комбинации исключительно с базальным инсулином либо в комбинации с сульфонилмочевиной*

 

Ликсисенатид

20 мкг

(N = 327)

Плацебо

(N = 166)

Ликсисенатид

20 мкг

(N = 154)

Плацебо

(N = 157)

Среднее значение HbA1c (%)

     

 

Исходный уровень

8,39

8,38

8,53

8,53

Изменение предела среднего от исходного уровня

–0,74

–0,38

–0,77

0,11

Пациенты (%), у которых достигался уровень HbA1c < 7,0%

28,3

12,0

35,6

5,2

Средняя продолжительность лечения с применением базального инсулина на исходном уровне

(года)

 

3,06

 

3,2

 

2,94

 

3,01

Среднее изменение дозы базального инсулина (ЕД)

     

 

Исходный уровень

53,62

57,65

24,87

24,11

Изменение предела среднего от исходного уровня

–5,62

–1,93

–1,39

–0,11

Средняя масса тела (кг)

     

 

Исходный уровень

87,39

89,11

65,99

65,60

Изменение предела среднего от исходного уровня

–1,80

–0,52

–0,38

–0,06

* результаты азиатской группы населения

Клиническое исследование проводилось у пациентов, ранее не получавших инсулин, которым недостаточно контроля пероральными противодиабетическими средствами. Это исследование включало 12-недельный подготовительный период с вводом и титрованием инсулина гларгина и 24-недельный период лечения, во время которого пациенты получали либо ликсисенатид, либо плацебо в комбинации с инсулином гларгином и метформином с тиазолидиндионами или без них. Во время этого периода инсулин гларгин постоянно титровался.

Во время 12-недельного подготовительного периода добавление и титрование инсулина гларгина приводило к уменьшению HbA1c приблизительно на 1%. Добавление ликсисенатида приводило к значительно большему снижению показателя HbA1c 0,71% в группе ликсисенатида по сравнению с 0,40% в группе плацебо. В конце 24-недельного периода лечения у 56,3% пациентов с применением ликсисенатида показатель HbA1c составлял менее 7% по сравнению с 38,5% в группе плацебо.

Во время 24-недельного периода лечения 22,4% пациентов, получавших ликсисенатид, сообщали, по крайней мере, об одном явлении симптоматической гипогликемии по сравнению с 13,5% в группе плацебо. Частота возникновения гипогликемии увеличивалась в основном во время первых 6 недель лечения в группе ликсисенатида, а затем была схожа с группой применяющей плацебо.

Уровень глюкозы в плазме натощак

В плацебо-контролируемых исследованиях в конце 24-недельного периода лечения показатели уменьшения уровня глюкозы в плазме натощак от исходного уровня, достигаемые при лечении Ликсумией, находились в пределах от 0,42 ммоль/л до 1,19 ммоль/л.

Уровень постпрандиальной глюкозы

Лечение Ликсумией приводило к снижению уровня 2-х часовой постпрандиальной глюкозы после тестового приема пищи, статистически превосходящему плацебо, независимо от базового лечения.

В целом во всех исследованиях, в которых измерялись уровни постпрандиальной глюкозы, при применении Ликсумии в конце 24-недельного периода лечения показатели уменьшения от исходного уровня находились в пределах от 4,51 до 7,96 ммоль/л. От 26,2% до 46,8% пациентов 2-х часовой постпрандиальный уровень глюкозы находился ниже 7,8 ммоль/л (140.4 мг/дл).

Масса тела

В конце основного 24-недельного периода лечения терапия Ликсумией в комбинации с метформином и/или сульфонилмочевиной во всех контролируемых исследованиях приводила к устойчивому изменению массы тела в пределах от –1,76 кг до –2,96 кг.

Изменение массы тела от исходного уровня в пределах от – 0,38 кг до –1,80 кг также наблюдалось у пациентов, получавших ликсисенатид в комбинации с исключительно стабильной дозой базального инсулина, либо в комбинации с метформином или сульфонилмочевиной.

У пациентов, впервые начавших применять инсулин, в группе ликсисенатида масса тела оставалась почти неизменной, тогда как в группе плацебо было показано увеличение. В долгосрочных исследованиях продолжительностью до 76 недель уменьшение массы тела было устойчивым. Уменьшение массы тела не зависит от частоты тошноты и рвоты.

Функция бета-клеток

Клинические исследования Ликсумии показывают улучшенную функцию бета-клеток, что измеряется посредством гомеостатической модели оценки функции бета-клеток (ГОМО-β/HOMA-β).

Восстановление первой фазы секреции инсулина и улучшение второй фазы секреции инсулина в ответ на внутривенное болюсное введение глюкозы наблюдались после однократной дозы Ликсумии у пациентов с диабетом 2 типа (n = 20).

Оценка сердечно-сосудистой системы

Во всех плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с диабетом 2 типа не наблюдалось увеличения средней частоты сердечных сокращений.

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы наблюдалось снижение среднего показателя систолического и диастолического давления крови, соответственно, до 2,1 мм рт. ст. и до 1,5 мм рт. ст.

Мета-анализ всех независимо установленных сердечно-сосудистых событий (смерть по сердечно-сосудистым причинам, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, госпитализация по причине нестабильной стенокардии, госпитализация по причине сердечной недостаточности и реваскуляризации коронарных артерий) в 8 плацебо-контролируемых исследованиях III фазы, которые включали 2 673 пациента с диабетом 2 типа, получавших ликсисенатид, и 1 448 пациентов, получавших плацебо, показал соотношение рисков 1,03 (95% доверительный интервал 0,64; 1,66) для ликсисенатида по сравнению с плацебо.

Число событий в клинических исследованиях было небольшим (1,9% у пациентов, получавших ликсисенатид, и 1,8% у пациентов, получавших плацебо), оно не позволяет сделать достоверные выводы. Частота возникновения отдельных сердечно-сосудистых событий (ликсисенатид в сравнении с плацебо) составляло: смерть по сердечно-сосудистым причинам (0,3% в сравнении с 0,3%), нефатальный инфаркт миокарда (0,4% в сравнении с 0,4%), нефатальный инсульт (0,7% в сравнении с 0,4%), госпитализация по причине нестабильной стенокардии (0 в сравнении с 0,1%), госпитализация по причине сердечной недостаточности (0,1% в сравнении с 0), реваскуляризация коронарных артерий (0,7% в сравнении с 1,0%).

Показания к применению

- лечение взрослых с сахарным диабетом 2 типа для достижения гликемического контроля в комбинации с пероральными сахароснижающими лекарственными средствами и/или базальным инсулином, в случае если последние наряду с диетой и физической нагрузкой не обеспечивают надлежащего контроля уровня глюкозы (см. «Особые указания» и «Фармакодинамика», в которых содержатся доступные данные относительно различных комбинаций)

Способ применения и дозы

Дозировка

Начальная доза: дозировка начинается с 10 мкг Ликсумии один раз в сутки в течение 14 дней.

Поддерживающая доза: введение фиксированной поддерживающей дозы 20 мкг Ликсумии один раз в сутки начинается на 15-й день.

Для поддерживающей дозы используется раствор для инъекции Ликсумия 20 мкг. Для стартовой дозы используется раствор для инъекции Ликсумия 10 мкг.

Ликсумия вводится один раз в сутки, за час до любого приема пищи. Предпочтительно, чтобы инъекция Ликсумии выполнялась ежедневно перед тем же приемом пищи, когда было выбрано самое удобное время приема. Если доза Ликсумии пропущена, необходимо сделать инъекцию за час до следующего приема пищи.

При назначении Ликсумии в дополнение к получаемому лечению метформином действующая доза метформина может оставаться неизменной.

При назначении Ликсумии в дополнение к получаемому лечению сульфонилмочевиной или базальным инсулином для снижения риска гипогликемии возможно уменьшение дозы сульфонилмочевины или базального инсулина.

Ликсумию не следует назначать в комбинации с базальным инсулином и сульфонилмочевиной по причине повышенного риска гипогликемии (см. «Особые указания»).

Применение Ликсумии не требует специального мониторинга уровня глюкозы крови. Тем не менее, когда она применяется в комбинации с сульфонилмочевиной или базальным инсулином, мониторинг уровня глюкозы крови или самоконтроль уровня глюкозы крови может быть необходим для того, чтобы скорректировать дозы сульфонилмочевины или базального инсулина.

Особые популяции

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

На основании возраста коррекции доз не требуется. Клинический опыт у пациентов ≥ 75 лет ограничен (см. «Фармакокинетика» и «Фармакодинамика»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легким нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (клиренс креатинина 50-80 мл/мин).

Имеется ограниченный терапевтический опыт у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин), в этой популяции Ликсумия должна применяться с осторожностью.

Не имеется терапевтического опыта применения у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или у пациентов на терминальной стадии заболевания почек, и по этой причине не рекомендуется применять Ликсумию у этих групп пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени коррекции доз не требуется. Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность ликсисенатида у детей и подростков  младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Способ введения

Ликсумия показана для подкожного введения в бедро, живот или плечо. Нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.

Ликсумию не следует использовать, если она замораживалась. Ликсумия может использоваться с одноразовыми иглами калибром от 29 до 32 для шприц-ручки. Иглы для шприц-ручки не включены.

Необходимо проинструктировать пациента выбрасывать иглу после каждого использования согласно требованиям локального законодательства по утилизации и хранить шприц-ручку без насаженной иглы. Это помогает предотвратить контаминацию и закупорку иглы. Шприц-ручка предназначена для использования только одним пациентом.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы материалов должны быть утилизированы в соответствии с требованиями локального законодательства по утилизации.

Несовместимость

В условиях отсутствия исследований совместимости лекарственное средство не подлежит смешиванию с другими лекарственными средствами.

Побочные действия

Краткая характеристика профиля безопасности

Более 2 600 пациентов в 8 больших плацебо-контролируемых исследованиях или исследованиях III фазы с активным контролем получали Ликсумию либо в монотерапии, либо в комбинации с метформином, сульфонилмочевиной (с метформином или без него) или базальным инсулином (с метформином или без него или с сульфонилмочевиной или без нее).

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями во время клинических исследований являлись тошнота, рвота и диарея. Реакции в основном были легкими и преходящими.

Также установлены случаи гипогликемии (когда Ликсумия применялась в комбинации с сульфонилмочевиной и/или базальным инсулином) и головной боли. Аллергические реакции отмечались у 0,4% пациентов, применяющих Ликсумию.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые возникали с частотой > 5%, если частота возникновения была выше среди пациентов, получавших Ликсумию, чем среди пациентов, получавших все препараты сравнения; также включены нежелательные реакции с частотой возникновения ≥ 1% в группе пациентов, получавших Ликсумию, если частота возникновения была выше в 2 раза, чем частота среди группы пациентов, получавших все препараты сравнения.

Нежелательные реакции, установленные в плацебо-контролируемых и исследованиях III фазы с активным контролем в течение всего периода лечения (включая период свыше основного 24-недельного периода лечения в исследованиях с ≥ 76 неделями всего лечения).

Очень часто (≥ 1/10)

- гипогликемия (в комбинации с сульфонилмочевиной и/или базальным инсулином)

- головная боль

- тошнота, рвота, диарея

Часто (≥ 1/100 до < 1/10)

- грипп, инфекции верхних дыхательных путей, цистит, вирусная инфекция

- гипогликемия (в комбинации исключительно с метформином)

- головокружение, сонливость

- диспепсия

- боль в спине

- зуд в месте инъекции

Нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100)

- анафилактическая реакция

- крапивница

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

У пациентов, принимавших Ликсумию в монотерапии, симптоматическая гипогликемия возникала у 1,7% пациентов, получавших ликсисенатид, и у 1,6% пациентов, получавших плацебо. При применении Ликсумии в комбинации исключительно с метформином во время всего периода лечения симптоматическая гипогликемия возникала у 7,0% пациентов, получавших ликсисенатид, и у 4,8% пациентов, получавших плацебо.

У пациентов, принимавших Ликсумию в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином, во время всего периода лечения симптоматическая гипогликемия возникала у 22,0% пациентов, получавших ликсисенатид, и у 18,4% пациентов, получавших плацебо (3,6% абсолютная разность). При применении Ликсумии в комбинации с базальным инсулином с метформином или без него во время всего периода лечения симптоматическая гипогликемия возникала у 42,1% пациентов, получавших ликсисенатид, и у 38,9% применяющих плацебо (3,2% абсолютная разность).

При применении Ликсумии в комбинации исключительно с сульфонилмочевиной во время всего периода лечения симптоматическая гипогликемия возникала у 22,7% пациентов, получавших ликсисенатид, в сравнении с 15,2%, получавших плацебо (7,5% абсолютная разность). При применении Ликсумии в комбинации с сульфонилмочевиной и базальным инсулином симптоматическая гипогликемия возникала у 47,2% пациентов, получавших ликсисенатид, по сравнению с 21,6%, получавших плацебо (25,6% абсолютная разность).

В целом во время всего периода лечения в плацебо-контролируемых исследованиях фазы III частота возникновения тяжелой симптоматической гипогликемии была нечастой (0,4% у пациентов, получавших ликсисенатид, и 0,2% у пациентов, получавших плацебо).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Во время основного 24-недельного периода лечения тошнота и рвота были наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями. Частота возникновения тошноты была выше в группе ликсисенатида (26,1%) по сравнению с группой плацебо (6,2%), и частота возникновения рвоты была выше в группе ликсисенатида (10,5%) по сравнению с группой плацебо (1,8%). Реакции были в основном легкими и кратковременными и возникали в течение первых 3 недель после начала лечения. Впоследствии в течение следующих недель частота постепенно снижалась.

Реакции в месте введения

Во время основного 24-недельного периода лечения реакции в месте введения были установлены у 3,9% пациентов, получающих Ликсумию, реакции в месте введения были также установлены у 1,4% пациентов, получающих плацебо. Большинство реакций были легкими по интенсивности и обычно не приводили к прекращению лечения.

Иммуногенность

В связи с потенциальными иммуногенными свойствами лекарственных средств, содержащих протеины или пептиды, после лечения препаратом Ликсумия у пациентов могут вырабатываться антитела к ликсисенатиду, и в конце основного 24-недельного периода лечения в плацебо-контролируемых исследованиях у 69,8% пациентов, получавших ликсисенатид, был установлен положительный статус антител. В конце всего 76-недельного периода лечения процент серопозитивных пациентов был схожим. В конце основного 24-недельного периода лечения у 32,2% пациентов с положительным статусом антител концентрация антител была выше нижнего предела количественного выражения, а в конце всего 76-недельного периода лечения у 44,7% пациентов концентрация антител была выше нижнего предела количественного выражения. После прекращения лечения продолжалось наблюдение нескольких серопозитивных пациентов; в течение 3 месяцев процент уменьшился приблизительно до 90%, и через 6 месяцев и более-до 30%.

Изменение HbA1c от исходного уровня было схожим независимо от статуса антител (положительный или отрицательный).

Из числа пациентов с измерением HbA1c, получавших ликсисенатид, у 79,3% был либо негативный статус антител, либо концентрация антител была менее нижнего предела количественного выражения, а у остальных 20,7% пациентов концентрация антител была определена количественно. В подгруппе пациентов (5,2%) с самой высокой концентрацией антител средний показатель улучшения HbA1c в неделю 24 и в неделю 76 находился в клинически значимых пределах измерений; тем не менее, имелась вариабельность гликемической реакции, и у 1,9% отсутствовало уменьшение показателя HbA1c.

Статус антител (положительный или негативный) не позволяет прогнозировать уменьшение HbA1c у отдельных пациентов.

Не имелось различия по общему профилю безопасности у пациентов, независимо от статуса антител, за исключением увеличения числа возникновения реакций в месте введения препарата (в течение всего периода лечения 4,7% у пациентов с положительным статусом антител, по сравнению с 2,5% у серонегативных пациентов). Большинство реакций в месте введения препарата были легкими, независимо от статуса антител.

Не отмечалось перекрестной реактивности по сравнению либо с нативным глюкагоном, либо с эндогенным ГПП-1.

Аллергические реакции

Во время основного 24-недельного периода лечения аллергические реакции, возможно связанные с ликсисенатидом (такие как анафилактическая реакция, ангионевротический отек и крапивница), были установлены у 0,4% пациентов, получавших ликсисенатид, в то время как возможно связанные аллергические реакции возникали менее чем у 0,1% пациентов, получавших плацебо.

Анафилактические реакции были установлены у 0,2% пациентов, получавших ликсисенатид, по сравнению с отсутствием реакций в группе плацебо. Большинство из установленных аллергических реакций по тяжести были легкими. Один случай анафилактоидной реакции был установлен во время клинических испытаний ликсисенатида.

Частота сердечных сокращений

В исследованиях с участием здоровых добровольцев транзиторное увеличение частоты сердечных сокращений наблюдалось после введения ликсисенатида 20 мкг. Сердечная аритмия, в частности, тахикардия (0,8% в сравнении с < 0,1%), и учащенное сердцебиение (1,5% в сравнении с 0,8%) были установлены у пациентов, получавших ликсисенатид, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Отмена препарата

Во время основного 24-недельного периода лечения частота случаев прекращения лечения по причине нежелательных явлений составляла 7,4% в группе Ликсумии по сравнению с 3,2% в группе плацебо. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями, которые приводили к прекращению лечения в группе ликсисенатида, являлись тошнота (3,1%) и рвота (1,2%).

Репортирование подозреваемых побочных реакций

Важно репортирование подозреваемых побочных реакций после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Просим работников здравоохранения сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему репортирования.

Противопоказания

- гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ

Лекарственные взаимодействия

Ликсисенатид-это пептид, который не метаболизируется при участии цитохрома P450. В исследованиях in vitro, ликсисенатид не воздействовал на активность тестируемых изоферментов цитохрома P450 или человеческих транспортеров.

Замедление эвакуации содержимого желудка при применении ликсисенатида может уменьшать скорость абсорбции применяемых перорально лекарственных средств. Необходимо тщательно наблюдать пациентов, получающих лекарственные средства либо с узким терапевтическим индексом, либо лекарственные средства, которые требуют тщательного клинического мониторинга, особенно во время начала лечения ликсисенатидом. В отношении ликсисенатида эти лекарственные средства должны приниматься обычным способом. Если такие лекарственные средства должны приниматься с пищей, необходимо рекомендовать пациентам по возможности принимать их во время еды, когда не применяется ликсисенатид.

В отношении пероральных лекарственных средств, таких как антибиотики, которые, особенно в отношении эффективности зависят от пороговой концентрации, необходимо рекомендовать пациентам принимать как минимум за 1 час до или через 4 часа после инъекции ликсисенатида.

Кишечнорастворимые лекарственные формы, содержащие вещества, чувствительные к расщеплению в желудке, должны применяться за 1 час до или через 4 часа после инъекции ликсисенатида.

Парацетамол

Парацетамол применялся в качестве модели лекарственного средства для того, чтобы оценить эффект ликсисенатида на эвакуацию содержимого желудка. После применения однократной дозы парацетамола 1 000 мг, площадь под кривой (ППК) и t1/2 парацетамола, оставались неизменными, независимо от времени его применения (до или после инъекции ликсисенатида). Когда он применялся через 1 час или 4 часа после 10 мкг ликсисенатида, показатель Cмакс парацетамола уменьшался, соответственно, на 29% и 31%, и средняя величина tмакс была замедлена, соответственно, на 2,0 и 1,75 часа. При применении 20 мкг поддерживающей дозы прогнозировалась дальнейшее замедление tмакс и уменьшение Cмакс парацетамола.

Не наблюдалось воздействия на Cмакс и tмакс парацетамола, когда парацетамол применялся за 1 час до применения ликсисенатида.

Учитывая приведенные данные необходимость в коррекции доз парацетамола отсутствует, но удлинение Tmax, которое наблюдалось, когда парацетамол предназначался через 1-4 часа после приема ликсисенатида, следует учитывать, когда для эффективности необходимо быстрое начало действия.

Пероральные контрацептивы

После применения однократной дозы перорального контрацептива (этинилэстрадиола 0,03 мг/левоноргестрела 0,15 мг) за 1 час до или 11 часов после применения 10 мкг ликсисенатида, Cмакс, ППК, t1/2 и tмакс этинилэстрадиола и левоноргестрела оставались неизмененными.

Применение перорального контрацептива через 1 час или 4 часа после применения ликсисенатида не повлияло на ППК и t1/2 этинилэстрадиола и левоноргестрела, тогда как показатель Cмакс этинилэстрадиола уменьшался, соответственно, на 52% и 39%, а Cмакс левоноргестрела уменьшался, соответственно, на 46% и 20%, и средняя величина tмакс замедлялась на 1-3 часа.

Уменьшение показателя Cмакс имеет ограниченную клиническую значимость, и коррекция дозы перорального контрацептива не требуется.

Аторвастатин

При применении 20 мкг ликсисенатида в комбинации с 40 мг аторвастатина утром в течение 6 дней, воздействие аторвастатина не изменялось, тогда как показатель Cмакс уменьшался на 31% и величина tмакс увеличилась на 3,25 часа.

Такого увеличения для величины tмакс не наблюдалось, если аторвастатин применялся вечером, а ликсисенатид утром, но показатели ППК и Cмакс аторвастатина, соответственно, увеличивались на 27% и 66%.

Эти изменения не являются клинически значимыми, и поэтому коррекции дозы аторвастатина не требуется, когда он применяется в комбинации с ликсисенатидом.

Варфарин и другие производные кумарина

После сопутствующего применения 25 мг варфарина с многократными дозами ликсисенатида 20 мкг, не отмечалось влияния на ППК или МНО (международное нормализованное отношение), тогда как показатель Cмакс снизился на 19%, а величина tмакс увеличивалась до 7 часов.

На основании этих результатов, коррекции дозы варфарина не требуется, когда он применяется в комбинации с ликсисенатидом; тем не менее, во время начала или окончания лечения ликсисенатидом рекомендуется частый мониторинг МНО у пациентов, принимающих варфарин и/или производные кумарина.

Дигоксин

После совместного применения ликсисенатида 20 мкг и 0,25 мг дигоксина в состоянии равновесия ППК дигоксина не изменялась. Величина tмакс дигоксина увеличилась на 1,5 часа, и показатель Cмакс снизился на 26%.

На основании этих результатов, коррекции доз дигоксина не требуется, когда он применяется в комбинации с ликсисенатидом.

Рамиприл

После совместного применения ликсисенатида 20 мкг и 5 мг рамиприла в течение 6 дней, показатель ППК рамиприла увеличивался на 21%, тогда как показатель Cмакс снизился на 63%. Показатели ППК и Cмакс активного метаболита (рамиприлата) не изменялись. Величина tмакс рамиприла и рамиприлата увеличилась приблизительно на 2,5 часа.

На основании этих результатов, коррекции дозы рамиприла не требуется, когда он применяется в комбинации с ликсисенатидом.

Особые указания

Терапевтический опыт применения ликсисенатида у пациентов с сахарным диабетом 1 типа отсутствует, его не следует применять у данных пациентов. Ликсисенатид не следует применять для лечения диабетического кетоацидоза.

Острый панкреатит

Применение агонистов рецепторов глюкагоноподобных пептидов-1 (ГПП-1) было связано с риском развития острого панкреатита. Сообщалось о нескольких событиях острого панкреатита при применении ликсисенатида, хотя причинной связи не было установлено. Необходимо информировать пациентов о типичных симптомах острого панкреатита: постоянные, сильные абдоминальные боли. При подозрении на панкреатит необходимо прекратить применение ликсисенатида; если острый панкреатит подтверждается, применение ликсисенатида не должно возобновляться. Необходимо проявлять осторожность при применении у пациентов, перенесших панкреатит.

Тяжелые желудочно-кишечные заболевания

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 может быть связано с нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта. Ликсисенатид не исследовался у пациентов с тяжелыми желудочно-кишечными заболеваниями, включая тяжелый гастропарез, и по этой причине у таких пациентов применение ликсисенатида не рекомендуется.

Нарушение функции почек

Имеется ограниченный терапевтический опыт у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин), и не имеется терапевтического опыта применения у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или у пациентов в терминальной стадии болезни почек. У пациентов с умеренным нарушением функции почек Ликсумия должна применяться с осторожностью. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек или у пациентов в терминальной стадии болезни почек применение не рекомендуется (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Гипогликемия

У пациентов, получающих Ликсумию с сульфонилмочевиной или базальным инсулином, может существовать повышенный риск гипогликемии. Для снижения риска гипогликемии возможно уменьшение дозы сульфонилмочевины или базального инсулина (см. «Способ применения и дозы»). Ликсумию не следует применять в комбинации с базальным инсулином и сульфонилмочевиной по причине повышенного риска гипогликемии.

Сопутствующие лекарственные средства

Замедление эвакуации содержимого желудка при применении ликсисенатида может уменьшать скорость абсорбции применяемых перорально лекарственных средств. У пациентов, получающих пероральные лекарственные средства, для которых требуется быстрая желудочно-кишечная абсорбция, клинический мониторинг, или средства с узким терапевтическим индексом, Ликсумия должна применяться с осторожностью. Специальные рекомендации относительно приема таких лекарственных средств даны в разделе «Лекарственные взаимодействия».

Неисследованные популяции

Ликсисенатид не исследовался в комбинации с ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Имеется ограниченный опыт у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.

Обезвоживание

Пациентам, получающим лечение препаратом Ликсумия, необходимо поставить в известность о потенциальном риске обезвоживания в связи с нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта и принимать меры предосторожности, чтобы избежать гиповолемии.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство содержит метакрезол, который может вызывать аллергические реакции.

Женщины детородного возраста

Ликсумия не рекомендуется женщинам детородного возраста, которые не применяют контрацептивы.

Беременность

Не имеется достаточных данных по применению Ликсумии у беременных женщин. Доклинические исследования показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для людей неизвестен. Ликсумию не следует применять во время беременности. Вместо этого рекомендуется применение инсулина. Если пациентка желает забеременеть или беременность наступила, лечение Ликсумией необходимо прекратить.

Лактация

Неизвестно, проникает ли Ликсумия в грудное молоко человека. Ликсумию не следует применять в период лактации.

Фертильность

Доклинические исследования не показывают прямого вредного воздействия на фертильность.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Ликсумия не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или механизмами. При приеме в комбинации с сульфонилмочевиной или базальным инсулином необходимо рекомендовать пациентам принимать меры предосторожности, чтобы избежать гипогликемии во время управления транспортным средством или механизмами.

Передозировка

Во время клинических исследований дозы ликсисенатида до 30 мкг дважды в сутки вводились пациентам с диабетом 2 типа в 13-недельном исследовании. Наблюдалась повышенная частота возникновения случаев нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.

В случае передозировки в соответствии с клиническими признаками и симптомами у пациента должно быть начато соответствующее поддерживающее лечение, и доза ликсисенатида должна быть уменьшена до назначенной дозы.

Форма выпуска

По 3 мл препарата в картридже из бесцветного стекла (тип I). Картридж укупорен фланцевой крышкой со вставленной ламинированной герметизирующей мембраной на одном конце и ограничителем хода поршня на другом конце. Картридж вмонтирован в одноразовую шприц-ручку.

По 1 шприц-ручке зеленого цвета 10 мкг или по 2 шприц-ручки пурпурного цвета 20 мкг вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную коробку.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 оС до 8 оС в защищенном от света месте. Не замораживать. Хранить вдали от морозильной камеры.

После первого использования шприц-ручку можно применять в течение 14 дней при температуре не выше 30 оС. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Владелец регистрационного удостоверения

санофи-авентис групп, Франция

Производитель

Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ, Германия

Адрес местонахождения: Industriepark Hoechst, Bruningstrasse 50, D-65926 Frankfurt am Main, Germany

Инструкция по применению шприц-ручки Ликсумия

Перед использованием шприц-ручки Ликсумия внимательно прочитайте инструкцию. Сохраните настоящую инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства для дальнейшего обращения.

Ликсумия представляет собой предварительно заполненную шприц-ручку для инъекции содержащую 14 доз. Каждая доза содержит 10 мкг или 20 мкг ликсисенатида в 0,2 мл.

• Выполняйте только одну инъекцию в день.

• В каждой шприц-ручке Ликсумия содержится 14 предварительно заполненных доз. Измерять каждую дозу не требуется.

• Перед использованием шприц-ручки проконсультируйтесь с врачом о том, как правильно вводить препарат.

• Если следовать инструкциям самостоятельно совершенно не представляется возможным, или не можете справиться со шприц-ручкой (например, при наличии проблем со зрением), воспользуйтесь посторонней помощью.

Строение шприц-ручки с препаратом Ликсумия

 

окошко активации

кнопка для инъекций

окошко со стрелкой

дозировочная шкала

картридж

резиновый уплотнитель

колпачок шприц-ручки

 

 

 

окошко активации

кнопка для инъекций

 

 

окошко со стрелкой

дозировочная шкала

картридж

резиновый уплотнитель

колпачок шприц-ручки

 

 

 

 

Черный плунжер

После каждой инъекции черный плунжер будет продвигаться вдоль дозировочной шкалы. В примере выше количество доз показывает, что осталось 13 инъекций.

 

 

• Эта шприц-ручка предназначена только для одного человека. Совместное использование запрещено.

• Всегда проверяйте маркировку, чтобы не перепутать шприц-ручки Ликсумии. Также проверяйте, не истек ли срок хранения. Применение неподходящего препарата может нанести вред здоровью.

• Не пытайтесь извлекать жидкость из картриджа с помощью шприца.

Информация об иглах (поставляются отдельно)

 

наружный колпачок иглы

внутренний колпачок иглы

игла

защитная прокладка

 

• Используйте только иглы, одобренные для применения с Ликсумией. Используйте для шприц-ручки Ликсумия одноразовые иглы калибром от 29 до 32. Будет лучше, если Вы спросите врача о длине и калибре игл.

• Если инъекция вводится с посторонней помощью, необходимо соблюдать осторожность для того, чтобы не ранить кого-либо иглой. В противном случае возможна передача инфекции.

• Для каждой инъекции используйте новую иглу в целях предупреждения контаминации Ликсумии и возможной закупорки иглы.

Начало использования

• Активируйте шприц-ручку в день введения первой инъекции

Сначала активируйте новую шприц-ручку

Перед введением дозы-перед введением препарата Вы должны удалить излишки жидкости из новой шприц-ручки. Это производится один раз и называется «активацией». Процедура активации изложена в шагах 1-5 далее.

• Активация выполняется для того, чтобы убедиться, что шприц-ручка функционирует нормально и что доза первой инъекции точная.

Не повторяйте процесс активации. Иначе получить 14 доз из шприц-ручки Ликсумия не получится.

На рисунке ниже показано как после активации меняется окошко активации на кнопке для инъекций.

Новая шприц-ручка

(окошко оранжевого цвета)

Прикрепленные файлы

269257581477976497_ru.doc 1766 кб
537797451477977655_kz.doc 1847.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники