Войти

Калетра Лопинавир, Ритонавир

Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Производитель: Аесика Квинборо Лтд
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Лопинавир и ритонавир
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№015503
Дата регистрации: 14.05.2015 - 14.05.2020
Предельная цена: 3 435.61 KZT

Инструкция

Торговое название

Калетра®

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Раствор для приема внутрь

Состав

1 мл раствора содержит

активные вещества: лопинавир 80 мг

ритонавир 20 мг,

вспомогательные вещества: полиоксил 40, гидрогенизированное касторовое масло; вода очищенная, натрия хлорид, натрия цитрат, натрия сахарин, калия ацесульфам, лимонная кислота безводная, этанол безводный, пропиленгликоль, левоментол, повидон, глицерин, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, отдушка Магнасвит 110, масло мяты перечной, отдушка ванильная, отдушка хлопковая кондитерская.

Описание

Прозрачный раствор от светло-жёлтого до золотого цвета, не содержащий посторонних частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Лопинавир и ритонавир.

Код АТХ J05AR10

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Не установлено существенных отличий в фармакокинетических параметрах у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных лиц. Лопинавир практически полностью распадается под действием CYP3A. Ритонавир тормозит метаболическое разложение лопинавира, и таким образом, обусловливает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. Средняя концентрация лопинавира в равновесном состоянии выше в 15-20 раз, по сравнению с концентрацией ритонавира. Концентрация ритонавира в плазме крови составляет менее 7 % от концентрации, которая наблюдается после введения ритонавира в дозе 600 мг дважды в сутки. Антивирусная эффективная концентрация EC50 лопинавира приблизительно в 10 раз ниже, чем концентрация ритонавира. Антивирусная активность препарата обусловлена присутствием лопинавира.

Всасывание: максимальная концентрация (Сmax) лопинавира в плазме крови составляет 9,6  4,4 мкг/мл приблизительно через 4 часа после введения. Средняя минимальная концентрация в равновесном состоянии перед введением утренней дозы составляет 5,5  4,0 мкг/мл. Величина AUC (площадь под кривой концентрация-время) для лопинавира через 12 часов после введения составляет 82,8  44,5 мкг/час/мл. После еды (500 ккал, 25 % жиров) концентрация лопинавира после применения препарата Калетра в виде капсул или раствора не отличалась. При введении препарата натощак средние величины AUC и Сmax для лопинавира при применении препарата Калетрав виде раствора были на 22 % меньше, по сравнению с величинами, полученными после введения капсул препарата Калетра.

Влияние пищи на всасывание при пероральном введении

Биодоступность лопинавира/ритонавира в виде раствора не изменяется при приеме с пищей с умеренным содержанием жиров. Для увеличения биодоступности и минимизации колебаний фармакокинетических параметров препарат Калетра рекомендуется принимать вместе с пищей.

Распределение: в равновесном состоянии приблизительно 98-99 % лопинавира связывается с белками плазмы.

Метаболический распад: лопинавир метаболизируется, преимущественно, путем окисления, интенсивно распадается в печени под действием системы цитохрома Р450, в частности, изофермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором активности CYP3A и, тем самым, тормозит распад лопинавира и обусловливает увеличение его концентрации в плазме крови. Выведение: период полувыведения лопинавира на протяжении 12-часового перерыва между введениями препарата, составляет 5-6 часов, а клиренс лопинавира равен 6-7 л/час.

Применение один раз в сутки

Многократное применение 800/200 мг лопинавира/ ритонавира 1 раз в сутки с едой приводит к Сmax лопинавира 11,8  3,7 г/мл через 6 ч после применения. Средние равновесные концентрации лопинавира до утренней дозы составляют 3,2  2,1 г/мл и минимальные концентрации между приёмами препарата - 1,7  1,6 г/мл.

Среднее значение AUC в течение 24 ч составляет 154,1  61,4 гч/мл.

Фармакокинетика у детей

В дозах лопинавир/ритонавира 300мг/75 мг/м2 перорально устойчивые средние уровни AUC, Сmax и Сmin составляют 72,6  31,1 гчас/мл, 8,2  2,9 г/мл и 3,4  2,1 г/мл, соответственно, после лопинавира/ ритонавира в пероральном растворе в дозах 230 мг/57,5 мг/ м2 без невирапина, и 85,8  36,9 гчас/мл, 10,0  3.3 г/мл и 3,6  3,5 г/мл, соответственно, после лопинавир/ритонавира в пероральном растворе в дозах 300 мг/75 мг/ м2 в комбинации с невирапином.

Пациенты пожилого возраста

Отличий, зависимых от возраста или наследственности не обнаружено.

Почечная недостаточность

Почечный клиренс лопинавира незначителен, уменьшение общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени наблюдается ограниченное увеличение общих концентраций лопинавира, приблизительно на 30 %, не имеющее клинической значимости.

Фармакодинамика

Лопинавир – ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 – предотвращает расщепление gag-pol-полипротеина, приводя к продукции незрелого неинфекционного вируса.

Ритонавир – пептидомиметический ингибитор ВИЧ-1- и ВИЧ-2- аспартилпротеаз для перорального применения. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, не способных к инициированию новых циклов инфицирования. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и низкой ингибирующей активностью против аспартил-протеаз человека.

Показания к применению

Препарат Калетра показан для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными препаратами ВИЧ-1-инфицированных взрослых, подростков и детей в возрасте старше 2 лет.

Выбор препарата Калетра для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, имеющих опыт лечения ингибитором протеаз, должен быть основан на тестировании индивидуальной резистентности и истории болезни пациентов.

Способ применения и дозы

препарат Калетра должны назначать врачи, которые имеют опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Позология

Применение взрослым и подросткам. Рекомендованная доза препарата Калетра составляет 5 мл перорального раствора (400/100 мг) дважды в день во время еды.

Применение в педиатрии (дети от 2-х лет и старше).

Рекомендованная доза препарата Калетра составляет 230/57,5 мг/м2 дважды в день, совместно с приемом пищи. Максимальная доза 400/100 мг дважды в день. Препарат Калетра не должен применяться у детей в режиме один раз в день. Доза 230/57,5 мг/м2 может оказаться недостаточной у некоторых детей при сопутствующем приеме невирапина и эфавиренза. Для данных пациентов следует рассмотреть возможность повышения дозы препарата Калетра до 300/75 мг/м2. Если предпочтительным является дозирование в пересчете на массу тела, то для пациентов с массой тела равной или превышающей 15-40 кг доза составляет 10/2,5 мг/кг два раза в день, если прием препарата Калетра не сочетается с приемом невирапина или эфавиренза. Препарат должен применяться с использованием калиброванного дозирующего устройства.

Рекомендовано применение раствор для перорального применения в случаях необходимости точного дозирования у детей, исходя из площади поверхности тела. Однако в случаях необходимости использования твердых лекарственных форм у детей с массой тела менее 40 кг или с площадью поверхности тела от 0,5 до 1,4 м2 и способных проглотить таблетку, может применяться таблетка 100 мг/25 мг. Доза для взрослых, препарата в таблетках (400/100 мг дважды в день) может использоваться у детей с массой тела 40 кг и более, либо площадью поверхности тела более 1,4 м2. Таблетированные формы должны применяться перорально, их необходимо проглатывать целиком, не разжевывать, не ломать и не измельчать (см. инструкцию по медицинскому применению соответствующей лекарственной формы).

Следующие таблицы содержат рекомендации по дозированию препарата Калетра, раствор для приема внутрь, в зависимости от массы тела и площади поверхности тела (ППТ).

Применение у детей в зависимости от массы тела

Масса тела (кг)

Количество раствора, дважды в день (доза в мг/кг)

от 15 до 40 кг

10/2,5 мг/кг

* Применение в зависимости от массы тела основывается на ограниченных данных

Применение у детей при дозе 230/57,5 мг/м2

Площадь поверхности тела (м2)*

Количество раствора, дважды в день (доза в мг)

0,25

0,7 мл (57,5/14,4 мг)

0,40

1,2 мл (96/24 мг)

0,50

1,4 мл (115/28,8 мг)

0,75

2,2 мл (172,5/43,1 мг)

0,80

2,3 мл (184/46 мг)

1,00

2,9 мл (230/57,5 мг)

1,25

3,6 мл (287,5/71,9 мг)

1,3

3,7 мл (299/74,8 мг)

1,4

4,0 мл (322/80,5 мг)

1,5

4,3 мл (345/86,3 мг)

1,7

5 мл (402,5/100,6 мг)

*Площадь поверхности тела (ППТ) рассчитывается по следующей формуле:

ППТ (м2) = √(Рост (см) х Вес (кг) / 3600)

Дети до 2-х лет. Эффективность и безопасность применения препарата Калетра у детей до 2-х лет еще не установлена. Имеющиеся в настоящий момент данные описаны в разделе «Фармакокинетика», однако нельзя дать рекомендаций по применению. Общее количество этанола и пропиленгликоля всех лекарственных средств, в том числе препарата Калетра, раствора для приема внутрь, которые будут вводиться детям, должны быть приняты во внимание для того, чтобы избежать токсичности этих вспомогательных веществ (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции печени. У ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени наблюдалось увеличение концентрации лопинавира в плазме крови на 30 %, однако клинического значения не ожидается (см. раздел «Фармакокинетика»). Нет данных в отношении пациентов с тяжелой степенью нарушений функций печени, Калетра не должна использоваться у данных пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек. С учетом низкого почечного клиренса лопинавира и ритонавира, увеличение концентрации в плазме у пациентов с почечной недостаточностью не предполагается. Ввиду высокой степени связывания с белками крови, маловероятно значимое выведение препарата при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Метод применения. Калетра применяется перорально и должна всегда приниматься совместно с приемом пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Побочные действия

а) Общий профиль безопасности

Безопасность лопинавир/ритонавира изучалась на 2600 пациентах в ІІ-ІV фазах клинических исследований, из которых более 700 получали дозу 800/200мг (6 капсул или 4 таблетки) один раз в день вместе с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), в некоторых исследованиях, Калетра была использована в комбинации с эфавирензом или невирапином.

Наиболее частой побочной реакцией, связанной с терапией лопинавир/ритонавиром, была диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота может иметь место в начале лечения, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия может начаться позже. Лечение нежелательных явлений привело к преждевременному прекращению исследования у 7% пациентов II-IV фазы исследований.

Важно отметить, что случаи панкреатита были зарегистрированы у пациентов, получающих лопинавир/ритонавир, в том числе тех, у кого проявлялась гипертриглицеридемия. Кроме того, сообщалось о редких случаях удлинения PR интервала от легкой до средней степени тяжести во время терапии лопинавир/ритонавиром.

б) Список побочных реакций.

Побочные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований у взрослых.

Побочные реакции, о которых сообщалось, были от средней до тяжелой степени тяжести, с возможной или вероятной причинно-следственной связью. Нижеприведенные побочные реакции распределены по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (свыше 10 %), часто (1-10 %), нечасто (0,1-1 %), редко (0,01-0,1 %).

Очень часто

- инфекции верхних дыхательных путей

- диарея, тошнота

Часто

- инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи, включая целлюлит, фолликулит и фурункулы

- анемия, лейкопения, нейтропения, лимфоаденопатия

- гиперчувствительность, включая крапивницу и ангионевротический отек

- тревожность

- нарушение содержания глюкозы крови, включая сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, снижение веса, снижение аппетита

- головная боль (включая мигрень), невропатия (включая периферическую невропатию), головокружение, бессонница

- гипертензия

- панкреатит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастроэнтерит и колит, боль в животе (в верхней и нижней частях), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм

- гепатит, включая повышение АСТ, АЛТ и ГГТ (гамма-глютамилтранспептидаза)

- сыпь, включая макулопапулезную сыпь, дерматит/сыпь, включая экзему и себорейный дерматит, ночное потоотделение, зуд

- миалгия, мышечно-скелетная боль, включая артралгии и боль в спине, мышечные нарушения, включая мышечную слабость и судороги

- эректильная дисфункция, нарушения менструального цикла – аменорея, меноррагия

- утомляемость, включая астению

Нечасто

- синдром иммунной реактивации

- гипогонадизм

- необычные сновидения, снижение либидо

- цереброваскулярные нарушения, судороги, дисгевзия, агевзия, тремор

- нарушение со стороны органов зрения

- звон в ушах, головокружение

- атеросклероз и вызванный им инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана

- тромбоз глубоких вен

- гастроинтестинальное кровотечение, включая гастроинтестинальные язвы, дуоденит, гастрит и ректальное кровотечение, стоматит и оральные язвы, недержание кала, запор, сухость во рту

- жировая дистрофия печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия

- рабдомиолиз, остеонекроз

- снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия

- алопеция, капиллярит, васкулит

Редко

  • увеличение веса, увеличение аппетита

Частота не установлена

-желтуха

- синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема

в) Описание побочных реакций

Сообщалось о синдроме Кушинга у пациентов принимающих лопинавир/ритонавир одновременно с флутиказоном интраназально или ингаляционно, также это может произойти с другими кортикостероидами которые метаболизируются через Р450 3А, например, будесонид.

Сообщалось о повышении креатинфосфокиназы (КФК), миалгии, миозите, и, редко, рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с ингибиторами нуклеозидов обратной транскриптазы.

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или опортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (например, болезнь Грейвса).

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска с прогрессирующей стадией ВИЧ или при долгосрочном применении комбинированной антиретровирусной терапии.

Побочные реакции, отмеченные в клинических исследованиях у детей.

У детей в возрасте от 2 лет и старше профиль побочных реакций и переносимость препарата были такими же, как у взрослых пациентов.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к лопинавиру или ритонавиру или к какому-либо неактивному компоненту препарата

- одновременное применение с препаратами, клиренс которых в значительной мере зависит от CYP3A, и повышение концентрации в плазме крови которых может привести к появлению серьезных и/или опасных для жизни реакций: альфузозин, фузидиевая кислота, астемизол, терфенадин, блонансерин, мидазолам перорально, триазолам, цизаприд, ловастатин, симвастатин, сальметерол, пимозид, кветиапин амиодарон, алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин) аванафил, силденафил для лечения легочной артериальной гипертензии и варденафил

- одновременное применение с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

- тяжелая печеночная недостаточность

- дети до 2 лет, беременные женщины и пациенты, получавшим дисульфирам или метронидазол из-за возможного риска токсичности в сочетании с вспомогательным веществом (пропиленгликоль).

С осторожностью: пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью.

Лекарственные взаимодействия

Калетра содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Одновременное назначение препарата Калетра и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A может привести к увеличению плазменных концентраций других лекарственных препаратов, что, в свою очередь, может увеличить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции. Калетра не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, применяемых в клинической практике (см. раздел «Противопоказания»).

Калетра in vivo индуцирует собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются с помощью ферментной системы цитохрома P450 (включая CYP2C9 и CYP2C19), а также путем глюкуро Это явление может привести к снижению плазменных концентраций и потенциальному снижению эффективности совместно назначаемых лекарственных средств.низации.

Лекарственные препараты, противопоказанные именно в связи с предполагаемым спектром взаимодействий и возможностью серьёзных нежелательных явлений, перечислены в разделе «Противопоказания»

Известные и предполагаемые взаимодействия с отдельными антиретровирусными и не-антиретровирусными лекарственными препаратами перечислены в таблице ниже.

Таблица взаимодействий

Взаимодействия между препаратом Калетра и совместно назначаемыми лекарственными препаратами перечислены в таблице ниже (увеличение обозначено “↑”, снижение обозначено “↓”, без изменений обозначено “↔”, применение один раз в сутки обозначено “1 р/сутки”, 2 раза в сутки обозначено “2 р/сутки” и три раза в сутки обозначено "3 р/сутки").

Если не указано иное, нижеприведённые исследования проводились с применением рекомендованной дозировки лопинавира/ритонавира (например, 400/100 мг 2 раза в сутки)

Совместно назначаемый препарат по областям применения

Влияние на концентрации препаратов

Среднее геометрическое отклонение (%)AUC, Cmax, Cmin

Механизм взаимодействия

Клинические рекомендации, касающиеся совместного назначения с Калетра

Антиретровирусные агенты

Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Ставудин, Ламивудин

Лопинавир: ↔

Коррекция дозы не требуется.

Абакавир, Зидовудин

Абакавир, зидовудин:

Концентрации могут быть снижены, в связи с тем, что Калетра увеличивает глюкуронизацию.

Клиническая значимость снижения концентраций абакавира и зидовудина неизвестна.

Тенофовир, 300 мг 1 р/сутки

Тенофовир:

AUC: ↑32%

Cmax: ↔

Cmin: ↑51%

Лопинавир: ↔

Коррекция дозы не требуется.

Высокие концентрации тенофовира могут потенцировать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая нарушение функции почек

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Эфавиренз, 600 мг 1 р/сутки

Лопинавир:

AUC: ↓20%

Cmax: ↓13%

Cmin: ↓42%

Дозировку таблетированной формы препарата Калетра следует увеличить до 500/125 мг 2 р/сутки при совместном назначении с эфавирензом.

Эфавиренз, 600 мг 1 р/сутки (Лопинавир/ ритонавир 500/125 мг 2 р/сутки)

Лопинавир: ↔

(аналогично 400/100 мг 2 р/сутки в виде монотерапии)

Невирапин, 200 мг 2 р/сутки

Лопинавир:

AUC: ↓27%

Cmax: ↓19%

Cmin: ↓51%

Дозировку таблетированной формы препарата Калетра следует увеличить до 500/125 мг 2 р/сутки при совместном назначении с невирапином.

Этравирин: (Лопинавир/ ритонавир таблетки 400/100 мг 2 р/сутки)

Этравирин:

AUC: ↓35%

Cmin: ↓45%

Cmax: ↓30%

Лопинавир:

AUC: ↔

Cmin: ↓20%

Cmax: ↔

Коррекция дозы не требуется.

Рилпивирин (Лопинавир/ ритонавир в капсулах по 400/100 мг 2 р/сутки)

Рилпивирин:

AUC: ↑52%

Cmin: ↑74%

Cmax: ↑29%

Лопинавир:

AUC: ↔

Cmin: ↓11%

Cmax: ↔

(ингибирует ферменты CYP3A)

Совместное применение препарата Калетра с рилпивирином вызывает увеличение плазменных концентраций рилпивирина, однако коррекции дозы не требуется.

Антагонисты CCR5 ВИЧ

Маравирок

Маравирок:

AUC: ↑295%

Cmax: ↑97%

В связи с тем, что лопинавир/ ритонавир ингибирует CYP3A

При совместном применении с препаратом Калетра 400/100 мг 2 р/сутки дозу маравирока следует снизить до 150 мг 2 р/сутки.

Ингибиторы интегразы

Ралтегравир

Ралтегравир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C12: ↓30%

Лопинавир: ↔

Коррекция дозы не требуется.

Совместное назначение с другими ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ

В соответствии с утверждёнными рекомендациями, совместная терапия с ингибиторами протеазы, как правило, не рекомендована.

Фосампренавир/ ритонавир (700/100 мг 2 р/сутки) (Лопинавир/ ритонавир 400/100 мг 2 р/сутки)

или

Фосампренавир (1400 мг 2 р/сутки) (Лопинавир/ ритонавир 533/133 мг 2 р/сутки)

Фосампренавир:

Концентрация ампренавира значительно снижается.

Совместное применение повышенных доз фосампренавира (1400 мг 2 р/сутки) с лопинавиром/ ритонавиром (533/133 мг 2 р/сутки) пациентам, ранее получавшим лечение ингибиторами протеазы, приводило к повышению частоты желудочно-кишечных нежелательных явлений и повышению уровней триглицеридов при использовании комбинированной схемы без увеличения вирологической эффективности по сравнению с применением стандартных доз фосампренавира/ритонавира.

Совместное назначение этих лекарственных препаратов не рекомендовано.

Индинавир, 600 мг 2 р/сутки

Индинавир:

AUC: ↔

Cmin: ↑3,5-кратно

Cmax: ↓

(по отношению к индинавиру 800 мг 3 р/сутки в виде монотерапии)

Лопинавир: ↔

(в сравнении с исторической когортой)

Соответствующие дозы для данной комбинации с учётом вопросов эффективности и безопасности не установлены.

Саквинавир 1000 мг 2 р/сутки

Саквинавир: ↔

Коррекция дозы не требуется.

Типранавир/ ритонавир (500/100 мг 2 р/сутки)

Лопинавир:

AUC: ↓55%

Cmin: ↓70%

Cmax: ↓47%

Совместное назначение этих лекарственных препаратов не рекомендовано.

Препараты, снижающие кислотность

Омепразол (40 мг 1 р/сутки)

Омепразол: ↔

Лопинавир: ↔

Коррекция дозы не требуется.

Ранитидин (150 мг

однократно)

Ранитидин: ↔

Коррекция дозы не требуется.

Антагонисты альфа1-адренорецепторов

Альфузозин

Альфузозин:

В связи со способностью лопинавира/ритонавира ингибировать CYP3A, ожидается повышение концентраций альфузозина.

Совместное назначение препарата Калетра и альфузозина противопоказано (см. раздел «Противопоказания») из-за возможного усиления связанной с альфузозином токсичности, включающей гипотензию.

Анальгетики

Фентанил

Фентанил:

Увеличение риска побочных эффектов (угнетение дыхания, седация) в связи с более высокими плазменными концентрациями из-за ингибирования CYP3A препаратом Калетра.

При совместном назначении фентанила и препарата Калетра рекомендован тщательный мониторинг нежелательных явлений (особенно угнетения дыхания, а также седации).

Антиаритмические препараты

Дигоксин

Дигоксин:

Плазменные концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием Р-гликопротеина (Pgp) препаратом Калетра. Увеличенный уровень дигоксина может снижаться со временем по мере развития индукции Pgp.

В случае совместного назначения препарата Калетра и дигоксина требуется осторожность, рекомендовано проводить мониторинг концентраций дигоксина, при возможности. Особое внимание следует уделять при назначении препарата Калетра пациентам, принимающим дигоксин, так как ожидаемое резкое ингибирующее влияние ритонавира на Pgp значительно повышает концентрации дигоксина. Начало терапии дигоксином у пациентов, принимающих препарат Калетра, вероятно, приведёт к меньшему подъёму концентрации дигоксина по сравнению с предполагаемым.

Бепридил, лидокаин при системном применении, и хинидин

Бепридил, лидокаин при системном применении, и хинидин:

Концентрация препаратов может повышаться при совместном назначении с препаратом Калетра.

Требуется осторожность, рекомендован мониторинг концентраций препарата, при возможности.

Антибиотики

Кларитромицин

Кларитромицин:

Ожидается умеренное повышение AUC кларитромицина в связи с ингибированием CYP3A препаратом Калетра.

Следует принимать во внимание снижение дозы кларитромицина у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Особые указания»). Следует с осторожностью назначать кларитромицин вместе с препаратом Калетра пациентам с нарушениями функции печени или почек.

Противоопухолевые препараты

Большинство ингибиторов тирозинкиназы, такие как дасатиниб и нилотиниб, винкристин, винбластин

Большинство ингибиторов тирозинкиназы, такие как дасатиниб и нилотиниб, а также винкристин и винбластин:

Повышение риска нежелательных явлений в связи с более высокими сывороточными концентрациями из-за ингибирования CYP3A4 препаратом Калетра.

Необходим тщательный мониторинг переносимости этих противораковых препаратов. При одновременном применении дасатиниба и нилотиниба для их дозирования следует придерживаться инструкции по применению этих препаратов.

Антикоагулянты

Варфарин

Варфарин:

Совместное назначение может воздействовать на концентрацию в связи с индукцией CYP2C9 препаратом Калетра.

Рекомендован мониторинг МНО (международное нормализованное отношение).

Ривароксабан

(Ритонавир 600 мг 2 р/сутки)

Ривароксабан:

AUC: ↑153%

Cmax: ↑55%

В связи с ингибированием CYP3A и Pgp лопинавиром/ ритонавиром.

Совместное назначение ривароксабана и препарата Калетра может увеличить экспозицию ривароксабана, что может увеличить риск кровотечения. Применение ривароксабана не рекомендовано у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратом Калетра (см. раздел «Особые указания»).

Противоэпилептические препараты

Фенитоин

Фенитоин:

Равновесные концентрации умеренно снижались в результате индукции CYP2C9 и CYP2C19 при действии препарата Калетра.

Лопинавир:

Концентрации снижались из-за индукции CYP3A фенитоином.

Следует проявлять осторожность при назначении фенитоина в сочетании с препаратом Калетра.

Следует контролировать уровни фенитоина при сочетанном применении с лопинавиром/ритонавиром.

При совместном применении с фенитоином может потребоваться увеличении дозы препарата Калетра. Корректировка дозы не была изучена в клинической практике.

Карбамазепин и фенобарбитал

Карбамазепин:

Сывороточные концентрации могут повышаться из-за ингибирования CYP3A препаратом Калетра.

Лопинавир:

Концентрации могут снижаться из-за индукции CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом.

Следует проявлять осторожность при назначении карбамазепина или фенобарбитала в сочетании с препаратом Калетра.

Следует контролировать уровни карбамазепина или фенобарбитала при сочетанном применении с лопинавиром/ ритонавиром.

При сочетанном применении с карбамазепином или фенобарбиталом может потребоваться увеличении дозы препарата Калетра. Корректировка дозы не была изучена в клинической практике.

Ламотриджин и вальпроат

Ламотриджин:

AUC: ↓50%

Cmax: ↓46%

Cmin: ↓56%

В связи с индукцией глюкуронидазы, метаболизирующей ламотриджин.

Вальпроат: ↓

Необходимо тщательно контролировать больных на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном назначении препарата Калетра и вальпроевой кислоты или вальпроата.

У пациентов начинающих или прекращающих прием препарата Калетра во время нахождения на поддерживающей дозе ламотриджина: может потребоваться повышение дозы ламотриджина при добавлении препарата Калетра, или снижение при прекращении приема препарата Калетра; поэтому необходимо контролировать уровень ламотриджина в плазме , особенно до и 2 недели спустя после начала или прекращения приема препарата Калетра, для того, чтобы увидеть, нужна ли коррекция дозы ламотриджина.

У пациентов принимающих препарат Калетра и начинающих прием ламотриджина: нет необходимости в коррекции рекомендованного повышения дозы ламотриджина.

Антидепрессанты и анксиолитики

Тразодон однократно

(ритонавир, 200 мг 2 р/сутки)

Тразодон:

AUC: ↑ в 2,4 раза

После совместного назначения тразодона и ритонавира наблюдались нежелательные явления в виде тошноты, головокружения, гипотензии и обмороков.

Неизвестно, вызывает ли комбинация лопинавира/ ритонавира сходное увеличение экспозиции тразодона. Комбинацию следует применять с осторожностью и следует рассматривать возможность применения более низких доз тразодона.

Противогрибковые препараты

Кетоконазол и итраконазол

Кетоконазол, итраконазол: могут повышаться сывороточные концентрации из-за ингибирования CYP3A препаратом Калетра.

Не рекомендуется применять высокие дозы кетоконазола и итраконазола (>200 мг/сутки).

Вориконазол

Вориконазол:

Концентрации могут снижаться.

Совместного назначения ворикозола и низких доз ритонавира (100 мг 2 р/сутки), содержащегося в препарате Калетра, следует избегать, за исключением случаев, когда соотношение польза/риск для пациента оправдывает применение вориконазола.

Противоподагрические препараты

Колхицин однократно

(ритонавир 200 мг 2 р/сутки)

Колхицин:

AUC: ↑ в 3 раза

Cmax: ↑ в 1,8 раза

В связи с ингибированием Pgp и/или CYP3A4 ритонавиром.

Одновременный прием препарата Калетра с колхицином не рекомендуется из-за потенциального увеличения связанной с колхицином нейромышечной токсичности (включая рабдомиолиз), особенно у больных с почечной или печеночной недостаточностью (см. раздел «Особые указания»)

Противомикробные препараты

Фузидовая кислота

Фузидовая кислота:

Концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ ритонавиром.

Совместное назначение препарата Калетра с фузидовой кислотой противопоказано в дерматологической практике из-за повышенного риска нежелательных явлений, связанных с фузидовой кислотой, особенно рабдомиолиза (см. раздел «Противопоказания»). При применении по поводу костно-суставных инфекций, где совместного назначения этих препаратов избежать невозможно, особенно рекомендован тщательный клинический мониторинг мышечных нежелательных явлений (см. раздел «Особые указания»).

Противотуберкулезные препараты

Бедаквилин (однократно) (лопинавир/ ритонавир 400/100 мг 2 р/сутки, несколько доз)

Бедаквилин:

AUC: ↑22%

Cmax: ↔

Более выраженное влияние на плазменные экспозиции бедаквилина при длительном совместном назначении с лопинавиром/ ритонавиром. Ингибирование CYP3A4 вероятно под воздействием лопинавира/ ритонавира.

В связи с риском связанных с бедаквилином нежелательных явлений, комбинации бедаквилина и лопинавира/ ритонавира следует избегать. В случае если польза превосходит риск, совместное назначение бедаквилина с лопинавиром/ ритонавиром следует производить с осторожностью. Рекомендован более частый контроль электрокардиограммы и трансаминаз (см. раздел «Особые указания» и инструкцию по применению бедаквилина).

Рифабутин, 150 мг 1 р/сутки

Рифабутин (исходное лекарственное средство и его активный метаболит 25-O-дезацетил):

AUC: ↑ в 5,7 раза

Cmax: ↑ в 3,5 раза

При назначении с препаратом Калетра рекомендованная доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю в установленные дни (например, понедельник – среда – пятница). Необходим тщательный контроль за обусловленными рифабутином нежелательными явлениями, включая нейтропению и увеит, которые можно ожидать при повышении экспозиции рифабутина. У пациентов, которые плохо переносят дозу рифабутина 150 мг три раза в неделю, рекомендуется дальнейшее снижение дозы до 2 раз в неделю (в установленные дни). Следует иметь ввиду, что доза два раза в неделю по 150 мг может не обеспечить оптимальной экспозиции рифабутина, что приводит к риску развития устойчивости к рифабутину и неудаче лечения. Для препарата Калетра коррекции дозы не требуется.

Рифампицин

Лопинавир:

Значительное снижение концентраций лопинавира может наблюдаться в связи с индукцией CYP3A рифампицином.

Совместное применение препарата Калетра с рифампицином не рекомендуется, поскольку снижение концентраций лопинавира может значительно снизить терапевтический эффект лопинавира. Коррекция дозы препарата Калетра до 400/400 мг (т.е. Калетра 400/100 мг + ритонавир 300 мг) 2 р/сутки позволяла компенсировать индуцирующее действие рифампицина на CYP3A4. Однако такое увеличение дозы может сопровождаться повышением уровней АЛТ/АСТ и желудочно-кишечными нарушениями. Следует избегать совместного применения, если только оно не крайне необходимо. Если совместное применение неизбежно, то можно применять повышенную дозу препарата Калетра 400/400 мг 2 р/сутки с рифампицином при тщательном контроле безопасности. Повышение дозы препарата Калетра должно происходить только после начала лечения рифампицином (см. раздел «Особые указания»).

Антипсихотические препараты

Кветиапин

В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ ритонавиром, ожидается увеличение концентраций кветиапина.

Совместное назначение препарата Калетра и кветиапина противопоказано, так как оно может увеличить вероятность развития связанной с кветиапином токсичности.

Бензодиазепины

Мидазолам

Мидазолам, перорально:

AUC: ↑ в 13 раз

Мидазолам, парентерально:

AUC: ↑ в 4 раза

В связи с ингибированием CYP3A препаратом Калетра.

Препарат Калетра не должен назначаться совместно с пероральной формой мидазолама (см. раздел «Противопоказания»). Назначать совместно препарат Калетра и парентеральную форму мидазолама следует с осторожностью. В случае, если Калетра назначается совместно с парентеральной формой мидазолама, такое лечение следует проводить в отделении интенсивной терапии или схожих условиях, чтобы обеспечить четкий клинический контроль и необходимую медицинскую помощь в случае угнетения дыхания и/или продолжительного седативного действия. Следует рассмотреть возможность коррекции дозы мидазолама, особенно если применяется более одной дозы мидазолама.

Агонисты бета2-адренорецепторов (длительного действия)

Сальметерол

Сальметерол:

В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ ритонавиром, ожидается увеличение концентраций.

Данная комбинация может привести к увеличению риска сердечно-сосудистых нежелательных явлений, связанных с сальметеролом, включая удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения и синусовую тахикардию. Совместное назначение препарата Калетра с салметеролом не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Блокаторы кальциевых каналов

Фелодипин, нифедипин и никардипин

Фелодипин, нифедипин, никардипин:

Концентрации могут увеличиться в связи с ингибированием CYP3A препаратом Калетра.

В случаях, когда эти препараты назначаются совместно с препаратом Калетра, рекомендовано проводить клинический мониторинг терапевтических и нежелательных эффектов.

Кортикостероиды

Дексаметазон

Лопинавир:

Концентрации могут снижаться в связи с индукцией CYP3A дексаметазоном.

В случаях, когда эти препараты назначаются совместно с препаратом Калетра, рекомендовано проводить клинический мониторинг антивирусной эффективности.

Флутиказона пропионат, 50 мкг интраназально 4 р/сутки (100 мг ритонавира 2 р/сутки)

Флутиказона пропионат:

Плазменные концентрации↑

Уровни кортизола ↓86%

Более сильное действие можно ожидать при ингаляции флутиказона пропионата. Сообщалось о развитии системных эффектов кортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников, у больных, получавших ритонавир и ингаляции или интраназальное введение флутиказона пропионата; такие явления могут наблюдаться и при использовании других кортикостероидов, метаболизирующих по пути P450 3A, например, будесонида. Следовательно, сочетанное применение препарата Калетра и этих глюкокортикоидов не рекомендуется, если только потенциальная польза от лечения не перевешивает риск системного кортикостероидного действия (см. раздел «Особые указания»). Следует рассматривать снижение дозы глюкокортикоида с тщательным контролем местных и системных эффектов, или переключение на глюкокортикоиды, которые не являются субстратом CYP3A4 (например, беклометазон). Кроме того, в случае отмены глюкокортикоидов может потребоваться постепенное снижение дозы в течение более длительного периода.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE5)

Аванафил

(ритонавир 600 мг 2 р/сутки)

Аванафил:

AUC: ↑13-кратно

В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ ритонавиром.

Совместное применение Аванафила с препаратом Калетра противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Тадалафил

Тадалафил:

AUC: ↑в 2 раза

В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ ритонавиром.

Для лечения легочной гипертензии:

Совместное назначение препарата Калетра с силденафилом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Совместное назначение препарата Калетра с тадалафилом не рекомендовано.

Для лечения эректильной дисфункции:

Особое внимание следует уделять при назначении силденафила или тадалафила пациентам, получающим препарат Калетра, с усилением мониторинга по нежелательным явлениям, включающим гипотензию, обмороки, визуальные изменения и длительную эрекцию (см. раздел «Особые указания»). При совместном назначении с препаратом Калетра, дозы силденафила не должны превышать 25 мг в 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг каждые 72 часа.

Силденафил

Силденафил:

AUC: ↑в 11 раз

В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ ритонавиром.

Варденафил

Варденафил:

AUC: ↑ в 49 раз

В связи с ингибированием CYP3A препаратом Калетра.

Применение варденафила совместно с препаратом Калетра противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы протеазы вируса гепатита С (ВГС)

Боцепревир 800 мг

3 р/сутки

Боцепревир:

AUC: ↓45%

Cmax: ↓50%

Cmin: ↓57%

Лопинавир:

AUC: ↓34%

Cmax: ↓30%

Cmin: ↓43%

Не рекомендовано совместно назначать препарат Калетра и боцепревир.

Симепревир 200 мг 1 р/сутки (ритонавир 100 мг 2 р/сутки)

Симепревир:

AUC: ↑в 7,2 раза

Cmax: ↑в 4,7 раза

Cmin: ↑в 14,4 раза

Не рекомендовано совместно назначать препарат Калетра и симепревир.

Телапревир 750 мг 3 р/сутки

Телапревир:

AUC: ↓54%

Cmax: ↓53%

Сmin: ↓52%

Лопинавир: ↔

Не рекомендуется совместно назначать препарат Калетра и телапревир.

Препараты растительного происхождения

Зверобой

(Hypericum perforatum)

Лопинавир:

Концентрации могут снижаться в связи с индукцией CYP3A растительными препаратами, содержащими зверобой.

Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой, нельзя комбинировать с лопинавиром и ритонавиром. Если пациент уже получает препараты зверобоя, следует отменить эти препараты и, если возможно, проверить уровень вирусной нагрузки. Уровни лопинавира и ритонавира могут повыситься при отмене препаратов зверобоя. Может потребоваться коррекция дозы препарата Калетра. Индуцирующий эффект может сохраняться как минимум 2 недели после прекращения лечения препаратами зверобоя (см. раздел «Противопоказания»). Следовательно, лечение препаратом Калетра можно безопасно начинать через 2 недели после прекращения лечения препаратами зверобоя.

Иммунодепрессанты

Циклоспорин, сиролимус (рапамицин) и такролимус

Циклоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус:

Концентрации могут повышаться в связи с ингибированием CYP3A препаратом Калетра.

Рекомендован более частый мониторинг терапевтических концентраций, пока плазменные уровни этих препаратов не придут в равновесное состояние.

Препараты, снижающие уровень липидов

Ловастатин и симвастатин

Ловастатин, симвастатин:

плазменные концентрации значительно повышаются в связи с ингибированием CYP3A препаратом Калетра.

Поскольку повышенные концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать миопатию, включая рабдомиолиз, комбинация этих препаратов с препаратом Калетра противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Аторвастатин

Аторвастатин:

AUC: ↑в 5,9 раза

Cmax: ↑в 4,7 раза

В связи с ингибированием CYP3A препаратом Калетра.

Не рекомендуется комбинировать препарат Калетра с аторвастатином. Если применение аторвастатина считается строго показанным, следует назначать минимально возможную дозу аторвастатина с тщательным мониторингом безопасности (см. раздел «Особые указания»).

Розувастатин, 20 мг 1 р/сутки

Розувастатин:

AUC: ↑в 2 раза

Cmax: ↑в 5 раз

В то время как розувастатин незначительно метаболизируется CYP3A4, наблюдалось увеличение его плазменных концентраций. Механизмом данного взаимодействия может служить ингибирование транспортных протеинов.

В случаях, когда Калетра назначается совместно с розувастатином, следует проявлять осторожность и рассматривать возможность назначения меньших доз (см. раздел «Особые указания»).

Флувастатин или правастатин

Флувастатин, правастатин:

Обнаружение клинически значимых взаимодействий не ожидается. Правастатин не метаболизируется CYP450. Флувастатин частично метаболизируется CYP450.

Если пациенту показано лечение с применением ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендовано применять флувастатин или правастатин.

Опиоиды

Бупренорфин, 16 мг 1 р/сутки

Бупренорфин: ↔

Коррекция дозы не требуется.

Метадон

Метадон: ↓

Рекомендовано проводить мониторинг плазменных концентраций метадона.

Пероральные контрацептивы

Этинилэстрадиол

Этинилэстрадиол: ↓

В случае совместного назначения препарата Калетра с контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (независимо от лекарственной формы, например пероральная форма или форма для местного применения), нужно использовать дополнительные методы контрацепции.

Препараты против никотиновой зависимости

Бупропион

Бупропион и его активный метаболит, гидроксибупропион:

AUC и Cmax ↓~50%

Этот эффект может развиваться вследствие индукции метаболизма бупропиона.

Если совместное назначение лопинавира/ ритонавира с бупропионом неизбежно, оно должно проводиться с тщательным клиническим мониторингом эффективности бупропиона, без превышения рекомендованной дозы, несмотря на наблюдаемую индукцию.

Сосудорасширяющие лекарственные средства

Бозентан

Лопинавир/ ритонавир:

Плазменные концентрации лопинавира/ ритонавира могут снижаться в связи с индукцией CYP3A4 бозентаном.

Бозентан:

AUC: ↑в 5 раз

Cmax: ↑в 6 раз

В начале терапии, Cmin Бозентана: ↑ примерно в 48 раз.

В связи с ингибированием CYP3A4 лопинавиром/ ритонавиром.

Следует проявлять осторожность при совместном назначении препарата Калетра с бозентаном. В случаях, когда Калетра назначается совместно с бозентаном, следует проводить мониторинг эффективности терапии ВИЧ и тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления токсичности бозентана, особенно в течение первой недели совместного применения.

Другие лекарственные препараты

На основании известных метаболических профилей не следует ожидать клинически значимых взаимодействий между препаратом Калетра и флувастатином, дапсоном, триметопримом/ сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом.

Особые указания

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Заболевания печени

Безопасность и эффективность препарата Калетра не была установлена у больных с сопутствующими тяжелыми нарушениями функции печени. Калетра противопоказана пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

При лечении комбинацией антиретровирусных препаратов пациентов с хроническим гепатитом B или C существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С, необходимо обратиться к инструкции по применению этих лекарственных средств.

У пациентов с предшествующим нарушением функции печени, включая хронический гепатит, наблюдается повышенная частота нарушений функциональных печеночных проб во время сочетанной противовирусной терапии, которые должны контролироваться согласно принятой стандартной практике. При появлении симптомов ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Были получены сообщения о повышении уровня трансаминаз с или без повышения уровня билирубина у ВИЧ-1 моноинфицированных пациентов и у лиц, которым проводилась профилактика после контакта, через 7 дней после начала терапии лопинавиром/ ритонавиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях печеночная дисфункция носила тяжелый характер.

Соответствующие лабораторные исследования должны проводиться до начала терапии лопинавиром/ ритонавиром, следует тщательно проводить мониторинг во время лечения.

Заболевания почек

Почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначительный, увеличения концентрации в плазме крови, у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается. В виду того, что лопинавир и ритонавир обладают высокой белковосвязывающей способностью, маловероятно, что их концентрация значительно снизится с помощью гемодиализа или перитонеального диализа.

Гемофилия

Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией типа А и B, которые лечились ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам назначали дополнительный фактор VIII. В большинстве указанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено, если оно было прервано. Отмечали причинно-следственную связь, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны быть проинформированы о возможности повышенной кровоточивости.

Панкреатит

Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получающих препарат Калетра, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев у пациентов отмечалось наличие панкреатита в анамнезе и/или одновременная терапия другими препаратами, связанными с панкреатитом. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У лиц с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может повышаться. Следует рассмотреть возможность развития панкреатита в случае развития таких симптомов, как тошнота, рвота, боль в животе или в случае наличия отклонений по лабораторным тестам, таким как повышение уровня сывороточных липаз или амилаз. Следует обследовать пациентов, у которых появляются такие симптомы, а прием препарата Калетра следует приостановить, если установлен диагноз панкреатит (см. раздел «Побочные действия»).

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом при прохождении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на условно-патогенные микроорганизмы. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония. Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости – назначать соответствующее лечение.

Так же были получены сообщения касательно аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса) в условиях реактивации иммунитета. Тем не менее, время сообщения о таких проявлениях очень различно и они могут появляться много месяцев спустя после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза является многофакторной (включая прием кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи его наблюдались и у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном действии комбинированной противовирусной терапии (CART). Если больной ощущает боль в суставах, трудности при движении, рекомендуется обратиться к врачу.

Удлинение интервала PR

Лопинавир/ритонавир вызвал умеренное асимптоматическое| удлинение интервала PR некоторых взрослых здоровых испытуемых. Имеются редкие сообщения об атриовентрикулярной блокаде 2-й, 3-й степени у больных с анамнезом заболевания сердца, нарушения проводимости и у пациентов, получавших препараты, удлиняющие интервал PR (например, верапамил или атазанавир), при одновременном применении лопинавира/ ритонавира. Препарат Калетра следует назначать осторожно таким пациентам.

Масса тела и параметры метаболизма

Во время противовирусной терапии могут развиться увеличение массы тела и повышение уровней липидов крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем за течением заболевания и образом жизни. В отношении липидов имеются доказательства связи с лечением в некоторых случаях, в то время как для увеличения массы тела такие доказательства связи с каким-либо конкретным лечением отсутствуют. В отношении контроля за уровнем липидов следует обратиться к действующим инструкциям по лечению ВИЧ. Липидные нарушения следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Лекарственные взаимодействия

Калетра содержит лопинавир/ ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Препарат Калетра может повышать в плазме концентрации лекарственных средств, которые в основном метаболизируют под воздействием CYP3A. Такое повышение концентрации в плазме принимаемых совместно лекарственных средств может усиливать или удлинять их терапевтическое действие и их нежелательные явления (см. разделы «Противопоказания» и «Лекарственные взаимодействия»). Сильные ингибиторы CYP3A, такие как ингибиторы протеаз, могут повышать экспозицию бедаквилина, что может приводить к увеличению риск связанных с бедаквилином нежелательных явлений. Таким образом, следует избегать сочетания бедаквилина и лопинавира/ритонавира. Однако если польза перевешивает риск, то сочетанное применение этих препаратов должно проводиться с осторожностью. Рекомендуется более частый контроль ЭКГ и контроль трансаминаз (см. раздел «Лекарственные взаимодействия» и инструкцию по применению бедаквилина).

Препарат Калетра не назначают одновременно с колхицином, в особенности у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Сочетание препарата Калетра с:

  • тадалафилом, показанным для лечения легочной артериальной гипертензии, не рекомендуется (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»);

  • фузидовой кислотой при костно-суставных инфекциях не рекомендуется (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»);

  • салметеролом не рекомендуется (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»);

  • ривароксабаном не рекомендуется (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Сочетание препарата Калетра с аторвастатином не рекомендуется. Если использование аторвастатина крайне необходимо, то следует применять наименьшие возможные дозы аторвастатина при условии тщательного контроля безопасности. Осторожность следует проявлять и учитывать возможность уменьшения дозы при использовании препарата Калетра одновременно с розувастатином. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-CoA-редуктазы, то рекомендуются правастатин и флувастатин (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Ингибиторы фосфодиэстеразы PDE5

Следует с осторожностью применять силденафил или тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих препарат Калетра. Ожидается, что совместное применение этих лекарственных средств с препаратом Калетра значительно повысит их концентрацию в плазме крови и приведет к появлению побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, обмороки, зрительные нарушения, длительная эрекция (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Одновременное применение аванафила или варденафила с лопинавиром/ритонавиром противопоказано (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Применение силденафила и препарата Калетра противопоказано у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Одновременный прием лопинавира/ритонавира с варденафилом противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Особую осторожность следует проявлять при назначении препарата Калетра и лекарственных средств, известных как препараты, способные удлинить интервал QT, такие как: хлорфенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин. Препарат Калетра может повышать их концентрацию при совместном приеме и приводить к усилению их нежелательного действия на сердце. Сообщалось о нежелательных явлениях со стороны сердца при применении препарата Калетра в доклинических исследованиях; поэтому в настоящее время нельзя полностью исключить возможное потенцирование препаратом Калетра сердечных эффектов (см. раздел «Побочные действия»).

Не рекомендуется сочетанное назначение препарата Калетра с рифампицином. Рифампицин в сочетании с препаратом Калетра вызывает значительное снижение концентраций лопинавира, что может, в свою очередь, существенно уменьшать его терапевтический эффект. Адекватной экспозиции лопинавира/ ритонавира можно достичь при использовании более высоких доз препарата Калетра, но это связано с более высоким риском токсического действия на печень и желудочно-кишечный тракт. Таким образом, такого сочетанного применения следует избегать, если оно не является крайне необходимым (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Одновременное применение препарата Калетра и флутиказона или иных глюкокортикоидов, которые метаболизируются под действием CYP3A (таких как будесонид), не рекомендуется, если потенциальная польза от лечения не перевешивает риск системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Другие

Пациенты, принимающие препарат Калетра, раствор для приема внутрь, особенно с нарушением функции почек или сниженной способностью к метаболизму пропиленгликоля (например, лица азиатского происхождения), должны находиться под строгим контролем в связи с возможностью развития побочных реакций, обусловленных токсическим действием пропиленгликоля (например, судороги, ступор, тахикардия, гиперосмолярность, лактатацидоз, нефротоксичность, гемолиз) (см. раздел «Противопоказания»).

Калетра не излечивает ВИЧ-инфекции или СПИД. Хотя и было показано, что эффективное подавление вирусов противовирусными препаратами существенно снижает риск половой передачи, остаточный риск нельзя полностью исключить. Предосторожности против передачи инфекции половым путем необходимо принимать в соответствии с национальными руководствами. Лица, принимающие препарат Калетра, также подвержены риску развития ВИЧ-ассоциированных заболеваний и СПИДа.

Кроме пропиленгликоля, Калетра содержит этанол (42 объёмных %), который потенциально опасен для лиц с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, травмами и заболеваниями головного мозга, а также для беременных и детей. Он может изменить или усилить действие других лекарственных средств. Калетра содержит до 0,8 г фруктозы в одной дозе, при надлежащем применении, что неуместно для лиц с врожденной непереносимостью фруктозы. Калетра содержит до 0,3 г глицерина в одной дозе, что только при передозировке может вызвать головную боль и желудочно-кишечные расстройства. Также, в растворе препарата Калетра содержится полиоксол 40 гидрогенизированное касторовое масло и калий, поэтому при употреблении больших доз препарата могут возникнуть желудочно-кишечные расстройства. О наличии калия в препарате следует предупреждать пациентов, получающих диету с низким содержанием калия.

Особый риск токсичности препарата Калетра, раствор для приема внутрь, связан с содержанием в лекарственном средстве этанола и пропиленгликоля

Медицинские работники должны знать, что Калетра раствор для перорального применения имеет высокую концентрацию и содержит 42,4 объемных % этанола и 15,3% (масса на объём) пропиленгликоля. Каждый 1 мл раствора препарата Калетра содержит 356,3 мг спирта и 152,7 мг пропиленгликоля.

Особое внимание должно быть уделено расчету дозы препарата Калетра, выписке рецепта, распространению информации и инструкций по дозированию для сведения к минимуму риска для лекарственных ошибок и передозировки. Это особенно важно для маленьких детей.

Количество этанола и пропиленгликоля всех лекарств, которые назначены ребенку, должны быть приняты во внимание для того, чтобы избежать токсичности этих вспомогательных веществ. У детей необходимо внимательно следить за токсичностью, связанной с препаратом Калетра, раствор для приема внутрь, в том числе: гиперосмолярность с или без молочнокислого ацидоза, почечная токсичность, угнетение центральной нервной системы (в том числе ступор, кома и апноэ), судороги, гипотония, нарушения ритма сердца и изменения на ЭКГ, гемолиз.

Случаи кардиотоксичности, которые угрожали жизни в постмаркетинговых данных (в том числе полная атриовентрикулярная (AV) блокада, брадикардия и кардиомиопатия), молочнокислый ацидоз, острая почечная недостаточность, угнетение ЦНС и респираторные осложнения, приводящие к смерти, были зарегистрированы в основном у недоношенных новорожденных, принимающих препарат Калетра, раствор для перорального применения (см. разделы «Противопоказания» и «Передозировка»).

Применение у детейВ клинических исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет профиль побочных эффектов был сходным с таковым у взрослых.Препарат Калетра не должен применяться у детей в режиме один раз в день.Беременность и период лактации

Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, данные исследований на животных, а также клинический опыт у беременных женщин следует принимать во внимание для того, чтобы охарактеризовать безопасность для плода.

Действие лопинавира/ ритонавира было изучено более чем у 3000 женщин во время беременности, включая более 1000 женщин во время первого триместра.

В постмаркетинговых наблюдениях Антиретровирусного Реестра Беременных, основанного в январе 1989 года, о повышенном риске врожденных дефектов не сообщалось, среди более чем 600 женщин, принимавших лопинавир/ритонавир в первом триместре беременности. Распространенность врожденных дефектов при применении лопинавира в любом триместре беременности можно сравнить с распространенностью врожденных дефектов в общей популяции. Врожденные дефекты, указывающие на общую этиологию, не наблюдались.

На основе вышеуказанных данных, мальформативный риск у человека маловероятен. При клинических показаниях лопинавир может использоваться во время беременности.

Период лактации

Исследования у мышей показали, что лопинавир выделяется с молоком. Не известно, выделяется ли это лекарственное средство с молоком женщин. В качестве общего правила рекомендуется, чтобы матери, инфицированные ВИЧ, не кормили детей грудью ни при каких обстоятельствах для того, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Фертильность

Данные исследований у животных не показали влияния на фертильность. Отсутствуют данные о влиянии лопинавира/ритонавира на фертильность у человека.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентов следует проинформировать, что во время приема препарата Калетра наблюдалась тошнота (см. раздел «Побочные действия»).

Раствор для приема внутрь Калетра содержит примерно 42об.% спирта.

Передозировка

Симптомы: слюнотечение, рвота, диарея, атаксия, кахексия, дегидратация, тремор.

Лечение: общая терапия на фоне наблюдения за жизненно важными функциями и клиническим состоянием больного. Специфического антидота для лопинавира/ритонавира не существует. При возможности следует удалить из желудка остатки не всосавшегося препарата путём стимуляции рвоты или промывания желудка. Для облегчения удаления остатков препарата можно использовать активированный уголь. Поскольку лопинавир/ритонавир активно связываются с белками плазмы, проведение диализа не приведет к значительному выведению препарата из организма.

Форма выпуска и упаковка

По 60 мл препарата в полиэтилентерефталевом пластиковом флаконе янтарного цвета с навинчивающимся полипропиленовым колпачком, имеющим приспособление, препятствующее открытию флакона детьми.

По 5 флаконов вместе с 5 дозаторами (5 мл) с ценой деления 0.1 мл вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 ºС до 8 ºС. После вскрытия раствор можно хранить вне холодильника при температуре ниже 25ºС в течение 42 дней, после чего остаток уничтожается. Рекомендуется указать на упаковке дату начала хранения вне холодильника. Не подвергать воздействию тепла!

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не употреблять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Аесика Квинборо Лтд, Великобритания

Владелец регистрационного удостоверения

Эббви Биофармасьютикалс ГмбХ, Швейцария /

AbbVie Biopharmaceuticals GmbH, Switzerland.

Адрес: Neuhofstrasse 23, 6341 Baar, Switzerland.

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

Представительство компании AbbVie Biopharmaceuticals GmbH в Республике Казахстан: г. Алматы, 050044, ул. Сатпаева 30A/1, ЖК «Тенгиз Тауэрс», 97 офис, тел. +7 727 222 14 18, факс. +7 727 398 94 88, эл. адрес: kz_ppd_pv@abbvie.com

Организация на территории Республики Казахстан, ответственная за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

Представительство компании AbbVie Biopharmaceuticals GmbH в Республике Казахстан: г. Алматы, 050044, ул. Сатпаева 30A/1, ЖК «Тенгиз Тауэрс», 97 офис, тел.: +7 727 222 14 18, факс: +7 727 398 94 88, эл. адрес: kz_ppd_pv@abbvie.com

Прикрепленные файлы

456972181477976511_ru.doc 95.53 кб
566464881477977688_kz.doc 340 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники