Войти

Кемерувир (600 мг) Дарунавир

Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Производитель: АО Фармасинтез
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Darunavir
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№122111
Дата регистрации: 04.03.2016 - 04.03.2021
Предельная цена: 3 042.63 KZT

Инструкция

Торговое название

Кемерувир

Международное непатентованное название

Дарунавир

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг, 600 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество:

Дарунавир (аморфный) 400 мг, 600 мг

вспомогательные вещества: гипролоза низкозамещенная, полисорбат 80, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, PROSOLV ® EASYtab SP

состав пленочной водорастворимой оболочки: гипромеллоза Е5, краситель железа оксид желтый (Е172), макрогол 6000, тальк, титана диоксид (E171).

Описание

Для дозировки 400 мг, 600 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-желтого до темно-желтого цвета.

На поперечном разрезе таблетка белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. HIV-протеиназы ингибиторы. Дануравир.

Код АТХ J05AE10

Фармакологические свойства

Фармакокинетические свойства дарунавира, одновременно назначаемого с ритонавиром, прошли оценку на здоровых, взрослых добровольцах и ВИЧ-1 инфицированных пациентах. Воздействие дарунавира было выше на ВИЧ-1 инфицированных пациентов, чем на здоровых добровольцев. Повышенное воздействие дарунавира на ВИЧ-1 инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми субъектами, может объясняться более высокими концентрациями альфа-1 кислого гликопротеина у ВИЧ-1

инфицированных пациентов, что приводит к повышенному связыванию дарунавира с альфа-1 кислым гликопротеином в плазме крови, а, следовательно, и к повышенным концентрациям в плазме крови.

Дарунавир преимущественно метаболизируется CYP3A. Ритонавир ингибируют CYP3A, тем самым повышая концентрации дарунавира в плазме крови.

Всасывание

Дарунавир быстро всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация дарунавира в плазме крови в присутствии низкой дозы ритонавира, в основном достигается в течение 2.5-4.0 часов.

Абсолютная биодоступность при пероральном введении однократной дозы дарунавира в 600 мг в качестве монотерапии составила приблизительно 37% и увеличилась приблизительно до 82% в присутствии ритонавира 100 мг, принимаемого дважды в день. Общий эффект фармакокинетического усиления ритонавира составил приблизительно 14-кратное увеличение при системном воздействии дарунавира, когда однократную дозу дарунавира в 600 мг назначали внутрь в комбинации с ритонавиром 100 мг дважды в день. При применении препарата натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира снижается по сравнению с приемом совместно с пищей. Следовательно, препарат Кемерувир таблетки следует принимать с ритонавиром совместно с пищей. Распределение

Дарунавир приблизительно на 95% связывается с белками плазмы. Дарунавир связывается в основном с альфа-1 кислым гликопротеином. После внутривенного введения объем распределения дарунавира в виде монотерапии составил 88.1 ± 59.01 (среднее значение ± стандартное отклонение) и увеличился до 131 ± 49.91 (среднее значение ± стандартное отклонение) в присутствии ритонавира 100 мг, принимаемого дважды в день.

Биотрансформация

Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показывают, что дарунавир в первую очередь подвергается окислительному метаболизму. Дарунавир в значительной степени метаболизируется печеночной системой CYP и почти исключительно изоферментом CYP3A4. Клиническое исследование 14С-дарунавира на здоровых добровольцах показало, что большая часть радиоактивности в плазме после введения однократной дозы дарунавира с ритонавиром 400/100 мг было обусловлено исходным действующим веществом. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Выведение

После однократного приема 400 мг 14С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче, соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Особые группы

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18 - 75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше). Тем не менее, недостаточно данных по пациентам в возрасте старше 65 лет.

Половые различия

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Пациенты с почечной недостаточностью

Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n=20).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с многократным приемом препарата Кемерувир в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) два раза в день было показано, что общие плазменные концентрации дарунавира у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью, n=8) и среднетяжелым (класс В по Чайлд-Пью, n=8) нарушением функции печени были аналогичны таковым параметрами у здоровых пациентов. Тем не менее, концентрации несвязанного дарунавира были приблизительно выше на 55% (класс А по Чайлд-Пью) и 100% (класс В по Чайлд-Пью), соответственно. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался.

Фармакодинамика

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ-1. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей с 12 лет с массой тела 40 кг и более (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).

Способ применения и дозы

Лечение следует инициировать медицинским работником, имеющим опыт лечения ВИЧ - инфекции. После того, как лечение препаратом Кемерувир было инициировано, пациентам следует рекомендовать не менять дозировку, лекарственную форму или прекращать лечение без указания врача.

Дозировка

Кемерувир должен всегда приниматься перорально с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя и в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными препаратами. Перед началом лечения препаратом Кемерувир следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата ритонавир.

Взрослые и дети с 12 лет с массой тела 40 кг и более, ранее не проходившие антиретровирусную терапию:

Рекомендуемая дозировка составляет 800 мг один раз в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира один раз в сутки во время еды.

Взрослые и дети с 12 лет с массой тела 40 кг и более, ранее проходившие антиретровирусную терапию:

Рекомендуется применять следующий режим дозирования:

- В отношении пациентов, ранее проходивших антиретровирусную терапию, не имеющих в штаммах ВИЧ-1 мутаций (DRV-RAM)*, ассоциированных с резистентностью к дарунавиру, с плазменной концентрацией РНК ВИЧ-1 менее 100 000 копий/мл и количеством клеток CD4+ ≥ 100 х 106/л, может применяться дозировка 800 мг один раз в сутки совместно с 100 мг ритонавира один раз в сутки во время еды.

- В отношении всех других пациентов, ранее проходивших антиретровирусную терапию, или, если генотипирование ВИЧ-1 недоступно, рекомендуемая дозировка составляет 600 мг два раза в сутки совместно с 100 мг ритонавира два раза в сутки во время еды.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Рекомендации при пропуске дозы

При пропуске приема очередной дозы 800/100 мг комбинации Кемерувир/ ритонавир 1 раз в сутки в течение 12 часов от обычного времени приема препарата, следует рекомендовать пациентам принять назначенную дозу препаратов Кемерувир и ритонавир как можно скорее во время еды. Если с обычного момента приема пропущенной дозы прошло более 12 часов, принимать пропущенную дозу не следует, пациент должен возобновить прием препарата по стандартной схеме. Данное руководство основывается на периоде полувыведения дарунавира, составляющем 15 часов в присутствии ритонавира, и рекомендуемом интервале приема около 24 часов.

При пропуске приема очередной дозы 600/100 мг комбинации Кемерувир/ ритонавир в течение 6 часов от обычного времени приема препарата, следует рекомендовать пациентам принять назначенную дозу препаратов Кемерувир и ритонавир как можно скорее во время еды. Если с обычного момента приема пропущенной дозы прошло более 6 часов, принимать пропущенную дозу не следует, пациент должен возобновить прием препарата по стандартной схеме. Данное руководство основывается на периоде полувыведения дарунавира, составляющем 15 часов в присутствии ритонавира, и рекомендуемом интервале приема около 12 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По данной группе пациентов недостаточно данных, следовательно, препарат Кемерувир следует назначать с осторожностью в данной категории пациентов.

Печеночная недостаточность

Дарунавир метаболизируется печенью. Корректировка дозы не рекомендуется пациентам с легкой (Класс А по Чайлд-Пью) или средней (класс В по Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности, тем не менее, препарат Кемерувир следует назначать с осторожностью данным пациентам. Нет доступных фармакокинетических данных по пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Тяжелая печеночная недостаточность может привести к усилению воздействия дарунавира и ухудшению его профиля безопасности. В связи с этим, Кемерувир нельзя использовать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс с по Чайлд-Пью).

Почечная недостаточность

Не требуется корректировки дозы пациентам с почечной недостаточностью.

Дети

Кемерувир показан детям в возрасте с 12 лет с массой тела не менее 40 кг.

Способ применения

Пациентов следует проинструктировать о том, что Кемерувир принимают с низкой дозой ритонавира в течение 30 минут после завершения приема пищи. Вид пищи не влияет на концентрацию дарунавира.

Побочные действия

Использована следующая классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10,000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Очень часто: Диарея. 

Часто:

- тошнота, рвота, боли в области живота, повышение активности амилазы, диспепсия, вздутие живота, метеоризм

- увеличение активности аланинаминотрансферазы

-головная боль, периферическая нейропатия, головокружение,бессонница. - сыпь (макулярная, макулопапулезная, папулезная, эритематозная и зудящая), зуд. Сахарный диабет, липодистрофия (в т.ч. липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, гиперлипидемия

- астения, усталость

Нечасто:

- тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения

- тахикардия, повышение артериального давления, «приливы», стенокардия, удлинение интервала QT, инфаркт миокарда

- одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле

- гепатит, в т.ч. цитолитический, стеноз печеночной артерии, гепатомегалия, стеатоз печени, увеличение активности трансаминазы, щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы, увеличение содержания билирубина в крови.

- апатия, парестезия, гипестезия, дисгевзия

- нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, заторможенность, сонливость

- депрессия, ощущение тревоги, дезориентация, нарушения сна, необычные сновидения, кошмарные сновидения, снижение либидо.

- острая почечная недостаточность, нефролитиаз, увеличение концентрации креатинина, протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия, поллакиурия

- гиперемия конъюнктивы, сухость роговицы и конъюнктивы глаз

- вертиго, синдром восстановления иммунитета

- гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови.

-генерализованная сыпь, аллергический дерматит, ангионевротический отек, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, изменение пигментации ногтей 

- миалгия, мышечные спазмы, слабость мышц, артралгия, ригидность мышц, боли в конечностях, остеопороз, увеличение активности креатининфосфокиназы, остеонекроз

- эректильная дисфункция, гинекомастия

- подагра, анорексия, снижение аппетита, уменьшение массы тела, увеличение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, снижение концентрации липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы крови. Повышение температуры тела, боли в области груди, периферические отеки, чувство недомогания, озноб, ощущение жара, раздражительность, боли, патологическая сухость кожи

- герпетическая инфекция

Редко:

- эозинофилия

- инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения

- ринорея

- стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость слизистой оболочки губ, налет на языке

- обморок, судороги, нарушение фаз сна, агевзия, спутанность сознания, смены настроения, беспокойство

- снижение клиренса креатинина

- нарушение зрения

- артрит, тугоподвижность суставов, скелетно-мышечная скованность.

- озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи

- лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, повреждения кожи, ксеродермия, дерматит, себорейный дерматит. Выявлено в постмаркетинговом периоде: токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзентематозный пустулез

Описание некоторых побочных действий

Сыпь

В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой или средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырех недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии кожных реакций тяжелой степени см. раздел «Особые указания».

В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, более часто возникала при приеме схем лечения, содержащих препарат дарунавир и ралтегравир, чем при приеме препарата дарунавир без ралтегравира и ралтегравир без препарата дарунавир. Сыпь, обусловленная приемом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии

Липодистрофия

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и лицевого подкожного жира, увеличения внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочных желез и накопления дорсоцервикального жира («бычий горб»)

Нарушения со стороны обмена веществ

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает нарушения обмена веществ, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия

Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани

Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы

Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Кровотечения у больных гемофилией

Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы.

Пациенты с коинфекциями вирусного гепатита В и/или С

У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживалось повышение активности печеночных трансаминаз, чем у пациентов без сопутствующих вирусных гепатитов В или С.

Противопоказания

- гиперчувствительность к дарунавиру или к любым компонентам препарата.

- тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью).

- одновременный прием с любым из следующих лекарственных препаратов противопоказан из-за ожидаемого снижения концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови и потенциальной потери терапевтического эффекта (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

- одновременное применение препарата лопинавир/ритонавир с препаратом Кемерувир (их совместное применение приводит к значительному снижению концентрации дарунавира, что, в свою очередь может приводить к клинически значимому снижению терапевтического эффекта дарунавира.

- одновременное применение растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) с препаратом Кемерувир (из-за риска снижения плазменных концентраций и снижения клинической эффективности дарунавира).

- совместное применение препарата Кемерувир с ритонавиром в низких дозах с рядом других препаратов (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Дарунавир, усиленный ритонавиром, ингибирует выведение активных действующих веществ, которые находятся в высокой степени зависимости от CYP3A для клиренса, что приводит к повышению воздействия одновременно принимаемых лекарственных препаратов. Следовательно, одновременный прием с такими лекарственными препаратами, для которых повышение концентраций в плазме крови обусловлено серьезными и/или угрожающими жизни нежелательными явлениями, считается противопоказанным (касается дарунавира, усиленного ритонавиром). Данные активные действующие вещества включают:

- альфузозин (альфа-1-адренорецепторов блокатор)

- амиодарон, бепридил, дронедарон, квинидин, ранолазин, системный лидокаин (антиаритмические /антиангинальные препараты)

- астемизол, терфенадин (антигистамины)

- колхицин, когда используется пациентами с почечной и/или печеночной недостаточностью (противоподагрический препарат) (см. раздел 4.5)

- производные спорыньи (например, дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргоновин)

- цизаприд (препараты для моторики ЖКТ)

- пимозид, кветиапин, сертиндол (нейролептики)

- триазолам, мидазолам для приема внутрь (седативные/снотворные препараты) (с осторожностью при парентеральном введении мидазолама)

- силденафил – когда используется для лечения легочной артериальной гипертензии, аванафил (ингибиторы PDE-5)

- симвастатин и ловастатин (ингибиторы редуктазы HMG-CoA)

- тикагрелор (антитромбоцитарные препараты).

Лекарственные взаимодействия

Исследования взаимодействия проводились только в отношении взрослых.

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A. Одновременное применение комбинации Кемерувир/ритонавир и лекарственных препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может привести к повышению общего воздействия таких лекарственных препаратов, что может стать причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов.

Препарат Кемерувир, одновременно применяемый с низкой дозой ритонавира, не следует комбинировать с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A и, повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные реакции (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся амиодарон, бепридил, квинидин, системный лидокаин, астемизол, алфузозин, терфенадин, силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), мидазолам для приема внутрь, триазолам, цизаприд, примозид, сертиндол, симвастатин, ловастатин и алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргометрин).

Такой эффект ритонавира, как общение фармакокинетическое усиление, заключался примерно в 14-и кратном увеличении общего воздействия дарунавира, когда однократная доза дарунавира, составляющая 600 мг, была применена перорально в комбинации с ритонавиром в дозировке 100 мг два раза в сутки. Поэтому препарат Кемерувир следует применять только в комбинации с низкой дозой ритонавира, используемого в качестве усилителя фармакокинетических свойств.

Клиническое исследование, в котором использовалась смесь лекарственных препаратов, метаболизирующихся цитохромами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, показало повышение активности CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности CYP2D6 в присутствии препаратов Кемерувир/ ритонавира, что может быть отнесено к присутствию низкой дозы ритонавира. Одновременное применение дарунавира и ритонавира и лекарственных препаратов, которые преимущественно метаболизируются цитохромом CYP2D6 (такие как флекаинид, пропафенон, метопролол) может привести к повышению концентраций этих лекарственных препаратов в плазме, что может привести к повышению или продлению их терапевтического эффекта и побочных реакций. Одновременное применение дарунавира и ритонавира и лекарственных препаратов, которые преимущественно метаболизируются цитохромом CYP2С9 (такие как варфарин) и цитохромом CYP2C19 (такие как метадон), может привести к понижению общего действия таких лекарственных препаратов, что может уменьшить или сократить их терапевтических эффект.

Несмотря на то, что действие на CYP2C8 исследовалось только in vitro, одновременное применение дарунавира и ритонавира и лекарственных препаратов, которые преимущественно метаболизируются цитохромом CYP2С8 (к примеру, паклитаксел, розиглитазон, репаглинид), может привести к понижению общего воздействия таких лекарственных препаратов, что может снизить или сократить их терапевтических эффект.

Лекарственные препараты, которые влияют на действие дарунавира/ритонавира

Дарунавир и ритонавир метаболизируются ферментом CYP3A. Ожидается, что лекарственные препараты, которые индуцируют активность фермента CYP3A, повысят клиренс дарунавира и ритонавира, что, в свою очередь, приведет к снижению концентраций дарунавира и ритонавира в плазме (к примеру, рифампицин, зверобой, лопинавир).

Одновременное применение дарунавира и ритонавира и прочих лекарственных препаратов, которые ингибируют фермент CYP3A, может понизить клиренс дарунавира и ритонавира и может привести к повышению концентраций дарунавира и ритонавира в плазме (к примеру, индинавир, систематические азолы, такие как кетоконазолы и клотримазол). Описание этих взаимодействий приводится в следующей таблице.

Таблица взаимодействий

Взаимодействия между дарунавиром/ритонавиром и антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными препаратами перечисляются в нижеприведенной таблице (под ND подразумевается «не определено»). Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра основывается на 90%-ом доверительном интервале геометрического среднего соотношения: в рамках (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона от 80 до 125%.

Некоторые исследования взаимодействий (обозначенные знаком «#» в нижеприведенной таблице) были проведены с дозами, ниже рекомендуемых доз дарунавира, или с другой схемой дозировки (см. раздел «Способ применения и дозы»). В связи с этим эффекты от одновременно применяемых лекарственных препаратов могут быть недооценены, и может быть показан клинический мониторинг.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДОЗИРОВКАМ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Лекарственные препараты по терапевтичес-ким областям

Взаимодействие

Геометрическое среднее изменение (%)

Рекомендации в отношении одновременного применения

АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ВИЧ

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Ралтегравир

Результаты некоторых клинических исследований свидетельствуют о том, что ралтегравир может вызывать умеренное снижение концентраций дарунавира в плазме.

В настоящее время эффект ралтегравира на концентрации дарунавира в плазме не считается клинически значимым. Кемерувир в сочетании с ритонавиром в низкой дозе и ралтегравиром можно применять без какой-либо коррекции дозы.

Диданозин

400 мг один раз в сутки

Диданозин AUC ↓ 9%

Диданозин Сmin ND

Диданозин Сmax ↓ 16%

Дарунавир AUC ↔

Дарунавир Сmin ↔

Дарунавир Сmax ↔

Препарат Кемерувир, применяемый одновременно с низкой дозой ритонавира и диданозином, может применяться без корректировки дозы.

Диданозин следует принимать натощак, следовательно, его следует принимать за час до или два часа после приема препарата Кемерувир/ритонавир во время еды.

Тенофовир

300 мг один раз в сутки

Тенофовир AUC ↑ 22%

Тенофовир Сmin ↑ 37 %

Тенофовир Сmax ↑ 24 %

# Дарунавир AUC ↑ 21 %

# Дарунавир Сmin ↑ 24%

# Дарунавир Сmax ↑ 16 % (↑ Тенофовир от эффекта на транспортировку MDR-1 в почечных канальцах)

Может быть показан мониторинг почечной функции, когда препарат Кемерувир, одновременно применяемый с низкой дозой ритонавира, назначается в комбинации с Тенофовиром, в частности пациентам с сопутствующим общим или почечным заболеванием или пациентам, принимающим нефротоксические препараты.

Абакавир

Эмтрицитабин

Ламивудин

Ставудин

Зидовудин

Не исследовались. Ввиду разных путей выведения из организма прочих нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин, которые, главным образом, выводятся из организма через почки, и абакавир, метаболизм которого не опосредован цитохромом CYP450), не ожидается взаимодействие этих лекарственных препаратов и препарата Кемерувир, применяемого одновременно с низкой дозой ритонавира.

Препарат Кемерувир, применяемый одновременно с низкой дозой ритонавира, может применяться с этими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы без корректировки дозы.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Эфавиренз

600 мг один раз в сутки

Эфавиренз AUC ↑ 21%

Эфавиренз Сmin ↑ 17%

Эфавиренз Сmax ↑ 15%

# Дарунавир AUC ↓ 13 %

# Дарунавир Сmin ↓ 31 %

# Дарунавир Сmax ↓ 15 %

(↑ Эфавиренз от ингибирования CYP3A)

(↓ Эфавиренз от ингибирования CYP3A)

Клинический мониторинг на предмет токсичности со стороны центральной нервной системы, связанной с повышением воздействия эфавиренза, может быть показан, когда препарат Кемерувир, одновременно применяемый с низкой дозой ритонавира, применяется в комбинации с эфавирензом.

Эфавиренз в комбинации с препаратом Кемерувир/ ритонавир, применяемых в дозировке 800/100 один раз в сутки, может привести к субоптимальной минимальной концентрации дарунавира. Если эфавиренз следует применять в комбинации с препаратом Кемерувир/ ритонавир, то следует применять следующую схему дозировки: Кемерувир/ ритонавир в дозировке 600/100 мг два раза в сутки (см. раздел 4.1).

Этравирин

100 мг два раза в сутки

Этравирин AUC ↓ 37

Этравирин Сmin ↓49%

Этравирин Сmax ↓32%

Дарунавир AUC ↑ 15 %

Дарунавир Сmin ↔

Дарунавир Сmax ↔

Препарат Кемерувир, принимаемый одновременно с низкой дозой ритонавира и этравирином в дозировке 200 мг два раза в сутки, может приниматься без корректировки дозы.

Невирапин

200 мг два раза в сутки

Невирапин AUC ↑ 27 %

Невирапин Сmin ↑ 47%

Невирапин Сmax ↑ 18%

# Дарунавир: концентрации соответствовали архивным данным (↑ Невирапин от ингибирования CYP3A)

Препарат Кемерувир, принимаемый одновременно с низкой дозой ритонавира и невирапином, может приниматься без корректировки дозы.

Рилпивирин

150 мг один раз в сутки

Рилпивирин AUC ↑ 130%

Рилпивирин Сmin ↑ 178%

Рилпивирин Сmax ↑ 79%

Дарунавир AUC ↔

Дарунавир Сmin ↓ 11%

Дарунавир Сmax ↔

Препарат Кемерувир, принимаемый одновременно с низкой дозой ритонавира и рилпивирином, может приниматься без корректировки дозы.

Ингибиторы протеазы (ИП) – без дополнительного совместного применения низкой дозы ритонавира †

Атазанавир

300 мг один раз в сутки

Атазанавир AUC ↔

Атазанавир Сmin ↑ 52%

Атазанавир Сmax ↓11 %

# Дарунавир AUC ↔

# Дарунавир Сmin ↔

# Дарунавир Сmax ↔

Атазанавир: сравнение атазанавира/ ритонавира в дозировке 300/100 мг один раз в сутки с атазанавиром в дозировке 300 мг один раз в сутки в комбинации с дарунавиром/ ритонавиром в дозировке 400/100 мг два раза в сутки.

Дарунавир: сравнение дарунавира/ ритонавира в дозировке 400/100 мг два раза в сутки с дарунавиром/ ритонавиром в дозировке 400/100 мг два раза в сутки в комбинации с атазанавиром в дозировке 300 мг один раз в сутки.

Препарат Кемерувир, принимаемый одновременно с низкой дозой ритонавира и атазанавиром, может приниматься без корректировки дозы.

Индинавир

800 мг два раза в сутки

индинавир AUC ↑ 23%

индинавир Сmin ↑ 125%

индинавир Сmax ↔

# дарунавир AUC ↑ 124%

# дарунавир Сmin ↑ 44%

# дарунавир Сmax ↑ 11%

Индинавир: сравнение индинавира/ ритонавира в дозировке 800/100 мг два раза в сутки с ндинавиром/ дарунавиром/ ритонавиром в дозировке 800/400/100 мг два раза в сутки.

Дуранавир: сравнение дуранавира/ ритонавира в дозировке 400/100 мг два раза в сутки с дарунавиром/ ритонавиром в дозировке 400/100 мг в комбинации с индинавиром в дозировке 800 мг два раза в сутки.

При применении в комбинации с препаратом Кемерувир, одновременно принимаемым с низкой дозой ритонавира, корректировка дозы индинавира с 800 мг два раза в сутки на 600 мг два раза в сутки может оправдать себя в случае непереносимости.

Саквинавир

1 000 мг два раза в сутки

# дарунавир AUC ↓ 26%

# дарунавир Сmin ↓ 42%

# дарунавир Сmax ↓ 17%

саквинавир AUC ↓ 6%

саквинавир Сmin ↓ 18%

саквинавир Сmax ↓ 6%

Саквинавир: сравнение саквинавира/ ритонавира в дозировке 1000/100 мг два раза в сутки с саквинавиром/ дарунавиром/ ритонавиром в дозировке 1000/400/100 мг два раза в сутки.

Дарунавир: сравнение дарунавира/ ритонавира в дозировке 400/100 мг два раза в сутки с дарунавиром/ ритонавиром в дозировке 400/100 мг в комбинации с саквинавиром в дозировке 1 000 мг два раза в сутки.

Не рекомендуется комбинировать препарат Кемерувир, одновременно принимаемый с низкой дозой ритонавира, с саквинавиром.

Ингибиторы протеазы (ИП) – с совместным применением низкой дозы ритонавира

Лопинавир/

ритонавир

400/100 мг два раза в сутки

 

Лопинавир/

ритонавир

533/133.3 мг два раза в сутки

лопинавир AUC ↑ 9%

лопинавир Сmin ↑ 23 %

лопинавир Сmax ↓ 2%

дарунавир AUC ↓ 38% ‡

дарунавир Сmin ↓ 51 % ‡

дарунавир Сmax ↓ 21% ‡

лопинавир AUC ↔

лопинавир Сmin ↑ 13 %

лопинавир Сmax ↑ 11%

дарунавир AUC ↓ 41 %

дарунавир Сmin ↓ 55%

дарунавир Сmax ↓ 21%

‡ основываясь на ненормализированных значениях дозы

Ввиду повышения концентрации (AUC) дарунавира на 40%, соответствующие дозы комбинации не были установлены. Следовательно, одновременное применение препарата Кемерувир, принимаемого с низкой дозой ритонавира и комбинированным препаратом Лопинавир/ритонавир противопоказано (см. раздел “Противопоказания”).

АНТАГОНИСТЫ CCR5

Маравирок

150 мг два раза в сутки

маравирок AUC ↑ 305%

маравирок Сmin ND

маравирок Сmax ↑ 129%

Концентрации дарунавира, ритонавира соответствовали архивным данным

Доза маравирока должна составлять 150 мг два раза в сутки при одновременном применении с препаратом Кемерувир, принимаемым одновременно с низкой дозой ритонавира.

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Дигоксин

однократная доза 0.4 мг

дигоксин AUC ↑ 61%

дигоксин Сmin ND

дигоксин Сmax ↑ 29%

(↑Дигоксин от предполагаемого ингибирования Pgp)

При условии, что дигоксин имеет узкий терапевтический индекс, рекомендуется, чтобы минимально возможная доза дигоксина изначально назначалась при его назначении пациентам, принимающим дарунавир/ритонавир. Дозу дигоксина следует титровать с осторожностью для получения необходимого клинического эффекта при оценке общего клинического состояния пациента.

АНТИБИОТИКИ

Кларитромицин

500 мг два раза в сутки

кларитромицин AUC ↑ 57 %

кларитромицин Сmin ↑ 174%

кларитромицин Сmax ↑ 26%

#дарунавир AUC ↓ 13 %

#дарунавир Сmin ↑ 1%

#дарунавир Сmax ↓ 17%

Концентрации 14-OH- кларитромицина не обнаруживались при комбинировании с препаратами Кемерувир /ритонавир.

(↑Кларитромицин от ингибирования CYP3A и возможного ингибирования Pgp)

Следует проявлять осторожность при комбинировании кларитромицина с препаратом Кемерувир, одновременно принимаемым с низкой дозой ритонавира.

ПРОТИВОКОАГУЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

Варфарин

Не исследовался. Концентрации варфарина могут измениться при одновременном применении с дарунавиром с низкой дозой ритонавира.

Рекомендуется, чтобы международный нормализационный индекс (INR) контролировался при комбинировании варфарина с препаратом Кемерувир, принимаемым одновременно с низкой дозой ритонавира.

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА

Фенобарбитал

Фенитоин

Не исследовались. Фенобарбитал и фенитоин понижают концентрацию дарунавира в плазме (индукция ферментов CYP450)

Препарат Кемерувир, одновременно принимаемый с низкой дозой ритонавира, не должен применяться в комбинации с этими препаратами.

Карбамазепин

200 мг два раза в сутки

карбамазепин AUC ↑ 45%

карбамазепин Cmin ↑ 54%

карбамазепин Cmax ↑ 43%

дарунавир AUC ↔

дарунавир Cmin ↓ 15%

дарунавир Cmax ↔

Корректировка дозы препарата Кемерувир, принимаемого совместно с ритонавиром, не рекомендуется. Если есть необходимость в комбинировании препаратов Кемерувир/ритонавир и карбамазепина, пациенты должны находиться под наблюдением на случай появления побочных реакций, имеющих отношение к карбамазепину. Концентрации карбамазепина должны контролироваться, и его доза должна титрироваться в целях обеспечения надлежащей ответной реакции на лечение. Основываясь на полученных результатах, дозу карбамазепина следует сократить на 25% - 50% при его применении в комбинации с препаратом Кемерувир, принимаемым одновременно с ритонавиром.

ФУНГИЦИДЫ

Вориконазол

Исследования не проводились. Ритонавир может снижать концентрацию вориконазола в плазме

(индукция ферментов CYP450 ритонавиром)

Вориконазол не следует комбинировать с препаратом Кемерувир, принимаемым одновременно с низкой дозой ритонавира, если оценка соотношения между пользой и риском не оправдывает применение вориконазола.

Кетоконазол

200 мг два раза в сутки

кетоконазол AUC ↑ 212%

кетоконазол Cmin ↑ 868%

кетоконазол Cmax↑111%

#дарунавир AUC ↑ 42%

#дарунавир Cmin ↑ 73%

#дарунавир Cmax ↑ 21%

(ингибирование CYP3A)

Рекомендуется проявлять осторожность и проводить клинический мониторинг. Если требуется одновременное применение, суточная доза кетоконазола не должна превышать 200 мг.

Итраконазол

Исследования не проводились. Одновременное систематическое применение итраконазола и дарунавира, применяемого совместно с низкой дозой ритонавира, может повысить концентрацию дарунавира в плазме. Одновременно концентрация итраконазола в плазме может повыситься при применении дарунавира в комбинации с низкой дозой ритонавира (ингибирование CYP3A)

Рекомендуется проявлять осторожность и проводить клинический мониторинг. Если требуется одновременное применение, суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг.

Клотримазол

Исследования не проводились. Одновременное систематическое применение клотримазола и дарунавира в комбинации с низкой дозой ритонавира может повысить концентрацию дарунавира в плазме.

Дарунавир AUC24h ↑ 33%

(основываясь на фармакокинетической модели популяции)

Рекомендуется проявлять осторожность и проводить клинический мониторинг, когда требуется одновременное применение с клотримазолом.

СРЕДСТВА ПРОТИВ ПОДАГРЫ

Колхицин

Исследования не проводились. Одновременное применение колхицина и дарунавира, применяемого совместно с низкой дозой ритонавира, может повысить концентрацию колхицина.

Рекомендуется снизить дозировку колхицина или прекратить лечение колхицином у пациентов с нормальной функцией печени и почек, если требуется лечение препаратом Кемерувир в комбинации с низкой дозой ритонавира. Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью должны прекратить принимать колхицин перед началом приема препарата Кемерувир, одновременно принимаемого с низкой дозой ритонавира (см. раздел “Особые указания”).

ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Артеметер/

Люмефантрин

80/480 мг, 6 дозы в следующие часы: 0, 8, 24, 36,48 и 60

артеметер AUC ↓ 16%

артеметер Cmin ↔

артеметер Cmax ↓ 18%

дигидроартемизинин AUC ↓18%

дигидроартемизинин Cmin ↔

дигидроартемизинин Cmax ↓ 18%

люмефантрин AUC ↑ 175%

люмефантрин Cmin ↑ 126%

люмефантрин Cmax ↑ 65%

дарунавир AUC ↔

дарунавир Cmin ↓ 13%

дарунавир Cmax ↔

Комбинация Кемерувир и артеметера/люмефантрина может применяться без корректировки дозы; однако, ввиду повышения концентрации люмефантрина, такая концентрация должна применяться с осторожностью

ПРОТИВОМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Рифампицин

Исследования не проводились. Рифампицин является сильным индуктором CYP3A. Он показал себя как вызывающий существенное понижение концентрации других ингибиторов протеазы, что приводит к вирусологической неудаче и развитию устойчивости. Во время попыток превзойти понижение концентрации путем повышения дозы других ингибиторов протеазы с низкой дозой ритонавира, была отмечена высокая частота появления побочных реакций со стороны печени (снижение ферментов CYP450)

Комбинирование рифампицина и препарата Кемерувир, принимаемого одновременно с низкой дозой ритонавира, противопоказано

(см. раздел “Противопоказания”).

Рифабутин

150 мг через день

рифабутин AUC** ↑ 55%

рифабутин Cmin** ↑ ND

рифабутин Cmax ↔

дарунавир AUC ↑ 53%

дарунавир Cmin ↑ 68%

дарунавир Cmax ↑ 39%

** сумма активных частей рифабутина (исходное лекарственное вещество + 25-O-десацетил метаболит)

Исследование взаимодействия показало сопоставимую суточную общую концентрацию у рифабутина между лечением в дозировке 300 мг один раз в сутки в качестве монопрепарата и в дозировке 150 мг через день в комбинации с препаратом Кемерувир/ритонавир

(600/100 мг два раза в сутки) примерно с 10-и кратным повышением суточной концентрации активного метаболита «25-O-десацетилрифабутин». Помимо этого, показатель AUC у суммы активных частей рифабутина (исходное лекарственное вещество + 25-O- десацетил метаболит) увеличился в 1.6 раза, в то время как показатель Cmax остался сопоставимым.

Данные по сравнению с эталонной дозой 150 мг один раз в сутки отсутствуют.

(Рифабутин является индуктором и субстратом CYP3A). Повышение общей концентрации дарунавира отмечалось, когда препарат Кемерувир, принимаемый совместно с 100 мг ритонавира, применялся одновременно с рифабутином (150 мг через день).

Снижение дозы рифабутина на 75% обычной дозы, составляющей 300 мг в сутки (т.е. рифабутин в дозировке 150 мг через день) и повышенный мониторинг появления побочных реакций от рифабутина оправдывают себя у пациентов, получающих комбинацию. В случае появления проблем с безопасностью следует рассмотреть дополнительное повышение интервалов между приемами доз рифабутина и / или контроль уровней рифабутина.

Следует ознакомиться с официальным руководством по соответствующему лечению туберкулёза у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Основываясь на профиле безопасности препаратов Кемерувир/ритонавир, повышение концентрации дарунавира в присутствии рифабутина не оправдывает корректировку дозы препарата Кемерувир/ритонавир. Основываясь на фармакокинетическом моделировании, такое сокращение дозы на 75% также является приемлемым, если пациенты получают рифабутин в дозах, отличающихся от 300 мг/сутки.

АНТИПСИХОТИКИ

Кветиапин

Поскольку препарат Кемерувир ингибирует фермент CYP3A ожидается повышение концентрации кветиапина

Совместное применение комбинации Кемерувир/ритонавир и кветиапина противопоказано, поскольку это может увеличить токсичность, связанную с приемом кветиапина. Повышенные концентрации кветиапина в плазме крови могут привести к коме.

БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ

Мидазолам

Исследования не проводились. Мидазолам метаболизируется существенным образом ферментом CYP3A. Одновременное применение с комбинацией Кемерувир/ритонавир может привести к повышению концентрации этого препарата.

Основываясь на данных, полученных в отношении других ингибиторов CYP3A, концентрации мидазолама в плазме повышается существенным образом, когда мидазолам принимается внутрь в комбинации с препаратом Кемерувир, принимаемым одновременно с низкой дозой

ритонавира.

Одновременное парентеральное применение мидазолама с комбинацией Кемерувир/ритонавир может вызвать повышение концентрации этого бензодиазепина. Сведения о сопутствующем применении парентерального мидазолама с другими ингибиторами протеазы указывают на возможное 3 или 4-х кратное повышение уровней мидазолама в плазме.

Комбинацию Кемерувир/ритонавир не следует одновременно применять с пероральным мидазоламом (см. раздел 4.3); при этом следует проявлять осторожность при одновременном применении комбинации Кемерувир/ритонавир и парентерального мидазолама. Если комбинация Кемерувир/ритонавир одновременно применяется с парентеральным мидазоламом, это следует делать в блоке интенсивной терапии. (ICU) или в похожем окружении, которое обеспечивает тщательный клинический мониторинг и соответствующий медицинский контроль в случае угнетения дыхания или появления длительного седативного эффекта. Следует рассмотреть корректировку дозы мидазолама, в особенности в тех случаях, если применяется больше, чем однократная доза мидазолама.

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛЬЦЕВ

Фелодипин

Никардипин

Нифедипин

Исследования не проводились. Препарат Кемерувир, принимаемый одновременно с низкой дозой ритонавира, может повысить концентрацию антагонистов кальция в плазме

(ингибирование CYP3A)

Рекомендуется проводить клинический мониторинг лечебного эффекта и побочных реакций, когда эти лекарственные препараты применяются одновременно с препаратом

Кемерувир, принимаемым с низкой дозой ритонавира.

КОРТИКОСТЕРОИДЫ

Флутиказон

Будезонид

В клиническом исследовании, в котором ритонавир в капсулах в дозировке 100 мг два раза в сутки применялся одновременно с 50 мкг интраназального флутиказона пропионата (4 раза в сутки) в течение 7 дней здоровыми участниками исследования, концентрация флутиказона пропионата в плазме повысилась в существенной степени, при этом уровни кортизола понизились примерно на 86%

(90%-й доверительный интервал 82-89%). Более существенные эффекты могут ожидаться при ингаляции флутиказоном. Общие кортикостероидные эффекты, в том числе гиперадренокортицизм и подавлении функции надпочечника, сообщались пациентами, принимающими ритонавир одновременно с ингаляцией или интраназальным применением флутиказона; это может происходить также с другими кортикостероидами, метаболизируемыми через путь P4503A, к примеру, будезонид. Действие высокой общей концентрации флутиказона на уровни ритонавира в плазме остается неизвестным.

Не рекомендуется одновременно применять эти кортикостероиды с препаратом Кемерувир, применяемым одновременно с низкой дозой ритонавира, пока потенциальная польза от лечения не перевесит риск от общего действия кортикостероидов. Следует рассмотреть снижение дозы кортикостероидов с тщательным мониторингом локальных и общих эффектов или переход на кортикостероид, который не является субстратом CYP3A (к примеру, беклометазон). Помимо этого, в случае отмены кортикостероидов, может потребоваться постепенное снижение дозы в течение длительного времени.

Дексаметазон

(с системным действием)

Исследования не проводились: Дексаметазон может понижать концентрацию дарунавира в плазме.

(индукция CYP3A)

Дексаметазон с общим действием следует применять с осторожностью при его комбинировании с препаратом Кемерувир и низкой дозой ритонавираа.

АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ЭНДОТЕЛИНА

Бозентан

Исследования не проводились. Одновременное применение бозентана и дарунавира, одновременно применяемого с низкой дозой ритонавира, может повысить концентрацию бозентана в плазме.

При одновременном применении с препаратом Кемерувир и низкой дозой ритонавира, следует следить за переносимостью бозентана пациентами.

АНТИВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОТИВ ВИРУСА ГЕПАТИТА C

Ингибиторы протеазы NS3-4A

Телапревир

750 мг каждые 8 часов

телапревир AUC ↓ 35%

телапревир Cmin ↓ 32%

телапревир Cmax |↓ 36%

дарунавир AUC 12 ↓ 40%

дарунавир Cmin ↓ 42%

дарунавир Cmax ↓ 40%

Не рекомендуется одновременно применять препарат Кемерувир с низкой дозой ритонавира и телапревиром.

Боцепревир

800 мг три раза в сутки

боцепревир AUC ↓ 32%

боцепревир Cmin ↓ 35%

боцепревир Cmax ↓ 25%

дарунавир AUC J↓44%

дарунавир Cmin ↓ 59%

дарунавир Cmax ↓ 36%

Боцепревир не рекомендуется одновременно применять с препаратом Кемерувир и с низкой дозой ритонавира.

ПРЕПАРАТЫ НА ТРАВАХ

Зверобой

(Hypericum perforatum)

Исследования не проводились. Ожидается, что зверобой понижает концентрацию дарунавира и ритонавира в плазме.

(индукция CYP450)

Препарат Кемерувир, принимаемый одновременно с низкой дозой ритонавира, не следует одновременно применять с препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum) (см. раздел 4.3). Если пациент уже принимает зверобой, следует остановить прием зверобоя и, по мере возможности, проверить уровень вируса.

Концентрация дарунавира (а также концентрация ритонавира) может повыситься при прекращении приема зверобоя. Индуцирующий эффект может оставаться, как минимум, в течение двух недель после отмены приема зверобоя.

ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ ГМГ-КОА

Ловастатин

Симвастатин

Исследования не проводились. Ожидается, что ловастатин и симвастатин имеют высокую концентрацию в плазме при одновременном применении с дарунавиром и низкой дозой ритонавира.

(Ингибирование CYP3A)

Повышенная концентрация ловастатина или симвастатина в плазме может вызвать миопатию, в том числе острый некроз скелетных мышц. Поэтому одновременное применение препарата Кемерувир с низкой дозой ритонавира и ловастатином и симвастатин противопоказано (см. раздел 4.3).

Аторвастатин

10 мг один раз в сутки

аторвастатин AUC ↑ 3-4 кратно

аторвастатин Cmin ↑ = 5.5-10 кратно

аторвастатин Cmax ↑ =2 кратно

# дарунавир

Если требуется одновременное применение аторвастатина и препарата Кемерувир с низкой дозой ритонавира, рекомендуется начать с дозы аторвастатина 10 мг один раз в сутки. Постепенное повышение дозы аторвастатина может выполняться в соответствии с клиническим ответом.

Правастатин

однократная доза 40 мг

правастатин AUC ↑ 81%*

правастатин Cmin ND

правастатин Cmax ↑ 63%

* пятикратное повышение отмечалось в ограниченной подгруппе участников исследования

В тех случаях, когда требуется одновременное применение правастатина и препарата Кемерувир с низкой дозой ритонавира, рекомендуется начать с минимально возможной дозы правастатина и постепенно повышать ее до достижения клинического эффекта, одновременно контролируя безопасность.

Розувастатин

10 мг один раз в сутки

розувастатин AUC ↑ 48% *

розувастатин Cmax ↑ 144% *

* основываясь на опубликованных данных

В тех случаях, когда требуется одновременное применение розувастатина и препарата Кемерувир с низкой дозой ритонавира, рекомендуется начать с минимально возможной дозы рекомендуется начать с минимально возможной дозы розувастатина

и постепенно повышать ее до достижения клинического эффекта, одновременно контролируя безопасность.

АНТОГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА H2

Ранитидин

150 мг два раза в сутки

# дарунавир AUC ↔

# дарунавир Cmin ↔

# дарунавир Cmax ↔

Кемерувир, принимаемый одновременно с низкой дозой ритонавира, может применяться одновременно с антогонистами рецептора H без корректировки дозы.

ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Циклоспорин

Сиролимус

Такролимус

Исследования не проводились. Концентрация циклоспорина, сиролимуса и такролимуса может повыситься при одновременном применении с препаратом Кемерувир и с низкой дозой ритонавира.

Следует проводить терапевтический мониторинг иммунодепрессантов при одновременном применении с другими препаратами.

ИНГАЛИРУЕМЫЕ БЕТА-АГОНИСТЫ

Сальметерол

Исследования не проводились. Одновременное применение сальметерола и дарунавира с низкой дозой ритонавира может повысить концентрацию сальметерола в плазме.

Не рекомендуется одновременное применение сальметерола и препарата Кемерувир с низкой дозой ритонавира. Комбинирование с сальметеролом может повысить риск появления побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, включая удлинение инетервала QT, сильное сердцебиение и синусовую тахикардию.

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ / ЛЕЧЕНИЕ НАРКОТИЧЕСКОЙ ЗАВИСИМОСТИ

Метадон

Индивидуальное изменение дозы от 55 мг до 150 мг один раз в сутки

R(-) метадон AUC ↓ 16%

R(-)метадон Cmin ↓ 15%

R(-)метадон Cmax ↓ 24%

Корректировка дозировки метадона не требуется при одновременном применении с комбинацией из препарата Кемерувир и ритонавира. Однако может потребоваться повышение дозы метадона при одновременном применении в течение длительного времени ввиду того, что ритонавир индуцирует метаболизм. Поэтому рекомендуется проводить клинический мониторинг, так как у некоторых пациентов может потребоваться корректировка поддерживающей терапии.

Бупренорфин / налоксон

8/2 мг -16/4 мг один раз в сутки

бупренорфин AUC ↓ 11%

бупренорфин Cmin ↔

бупренорфин Cmax ↓ 8%

норбупренорфин AUC ↑ 46%

норбупренорфин Cmin ↑ 71%

норбупренорфин Cmax ↑ 36%

налоксон AUC ↔

налоксон Cmin ND

налоксон Cmax ↔

Клиническая значимость повышения фармакокинетических параметров норбупренорфина не была установлена. Корректировка доз бупренорфина может не потребоваться при одновременном применении с комбинацией Кемерувир/ритонавир, однако, рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг на предмет появления опиатной токсичности.

ПРОТИВОЗАЧАТОЧНЫЕ СРЕДСТВА НА БАЗЕ ЭСТРОГЕНОВ

Этинилэстрадиол

Норетиндрон

35 мгк/1 мг один раз в сутки

этинилэстрадиол AUC ↓ 44%

этинилэстрадиол Cmin ↓ 62%

этинилэстрадиол Cmax ↓ 32%

норетиндрон AUC ↓ 14%

норетиндрон Cmin ↓ 30%o

норетиндрон Cmax ↔

Рекомендуется принять альтернативные или дополнительные противозачаточные меры при применении противозачаточных средств на базе эстрогенов одновременно с препаратом Кемерувир и низкой дозой ритонавира.

Пациенты, применяющие эстрогены в качестве гормонотерапии, должны быть под клиническим наблюдением на предмет появления признаков дефицита эстрогенов.

ФОСФОДИЭСТЕРАЗА, ИНГИБИТОРЫ 5-ого ТИПА (PDE-5)

Для лечения эректильной дисфункции

Силденафил

Тадалафил

Варденафил

В исследовании взаимодействия# была отмечена сопоставимая общая концентрация силденафила при однократном применении 100 мг силденафила в качестве монопрепарата и при однократном применении 25 мг силденафила совместно с препаратом Кемерувир и низкой дозой ритонавира.

Одновременное применение ингибиторов PDE-5 в лечении эректильной дисфункции одновременно с препаратом Кемерувир и низкой дозой ритонавира должно выполняться с осторожностью. Если показано одновременное применение комбинации из препарата Кемерувир и низкой дозы ритонавира с силденафилом, варденафилом или тадалафилом, то рекомендуется применять силденафил в однократной дозе не выше 25 мг через 48 часов,

варденафил в однократной дозе не выше 2.5 мг через 72 часа или тадалафил в однократной дозе не выше 10 мг через 72 часа.

Для лечения легочной артериальной гипертензии

Силденафил

Тадалафил

Исследования не проводились. Одновременное применение силденафила или тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии и дарунавира, одновременно применяемого с низкой дозой ритонавира, может привести к повышению концентрации силденафила или тадалафила в плазме.

Не была установлена безопасная и эффективная доза силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии, применяемая одновременно с препаратом Кемерувир и низкой дозой ритонавира. Отмечается повышенный потенциал появления побочных реакций, связанных с приемом силденафила (включая нарушение зрения, гипотензию, длительную эрекцию и синкопу). Поэтому одновременное применение препарата Кемерувир с низкой дозой ритонавира и силденафила противопоказано при их применении в лечении легочной артериальной гипертензии (см. раздел “Противопоказания”). Не рекомендуется одновременное применение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с препаратом Кемерувир и низкой дозой ритонавира.

ИНГИБИТОРЫ ПРОТОНОВОГО НАСОСА

Омепразол

20 мг один раз в сутки

#дарунавир AUC ↔

#дарунавир Cmin ↔

#дарунавир Cmax ↔

Препарат Кемерувир в комбинации с низкой дозой ритонавира может одновременно применяться с ингибиторами протонового насоса без корректировки дозы.

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА (SSRI)

Пароксетин

20 мг один раз в сутки

 

Сертралин

50 мг один раз в сутки

пароксетин AUC ↓ 39%

пароксетин Cmin ↓ 37%

пароксетин Cmax ↓ 36%

#дарунавир AUC ↔

#дарунавир Cmin ↔

#дарунавир Cmax ↔

сертралин AUC ↓ 49%

сертралин Cmin 49%

сертралин Cmax ↓ 44%

#дарунавир AUC ↔

#дарунавир Cmin ↓ 6%

#дарунавир Cmax ↔

Если селективные ингибиторы обратного захвата серотонина одновременно применяются с препаратом Кемерувир и низкой дозой ритонавира, рекомендуется титровать дозировку селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, основываясь на клинической оценке ответа организма на антидепрессант. Помимо этого, пациенты, принимающие стабильную дозу сертралина или пароксетина и, начавшие принимать препарат Кемерувир одновременно с низкой дозой ритонавира, должны находиться под наблюдением на предмет ответа организма на антидепрессант.

† Эффективность и безопасность применения препарата Кемерувирс 100 мг ритонавира и любым другим ингибитором протеазы (к примеру, (фос) ампренавир, нелфинавир и типранавир) не были установлены у пациентов с ВИЧ-инфекцией. В соответствии с текущими директивами лечения двойная терапия с ингибиторами протеазы в целом не рекомендуется.

Особые указания

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Данная лекарственная форма с указанной доступной дозировкой не применяется у детей до 12 лет и с массой тела менее 40 кг. Информация о лечении комбинацией дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена. Необходима осторожность при лечении дарунавиром пациентов данной возрастной группы, поскольку у них чаще наблюдается дисфункция печени, они чаще страдают сопутствующими заболеваниями, либо получают сопутствующую терапию.

Абсолютная биодоступность после однократного приема дарунавира в дозе 600 мг составляет примерно 37% и увеличивается примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Отмечается 14-кратное увеличение концентрации дарунавира в плазме после приема однократной дозы 600 мг в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки). Таким образом, дарунавир необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира (100 мг) в качестве фармакокинетического усилителя. Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, поэтому дозу ритонавира увеличивать не рекомендуется.

Кожные реакции тяжелой степени

У 0,4% пациентов при приеме дарунавира были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением уровня печеночных трансаминаз. Синдром Стивенса-Джонсона и DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) регистрировались редко (< 0,1%).

В постмаркетинговом периоде токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзентематозный пустулез были зафиксированы очень редко (<0,01%). При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией) прием дарунавира необходимо немедленно прекратить.

Сыпь (всех видов) наблюдалась у 10,3% пациентов, получающих дарунавир. Сыпь в основном была легкой или умеренной и часто наблюдалась в течение первых четырех недель лечения и уменьшалась при продолжении терапии. В 0,5% случаев сыпь была причиной отмены комбинации дарунавир/ритонавир.

Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир. Сыпь, возникновение которой связывали с приемом препарата, возникала с одинаковой частотой во всех трех группах. Сыпь была легкой или умеренной степени тяжести и не ограничивала терапию. Сыпь не была причиной отмены терапии.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. У пациентов с аллергией на сульфонамиды дарунавир следует применять с осторожностью. В клинических исследованиях комбинации дарунавир/ритонавир степень и частота возникновения сыпи были одинаковы как у пациентов с аллергией на сульфонамиды в анамнезе, так и без нее.

Пациенты с заболеваниями печени

Требуется соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Данные по применения препарата при тяжелом нарушении функции печени отсутствуют.

Гепатотоксичность

При применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно развитие гепатита, вызванного применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5 % пациентов, получающих комбинированную терапию дарунавир/ритонавир. У пациентов с нарушениями функции печени, в т.ч. с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени.

Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинации дарунавир/ритонавир и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АСТ и АЛТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом печени или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии дарунавиром/ритонавиром. При выявлении симптомов нарушений функции печени или их прогрессировании (в т.ч. клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

Пациенты с заболеваниями почек

Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.

Больные гемофилией

Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, получавших лечение ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у пациентов с гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

Сахарный диабет/гипергликемия

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже имеющегося сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имелись сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Перераспределение жира и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется определение содержания липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.

Остеонекроз

Не смотря на многофакторную этиологию (использование ГКС, алкоголь, тяжелая степень иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с заболеванием ВИЧ на поздней стадии и/или у пациентов, длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае появления болей в суставах или затруднения движений.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. Возможно развитие цитомегаловирусного ретинита, генерализованных и/или местных микобактериальных инфекций и пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунной системы. Однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала.

Применение при беременности и в период лактации

Полноценных исследований дарунавира у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. Комбинацию препаратов дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода. Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко у человека. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания. В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено токсической активности дарунавира или его негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. Показано, что дарунавир выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс. Категория действия на плод по FDA — B.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований о влиянии применения комбинации дарунавир/ритонавир на способность к управлению автомобилем и движущимися механизмами не проводилось. Однако при рассмотрении способности пациента к управлению автомобилем и движущимися механизмами, следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов дарунавира.

Передозировка

Лечение: специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения невсосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Можно применять активированный уголь. Дарунавир в большой степени связывается с белками плазмы, поэтому он не удаляется в значительных количествах методом диализа.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 6 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона для потребительской тары.

По 60, 100 таблеток в банку полимерную с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или из полимерных материалов, самоклеющиеся.

По 1 банке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона для потребительской тары.

Условия хранения

Срок годности 2 года.

Не использовать по истечении срока, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек По рецепту.

Производитель

ОАО «Фармасинтез»

664040, Иркутск, Розы Люксембург, 184

Электронный адрес: info@pharmasyntez.com

Владелец регистрационного удостоверения

ОАО «Фармасинтез»

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции

ТОО «СonsultAsia»

E-mail: pv@consultingasia.kz

Тел/факс: +77051708825/+77051708876

Прикрепленные файлы

056297751477976272_ru.doc 261 кб
850192181477977471_kz.doc 362 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники