Ко-Амлесса (8 мг/5 мг/2.5 мг) Амлодипин, Индапамид, Периндоприл

Производитель: КРКА, д.д., Ново Место
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: АКФ ингибиторы, другие комбинации. Периндоприл, амлодипин и индапамид
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№022188
Дата регистрации: 23.05.2016 - 23.05.2021

Инструкция

Торговое название

Ко-Амлесса

Международное непатентованное название 

Нет

 

Лекарственная форма

Таблетки, 2 мг/5 мг/0,625 мг, 4 мг/5 мг/1,25 мг, 4 мг/10 мг/1,25 мг, 8 мг/5 мг/2,5 мг и 8 мг/10 мг/2,5 мг

 

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества:

Таблетки 2 мг/5 мг/0,625 мг:

периндоприла эрбумин 2 мг

амлодипина бесилат 6,935 мг

(эквивалентно амлодипину 5 мг),

индапамид 0,625 мг

Таблетки 4 мг/5 мг/1,25 мг:

периндоприла эрбумин 4 мг

амлодипина бесилат 6,935 мг

(эквивалентно амлодипину 5 мг),

индапамид 1,250 мг

Таблетки 4 мг/10 мг/1,25 мг:

периндоприла эрбумин 4 мг,

амлодипина бесилат 13,870 мг

(эквивалентно амлодипину 10 мг),

индапамид 1,250 мг

Таблетки 8 мг/5 мг/2,5 мг:

периндоприла эрбумин 8 мг,

амлодипина бесилат 6,935 мг,

(эквивалентно амлодипину 5 мг)

индапамид 2,5 мг

Таблетки 8 мг/10 мг/2,5 мг:

периндоприла эрбумин 8 мг,

амлодипина бесилат 13,870мг,

(эквивалентно амлодипину 10 мг)

индапамид 2,5 мг

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая тип 200, целлюлоза микрокристаллическая тип 112, крахмал прежелатинизированный тип 1500, натрия крахмала гликолят, кальция хлорида гексагидрат, натрия гидрокарбонат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат

 

Описание

Таблетки овальной формы, от белого до почти белого цвета, двояковыпуклые, с риской на одной стороне, длиной 9 мм (для дозировки 2 мг/5 мг/0,625 мг).

Таблетки круглой формы, от белого до почти белого цвета, слегка двояковыпуклые, с фаской, диаметром 7 мм (для дозировки 4 мг/5 мг/ 1,25 мг).

Таблетки овальной формы, от белого до почти белого цвета, двояковыпуклые, с риской на одной стороне, длиной 12 мм (для дозировки 4 мг/ 10 мг/1,25 мг).

Таблетки круглой формы, от белого до почти белого цвета, двояковыпуклые, с фаской, диаметром 9 мм (для дозировки 8 мг/5 мг/2,5 мг).

Таблетки круглой формы, от белого до почти белого цвета, двояковыпуклые, с риской на одной стороне, с фаской, диаметром 9 мм (для дозировки

8 мг/10 мг/2,5 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Препараты, влияющие на систему ренин-ангиотензин. Ангиотензин-конвертируюшего фермента (АКФ) ингибиторы. АКФ ингибиторы в комбинации с другими препаратами.

Код АТХ C09BX01

 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Периндоприл

При приеме внутрь, периндоприл всасывается быстро, максимальная концентрация (Сmax) достигается в течение 1 часа. Период полураспада в плазме составляет 1 ч.

Периндоприл является пролекарством. 27 % принятой дозы периндоприла поступает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Кроме активного периндоприлата в организме образуется еще пять неактивных метаболитов. Cmax периндоприлата в плазме достигается через 3-4 ч после приема препарата.

Прием пищи снижает превращение периндоприла в периндоприлат, и, следовательно - его биодоступность. Поэтому периндоприла эрбумин рекомендуется принимать один раз в сутки, перорально, утром перед завтраком. Связь между дозой периндоприла и его экспозицией в плазме является линейной.

Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы составляет 20 %. В основном, связывание происходит с ангиотензин-конвертирующим ферментом (АКФ), но зависит от концентрации препарата.

Периндоприлат выделяется с мочой, окончательный период полувыведения его свободной фракции составляет около 17 часов, что позволяет достичь равновесного состояния за 4 дня.

Выведение периндоприлата замедляется у пожилых пациентов, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью.

Поэтому, обычное медицинское наблюдение должно включать частый мониторинг уровня креатинина и калия.

При диализе клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Кинетика периндоприла меняется у пациентов с циррозом печени: печеночный клиренс исходной молекулы замедляется вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не снижается и коррекции дозы не требуется.

Индапамид

Индапамид быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Максимальная концентрация в плазме крови у людей достигается приблизительно через один час после перорального приема. Связывание с белками плазмы крови составляет 79%.

Период полувыведения (T1/2) составляет 14–24ч (в среднем-18ч). Повторный прием не приводит к кумуляции.

Индапамид выводится, главным образом, с мочой (70% дозы) и калом (22%) в виде неактивных метаболитов.

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры индапамида не изменяются.

Амлодипин

При приеме внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, Cmax достигается через 6-12 часов после приема. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Объем распределения равен примерно 21 л/кг. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Приблизительно 97,5% циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы.

T1/2 из плазмы составляет 35-50 часов, что соответствует назначению препарата один раз в сутки. Амлодипин в значительной степени метаболизируется в печени до образования неактивных метаболитов, 60% принятой дозы выводится с мочой, 10% - в виде неизмененного амлодипина.

Время достижения Сmax амлодипина в плазме одинаковы у пожилых и у молодых пациентов.

У пожилых пациентов клиренс амлодипина снижается, что сопровождается увеличением AUC и T1/2.

Рекомендумый режим дозирования для пожилых тот же, хотя увеличение дозы должно проводится с осторожностью.

У пациентов с нарушениями функции печени период полувыведения амлодипина замедляется

Фармакодинамика

Ко-Амлесса представляет собой комбинацию периндоприла эрбумина - ингибитора АКФ, индапамида – хлоросульфонамидного диуретика и амлодипина - антагониста ионов кальция.

Фармакологическое действие препарата обусловлено свойствами каждого из этих компонентов, взятого по отдельности, а также аддитивным синергическим эффектом трех компонентов при их сочетании.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Периндоприл – это ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (АКФ) - сосудосуживающее вещество. Кроме того, энзим стимулирует выработку альдостерона корой надпочечников и деградацию брадикинина- сосудорасширяющего вещества - на неактивные гептапептиды.

В результате происходит:

- снижение выработки альдостерона

- увеличение активности ренина плазмы, так как альдостерон не усиливает отрицательную обратную связь

- снижение общего периферического сопротивления сосудов с преимущественным действием на сосудистое ложе мышц и почек при длительном лечении; при этом не происходит задержки солей и воды или рефлекторной тахикардии.

Антигипертензивное действие периндоприла также проявляется у пациентов с низкой или нормальной концентрацией ренина.

Действие периндоприла обусловлено активностью метаболита периндоприлата. Другие метаболиты не активны.

Периндоприл снижает нагрузку на сердце:

  • оказывая сосудорасширяющее действие на вены, возможно, путем изменения метаболизма простагландинов, снижает первоначальную нагрузку

  • посредством снижения общего периферического сопротивления сосудов снижает постнагрузку.

Доказано, что у пациентов с сердечной недостаточностью периндоприл:

  • снижает давление наполнения левого и правого желудочка

  • снижает общее периферическое сосудистое сопротивление

  • увеличивает сердечный выброс и улучшают сердечный индекс

  • увеличивает местный кровоток в мышцах.

Также значительно улучшаются результаты пробы с физической нагрузкой.

Индапамид является производным сульфонамида с индольным кольцом, фармакологически относится к тиазидной группе диуретиков. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном разводящем сегменте. Он увеличивает выведения натрия и хлоридов с мочой и в меньшей степени - выделение калия и магния, тем самым увеличивая выход мочи и оказывая антигипертензивное действие.

Амлодипин - антагонист кальция, блокирует поступление ионов кальция через мембраны в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов. Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии окончательно не установлен, но амлодипин уменьшает ишемию следующими двумя путями:

  • Расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (постнагрузку на сердце).

    В связи с разгрузкой сердца уменьшается нагрузка на сердце, что приводит к снижению потребления энергии и потребности в кислороде.

  • Расширяет главные коронарные артерии и коронарные артериолы. Их дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

    У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина в разовой суточной дозе обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления на протяжении 24 часов как в положении «лежа», так и «стоя».

    У пациентов со стенокардией применение амлодипина один раз в сутки увеличивает время выполнения физической нагрузки, предотвращает развитие приступа стенокардии и депрессию сегмента ST (на 1 мм).

    Амлодипин снижает частоту приступов стенокардии и количество принимаемых таблеток короткодействующего нитроглицерина.

    Амлодипин не оказывает неблагоприятное влияние на обмен веществ и липиды плазмы крови и может применяться у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

    Клиническая эффективность и безопасность

    Периндоприл активен при всех степенях гипертензии: легкой, умеренной и тяжелой.

    Снижение систолического и диастолического артериального давления наблюдаются у пациентов как в положении «лежа», так и в положении «стоя».

    Максимальная антигипертензивная активность после разовой дозы составляет от 4 до 6 часов и сохраняется в течение 24 часов.

    Присутствует высокая степень остаточной блокировки АКФ через 24 часа (примерно 80%).

    У отреагировавших пациентов нормализованное артериальное давление достигается через один месяц и сохраняется без тахифилаксии.

    Прекращение лечения не имеет обратного эффекта при гипертензии.

    Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами, восстанавливает эластичность основных артериальных стволов, корректирует гистоморфометрические изменения сопротивления артерий и приводит к снижению гипертрофии левого желудочка.

    При необходимости добавление тиазидных диуретиков дает аддитивный синергетический эффект.

    Комбинация ингибитора АКФ с тиазидным диуретиком снижает риск развития гипокалиемии, связанный с приемом одного только диуретика.

    Индапамид в монотерапии оказывает антигипертензивное действие длительностью до 24 часов. Этот эффект проявляется в дозах, в которых диуретические свойства минимальны.

    Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластичности артерий и уменьшением резистентности артериол и снижением общего периферического сосудистого сопротивления.

    Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

    Тиазидные и тиазидоподобные диуретики при превышении рекомендуемой дозы достигают плато терапевтического эффекта, в то время как частота побочных эффектов продолжает увеличиваться. Если лечение недостаточно эффективно, повышать дозу не рекомендуется.

    Также установлено, что индапамид не влияет на метаболизм:

    • липидов (триглицериды, холестерин липопротеинов низкой плотности и холестерин липопротеинов высокой плотности)

    • углеводов, даже у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

    Амлодипин

    Исследования гипотензивного и гиполипидемического видов лечения в предупреждении сердечных приступов (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT), в котором использовались новые виды терапевтического лечения (амлодипин или ингибитор АКФ в качестве препаратов первой линии терапии) в сравнении с тиазидным диуретиком при легкой и умеренной гипертензии, не выявили значимых различий в сердечно-сосудистых исходах между терапией амлодипином и терапией тиазидными диуретиками.

    Сочетание периндоприла и индапамида оказывает дозозависимый антигипертензивный эффект на диастолическое и систолическое артериальное давление у пациентов в положении «лежа» и «стоя», вне зависимости от возраста. Действие препарата сохраняется в течении 24 ч. Стойкий терапевтический эффект развивается менее, чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахикардией. Прекращение лечения не сопровождается развитием синдрома «отмены». Доказано, что одновременное назначение периндоприла и индапамида оказывает антигипертензивное действие синергического происхождения, что является результатом отдельных эффектов составляющих препарата.

Показания к применению

-эссенциальная гипертензия

Способ применения и дозы

Для приёма внутрь.

Максимальная рекомендуемая доза Ко-Aмлeссы составляет 8 мг/10 мг/2,5 мг в день.

Одну таблетку в день в виде однократной дозы предпочтительно принимать утром, перед едой. При необходимости, таблетки Ко-Aмлeссы с дозировкой 4 мг/10 мг/1,25 мг и 8 мг/10 мг/2,5 мг можно разделить на равные дозы. Пациент может разделить таблетку с дозировкой 4 мг/10 мг/1,25 мг или 8 мг/10 мг/2,5 мг, положив её на ровную поверхность с риской, направленной вверх, и нажав двумя пальцами на оба конца таблетки.

Пациенты с нарушенной функцией почек и пожилые пациенты

Выведение периндоприлата замедляется у пожилых пациентов, а также у пациентов с почечной недостаточностью. Поэтому, обычное медицинское наблюдение должно включать частый мониторинг уровня креатинина и калия.

У пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности (КК ниже 30 мл/мин), лечение препаратом Ко-Aмлeсса противопоказано.

Дозы 8 мг/5 мг/2,5 мг и 8 мг/10 мг/2,5 мг противопоказаны при почечной недостаточности тяжелой и средней тяжести (КК ниже 60 мл/мин).

Препарат Ко-Aмлeсса можно назначать пациентам с КК  60 мл/мин. Этим пациентам рекомендуется индивидуальное титрование дозы отдельных компонентов.

Изменения концентрации амлодипина в плазме не коррелируют со степенью поражения почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с тяжелой формой печеночной недостаточности лечение препаратом Ко-Aмлeсса противопоказано.

Режим дозирования для пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести не установлен. Поэтому, таким пациентам Ко-Aмлeссу следует назначать с осторожностью.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность применения Ко-Aмлeссы у детей и подростков до настоящего времени не установлены.

Побочные действия

Применение периндоприла ингибирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и способствует уменьшению потери калия, которая обусловлена индапамидом.

У 2 % пациентов, принимавших 2 мг периндоприла/0,625 мг индапамида, у 4 % пациентов, принимавших 4 мг периндоприла/1,25 мг индапамида и у 6 % пациентов, принимавших 8 мг периндоприла/2,5 мг индапамида отмечена гипокалиемия (уровень калия<3,4 ммоль/л).

Наиболее частыми побочными реакциями во время лечения амлодипином являются сонливость, головокружение, головная боль, сердцебиение, покраснение, боль в животе, тошнота, отек голеностопного сустава, отек и усталость.

Периндоприл/Индапамид

Часто (от 1/100 дo <1/10)

  • головокружение, головная боль, парестезия, вертиго

  • нарушения зрения (в том числе диплопия)

  • шум в ушах

  • гипотензия (и эффекты, связанные с гипотензией)

  • одышка, кашель

  • боль в животе, тошнота, боли в эпигастрии, рвота, диспепсия, сухость во рту, дисгевзия, диарея, запор

  • анорексия

  • зуд, сыпь, макулопапулезные высыпания

  • мышечные судороги

  • астения

Нечасто (от 1/1,000 дo <1/100)

  • аллергическая реакция: крапивница

  • изменения настроения

  • нарушения сна

  • бронхоспазм,

  • ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани

  • потливость

  • возможное обострение уже существующей острой диссеминированной красной волчанки

  • нарушение почечной функции

  • импотенция

Редко (от 1/10,000 дo <1/1,000)

  • повышенное содержание билирубина и печеночных ферментов в сыво­ротке

Очень редко (<1/10,000)

  • лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз или панцитопения, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия

  • спутанность сознания

  • стенокардия, возможно, вызванная чрезмерной гипотензией у пациентов группы высокого риска

  • инфаркт миокарда, возможно, вызванный чрезмерной гипотензией у пациентов группы высокого риска

  • аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилля­цию предсердий)

  • васкулит

  • ринит

  • эозинофильная пневмония

  • панкреатит

  • гепатит, цитолитический или холестатический гепатит

  • эритема

  • синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема)

  • токсический эпидермальный некролиз

  • острая почечная недостаточность

Неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным)

  • трепетание-мерцание (возможно со смертельным исходом)

  • возможность наступления печеночной энцефалопатии в случае печеночной

недостаточности

  • светочувствительность

  • гипокалиемия

  • гипонатриемия с гиповолемией, вызывающие обезвоживание и ортостатическую

гипотензию

  • васкулит

  • повышенный уровень мочевины в крови и креатинина в плазме,

гиперкалиемия

Амлодипин

Часто (от 1/100 дo <1/10)

  • сонливость, головокружение, головная боль

  • боль в животе, тошнота

  • отек голеностопного сустава

  • отек, периферический отек

  • усталость

Нечасто (от 1/1,000 дo <1/100)

  • прибавка или снижение веса

  • бессонница, изменения настроения

  • тремор, гипестезия, парестезия

  • нарушения зрения (в том числе диплопия)

  • шум в ушах

  • учащенное сердцебиение

  • синкопе

  • гипотензия (и эффекты, связанные с гипотензией)

  • одышка, ринит

  • рвота, диспепсия, изменения в перистальтике кишечника, сухость во рту

  • алопеция, пурпура, обесцвечивание кожи, потливость, зуд, сыпь

  • артралгия, миалгия, мышечные судороги, боль в спине,

  • нарушения мочеиспускания, ночная полиурия, учащение мочеиспускания

  • импотенция, гинекомастия

  • боль в груди, астения, боль, недомогание

  • снижение или увеличение веса

Редко (от 1/10,000 дo <1/1,000)

  • спутанность сознания

Очень редко (<1/10,000)

  • лейкопения/нейтропения, тромбоцитопения

  • отек Квинке, аллергическая реакция: крапивница

  • гипергликемия

  • гипертония

  • периферическая нейропатия

  • инфаркт миокарда, возможно, вызванный чрезмерной гипотензией у пациентов группы высокого риска

  • аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий)

  • кашель

  • гипертрофический гингивит

  • панкреатит, гастрит

  • гепатит, холестатическая желтуха

  • эритема (различные виды)

  • ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани

  • эритема

  • эксфолиативный дерматит

  • синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема)

  • светочувствительность

  • повышение уровня печеночных ферментов: АCТ, АCT (в основном, соответст­вуют холестазу)

При приеме блокаторов кальциевых каналов сообщалось о единичных случаях экстрапирамидального синдрома.

Противопоказания

Cвязанные с периндоприлом:

  • повышенная чувствительность к периндоприлу (или любому другому ингибитору АКФ)

  • ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предыдущим лечением

ингибиторами АКФ

  • наследственный или идиопатический ангионевротический отек

  • беременность

Cвязанные с индапамидом:

  • повышенная чувствительность к индапамиду (или любым другим производным сульфонамида)

  • почечная недостаточность тяжелой и умеренной степени (КК<60 мл мин)

  • тяжелая печеночная недостаточность

  • печеночная энцефалопатия

  • гипокалиемия

  • одновременное применение антиаритмических препаратов, которые могут вызвать желудочковые аритмии, такие как "пируэт"

  • лактация

Cвязанные с амлодипином:

  • повышенная чувствительность амлодипину (или любым другим производным дигидропиридина) или к любому из вспомогательных веществ

  • тяжелая артериальная гипотензия

  • шок, включая кардиогенный шок

  • обструкция выходного тракта левого желудочка (например, тяжелый стеноз

аорты)

  • гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого

инфаркта миокарда

В связи с отсутствием достаточного терапевтического опыта применения, таблетки Ко-Амлесса не следует применять у пациентов:

- находящихся на диализе

- с неизлечимой декомпенсированной сердечной недостаточностью

(при отсутствии основного лечения)

- детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Не рекомендуемые комбинации

При комбинированном приеме лития и ингибиторов АКФ имелись случаи обратимого увеличения концентрации лития в сыворотке и случаи токсичности. Одновременное применение тиазидных диуретиков может дополнительно увеличить уровни лития и усилить токсическое действие лития с ингибиторами АКФ. Применение комбинации периндоприла и индапамида с литием не рекомендуется, но при необходимости применения данной комбинации, следует проводить тщательный мониторинг уровней лития в сыворотке крови

Хотя обычно содержание калия в сыворотке остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, принимающих периндоприл, может наступить гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), калиевые добавки и калийсодержащие заменители соли могут привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Поэтому комбинированный прием периндоприла с этими лекарственными препаратами не рекомендуется. Если сопутствующее применение этих препаратов показано по причине выраженной гипокалиемии, то при их приеме следует соблюдать особую осторожность и проводить частый мониторинг содержания калия в сыворотке крови.

Эстрамустин увеличивает риск нежелательных эффектов, таких как ангионевротический отек (ангиоотек).

Комбинации, которые требуют особой осторожности

Баклофен усиливает выраженность гипотензивного эффекта. Необходим мониторинг артериального давления и почечной функции, а также необходимо адаптировать дозу антигипертензивного препарата.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая аспирин в высоких дозах при одновременном приеме их с ингибиторами АКФ снижают гипотензивный эффект. Сопутствующий прием ингибиторов АКФ и НПВП может повысить риск ухудшения почечной функции, включая возможную острую почечную недостаточность, повышение содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже имеющейся нарушенной функцией почек. Комбинированный прием этих препаратов следует назначать с осторожностью, особенно у пожилых пациентов. Следует следить за адекватной гидратацией организма пациентов. В начале комбинированной терапии, а также периодически во время терапии, следует проводить мониторинг почечной функции.

У пациентов, получающих противодиабетические препараты (инсулин, гипогликемические сульфонамиды), одновременное применение ингибиторов АКФ может привести к усилению их гипогликемического эффекта. Гипогликемия наступает редко (вероятно улучшение переносимости глюкозы с последующим снижением необходимости в инсулине).

В связи с риском развития гипокалиемии, индапамид следует применять с осторожностью в сочетании с лекарствами, которые вызывают трепетание-мерцание, такими как противоаритмические препараты класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); противоаритмические препараты класса III (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилий, соталол); некоторые нейролептики (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), другие нейролептики (пимозид); другие вещества, такие как бепридил, цисаприд, дифеманил, эритромицин IV, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин IV, метадон, астемизол, терфенадин. Необходима профилактика снижения уровня калия и корректировка доз, при необходимости- мониторинг QT интервала.

Препараты, снижающие уровень калия, (амфотерицин В (в/в), системные глюкокортикоиды и минералокортикоиды (системное применение), тетракозактиды, стимулирующие слабительные средства) увеличивают риск снижения уровня калия (аддитивный эффект), в связи с чем необходим тщательный мониторинг уровня калия и корректировка доз; особое внимание требуется в случаях лечения сердечными гликозидами. Использование стимулирующих слабительных средств запрещено

Сердечные гликозиды: низкий уровень калия благоприятствует токсическому воздействию сердечных глюкозидов, в связи с чем необходимо осуществлять мониторинг уровня калия и ЭКГ, и/или, при необходимости, пересмотреть лечение.

Метформин: лактоацидоз в связи с метморфином, вызванный возможной функциональной почечной недостаточностью, связан с диуретиками, в частности с петлевыми диуретиками. Нельзя применять метморфин при уровне креатинина в плазме выше 15 мг/л (135 микромоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 микромоль/л) у женщин.

Йодированный контрастный препарат: в случаях, когда обезвоживание вызвано диуретиками, существует повышенный риск острой почечной недостаточности, особенно при использовании высоких доз йодированного контрастного препарата. Перед введением йодированного состава необходимо провести восстановление объема жидкости.

Соли кальция увеличивают уровень кальция в связи со сниженным выведением кальция с мочой.

Циклоспорин увеличивает риск повышения уровня креатинина без изменения циркулирующего уровня циклоспорина, даже если нет снижения соли или воды.

Одновременное применение амлодипина с сильным или умеренным ингибитором CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные фунгициды, макролиды, как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному увеличению воздействия амлодипина. Клинический переход этих изменений ПК может быть более выраженным у пожилых людей. В связи с этим клинический мониторинг и подбор дозы может быть необходимым.

Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, зверобоя продырявленного) может привести к снижению плазменной концентрации амлодипина. Амлодипин следует применять с осторожностью с индукторами CYP3A4.

Грейпфрутовый сок у некоторых пациентов может увеличить биодоступность и гипотензивное действие амлодипина.

Дантролен (инфузия): учитывая риск развития гиперкалиемии, следует избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин у пациентов, чувствительных к злокачественной гипертермии и при лечении злокачественной гипертермии.

Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг с симвастатином в дозе 80 мг приводило к увеличению воздействия симвастатина на 77%, по сравнению с монотерапией симвастатином. Рекомендуется ограничить дозу симвастатина у пациентов, принимающих амлодипин, до 20 мг в день.

Комбинации, которые требуют осторожности

Имипраминоподобные (трициклические) антидепрессанты, нейролептики вызывают усиление гипотензивного действия, увеличение риска развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Кортикостероиды, тетракозактид снижают гипотензивное действие (задержка воды и электролитов вызванная кортикостероидами).

При одновременном применении препарата Ко-Амлесса с другими гипотензивными препаратами происходит более выраженное снижение артериального давления.

Аллопуринол, цитостатические или иммуносупрессивные препараты, системные глюкокортикостероиды или прокаинамид при одновременном применении с ингибиторами АКФ могут способствовать развитию лейкопении.

Ингибиторы АКФ усиливают антигипертензивное действие некоторых средств для общей анестезии.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

У пациентов, принимающих диуретики, особенно у пациентов с пониженным объёмом циркулирующей крови и/или дефицитом соли, после начала лечения ингибитором АКФ может наблюдаться чрезмерное снижение артериального давления. Отмена диуретика, увеличение объёма циркулирующей крови или прием соли перед началом лечения, а также назначение низких начальных доз периндоприла и их постепенное увеличение снижают риск развития гипотензии.

Симпатомиметики могут снижать гипотензивный эффект ингибиторов АКФ.

Поступали редкие сообщения о нитритоидных реакциях (симптомы, включающие покраснение лица, тошноту, рвоту и гипотензию) у пациентов, проходящих инъекционную терапию золотосодержащими препаратами (ауротиомалат натрия) и сопутствующее лечение ингибиторами АКФ, включая периндоприл.

Особые указания

У пациентов, принимающих ингибиторы АКФ, отмечались нейтропения/ агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией печени и отсутствием других осложняющих факторов, нейтропения наступает редко. При приеме периндоприла следует соблюдать крайнюю осторожность пациентам с коллагенозно-сосудистыми заболеваниями, пациентам, проходящим иммунодепрессантную терапию, лечение аллопуринолом или прокаинамидом, или тем, у кого присутствуют все эти осложняющие факторы, в особенности, при уже имеющихся нарушениях функции почек. У некоторых из таких пациентов развились серьезные инфекции. В отдельных случаях интенсивная терапия антибиотиками оказывалась безуспешной. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется проводить периодический мониторинг подсчета лейкоцитов и проинструктировать пациентов о необходимости сообщать о любых признаках инфекции (например, боль в горле, жар).

Имеются редкие сообщения об ангионевротическом отеке лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов, проходящих лечение ингибиторами АКФ, включая периндоприл. В таких случаях прием Ко-Амлессы следует немедленно прекратить и провести необходимый мониторинг вплоть до полного исчезновения симптомов. Обычно, в случаях, когда отек затрагивал только лицо и губы, он проходил без какого-либо лечения, антигистаминные препараты помогали облегчить симптомы. Ангионевротический отек, который сопровождается отеком гортани, может привести к летальному исходу. При отеке языка, голосовой щели или гортани, при котором вероятна обструкция дыхательных путей, следует немедленно оказать первую помощь, которая может включать назначение адреналина и/или поддержание свободных дыхательных путей. Пациент должен находиться под пристальным медицинским наблюдением до полного и окончательного исчезновения симптомов. Повышенный риск наступления ангионевротического отека при приеме ингибитора АКФ существует у пациентов, перенесших ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибиторов АКФ. Поступали редкие сообщения о кишечном ангиоотеке у пациентов, принимающих ингибиторы АКФ. У этих пациентов наступала боль в животе (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях этому не предшествовал ангиоотек лица и уровни С-1 эстеразы были в норме. Диагноз ангиоотека ставился с помощью процедур, включавших компьютерную томографию, ультразвук или при хирургической операции, симптомы прекращались после прекращения приема ингибитора АКФ. Кишечный ангиоотек должен быть включен в дифференциальный диагноз пациентов с болями в животе., принимающих ингибиторы АКФ

В редких случаях, у пациентов, проходящих процедуры афереза ЛПНП с помо­щью декстрансульфатной абсорбции, при назначении ингибиторов АКФ отме­чались случаи развития угрожающих жизни анафилактоидных реакций. Избегать этих реакций удавалось путем временной отмены ингибитора АКФ каждый раз перед проведением афереза.

Отмечались отдельные случаи, когда у пациентов, которые применяли ингибиторы АКФ во время проведения десенсибилизации ядом перепончатокрылых (пчелы, осы), возникали угрожающие для жизни анафилактоидные реакции. Ингибиторы АКФ следует применять с осторожностью у пациентов с аллергией, получающих курс десенсибилизации, и не следует применять у пациентов, проходящих иммунотерапию ядами. У тех пациентов, которым требуются и ингибиторы АКФ и курс десенсибилизации, этих реакций можно избежать путем временной отмены ингибитора АКФ минимум за 24 ч до начала лечения десенсибилизации.

У пациентов, получающих ингибиторы АКФ, во время проведения афереза ЛПНП с декстрана сульфатом в редких случаях возникали опасные для жизни анафилактоидные реакции. Избегать этих реакций удавалось путем временной отмены ингибитора АКФ каждый раз перед проведением афереза.

У пациентов, получающих ингибиторы АКФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69) были отмечены анафилактодные реакции. При необходимости проведения гемодиализа необходимо использовать другой тип мембран, либо перевести пациента на прием антигипертензивного препарата другого класса.

Комбинация периндоприла и калийсберегающих диуретиков, калиевой соли, как правило, не рекомендуется.

При нарушенной функции печени тиазидные диуретики и диуретики, относящиеся к тиазидным, могут привести к печеночной энцефалопатии. В этом случае прием диуретиков необходимо прекратить незамедлительно.

Случаи возникновения реакций светочувствительности были отмечены при применении тиазидных диуретиков и диуретиков, относящихся к тиазидным. При возникновении реакции фоточувствительности, рекомендуется прекратить лечение. При необходимости повторного приема диуретика рекомендуется защитить зоны, подвергающиеся воздействию солнечных лучей или искусственного ультрафиолета.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности (КК<30 мл/мин), лечение препаратом Ко-Aмлeсса противопоказано. Дозы 8 мг/5 мг/2,5 мг и 8 мг/10 мг/2,5 мг противопоказаны при почечной недостаточности тяжелой и средней тяжести (КК<60 мл/мин).

У некоторых пациентов с гипертензией без видимых повреждений почек, но у которых анализы крови показывают функциональную почечную недостаточность, лечение необходимо прекратить и, возможно, возобновить либо в низкой дозе, либо только с одним компонентом.

Для таких пациентов обычное последующее медицинское наблюдение должно включать частый мониторинг калия и креатинина, после двух недель лечения, а затем каждые два месяца, в период терапевтической стабильности.

Случаи почечной недостаточности наблюдались в основном у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или базовой почечной недостаточностью, включая стеноз почечной артерии.

Препарат не рекомендуется в случаях двустороннего стеноза почечных артерий или единственной функционирующей почки.

Гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия, в результате приема диуретика в начале лечения, приводит к снижению гломерулярной фильтрации, что может вызывать увеличение уровней мочевины и креатинина в крови. Данная временная функциональная почечная недостаточность не имеет неблагоприятных последствий для пациентов с нормальной работой почек, но может ухудшить уже имеющуюся почечную недостаточность.

Для таких пациентов обычное последующее медицинское наблюдение должно включать частый мониторинг калия и креатинина, после двух недель лечения, а затем каждые два месяца во время периода терапевтической стабильности.

Артериальная гипотензия и дефицит воды и электролита

Существует риск внезапной гипотензии при наличии ранее существовавшего дефицита натрия (в частности, у пациентов с изначально низким артериальным давлением, в случаях стеноза почечной артерии, застойной сердечной недостаточности или цирроза с отеком и асцитом. Поэтому блокирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы может привести, особенно при первом приеме и в течение первых двух недель лечения, к внезапному снижению артериального давления и/или увеличению в плазме уровней креатинина, что свидетельствует о функциональной почечной недостаточности. Иногда, хотя и редко, данное состояние может иметь острое начало и возникать в любое время.

Поэтому необходимо проводить систематической контроль за проявлением клинических признаков водного и электролитного истощения, которые могут возникнуть в результате диареи или рвоты. У таких пациентов необходимо проводить регулярный мониторинг электролитов в плазме.

Выраженная гипотензия может потребовать внутривенного введения физиологического раствора. Преходящая гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения. После восстановления удовлетворительного объема крови и артериального давления, лечение можно начинать снова либо в сниженной дозе, либо с одним из компонентов.

Реноваскулярная гипертензия

Методом лечения реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Тем не менее, применение ингибиторов АКФ оказывает благоприятное действие у пациентов, как ожидающих оперативного вмешательства, так и в том случае, когда проведение хирургического вмешательства невозможно.

При применении Ко-Амлессы пациентам с имеющимся или предполагаемым стенозом почечной артерии, лечение следует начинать с низких доз препарата, в условиях стационара при регулярном контроле функции почек и содержания калия, ввиду того, что у некоторых пациентов может развиться острая почечная недостаточность. Это состояние было обратимо при отмене лечения.

Лечение дозами 8 мг/5 мг/2,5 мг и 8 мг/10 мг/2,5 мг не подходит пациентам с имеющимся или предполагаемым стенозом почечных артерий, так как лечение необходимо начинать в условиях стационара с более низкой дозы, чем 8 мг/5 мг/ 2,5 мг или 8 мг/10 мг/2,5 мг.

Пациенты с имеющимся атеросклерозом

Риск развития артериальной гипотензии существует у всех пациентов, однако особого внимания к себе требуют пациенты с ишемической болезнью сердца или недостаточностью мозгового кровообращения. В этом случае лечение следует начинать с низкой дозы.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Лечение пациентов с сердечной недостаточностью требует осторожности.

У гипертензивных пациентов с коронарной недостаточностью лечение бета-блокаторами прекращать не нужно: ингибитор АКФ нужно добавить к бета-блокаторам.

У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью III и IV функционального класса (по классификации NYHA) отмечен более высокий уровень заболеваемости отека легких, получавших амлодипин, чем в группе плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, так как они могут увеличить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности в будущем.

Стеноз аорты и митрального клапана /гипертрофическая кардиомиопатия:

С осторожностью следует назначать ингибиторы АКФ у пациентов с обструкцией выводного тракта левого желудочка.

Пациенты с сахарным диабетом:

У пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (спонтанная тенденция к повышению уровня калия), лечение следует начинать под наблюдением врача с уменьшенной начальной дозы.

Уровни гликемии следует тщательно контролировать у пациентов с сахарным диабетом, ранее получавших лечение пероральными противодиабетическими препаратами или инсулином, а именно в течение первого месяца лечения ингибитором АКФ.

Кашель

На фоне терапии ингибитором АКФ может возникать сухой кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможной связи этого симптома с приёмом ингибитора АКФ. Если врач считает, что терапия ингибитором АКФ необходима пациенту, приём препарата может быть продолжен (это важно при дифференциальной диагностике кашля!).

Хирургическое вмешательство /анестезия:

Ингибиторы АКФ могут вызвать артериальную гипотензию при проведении анестезии, особенно в случаях, когда вводимый анестетик обладает потенциально гипотензивным свойством. Поэтому рекомендуется прекратить приём ингибиторов АКФ длительного действия, в том числе периндоприла, за день до хирургического вмешательства.

Печеночная недостаточность

В редких случаях ингибиторы АКФ связывают с развитием синдрома, который начинается с холестатической желтухи и прогрессирует до скоротечного некроза печени и (иногда) приводящей к смерти. Механизм данного синдрома не ясен. Пациентам, получающим ингибиторы АКФ, у которых развивается желтуха или выраженные увеличения печеночных ферментов, следует прекратить прием ингибиторов АКФ и находиться под соответствующим последующим медицинским наблюдением.

При нарушенной функции печени, тиазидные диуретики и диуретики, относящиеся к тиазидным, могут привести к печеночной энцефалопатии. В этом случае прием диуретиков необходимо прекратить немедленно.

У пациентов с нарушенной функции печени период полувыведения амлодипина удлиняется и значения AUC являются более высокими. Рекомендации по дозировке в данной категории пациентов не разработаны, поэтому начинать прием препарата необходимо с наиболее низких доз допустимого диапазона, соблюдая осторожность как в самом начале лечения, так и при повышении дозы препарата. Пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени требуется медленное титрование дозы и тщательное наблюдение.

Водный и электролитный баланс

Уровень натрия необходимо проверять перед началом лечения, затем через регулярные промежутки времени. Любое лечение диуретиками может привести к снижению уровня натрия, которое может иметь серьезные последствия. Снижение уровня натрия может протекать бессимптомно в начале лечения, поэтому регулярный контроль имеет огромное значение. Мониоринг необходимо осуществлять более часто у пожилых и у пациентов с циррозом.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, проходивших лечение ингибиторами АПФ, в том числе периндоприлом, отмечались случаи повышенного содержания калия в сыворотке крови. Факторы риска для развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, ухудшение функции почек, возраст (> 70 лет), сахарный диабет, случайные явления, такие как обезвоженность организма, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз, одновременный прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), калиевых добавок или калийсодержащих заменителей соли, а также прием других лекарственных препаратов, вызывающих повышение уровня калия

в сыворотке (например, гепарин). Прием калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков и калийсодержащих заменителей соли, особенно пациентами с нарушенной функцией почек, может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке. Гиперкалиемия может вызвать сереьзную, иногда фатальную, аритмию. Если сопутствующее назначение периндоприла и вышеуказанных препаратов считается необходимым, то их прием должен проводиться с осторожностью и при регулярном мониторинге содержания калия в сыворотке крови.

Гипокалиемия

Снижение содержания калия с возможной последующей гипокалиемией является основным риском приема тиазида и других диуретиков на его основе. Предупреждение риска возникновения гипокалиемии (< 3,4 ммоль/л) должно осуществляться для некоторых групп повышенного риска, например, для пожилых людей, людей с недостаточным питанием и/или принимающих несколько препаратов одновременно, пациентов с циррозом, пациентов с отеками и асцитами, пациентов с заболеваниями коронарных сосудов и сердца. В этой ситуации, гипокалиемия увеличивает сердечную токсичность препаратов с дигиталисом и риск возникновения аритмии.

Пациенты с удлиненным интервалом QT также подвергаются риску, независимо от его конгенитальной или ятрогенной природы. Гипокалиемия а также брадикардия являются предрасполагающим фактором возникновения сильной аритмии, в частности, потенциально смертельного трепетания-мерцания предсердий.

Во всех случаях необходим более частый мониторинг уровня калия. Первые измерения уровня калия в плазме следует проводить в течение первой недели после начала лечения. При обнаружении низкого уровня калия в плазме необходима корректировка дозы.

Уровни кальция

Тиазидные диуретики и диуретики, связанные с тиазидами, могут снизить выведение кальция с мочой и стать причиной преходящего увеличения уровня кальция в плазме. Выраженное повышение уровня кальция может быть причиной неустановленного гиперпаратиреоидизма, в связи с чем лечение необходимо прекратить до обследования функции паращитовидной железы.

Мочевая кислота

У пациентов с гиперурикемией могут усилиться приступы подагры.

Литий

Литий обычно не рекомендуется для сопутствующего применения

Спортсмены

Спортсменов необходимо предупредить о содержании в составе препарата индапамида, который может вызвать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Этнические различия

Как и другие ингибиторы АКФ, гипотензивная эффективность периндоприла у пациентов негроидной расы может быть ниже, чем у пациентов других рас. Возможно, причина этого состоит в том, что гипертензия у пациентов негроидной расы очень часто протекает на фоне низкого содержания ренина.

Пациенты пожилого возраста

Лечение следует начинать после предварительного исследования содержания калия и функции почек. Начальная доза подбирается с учетом степени снижения артериального давления, особенно в случаях нарушения водно-электролитного баланса, для того, чтобы избежать резкого снижения артериального давления и увеличение дозы следует проводить с осторожностью

Беременность и период лактации

Не следует начинать прием ингибиторов АКФ во время беременности. Если продолжение терапии ингибиторами АКФ не считается абсолютно необходимым, пациентки, планирующие беременность, должны перейти на альтернативное гипотензивное лечение с установленным профилем безопасности при беременности. Если факт беременности подтвердился, лечение ингибиторами АКФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, перейти на альтернативный вид лечения

Применение в педиатрии

Эффективность и переносимость препарата Ко-Амлесса у детей и подростков не установлены.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Исследования о влиянии препарата Ко-Амлесса на способность вождения автотранспорта и управления механизмами не проводились. При вождении автотранспорта или управлении механизмами следует учитывать возможность наступления головокружения или усталости.

Передозировка

Периндоприл/индапамид

Симптомы: гипотензия и, возможно, рефлекторная тахикардия, иногда сопровождающиеся тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может прогрессировать в анурию (в результате гиповолемии). Могут возникнуть нарушения уровня соли и воды в организме (низкие уровни натрия, низкие уровни калия).

Лечение: первые мероприятия включают быстрое выведение принятого препарата (препаратов) с помощью промывания желудка и/или приёмом активированного угля, затем восстановление водного и электролитного баланса в специализированном учреждении, где водный и электролитный баланс будут доведены до нормального уровня.

При развитии выраженной гипотензии пациента необходимо поместить в положение «лежа», голова должна быть опущена. При необходимости можно ввести внутривенно изотонический раствор, или использовать любой другой способ.

Периндоприлат, активную форму периндоприла, можно удалить из организма с помощью диализа.

Амлодипин

Симптомы: значительная передозировка амлодипином может привести к чрезмерному расширению периферических сосудов и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Описаны случаи выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода.

Лечение: При клинически значимой артериальной гипотензии вследствие передозировки амлодипином требуется проведение активных мероприятий, направленных на поддержание функции сердечно-сосудистой системы, включая мониторинг показателей работы сердца и легких, возвышенное положение конечностей, контроль объема циркулирующей жидкости и диуреза.

Для восстановления тонуса сосудов и АД, если нет противопоказаний, возможно применение сосудосуживающих препаратов. Для устранения последствий блокады кальциевых каналов используют внутривенное введение глюконата кальция.

В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. Назначение активированного угля здоровым добровольцам сразу или в течение 2 часов после приема амлодипина в дозе 10 мг приводило к значительной задержке всасывания препарата.

Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками сыворотки крови, гемодиализ малоэффективен.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ламинированной полиамидной/алюминиевой/поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 3, 6 или 9 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

КРКА, д.д. Ново место, Словения

Шмарьешка 6, 8501 Ново место, Словения

Владелец регистрационного удостоверения

КРКА, д.д. Ново место, Словения

Шмарьешка 6, 8501 Ново место, Словения

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

ТОО «КРКА Казахстан», РК, 050059, г. Алматы, пр. Аль-Фараби 19, корпус 1 б,

2-й этаж, 207 офис

тел.: +7 (727) 311 08 09

факс: +7 (727) 311 08 12

info.kz@krka.biz

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «КРКА Казахстан», РК, 050059, г. Алматы, пр. Аль-Фараби 19, корпус 1 б,

2-й этаж, 207 офис

тел.: +7 (727) 311 08 09

факс: +7 (727) 311 08 12

info.kz@krka.biz

Прикрепленные файлы

595919361477976206_ru.doc 236.5 кб
988361341477977448_kz.doc 297.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники