Войти

Капетрал (150 мг) Капецитабин

Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Производитель: Ремедика Лтд
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Capecitabine
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№122038
Дата регистрации: 02.02.2016 - 02.02.2021

Инструкция

Торговое название

Капетрал

Международное непатентованное название

Капецитабин

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг, 500 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество: капецитабин 150 мг, 500 мг

вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая РН 101, 200, гипромеллоза 5сР (Е5), кремний коллоидный безводный, магния стеарат.

состав оболочки: гипромеллоза 5сР(Е5), титана диоксид (Е171), макрогол 400, железа (III) оксид красный (Е172), железа (III) оксид желтый (Е172).

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-персикового цвета, овальной формы, с выдавленной надписью «150» на одной стороне (для дозировки 150 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой персикового цвета, овальной формы, с выдавленной надписью «500» на одной стороне (для дозировки 500 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Пиримидиновые аналоги. Капецитабин.

Код АТХ L01ВC06.

Фармакологические   свойства

Фармакокинетика

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты, 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридин (5'-ДФУР). Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и следующего метаболита, 5-фторурацила (5-ФУ), влияет незначительно. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальная концентрация Смакс капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и альфа–фтор-бета-аланина (ФБАЛ) составили соответственно 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Tmax равнялось 1,50, 2,00, 2,00, 2.00 и 3,34 часа, а AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг*час/мл, соответственно.

Капецитабин, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (главным образом, с альбумином), соответственно, на 54%, 10%, 62% и 10%.

Карбоксилэстераза печени осуществляет первое метаболическое превращение капецитабина в 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного струйного введения 5-ФУ в дозе 600мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов – дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и альфа–фтор-бета-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Период полувыведения T ½ капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляют соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР на 1-ый и 14-й день не отличались. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30-35% и больше не возрастает. В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер. Экскреция с мочой – 95,5%, с калом – 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Фармакокинетика у пациентов особых групп

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс Карновского, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ

Больные с метастазирующим поражением печени. У больных с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек. Результаты фармакокинетического исследования, проведенного у онкологических больных с различной (от легкой до тяжелой) степенью почечной недостаточности, указывают, что фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ –метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5'-ДФУР – непосредственный предшественник 5-ФУ (см. коррекцию дозы в особых случаях).

Больные пожилого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у больных в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что , вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса. Фармакокинетика Капетрал у больных негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.

Фармакодинамика

Капетрал – производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, тогда как in vivo превращается в 5-ФУ, который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения Капетрала больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше, чем в прилежащих здоровых тканях, в 3,2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – в среднем 21,4 (3,9-59,9), соотношении его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8,9 (3,0 – 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает воспроизведение РНК и синтез белка.

Показания к применению

Рак молочной железы

  • в комбинации с доцетакселом применяется для лечения больных с местно распространенным раком молочной железы (РМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклины

  • в виде монотерапии для лечения больных с местно распространенным или метастазирующим РМЖ (мРМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и антрациклины, или тех, кому противопоказаны антрациклины

Колоректальный рак

  • в качестве адъювантной терапии пациентов с раком толстой кишки

  • для терапии пациентов с метастазирующим колоректальным раком (мКРР)

Пищеводно-желудочный рак

  • в качестве первой линии терапии пациентов с распространенным пищеводно-желудочным раком.

Рак желудка

  • в комбинации с оксалиплатином применяется в качестве адъювантной терапии пациентов с аденокарциномой желудка II и III стадии после полной резекции.

Способ применения и дозы

Стандартная дозировка

Таблетки Капетрал принимают внутрь, через 30 минут после еды, запивая водой.

Монотерапия

Рак молочной железы, толстой кишки и колоректальный рак:

Рекомендованная начальная доза Капетрал для монотерапии составляет 1250 мг/м2 два раза в сутки (утром и вечером), что эквивалентно общей суточной дозе 2500 мг/м2 в течение двух недель с последующим перерывом 7 дней.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы:

В комбинации с доцетакселом Капетрал назначают в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Доцетаксел вводят в дозе 75 мг/м2 в виде часовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Перед введением доцетаксела с Капетралом премедикация проводится в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.

Рак пищеводно-желудочный, желудка, толстой кишки и колоректальный рак:

При комбинированной терапии (за исключением иринотекана) рекомендуемая начальная доза Капетрала сокращается до 800-1000 мг/м2 дважды в сутки в течение двух недель с последующим перерывом 7 дней, или до 625 мг/м2 два раза в сутки при непрерывной терапии.

При комбинированной терапии с иринотеканом (XELIRI) рекомендуемая начальная доза Капетрала составляет 800 мг/м2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Иринотекан назначается 200 мг/м2 в первый день каждого трехнедельного цикла.

Включение в комбинированную терапию бевацизумаба не влияет на начальную дозу Капетрала. Адъювантная терапия пациентов с колоректальным раком III степени рекомендуется в общей сложности 6 месяцев.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина или оксалиплатина в соответствии с инструкцией по их применению.

Дозу Капетрала рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела. Ниже приведенные таблицы 1 и 2 показывают стандартные и уменьшенные дозы Капетрала, рассчитанные на 1250 мг/м или 1000 мг/м2 поверхности тела.

Таблица 1. Стандартные и уменьшенные дозы Капетрала, рассчитанные на 1250 мг/м2 поверхности тела.

 

Доза 1250 мг/м2 (два раза в день)

Полная доза 1250 мг/м2

Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на 1 прием (утром и вечером)

75% дозы 950 мг/м2

50% дозы 625 мг/м2

Площадь поверхности

тела (м2)

Доза на прием (мг)*

150мг

500мг

Доза на 1 прием, мг

Доза на 1 прием, мг

< 1,26

1500

-

3

1150

800

1,27 - 1,38

1650

1

3

1300

800

1,39 - 1,52

1800

2

3

1450

950

1,53 - 1,66

2000

-

4

1500

1000

1,67 - 1,78

2150

1

4

1650

1000

1,79 - 1,92

2300

2

4

1800

1150

1,93 - 2,06

2500

-

5

1950

1300

2,07 - 2,18

2650

1

5

2000

1300

> 2,19

2800

2

5

2150

1450

Таблица 2. Стандартные и уменьшенные дозы Капетрала, рассчитанные на 1000 мг/м2 поверхности тела.

 

Доза 1000 мг/м2 (два раза в день)

Полная доза 1000 мг/м2

Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на 1 прием (утром и вечером)

75% дозы 750 мг/м2

50% дозы 500 мг/м2

Площадь поверхности

тела (м2)

Доза на прием (мг)*

150мг

500мг

Доза на 1 прием, мг

Доза на 1 прием, мг

< 1,26

1150

1

2

800

600

1,27 - 1,38

1300

2

2

1000

600

1,39 - 1,52

1450

3

2

1100

750

1,53 - 1,66

1600

4

2

1200

800

1,67 - 1,78

1750

5

2

1300

800

1,79 - 1,92

1800

2

3

1400

900

1,93 - 2,06

2000

-

4

1500

1000

2,07 - 2,18

2150

1

4

1600

1050

> 2,19

2300

2

4

1750

1100

Корректировка дозы в процессе лечения

Общие правила

Явления токсичности при лечении Капетралом можно устранить при помощи симптоматической терапии и/или изменения дозы Капетрала (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если однажды пришлось уменьшить дозу Капетрала, то в последующем ее не следует повышать. В ситуациях, когда лечащий врач считает, что симптомы токсичности не представляют угрозу для жизни пациента, или их степень не тяжелая, лечение Капетралом можно возобновить в начальной дозе, не прерывая лечения.

При токсичности 1 степени корректирровать дозу не следует. При токсичности 2 и 3 степени прием Капетрала следует приостановить. После разрешения нежелательных явлений или уменьшения их выраженности до 1 степени, прием Капетрала можно возобновить в полной дозе, или скорректировав ее в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 3. При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения тяжести симптоматики до 1 степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от прежней. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов Капетрала, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии (таблица 3).

Таблица 3. Рекомендации по модификации дозы по причине токсичности.

Степень токсичности в соответствии с критериями*

Изменения дозы во время цикла лечения

Корректировка дозы на следующий цикл (5 от начальной дозы)

Степень 1

Поддерживать дозу

Поддерживать дозу

Степень 2

1-й раз

Приостановить лечение до исчезновения симптомов или уменьшения тяжести до степени 1

100 %

2-й раз

75%

3-й раз

50%

4-й раз

Прекратить лечение совсем

Не применимо

Степень 3

1-й раз

Простановить лечение до исчезновения симптомов или уменьшения тяжести до степени 1

75%

2-й раз

50%

3-й раз

Прекратить лечение совсем

Не применимо

Степень 4

1-й раз

Прекратить лечение или, если лечащий врач считает, что это в интересах больного, возобновить после исчезновения симптомов или уменьшения тяжести до степени 1

50%

2-й раз

Прекратить лечение совсем

Не применимо

(*) – классификация Канадской группы по клиническим исследованиям Национального Института Рака критериев общей токсичности (версия 1) или классификация общей терминологии критериев побочных явлений Программы Оценки Терапии Рака Национального Института Рака, США (версия 3). Для подошвенно-ладонного синдрома и гипербилирубинемии см. раздел Общие указания.

Обычная комбинированная терапия

Модификацию дозы при токсичности, которая развилась при комбинированном лечении, следует проводить в соответствии с рекомендациями в таблице 3 и инструкцией по медицинскому применению препаратов, которые использовали в комбинации с Капетралом.

В начале цикла: если необходима отсрочка приема Капетрала или другого препарата химотерапевтического режима, следует задержать введение всех препаратов, входящих в схему лечения, пока состояние больного не будет удовлетворять критериям, позволяющим начать лечение Капетралом и другими препаратами выбранной комбинации.

Во время цикла: если во время проведения цикла комбинированной химиотерапии появились признаки токсичности, которые лечащий врач расценивает как не ассоциированные с Капетралом (например, нейротоксичность, ототоксичность, сенсорная нейропатия, задержка жидкости, в том числе, плевральный или перикардиальный выпот, асцит, а также кровотечение, перфорация желудка или кишечника, протеинурия, гипертнзия), то прием Капетрала следует продолжать, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с инструкцией по его применению.

Если другой препарат(ы) должен(ы) быть отменен(ы) по причине токсичности, то лечение Капетралом можно продолжать, когда состояние больного будет удовлетворительным, чтобы продолжить прием Капетрала.

Гематологические показатели: лечение Капетрала не следует начинать, если у больного количество нейтрофилов менее 1,5*109 /л и/или количество тромбоцитов менее 100*109/л. Если при внеплановом лабораторном исследовании во время курса химиотерапии обнаружена гематологическая токсичность 3 или 4 степени, прием Капетрала следует прервать.

Специальные рекомендации по дозировке

Больные с печеночной недостаточностью при метастатическом поражении печени

У больных с печеночной недостаточностью легкой или средней тяжести при метастатическом поражении печени нет необходимости уменьшать дозу в начале лечения. Однако они нуждаются в тщательном наблюдении на протяжении лечения. Пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью в исследование не включали.

Больные с почечной недостаточностью

Больным с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина (КК) 30-50 мл/мин) в начале лечения необходимо уменьшить дозу до 75% от 1250 мг/м2. Больные с почечной недостаточностью легкой степени (КК 51-80 мл/мин) не нуждаются в снижении дозы.

Если у больного появились нежелательные явления 2-4 степени, то следует принять незамедлительные меры по тщательному наблюдению за его состоянием, при необходимости – отмене лечения и дальнейшей корректировке дозы в соответствии с рекомендациями в таблице 3. Если в процессе лечения КК упал ниже 30 мл/мин., прием Капетрала следует прекратить. Рекомендации по корректровке дозы у больных с почечной недостаточностью средней тяжести относятся как для проведения монотерапии Капетралом, так и для комбинированных схем. Для расчета суточной дозы смотрите таблицы 1 и 2.

Пожилые. При монотерапии Капетралом нет необходимости в корректировке дозы. Однако у больных старше 80 лет чаще возникают побочные явления 3 и 4 степени тяжести, чем у лиц более молодого возраста. При комбинированном лечении у пожилых людей (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены Капетрала, возникают чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательное наблюдение за больными пожилого возраста. При лечении Капетралом в комбинации с доцетакселом более высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, достоверно связанных с лечением, была отмечена в группе больных старше 60 лет, по сравнению с более молодыми. Поэтому лицам старше 60 лет, при комбинации Капетрала с доцетакселом, требуется снижение начальной дозы до 75% (950 мг/м2 2 раза в сутки). Для расчета дозы обращайтесь к таблице 2.

Побочные действия

Очень часто (> 10%)

  • синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, дерматит

  • диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе

  • анорексия

  • утомляемость, летаргия

Часто (>5%, <10%)

  • сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи

  • запоры, боль в эпигастрии, диспепсия, гипербилирубинемия

  • парестезия, расстройства вкусовых ощущуений, головная боль, головокружение

  • повышенное слезотечение, конъюнктивит

  • повышение температуры тела, слабость, астения

Нечасто (<5%)

  • зуд, локализованная эксфолиация, гиперпигментация кожи, поражения ногтей, реакции фоточувствительности, радиационный синдром отмены

  • боль в спине, боль в мышцах, боль в суставах

  • кашель, одышка

  • отеки нижних конечностей, боль в области сердца, включая стенокардию, кардиомиопатию, инфаркт/ишемию миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, предсердная аритмия, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы

  • сухость во рту, метеоризм, воспаление/изъзвление слизистых (эзофагиты, гастриты, дуодениты, колиты, кровотечения)

  • печеночная недостаточность, холестатический гепатит

  • бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, церебральные расстройства: атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации, депрессия

  • подавление костного мозга: анемия, панцитопения

  • инфекции как следствие подавления костного мозга, расстройства иммунной системы, разрывы слизистых оболочек в результате местных или системных проявлений инфекций (включая бактериальной, вирусной и грибковой этиологии), сепсис

Комбинированная терапия с Капетралом

Очень часто (> 10%)

  • алопеция, нарушения структуры ногтей

  • боль в суставах, боль в мышцах, боль в конечностях

  • дизестезия глотки, сухость в горле

  • тромбоз/эмболия сосудов, гипертензия, отеки нижних конечностей

  • снижение аппетита

  • периферическая сенсорная нейропатия, нейропатия периферических нервов, расстройства вкусовых ощущений, дизестезия, головная боль

  • повышенное слезотечение

  • нейтропения, анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения

  • повышение температуры тела, астения, слабость

Часто (>5%, <10%)

  • боли в спине

  • носовые кровотечения, нарушение голоса, насморк

  • сухость во рту

  • гипокалиемия

  • снижение массы тела

  • бессонница, гипэстезия

  • инфекции, кандидоз слизистой оболочки полочти рта

  • лихорадка

Реакции гиперчувствительности встречались с частотой 2%, инфаркт миокарда и стенокардия – с частотой 3% при лечении Капетралом в комбинации с другими химиопрепаратами.

Противопоказания

  • известная гиперчувствительность к капецитабину или другим компонентам препарата

  • известная гиперчувствительность к фторурацилу или серьезные и непредвиденные реакции на терапию фторопиримидинами

  • дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)

  • одновременный прием с соривудином или его химическими аналогами, например, бривудином

  • тяжелая почечная недостаточность (КК ниже 30 мл/мин)

  • детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучались)

Если существуют противопоказания к любому другому препарату комбинированной схемы терапии, то этот препарат нельзя применять.

Лекарственные взаимодействия

Антикоагулянты – производные кумарина. У пациентов, принимавших Капетрал одновременно с антикоагулянтами из группы производных кумарина, такими как варфарин или фенопрокумон, отмечались изменения параметров коагуляции и/или кровотечения. Они возникали в период от нескольких дней до нескольких месяцев от начала приема Капетрала. При изучении лекарственного взаимодействия Капетрала показано, что одновременный прием одиночной дозы варфарина 20 мг приводил к повышению экспозиции к варфарину (AUC) на 57% и повышению МНП (международный нормализующий показатель) на 91%. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.

Субстраты цитохрома Р450 2С9. Специальных иследований по изучению взаимодействия капецитабина и препаратов, которые метаболизируются посредством изоэнзима 2С9 цитохрома Р450, не проводилось. Поэтому совместное назначение с Капетралом требует осторожности.

Фенитоин. При одновременном использовании Капетрала с фенитоином наблюдается повышение его концентрации в плазме крови. Механизм этого взаимодействия можно объяснить тем, что капецитабин подавляет систему изоэнзимов 2С9 цитохрома Р450. Если пациент принимает одновременно с Капетралом фенитоин, необходимо у них контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Взаимодействие с пищей. Во всех клинических исследованиях больные принимали Капетрал в течение 30 минут после еды. Так как все данные по безопасности и эффективности получены от участников исследования, принимавших Капетрал после еды, это рекомендуется и для других пациентов.

Антациды. Влияние антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, заключалось в небольшом повышении концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) они не влияли.

Лейковорин не влияет на фармакокинетику Капетрала и его метаболитов, что подтверждено в исследовании фармакокинетики капецитабина при одновременном приеме с лейковорином у онкологических больных. Однако лейковорин влияет на фармакодинамику Капетрала, и ее токсичность может усиливаться в присутствии лейковорина.

Соривудин и аналоги. Клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ, возникающее из-за подавления ДПД соривудином, ведет к потенциально фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому Капетрал нельзя принимать одновременно с соривудином или его химическими аналогами, такими как бривудин.

Оксалиплатин. При комбинированном лечении капецитабином и оксалиплатином с бевацизумабом, или без него, не наблюдалось изменений фармакокинетики капецитабина и его метаболитов, свободной или связанной платины.

Бевацизумаб. Не существует клинически значимого влияния бевацизумаба на параметры фармакокинетики капецитабина и его метаболитов.

Особые указания

Диарея. Капетрал может вызывать диарею, иногда тяжелой степени. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, в случае дегидратации произвести заместительную терапию по восстановлению водного и электролитного баланса. Как можно раньше назначить соответствующие медикаменты (лоперамид). Если необходимо, снизить дозу.

Дегидратация. Следует предупреждать обезвоживание, или проводить лечение как можно раньше, в случае возникновения. Больные с анорексией, астенией, тошнотой и рвотой или диареей больше подвержены дегидратации. Прием Капетрала надо немедленно приостановить при обезвоживании 2 степени (или выше). До тех пор, пока не восстановлен водный баланс и не устранены любые причины тромбообразования, лечение не следует возобновлять. При необходимости скорригировать дозу относительно побочных явлений, связанных с повышением свертываемости крови.

Спектр кардиотоксичности Капетрала аналогичен другим фторпиримидинам. Он включает изменения на ЭКГ, инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца и сердечную недостаточность. Эти нежелательные явления более характерны для пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца.

В редких случаях отмечаются тяжелые непредвиденные проявления токсичности, характерные для 5-ФУ (такие как стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), которые относят к недостаточной активности ДПД. Нельзя исключить связь между низким уровнем ДПД и более выраженной, потенциально фатальной, токсичностью 5-ФУ.

Капетрал может вызывать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). При появлении тяжелых кожных реакций, возможно связанных с использованием Капетрала, необходимо полностью прекратить прием препарата.

Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 степени тяжести (синонимы: ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития от 11 до 360 дней, в среднем 79 дней.

Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеком кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.

Третья степень ладонно-подошвенного синдрома характеризуется влажной десквамацией, изъязвлением, образованием пузырей и резкими болями в кистях и/или стопах, вызывающими сильный дискомфорт у пациента, при котором невозможны любые виды повседневной активности.

При развитии ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени применение Капетрала нужно приостановить до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при исходной 3 степени синдрома последующие дозы капецитабина нужно уменьшить (табл. 3). При комбинации Капетрала с цисплатином, в случае развития ладонно-подошвенного синдрома, не рекомендуется назначение витамина В6 (пиридоксина) для его симптоматического лечения или профилактики, так как это может повлиять на эффективность цисплатина.

При лечении Капетралом может повышаться уровень билирубина в крови. Если уровень билирубина более, чем в 3 раза, а активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более, чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы, прием Капетрала следует приоcтановить. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

При изучении лекарственного взаимодействия Капетрала показано, что одновременный прием одиночной дозы варфарина приводит к повышению экспозиции к варфарину (AUC +57%). Это относят за счет подавления системы изоэнзимов цитохрома Р450 2С9 капецитабином. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.

Пациенты, принимающие Капетрал, нуждаются в тщательном наблюдении на предмет выявления признаков токсичности. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют отмены лечения, но при этом может потребоваться снижение дозы.

Пожилые

Среди больных мКРР в возрасте 60-79 лет, получавших Капетрал в виде монотерапии, частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта была такой же, как и в общей популяции. В группе больных 80 лет и старше частота обратимых побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта 3 и 4 степени, таких как диарея, тошнота и рвота, была чаще. При комбинированном лечении у пожилых людей (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены Капетрала, возникают чаще, чем у более молодых. При лечении Капетралом в комбинации с доцетакселом более высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, достоверно связанных с лечением, была отмечена в группе больных старше 60 лет, по сравнению с более молодыми.

Почечная недостаточность

Врачи должны соблюдать осторожность при назначении Капетрала пациентам с нарушением почечной функции. Опыт применения 5-ФУ показывает, что связанные с лечением нежелательные реакции 3 и 4 степени чаще возникают у больных с почечной недостаточностью срдней тяжести (КК 30-5- мл/мин).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении при лечении Капетралом. Влияние нарушений функции печени, не связанных с метастазами рака в печень, или тяжелой печеночной недостаточности на фармакодинамику Капетрала не известно.

Беременность

Если Капетрал применяют во время беременности, или пациентка забеременела во время приема препарата, больную надо проинформировать о потенциальной опасности для плода. Женщины детородного возраста должны предохраняться от беременности во время лечения Капетралом.

Грудное вскармливание

Во время лечения Капетралом следует прекратить кормление грудью.

Влияние на способность к управлению автомобилем и выполнению работ, требующих повышенной концентрации внимания

Следует учитывать возможность развития побочных эффектов, которые могут нарушить способность к выполнению работ, требующих концентрации внимания и скорости психомоторной реакции.

Передозировка

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечение, угнетение костного мозга.

Лечение: стандартные лечебные и поддерживающие медицинские мероприятия, направленные на коррекцию клинических симптомов и предупреждение их осложнений.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой и пленки ПВХ/ПВДХ.

По 6 (для дозировки 150 мг) или 12 (для дозировки 500 мг) контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную.

Условия хранения

Хранить температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Ремедика Лтд., Лимассол Индастриал Эстейд, P.O.Box 51706, 3508 Лимассол, Кипр – ЕС

Владелец регистрационного удостоверения

Ремедика Лтд., Лимассол Индастриал Эстейд, P.O.Box 51706, 3508 Лимассол, Кипр – ЕС

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

Медицинская фармацевтическая компания «Биола»,

Казахстан, г.Алматы, 050002, ул. Бузурбаева, 13

Тел:+7 (727) 382 30 71, факс:+7 (727) 382 3075.post@biola.kz;www.biola.kz

Прикрепленные файлы

463687551477976318_ru.doc 159 кб
565344041477977510_kz.doc 206 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники