Войти

Ксофиго® Радия хлорид (223 Ra)

Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Производитель: Институт энергетических технологий
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Радия (223Ra) дихлорид
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№022177
Дата регистрации: 17.05.2016 - 17.05.2021
Предельная цена: 2 310 492 KZT

Инструкция

Торговое название

Ксофиго®

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Раствор для инъекций 1100 кБк/мл

Состав

1 флакон содержит

активное вещество – радия-223 дихлорида 6.6 МБк на контрольную дату,

вспомогательные вещества: натрия цитрат, натрия хлорид, кислота хлороводородная, вода для инъекций.

Описание

Прозрачный бесцветный раствор

Фармакотерапевтическая группа

Радиотерапевтические средства. Радиофармацевтические терапевтические препараты прочие. Различные терапевтические радиофармацевтические препараты. Радия (223Ra) дихлорид.

Код АТХ V10XX03

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Данные фармакокинетики, биораспределения и режима дозирования были получены на основании 3-х исследований I фазы.

Данные фармакокинетики были получены у 25 пациентов при режиме дозирования от 51 до 276 кБк (от 0.00138 до 0.00746 мКи)/кг. Данные фармакокинетики, биораспределения и режима дозирования были получены у 6 пациентов при двукратном введении дозы в 110 кБк (0.00297 мКи)/кг с интервалом в 6 недель, и у 10 пациентов при дозировке в 55 (0.00149 мКи), 110 (0.00297 мКи) или 221 кБк (0.00597 мКи)/кг.

Всасывание

Ксофиго® вводится внутривенно и, таким образом, его биодоступность составляет 100%.

Распределение

После внутривенной инъекции радий-223 быстро выводится из крови и внедряется преимущественно в костную ткань и область метастазов в кости, или выделяется в кишечник.

Через 15 минут после внутривенной инъекции около 20% введенного активного вещества остается в крови. Через 4 часа около 4% введенного активного вещества остается в крови, его количество снижалось до менее 1% через 24 часа после инъекции. Объем распределения превышал объем циркулирующей крови, что свидетельствует о распределении в периферические ткани.

Через 10 минут после инъекции активное вещество обнаруживалось в костях и в кишечнике. Уровень активности в костной ткани был в диапазоне между 44% и 77% через 4 часа после инъекции.

Через 4 часа после инъекции не было выявлено какого-либо значимого накопления препарата в других органах, таких как сердце, печень, почки, мочевой пузырь и селезенка.

Метаболизм

Радий-223 – это изотоп, который распадается и не метаболизируется.

Выведение

Выведение с каловыми массами является основным путем выведения из организма. Около 5% выводится с мочой, нет доказательных признаков о гепатобилиарной экскреции.

Измерение радиоактивности всего организма через 7 дней после инъекции (после корректировки на распад) показали, что в среднем 76% введенного активного вещества было выведено из организма. На уровень выведения радия-223 дихлорида из желудочно-кишечного тракта повлияла высокая вариабельность скорости прохождения содержимого через кишечник в популяции, с нормальной частотой опорожнения кишечника от одного раза в день до одного раза в неделю.

Линейность/ Нелинейность

Фармакокинетика радия-223 дихлорида была линейной при исследованном диапазоне дозирования ( от 51 до 276 кБк (от 0.00184 до 0.00746 мКи)/кг).

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения Ксофиго® у детей и подростков младше 18 лет не изучены.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями функции печени не проводились. Поскольку радий-223 является изотопом и не метаболизируется, предполагается, что нарушения функции печени не повлияют на фармакокинетику радия-223 дихлорида.

Пациенты с нарушениями функции почек

Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями функции почек не проводились. Поскольку выделение с мочой минимально и основное выведение осуществляется через фекалии, предполагается, что нарушения функции почек не повлияют на фармакокинетику радия-223 дихлорида.

Фармакодинамика

Ксофиго® – это терапевтический альфа-излучающий радиофармацевтический препарат с таргетным противоопухолевым воздействием на костные метастазы.

Активное действующее вещество Ксофиго®, изотоп радий-223 (в виде радия-223 дихлорида), имитирует кальций и избирательно воздействует на кости, особенно на области, пораженные метастазами, путем образования комплексов с костным минералом гидроксиапатитом. Высокий уровень линейной передачи энергии альфа-излучателей (80 кэВ/микрометр) приводит к высокой частоте двухцепочечных разрывов ДНК в прилегающих опухолевых клетках, что оказывает мощное местное противоопухолевое воздействие. Воздействие на микроокружение опухоли, включая остеобласты и остеокласты, также дополняет эффект in vivo. Диапазон распространения альфа-частиц радия-223 составляет менее 100 микрометров (менее 10 клеточных диаметров), что минимизирует ущерб для окружающих здоровых тканей

Фармакодинамические эффекты

По сравнению с плацебо, было выявлено существенное различие в пользу Ксофиго® по всем пяти сывороточным биомаркерам ремоделирования костной ткани, которые изучались в рандомизированном исследовании II фазы (маркеры костеобразования: костный изофермент щелочной фосфатазы (ЩФ), щелочная фосфатаза общая и N-терминальный пропептид проколлагена I типа [PINP], маркеры резорбции кости: C-терминальные продукты деградации коллагена I типа [S-CTX-I] и С-терминальный телопептид коллагена I типа [ICTP]).

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническая безопасность и эффективность Ксофиго® были оценены в рамках двойного слепого рандомизированного 0000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 многоцентрового исследования III фазы (ALSYMPCA) с многократным введением у пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы и костными метастазами.

Первичным оцениваемым показателем эффективности была общая выживаемость. Вторичные оцениваемые показатели включали время до скелетных осложнений с клиническими проявлениями, ЩФ и прогрессию по данным ПСА.

На дату завершения сбора данных для запланированного промежуточного анализа в общей сложности 809 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения Ксофиго® в дозе 55 кБк (0.00149 мКи)/кг, вводимого внутривенно каждые 4 недели в течение 6 циклов (N=541) плюс наилучшее стандартное лечение, или плацебо плюс наилучшее стандартное лечение (N=268). Наилучшее стандартное лечение включало в себя в том числе наружную дистанционную лучевую терапию (EBRT), бисфосфонаты, кортикостероиды, антиандрогены, эстрогены, эстрамустин или кетоконазол. По рекомендации Независимого Комитета по мониторингу данных, исследование было сделано открытым после того как в промежуточном анализе была доказана эффективность на основании заранее установленных критериев остановки. Дополненный описательный анализ безопасности и общей выживаемости был проведен у 921 рандомизированных пациентов до осуществления замены терапии (т.е. предложения пациентам из группы плацебо получать лечение Ксофиго®).

Демографические характеристики и клиническая картина исходного заболевания (популяция промежуточного анализа) были сопоставимы между группами, получавшими лечение Ксофиго® и плацебо, и представлены ниже для Ксофиго®:

  • Средний возраст пациентов был 70 лет (от 49 до 90 лет).

  • 87% включенных пациентов имели статус 0-1 по шкале ECOG.

  • 41% получали бисфосфонаты .

  • 42% пациентов не получали до этого доцетаксел, по причине противопоказаний либо отказа от терапии доцетакселом

  • 46% пациентов не испытывали боли или отмечали боль 1 степени по шкале ВОЗ (без симптомов или с минимальными симптомами), у 54% отмечалась боль 2-3 степени по шкале ВОЗ.

  • У 16% пациентов имелось < 6 метастазов в кости, у 44% пациентов - от 6 до 20 метастазов в кости, у 40% пациентов имелось более 20 метастазов в кости или «суперскан».

В течение периода лечения 83% пациентов одновременно получали агонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (РГЛГ) и 26% пациентов получали антиандрогены.

Результаты как промежуточного, так и дополненного анализов показали, что общая выживаемость была значимо выше у пациентов, получавших лечение Ксофиго® плюс наилучшее стандартное лечение по сравнению с пациентами, получавшими плацебо плюс наилучшее стандартное лечение (смотрите Таблицу 1).

В группе плацебо отмечалась более высокая частота смертности, не связанной с раком предстательной железы (26/541, 4,8% в группе, получавшей лечение Ксофиго® в сравнении с 23/268, 8,6% в группе плацебо).

В промежуточном анализе было выявлено увеличение медианы общей выживаемости на 2,8 месяцев при лечении Ксофиго® плюс наилучшее стандартное лечение по сравнению с плацебо плюс наилучшее стандартное лечение (Отношение рисков (HR) = 0.695 (95% Доверительный интервал (CI) 0.552/0.875), p = 0.00185, медиана общей выживаемости: 14.0 месяцев против 11.2 месяцев, соответственно) со снижением риска смерти более чем на 30%. В дополненном анализе было показано увеличение медианы общей выживаемости на 3.6 месяцев при лечении Ксофиго® плюс наилучшее стандартное лечение по сравнению с плацебо плюс наилучшее стандартное лечение (Отношение рисков (HR) =0.695 (95%) Доверительный интервал (CI) 0.581/0.832), медиана общей выживаемости: 14.9 месяцев против 11.3 месяцев, соответственно).

Таблица 1: Результаты выживаемости в исследовании III фазы ALSYMPCA

 

Ксофиго®

Плацебо

Промежуточный анализ

Количество (%) смертельных исходов

Медиана общей выживаемости (месяцы) (95% ДИ)

N=541

191 (35,3%)

14,0 (12,1-15,8)

N=268

123 (45,9%)

11,2 (9,0-13,2)

Отношение рисковб (95% ДИ)

Значение pа (двусторонний)

0,695 (0,552-0,875)

0,00185

Дополненный анализ

Количество (%) смертельных исходов

Медиана общей выживаемости (месяцы) (95% ДИ)

N=614

333 (54,2%)

14,9 (13,9-16,1)

N=307

195 (63,5 %)

11,3 (10,4-12,8)

Отношение рисковб (95% ДИ)

0,695 (0,581-0,832)

ДИ = доверительный интервал

а Изучение показателей эффективности в исследовании III фазы ALSYMPCA было остановлено после промежуточного анализа. Поскольку дополненный анализ представлен в описательных целях, значение p не предусмотрено.

б Отношение рисков (Ксофиго® по сравнению с плацебо) < 1 в пользу Ксофиго®.

Результаты промежуточного и дополненного анализа показали также значительное улучшение по всем основным вторичным оцениваемым показателям в группе, получавшей лечение Ксофиго® по сравнению с группой плацебо (см. таблицу 2). В отношении прогрессии по ЩФ отмечалось статистически значимом преимущество в виде нормализации ЩФ и ответа по данным ЩФ на 12-й неделе.

Таблица 2. Вторичные оцениваемые показатели эффективности в исследовании III фазы ALSYMPCA (промежуточный анализ)

 

Частота

[к-во (%) пациентов]

Анализ времени до события (95% ДИ)

[медиана к-ва месяцев]

Ксофиго®

N=541

Плацебо

N=268

Ксофиго®

N=541

Плацебо

N=268

Отношение рисков

<1 в пользу Ксофиго®

Значение р

Симптоматическое скелетное событие (ССС)

Совокупный показатель СССа

132

(24.4%)

82

(30.6%)

13.5

(12.2 – 19.6)

8.4

(7.2 – NE)b

0.610

(0.461 – 0.807)

0.00046

Компоненты ССС

Наружная дистанционная лучевая терапия (EBRT) для облегчения боли

122

(22.6%)

72

(26.9%)

17.0

(12.9 – НО)

10.8

(7.9 – НО)

0.649

(0.483 – 0.871)

0.00375

Компрессия спинного мозга

17

(3.1%)

16

(6.0%)

НО

НО

0.443

(0.223 – 0.877)

0.01647

Хирургическое вмешательство

9

(1.7%)

5

(1.9%)

НО

НО

0.801

(0.267 – 2.398)

0.69041

Переломы кости

20

(3.7%)

18

(6.7%)

НО

НО

0.450

(0.236 – 0.856)

0.01255

Прогрессия по общей ЩФc

79

(14.6%)

116

(43.3%)

НО

3.5

(4.1)

0.162

(0.120 – 0.220)

<0.00001

Прогрессия по ПСАd

288

(53.2%)

141

(52.6%)

3.6

(3.5 – 3.7)

3.4

(3.3 – 3.5)

0.671

(0.546 – 0.826)

0.00015

ЩФ – щелочная фосфатаза; ДИ=Доверительный интервал; НО – нет оценки; ПСА - простат-специфический антиген; ССС – симптоматическое скелетное событие

aССС было определено как возникновение любого из следующих событий: наружной дистанционной лучевой терапии для облегчения боли, или патологического перелома, или компрессии спинного мозга, или ортопедического хирургического вмешательства для удаления опухоли

b НО: нет оценки, недостаточное количество событий после медианы

c Определяется как ≥ 25% увеличение по сравнению с исходным уровнем/самым низким уровнем.

d Определяется как повышение на ≥ 25% и увеличением абсолютного значения по крайней мере на 2 нг/мл по сравнению с исходным уровнем/самым низким уровнем.

Анализ выживаемости в подгруппах

Анализ выживаемости в подгруппах показал стабильное преимущество в отношении выживаемости в пользу Ксофиго®, независимо от уровня общей щелочной фосфатазы (ЩФ), исходного применения бисфосфонатов и предшествующей терапии доцетакселом.

Качество жизни

Связанное со здоровьем качество жизни (СЗКЖ) оценивалось в исследовании III фазы ALSYMPCA с использованием специальных опросников: EQ-5D (общий опросник) и FACT-P (опросник для больных раком предстательной железы). В обеих группах наблюдалось снижение качества жизни. По сравнению с плацебо, снижение качества жизни происходило медленнее на фоне лечения Ксофиго® на основании показателей индекса полезности EQ-5D (-0,040 против - 0,109; р = 0,001), самооценки по Визуальной аналоговой шкале (ВАШ) EQ-5D состояния здоровья (-2,661 против 5,860; р = 0,018) и суммарного количества баллов (-3,880 против -7,651, р = 0,006), однако не достигало опубликованных минимально значимых различий. Имеются ограниченные данные о замедлении снижения СЗКЖ после периода лечения.

Обезболивание

Данные исследования III фазы ALSYPMCA по времени до наружной дистанционной лучевой терапии (EBRT) для облегчения боли и снижения количества пациентов с болью в костях в качестве нежелательного явления в группе Ксофиго® указывают на положительный эффект в отношении боли в костях.

Дальнейшая цитотоксическая терапия

В ходе рандомизированного исследования ALSYMPCA (рандомизация в соотношении 2:1) 93 (17%) пациентов в группе Ксофиго® и 54 (16,8%) пациентов в группе плацебо получали цитотоксическую химиотерапию в разное время после последнего курса лечения. Значимые различия в гематологических показателях между этими двумя группами отсутствовали.

Показания к применению

- кастрационно-резистентный рак предстательной железы с симптоматическими костными метастазами и отсутствием подтвержденных висцеральных метастазов

Способ применения и дозы

Метод введения

Препарат Ксофиго® вводится в виде медленной внутривенной инъекции (обычно до 1 минуты).

Внутривенный катетер необходимо промыть изотоническим раствором хлорида натрия до и после инъекции Ксофиго®.

Дополнительные рекомендации по введению представлены ниже в разделе «Инструкция по введению/подготовке лекарственного средства».

Режим дозирования

Курс лечения Ксофиго® составляет 6 инъекций по 55 кБк на кг массы тела, вводимых с интервалом в 4 недели. Безопасность и эффективность применения Ксофиго® курсом, превышающим 6 инъекций, не были изучены.

Для более подробной информации по расчету необходимого для введения объема препарата смотрите раздел ниже «Инструкция по введению/подготовке лекарственного средства».

Инструкция по введению/подготовке лекарственного средства

Общие указания

Ксофиго® (альфа-излучающий радиофармацевтический препарат) должен получать, использовать и вводить персонал, уполномоченный работать с радиофармацевтическими препаратами в соответствующем медицинском учреждении, и после оценки пациента квалифицированным врачом.

Получение, хранение, использование, транспортировка и утилизация Ксофиго® должны осуществляться в соответствии с нормативными требованиями и/или соответствующими лицензиями компетентной официальной организации.

Работа с Ксофиго® должна осуществляться таким образом, чтобы она соответствовала как требованиям радиационной безопасности, так и требованиям к качеству фармацевтических препаратов. Должны быть предприняты соответствующие асептические меры предосторожности.

Радиационная защита

Гамма-излучение, связанное с распадом радия-223 и его дочерних продуктов распада, позволяет измерять радиоактивность Ксофиго® и обнаруживать загрязнения стандартными приборами. Введение Ксофиго® связано с потенциальными рисками для других людей (например, медицинский персонал, медработники, осуществляющие уход за больным, члены семьи пациентов) в связи с радиацией или загрязнением биологическими жидкостями, такими как моча, фекалии и рвотные массы. В этой связи необходимо предпринимать меры по радиационной защите в соответствии с национальными и местными требованиями. Следует соблюдать осторожность при обращении с материалами, такими как простыни, имевшими контакт с такими биологическими жидкостями. Радий – 223 является преимущественно излучателем альфа-частиц, тем не менее, гамма- и бета-излучение возникает при распаде радия-223 и его радиоактивных дочерних продуктов распада. Внешнее радиационное излучение, связанное с подготовкой доз для пациентов, значительно ниже по сравнению с другими радиофармацевтическими средствами, использующимися в терапевтических целях, так как получаемая радиоактивность будет, как правило, ниже 8 МБк (0.216 мКи). Однако, в соответствии с концепцией ALARA (“As Low As Reasonably Achievable” - достижение результата с минимально возможным воздействием), для минимизации радиационного воздействия рекомендуется минимизировать время, проводимое в радиационных зонах, максимально увеличить дистанцию до источников радиации, и использовать соответствующую защиту от излучения.

Любые неиспользованные продукты или материалы, использованные в отношении подготовки или введения лекарственного средства, должны рассматриваться как радиоактивные отходы и утилизироваться в соответствии с местными нормативами.

Инструкции по подготовке лекарственного препарата Ксофиго® Данный лекарственный препарат должен быть визуально осмотрено перед его использованием. Препарат Ксофиго® – это прозрачный бесцветный раствор, который не должен использоваться в случае изменения цвета, появления механических включений или повреждения контейнера.Препарат Ксофиго® представляет собой готовый раствор и не должен разводиться или смешиваться с любыми другими растворами. Каждый флакон предназначен только для однократного применения. Объем раствора, который должен быть введен данному пациенту, должен быть рассчитан исходя из:

  • Массы тела пациента (кг)

  • Дозы (55 кБк (0.00149 мКи)/кг массы тела)

  • Объемной радиоактивности лекарственного средства (1100 кБк/мл; 0.0297 мКи/мл) на контрольную дату. Эта контрольная дата указана на флаконе и маркировке свинцового контейнера.

  • Фактора поправки на радиоактивный распад (DK) для корректировки физического распада радия-223. Таблица факторов поправки на радиоактивный распад приводится для каждого флакона.

Общий объем раствора, который должен быть введен пациенту, рассчитывается по следующей формуле:

Объем раствора, который должен быть введен (мл)

=

Масса тела (кг)  доза (55 кБк (0.00149 мКи)/кг массы тела)

Фактор поправки на распад  1100 кБк (0.0297 мКи)/мл

Дозиметрия

Расчет поглощенной дозы излучения осуществляется на основании клинических данных биологического распределения. Расчеты поглощенных доз были осуществлены при помощи OLINDA/EXM (Organ Level INternal Dose Assessment – Оценка дозы внутреннего излучения на органы /EXponential Modeling – Экспоненциальное моделирование), программного обеспечения на основе алгоритма медицинской дозы внутреннего ионизирующего излучения (MIRD), который широко используется для установленных бета и гамма-излучающих радионуклидов. Для радия-223, в первую очередь как излучателя альфа-частиц, были сделаны дополнительные предположения для кишечника, красного костного мозга и остеобластов/остеогенных клеток кости, для обеспечения наилучших возможных расчетов поглощенной дозы для Ксофиго®, принимая во внимание его полученные путем наблюдения биораспределение и специфические характеристики.

Для вводимого активного вещества в 4.025 МБк (0.1086 мКи) (55 кБк (0.001495 мКи) на кг массы тела для 73-кг взрослого) рассчитанные поглощенные дозы для кости (остеогенных клеток) составляют 4.6255 Гр (462.55 рад) и для красного костного мозга составляют 0.5572 Гр (50.66 рад). Рассчитанные поглощенные дозы для основных органов выделения составляют 0.0292 Гр (2.92 рад) для стенки тонкого кишечника, 0.1298 Гр (12.98 рад) для стенки проксимального толстого кишечника и 0.1865 Гр (18.65 рад) для стенки дистального толстого кишечника.

Рассчитанные поглощенные дозы для других органов ниже: стенка сердца (0.0069 Гр, 0.69 рад), легкое (0.0003 Гр, 0.03 рад), печень (0.0119 Гр, 1.19 рад), почки (0.0129 Гр, 1.29 рад), стенка мочевого пузыря (0.01627 Гр, 1.62 рад), яички (0.0003 Гр, 0.03 рад), и селезенка (0.0004 Гр, 0.04 рад).

Гематологические нежелательные лекарственные реакции, выявленные в ходе клинических исследований при лечении Ксофиго®, встречались значительно реже и были менее серьезными, чем можно было бы ожидать от рассчитанных поглощенных доз для красного костного мозга. Это может быть связано с пространственным распределением альфа-частиц, что приводит к неравномерно распределенной дозе облучения красного костного мозга.

Дополнительная информация по особым категориям пациентов

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения Ксофиго® у детей и подростков младше 18 лет не изучалась.

Пациенты пожилого возраста

Из 600 пациентов, получавших лечение Ксофиго® в исследовании III фазы, 447 пациентов (74.5%) были в возрасте 65 лет и старше, 196 пациентов (32.7%) были в возрасте 75 лет и старше.

Существенных различий в безопасности и эффективности при применении лекарственного средства у пожилых (возраст ≥ 65 лет) и более молодых пациентов (возраст < 65 лет) выявлено не было.

Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностьюБезопасность и эффективность применения Ксофиго® у пациентов с печёночной недостаточностью не изучалась.

Поскольку радий-223 не метаболизируется в печени и не выводится с желчью, предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает влияния на фармакокинетику радия-223 дихлорида.

Коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

В клиническом исследовании III фазы не наблюдалось значимых различий в безопасности или эффективности между пациентами с незначительной почечной недостаточностью (клиренс креатинина [КК]: 50-80 мл/мин) и нормальной функцией почек. Имеются ограниченные данные по пациентам с умеренной почечной недостаточностью (КК: 30-50 мл/мин). Отсутствуют данные по пациентам с тяжелой (КК <30 мл/мин) или терминальной почечной недостаточностью. Поскольку выведение с мочой минимально и препарат преимущественно выводится с фекалиями, предполагается, что почечная недостаточность не повлияет на фармакокинетику радия-223 дихлорида.

Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Побочные действия

Общий профиль безопасности Ксофиго® основан на данных, полученных у 600 пациентов, получавших лечение Ксофиго® в исследовании III фазы.

Наиболее серьезными побочными действиями были тромбоцитопения и нейтропения (смотрите раздел «Особые указания» и подраздел «Описание отдельных побочных действий», приведенный ниже).

Наиболее часто наблюдаемыми побочными действиями (³ 10%) у пациентов, получающих Ксофиго®, были диарея, тошнота, рвота и тромбоцитопения.

Побочные действия, наблюдаемые при лечении Ксофиго®, представлены в таблице ниже. Побочные действия, отмеченные в клинических исследованиях, классифицированы в соответствии с частотой их возникновения.

Очень часто (> 1/10)

- тромбоцитопения;

- диарея, рвота, тошнота

Часто (> 1/100 и <1/10)

- нейтропения, панцитопения, лейкопения

- реакции в месте введения

Нечасто( > /1 000 и <1/100)

- лимфопения

Описание отдельных побочных действий

Тромбоцитопения и нейтропения

Тромбоцитопения (все степени) наблюдалась у 11.5% пациентов, получавших лечение Ксофиго® и у 5.6% пациентов, получавших плацебо. Тромбоцитопения 3 и 4 степени наблюдалась у 6.3% пациентов, получавших лечение Ксофиго® и у 2% пациентов, получавших плацебо (смотрите раздел «Особые указания»). В целом, частота возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени была ниже у пациентов, которые ранее не получали доцетаксел ых было сообщено в течение клинических исследований ены в порядке 000000000000000(2.8% при лечении Ксофиго®0000000000000000о этого не получали 00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 и 0.8% в группе плацебо) по сравнению с пациентами, ранее получавшие лечение доцетакселом (8.9% при лечении Ксофиго®0000000000000000о этого не получали 00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 и 2.9% в группе плацебо).

Случаи нейтропении (все степени) отмечались у 5% пациентов, получавших лечение Ксофиго® и у1% пациентов группы плацебо. Нейтропения 3 и 4 степени наблюдалась у 2.2% пациентов, получавших лечение Ксофиго® и у 0.7% пациентов группы плацебо. В целом, частота возникновения нейтропении 3 и 4 степени была ниже у пациентов, которые до этого не получали доцетаксел ых было сообщено в течение клинических исследований ены в порядке 000000000000000(0.8% при лечении Ксофиго®0000000000000000о этого не получали 00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 и0000000000000000о этого не получали 00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 0.8% в группе плацебо) по сравнению с пациентами, которые до этого получали доцетаксел (3.2% при лечении Ксофиго®0000000000000000о этого не получали 00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 и0000000000000000о этого не получали 00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 0.6% в группе плацебо).

В исследовании I фазы самые низкие уровни нейтрофилов и тромбоцитов возникали со 2 по 3 неделю после однократного внутривенного введения Ксофиго®.

Реакции в месте введения

Были зарегистрированы реакции в месте введения 1 и 2 степени, такие как эритема, боль и отек, у 1.2% пациентов, получавших лечение Ксофиго® и у 0% пациентов, получавших плацебо.

Вторичные злокачественные опухоли

Лечение Ксофиго® сопровождается кумулятивным общим облучением пациента. В долгосрочной перспективе это может приводить к повышенному риску возникновения рака и врожденных пороков развития. Не было зарегистрировано ни одного случая рака после применения Ксофиго® во время клинических исследований с наблюдением в течение трех лет.

Противопоказания

- гиперчувствительность к компонентам препарата.

Лекарственные взаимодействия

Клинические исследования взаимодействия не проводились.

Поскольку взаимодействие с кальцием и фосфатом не может быть исключено, прием препаратов, содержащих эти вещества и/или витамин D, следует прекращать за несколько дней до начала лечения Ксофиго®.

Сопутствующая химиотерапия может оказывать аддитивный эффект на подавление костномозгового ростка.

Безопасность и эффективность сопутствующей химиотерапии на фоне лечения Ксофиго® не установлены.

Особые указания

Подавление функции костного мозга

Были получены сообщения о подавлении функции костного мозга, в частности тромбоцитопении, нейтропении, лейкопении и панцитопении, у пациентов, получавших лечение Ксофиго®.

В этой связи гематологическое обследование пациентов должно проводиться до начала лечения и перед каждым последующим введением Ксофиго®. Перед первым введением Ксофиго® абсолютное количество нейтрофилов (АКН) должно быть ≥ 1.5 x 109/л, содержание тромбоцитов ≥ 100 x 109/л и гемоглобин ≥ 10.0 г/дл. Перед последующими введениями АКН должно быть ≥ 1.0 x 109/л и содержание тромбоцитов ≥ 50 x 109/л. В случае, когда не происходит восстановления этих значений в течение 6 недель после последнего введения Ксофиго®, несмотря на проводимую стандартную терапию, дальнейшее лечение препаратом Ксофиго® должно быть продолжено только после тщательного соотношения пользы/риска.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с известным сниженным костномозговым резервом, например, после цитотоксической химиотерапии и/или лучевой терапии (EBRT) или пациентов с раком предстательной железы с наличием распространенной диффузной инфильтрации костного мозга (EOD4; «суперскан»).

Эффективность и безопасность применения цитотоксической химиотерапии после лечения Ксофиго® не изучены. Имеющиеся ограниченные данные указывают на то, что у пациентов, получавших химиотерапию после лечения Ксофиго®, гематологический профиль не отличался о такового у пациентов, получавших химиотерапию после плацебо.

Болезнь Крона и неспецифичекий язвенный колит

Безопасность и эффективность применения Ксофиго® у пациентов с болезнью Крона и неспецифическим язвенным колитом не изучалась. Ввиду экскреции Ксофиго® с фекалиями, радиация может привести к ухудшению острого воспалительного заболевания кишечника. У пациентов с острыми воспалительными заболеваниями кишечника следует назначать Ксофиго® после тщательной оценки пользы и риска.

Компрессия спинного мозга

У пациентов с нелеченой угрожающей или диагностированной компрессией спинного мозга стандартная терапия, в соответствии с клиническими показаниями, должна быть закончена до начала или возобновления лечения Ксофиго®.

Переломы костей

У пациентов с переломами костей ортопедическая стабилизация переломов должна быть осуществлена до начала или возобновления лечения Ксофиго®.

Остеонекроз челюсти

У пациентов, получавших бисфосфонаты и Ксофиго®, не может быть исключен повышенный риск остеонекроза челюсти (ОНЧ). В исследовании III фазы случаи ОНЧ описывались у 0,67% пациентов (4/600) в группе Ксофиго® по сравнению с 0,33% пациентов (1/301) в группе плацебо. Однако все пациенты с ОНЧ также получали предшествующую или сопутствующую терапию бисфосфонатами (например, золедроновая кислота) и предшествующую химиотерапию (например, доцетаксел).

Вторичные злокачественные опухоли

Ксофиго® способствует общему долгосрочному кумулятивному облучению пациентов. Таким образом, длительное кумулятивное облучение может ассоциироваться с повышенным риском рака и наследственных пороков развития. В частности, может повышаться риск остеосаркомы, миелодиспластического синдрома и лейкозов. Не зарегистрированы случаи индуцированного действием Ксофиго® рака в клинических исследованиях при последующем наблюдении до 3-х лет.

Вспомогательные вещества с известным эффектом

В зависимости от вводимого объема, данный препарат может содержать до 2,35 ммоль (54 мг) натрия в одной дозе. Это необходимо учитывать у пациентов с контролем натрия в пище.

Контрацепция

Ввиду потенциального влияния на сперматогенез, связанного с радиоактивным излучением, необходимо рекомендовать мужчинам использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после лечения Ксофиго®.

Беременность и период лактации

Ксофиго® не предназначен для применения у женщин.

Ксофиго® не должен применяется у женщин, которые являются, или могут быть беременными, а также в период лактации.

Фертильность

Данных о влиянии Ксофиго® на фертильность у человека не имеется.

Существует потенциальный риск того, что радиоактивное излучение при использовании Ксофиго® может привести к неблагоприятному воздействию на фертильность. Необходимо проконсультироваться с врачом в отношении консервирования спермы до лечения.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения Ксофиго® у детей и подростков младше 18 лет не изучены.

Несовместимость с другими лекарственными средствами

Ввиду отсутствия исследований по лекарственной совместимости, Ксофиго® не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами.

Не имеется доказательных данных или предположений о том, что Ксофиго® может повлиять на способность управлять автомобилем и механизмами.

Передозировка

О случаях непреднамеренной передозировки Ксофиго® во время клинических исследований не сообщалось.

Ксофиго® вводился однократно в дозах до 276 кБк (0,00746 мКи) на кг массы тела без развития дозолимитирующей токсичности.

Лечение: специфического антидота не имеется. В случае непреднамеренной передозировки необходимо предпринять общие поддерживающие меры, включая мониторинг возможной гематологической и желудочно-кишечной токсичности.

Форма выпуска и упаковка

По 6 мл препарата помещают во флакон бесцветного стекла типа I вместимостью 10 мл, укупоренный серой резиновой пробкой из силиконизированного хлорбутила или бромбутила с фольгированным ETFE, и обжатый алюминиевым колпачком.

Флакон оборачивают прозрачной клейкой пленкой, которая с пластиковым основанием и крышкой образует цилиндрическую форму.

Флакон в цилиндрической форме помещают в экранирующий контейнер из свинца.

Свинцовый контейнер вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку со вставками для стабилизации контейнера и с указанием знака радиационной опасности.

Условия хранения

Хранение согласно нормам и правилам радиационной безопасности.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

28 суток

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Препарат предназначен только для стационарного применения.

Производитель

Институт энергетических технологий, Кьеллер, Норвегия

Владелец регистрационного удостоверения

Байер Фарма АГ, Берлин, Германия.

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукта (товара)

ТОО «Байер КАЗ»

ул. Тимирязева, 42, бизнес-центр «Экспо-Сити», пав. 15

050057 Алматы, Республика Казахстан

тел. +7 727 258 80 40,

факс: +7 727 258 80 39,

e-mail: kz.claims@bayer.com

Наименование, адрес и контактные данные организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства".

ТОО «Байер КАЗ»

ул. Тимирязева 42, павильон 15, бизнес-центр «Экспо-сити», пав. 15

050057, Алматы, Республика Казахстан

тел: +7 701 715 78 46 (круглосуточно)

тел:+7 727 258 80 40, вн. 106 (в рабочие часы)

факс: +7 727 2588 039

e-mail: pv.centralasia@bayer.com

Прикрепленные файлы

051655251477976225_ru.doc 163.5 кб
258390231477977475_kz.doc 216.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники