Войти

Интеленс® (200 мг) Этравирин

Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Производитель: Янссен-Силаг С.п.А.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Этравирин
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№021209
Дата регистрации: 03.03.2015 - 03.03.2020
Предельная цена: 2 190.44 KZT

Инструкция

Торговое название препарата

Интеленс®

Международное непатентованное название

Этравирин

Лекарственная форма

Таблетки 200 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – этравирин 200 мг,

вспомогательные вещества: гипромеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая силикатированная, целлюлоза микрокристал-лическая.

Описание

Таблетки продолговатой формы, с двояковыпуклой поверхностью, от белого до почти белого цвета, с надписью «Т200» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Ненуклеозиды-ингибиторы обратной транскриптазы. Этравирин.

Код АТХ J05AG04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры этравирина определялись у взрослых здоровых испытуемых, а также у ВИЧ-1-инфицированных взрослых и детей, ранее получавших антиретровирусную терапию. Концентрация этравирина в плазме крови у ВИЧ-1-инфицированных пациентов была несколько ниже, чем у здоровых испытуемых.

Абсорбция

После приема внутрь с пищей максимальная концентрация этравирина в плазме достигается в течение 4 часов. Абсорбция этравирина не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка.

Концентрация этравирина не зависит от вида принимаемой пищи (нормальной калорийности – 561 кКал или жирной пищи – 1160 кКал).

Концентрация препарата была ниже, когда его применяли до еды (на 17%), или натощак (на 51%) по сравнению с его приемом после еды. Таким образом, для поддержания оптимальной концентрации этравирина в плазме необходимо принимать препарат после еды.

Распределение

Около 99,9% этравирина связывается белками плазмы крови, преимущественно с альбумином (99,6%) и с α1-кислым гликопротеином (97,66 - 99,02%).

Метаболизм

Этравирин в основном подвергается окислительному метаболизму под действием печеночных изоферментов семейства CYP3A и, в меньшей степени, под действием изоферментов семейства CYP2C. Вслед за этим происходит глюкуронизация.

Выведение

После приема внутрь дозы меченого 14С-этравирина 93,7% и 1,2% принятой дозы обнаруживались в кале и моче соответственно. Неизмененный этравирин в кале составляет 81,2 - 86,4% принятой дозы. В моче неизмененный этравирин не обнаружен. Конечный период полувыведения этравирина составляет около 30 - 40 часов.

Особые группы пациентов

Дети и подростки (возраст от 6 до менее 18 лет )

Определение фармакокинетических параметров этравирина у ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 6 до менее 18 лет и весом >16 кг, ранее получавших антиретровирусную терапию, показало, что фармакокинетические параметры этравирина при его применении в дозах, рассчитанных по весу тела (примерно 5.2 мг/кг 2 раза в сутки), сопоставимы с фармакокинетическими параметрами препарата Интеленс®, принимаемого взрослыми пациентами в дозе 200 мг 2 раза в сутки.

Дети (возраст до 6 лет)

Фармакокинетические параметры этравирина при его применении у детей в возрасте до 6 лет в настоящее время изучаются. В настоящее время нет достаточных данных для определения рекомендованной дозы для детей в возрасте до 6 лет или весом менее 16 кг.

Пожилой возраст

Анализ данных ВИЧ-инфицированных пациентов разного возраста (от 18 до 77 лет) показал, что фармакокинетические параметры этравирина не зависят от возраста.

Пол

Не было выявлено статистически значимых различий фармакокинетических параметров этравирина в зависимости от пола пациентов. В то же время, следует отметить, что в исследования было включено небольшое количество пациентов женского пола.

Раса

Популяционный анализ фармакокинетических параметров этравирина при его применении у ВИЧ-инфицированных пациентов показал, что расовая и этническая принадлежность не влияет на данные параметры.

Нарушение функции печени

Этравирин метаболизируется печенью и элиминируется преимущественно кишечником. Фармакокинетика этравирина не изменялась у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Нет необходимости изменять дозу препарата Интеленс® у таких пациентов. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика этравирина не изучалась.

Пациенты, коинфицированные вирусами гепатита В и/или С

Популяционный анализ фармакокинетических параметров этравирина при его применении у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, коинфицированных вирусами гепатита В и/или С, показал, что у подобных пациентов значение клиренса препарата Интеленс® снижено. Вместе с тем, с учетом показателей безопасности этравирина, нет необходимости в снижении дозы препарата Интеленс® при лечении ВИЧ-1-инфицированных пациентов, коинфицированных вирусами гепатита В и/или С.

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика этравирина не изучалась. С мочой элиминируется менее 1,2% принятой дозы этравирина.

Этравирин в неизмененном виде в моче не обнаружен, следовательно, влияние нарушений функции почек на элиминацию этравирина минимально. Поскольку этравирин обладает очень высокой способностью связываться с белками плазмы, он вряд ли может удаляться из организма в сколько-нибудь значимых количествах посредством гемодиализа или перитонеального диализа.

Беременность и постнатальный период

В исследовании TMC114HIV3015 этравирин в дозировке 200 мг дважды в день в комбинации с другими антиретровирусными средствами оценивался у 15 беременных женщин во время второго и третьего триместра беременности и в постнатальный период. Общая концентрация этравирина после приема в дозировке 200 мг дважды в день, как правило, была выше во время беременности по сравнению с постнатальным периодом (см. таблицу ниже). Различие менее выражено для концентрации несвязанного этравирина.

У женщин, принимавших этравирин в дозировке 200 мг дважды в день, наблюдались более высокие средние значения Cmax, AUC12ч and Cmin во время беременности по сравнению с постнатальным периодом. Во время второго и третьего триместра беременности средние значения данных показателей были сравнимы.

Фармакокинетические показатели общего этравирина после приема в дозировке 200 мг дважды в день в рамках антиретровирусной терапии во время второго и третьего триместра беременности и в постнатальный период.

Фармакокинетика этравирина (среднее ± SD, медиана)

этравирин 200 мг дважды в день, постнатальный период

этравирин 200 мг дважды в день, второй триместр беременности

этравирин 200 мг дважды в день, третий триместр беременности

N

Cmin, нг/мл

10

269 ± 182

284

13

383 ± 210

346

10a

349 ± 103

371

Cmax, нг/мл

AUC12ч, ч*нг /мл

569 ± 261

528

5004 ± 2521

5246

774 ± 300

828

6617 ± 2766

6836

785 ± 238

694

6846 ± 1482

6028

a n = 9 для AUC12ч

Каждый пациент служил для себя контролем и, при внутри-индивидуальном сравнении, значения Cmin, Cmax и AUC12ч общего этравирина были 1.2-, 1.4- и 1.4-кратно выше, соответственно, во время второго триместра беременности по сравнению с постнатальным периодом и 1.1-, 1.4- и 1.2-кратно выше, соответственно, во время третьего триместра беременности по сравнению с постнатальным периодом.

Фармакодинамика

Механизм действия

Этравирин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека – ВИЧ-1. Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента. Этравирин обладает гибкой пространственной структурой, ввиду чего может связываться с обратной транскриптазой как минимум двумя способами. Этравирин не ингибирует ДНК-полимеразы человека (α, β и γ).

Противовирусная активность in vitro

Этравирин активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека.

Этравирин обладает противовирусной активностью in vitro в отношении ВИЧ-1 группы М (субтипы A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная концентрация (ЕС50) варьирует от 0,7 до 21,7 нмоль.

Этравирин не является антагонистом какого-либо из изученных антиретровирусных препаратов. Он обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эфавирензом, делавирдином и невирапином, в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом, ингибитором интегразы ралтегравиром и антагонистом хемокиновых рецепторов CCR5 маравироком. Этравирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.

Резистентность

Этравирин продемонстрировал сильную противовирусную активность в отношении 56 из 65 штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ННИОТ, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают самую высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения ЕС50) и Y181V (17-кратное изменение значения ЕС50). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ННИОТ и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1.

Селекция in vitro резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ, проводилась как при высокой, так и при низкой вирусной нагрузке. Развитие резистентности к этравирину обычно сопровождалось множественными мутациями обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C и M230I.

При проведении исследований III фазы DUET‑1 и DUET‑2 наиболее часто наблюдаемыми мутациями у пациентов с отсутствием вирусологического ответа на комбинированное лечение с применением препарата Интеленс®, были V179F, V179I и Y181C, которые обычно возникают на фоне множества других мутаций, обусловленных резистентностью к ННИОТ. В других клинических исследованиях применения препарата Интеленс® для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, наиболее часто наблюдались следующие мутации: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C и H221Y.

Перекрестная резистентность

Была выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом in vitro у 3 из 65 мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ННИОТ. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет ЕС50 <10 нмоль против 83% из 6171 клинических изолятов – штаммов ВИЧ-1, резистентных к делавирдину, эфавирензу и/или невирапину. Не рекомендуется проводить лечение делавирдином, эфавирензом и/или невирапином у пациентов, для которых схема лечения, содержащая этравирин, оказалась неэффективной по вирусологическому ответу.

Беременность и постнатальный период

В исследовании у 15 беременных женщин во время второго и третьего триместра беременности и в постнатальном периоде прием препарата Интеленс® (по 200 мг дважды в день) в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами, показал, что концентрация общего этравирина, как правило, была выше во время беременности по сравнению с постнатальным периодом, в меньшей степени это касается концентрации несвязанного этравирина. В данном клиническом исследовании не было обнаружено новых клинически значимых данных в отношении безопасности.

Показания к применению

- лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека – ВИЧ-1, в составе комбинированной терапии у взрослых пациентов и детей в возрасте старше 6 лет и весом более 16 кг, которые ранее получали антиретровирусные препараты

Способ применения и дозы

Интеленс® всегда следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Лечение препаратом Интеленс® должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.

Взрослые (cтарше 18 лет)

Внутрь по 200 мг (1 таблетка 200 мг) два раза в день после еды.

Дети и подростки (от 6 до менее 18 лет)

Рекомендуемая доза препарата Интеленс® для лечения детей (в возрасте от 6 до менее 18 лет и весом тела ≥ 16 кг) рассчитывается по весу тела (см. таблицу ниже). Таблетки препарата Интеленс® принимаются внутрь после еды.

Рекомендуемая доза препарата Интеленс® для лечения детей в возрасте от 6 до менее 18 лет

Вес тела

Доза

≥  16 - < 20 кг

100 мг 2 р/сутки (по 1 таблетке 100 мг 2 раза в сутки)

≥  20 - < 25 кг

125 мг 2 р/сутки*

≥  25 - < 30 кг

150 мг 2 р/сутки*

≥  30 кг

200 мг 2 р/сутки (по 2 таблетки 100 мг 2 раза в сутки или по 1 таблетке 200 мг 2 раза в сутки)

*Необходимо использовать таблетки Интеленс® дозировкой 25мг

Дети (до 6 лет)

Эффективность и безопасность применения препарата Интеленс® при лечении детей в возрасте до 6 лет и массой тела менее 16 кг не установлена. Данные отсутствуют.

Пожилой возраст

В настоящее время информация о возможности применения препарата Интеленс® для лечения пациентов старше 65 лет ограничена, в связи с чем, следует соблюдать осторожность при применении препарата в данной возрастной категории.

Нарушение функции печени

При слабой или умеренной печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) корректировка дозы не требуется. При тяжелой степени печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры препарата Интеленс® не изучались. В связи с чем, не рекомендуется применение препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Почечная недостаточность

При применении препарата Интеленс® для лечения пациентов с почечной недостаточностью корректировка дозы не требуется.

Беременность и постнатальный период

На основании имеющихся ограниченных данных, коррекция дозы не требуется во время беременности и в постнатальном периоде (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пропуск очередной дозы

Если со времени пропуска очередной дозы препарата Интеленс® прошло менее 6 часов, пациент должен как можно скорее принять дозу препарата (строго после еды), затем прием препарата осуществляется по обычной схеме. Если со времени пропуска очередной дозы препарата Интеленс® прошло более 6 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу препарата, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.

Способ применения

Таблетки препарата Интеленс® принимают внутрь целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости, например, воды. При затруднении глотания таблетки препарата Интеленс® можно измельчить и размешать в воде. Инструкция по размешиванию таблетки(ок) препарата Интеленс® в воде:

- поместить таблетку(ки) в 5 мл воды (одна чайная ложка) или в количество жидкости, достаточном, чтобы полностью покрыть препарат;

- тщательно перемешивать до полного разведения препарата, жидкость при этом должна принять непрозрачный молочно-белый вид;

- при необходимости разбавить полученную взвесь апельсиновым соком или молоком (первоначальное разведение препарата следует производить только водой);

- немедленно выпить полученную смесь;

- ополоснуть стакан несколько раз апельсиновым соком или молоком, каждый раз полностью выпивая содержимое для обеспечения получения полной дозы.

Для приготовления разведенного препарата Интеленс® нельзя использовать горячую (> 40°C) или газированную воду.

Побочные действия

Побочные эффекты приведены с распределением по частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000) и с неизвестной частотой.

Очень часто

- сыпь

Часто

- повышение артериального давления

- тромбоцитопения, анемия

- инфаркт миокарда, периферическая нейропатия, головная боль, тревога, бессонница, усталость

- гастроэзофагальный рефлюкс, диарея, рвота, тошнота, боль в животе, метеоризм, гастрит

- почечная недостаточность

- сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипертригли-церидемия, гиперлипидемия, липогипертрофия, ночная потливость

- увеличение уровня амилазы, креатинина, липазы, общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, глюкозы, АЛТ, АСТ и снижение числа нейтрофилов и лейкоцитов

Нечасто

- фибрилляция предсердий, геморрагический инсульт, стенокардия

- судороги, обморок, амнезия, тремор, сонливость, парестезия, гипестезия, гиперсомния, спутанность сознания, дезориентация, кошмарные сновидения, нарушения сна, нервозность, необычные сновидения, нарушение внимания

- затуманенное зрение

- вертиго

- бронхоспазм, одышка при физической нагрузке

- панкреатит, кровавая рвота, стоматит, запор, вздутие живота, сухость во рту, позывы к рвоте

- гепатит, жировая дегенерация печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия

- липодистрофия

- отеки лица, гипергидроз, пруриго (хронический незаразный дерматит), сухость кожи

- ангионевротический отек

- мультиформная эритема

- анорексия, дислипидемия, вялость, синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность к препарату

- гинекомастия

Редко

- синдром Стивенса-Джонсона

Очень редко

- токсический эпидермальный некролиз

С неизвестной частотой

- рабдомиолиз

Ниже приводится оценка безопасности, основанная на данных, полученных у 1203 участников плацебо-контролируемых исследований III фазы DUET-1 и DUET-2, проведенных у ранее получавших антиретровирусную терапию ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов, 599 из которых принимали препарат Интеленс® (200 мг 2 раза в сутки).

Табличный перечень нежелательных реакций

Нежелательные побочные реакции (НПР) средней или тяжелой степени тяжести (2 степени и выше), отмеченные у пациентов при терапии препаратом Интеленс®, обобщены в таблице ниже (фоновый режим АРВ-терапии обозначен как «ФР»). Отклонения результатов лабораторных анализов, расцененные как НПР, включены в абзац под таблицей. Данные НПР перечислены согласно классу систем органов и частоте проявления. В каждой группе частоты встречаемости НПР приведены в порядке убывания степени серьезности. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10) и не часто (≥1/1 000 - <1/100). Редкие и очень редкие НПР, выявленные в ходе других исследований препарата Интеленс®, представлены после таблицы.

Исследования DUET-1 и DUET-2

Класс систем органов

Интеленс® + ФР

плацебо + ФР

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

часто

тромбоцитопения

1,3%

1,5%

анемия

4,0%

3,8%

Нарушения со стороны иммунной системы

не часто

синдром восстановления иммунитета

0,2%

0,3%

гиперчувствительность к препарату

0,8%

1,2%

Нарушения метаболизма и питания

часто

сахарный диабет

1,3%

0,2%

гипергликемия

1,5%

0,7%

гиперхолестеринемия

4,3%

3,6%

гипертриглицеридемия

6,3%

4,3%

гиперлипидемия

2,5%

1,3%

не часто

анорексия

0,8%

1,5%

дислипидемия

0,8%

0,3%

Психические нарушения

часто

тревожность

1,7%

2,6%

инсомния

2,7%

2,8%

не часто

спутанность сознания

0,2%

0,2%

дезориентация

0,2%

0,3%

кошмары

0,2%

0,2%

нарушения сна

0,5%

0,5%

нервозность

0,2%

0,3%

патологические сновидения

0,2%

0,2%

Нарушения со стороны нервной системы

часто

периферическая нейропатия

3,8%

2,0%

головная боль

3,0%

4,5%

не часто

судороги

0,5%

0,7%

обморок

0,3%

0,3%

амнезия

0,3%

0,5%

тремор

0,2%

0,3%

сонливость

0,7%

0,5%

парестезия

0,7%

0,7%

гипестезия

0,5%

0,2%

гиперсомния

0,2%

0%

нарушение внимания

0,2%

0,2%

Нарушения со стороны глаз

не часто

нечеткость видения

0,7%

0%

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

не часто

   

вертиго

0,2%

0,5%

Нарушения со стороны сердца

часто

инфаркт миокарда

1,3%

0,3%

не часто

фибрилляция предсердий

0,2%

0,2%

стенокардия

0,5%

0,3%

Нарушения со стороны сосудов

часто

     

гипертензия

3,2%

2,5%

Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения

не часто

   

бронхоспазм

0,2%

0%

одышка при нагрузке

0.5%

0.5%

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

часто

гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

1,8%

1.0%

диарея

7,0%

11,3%

рвота

2,8%

2,8%

тошнота

5,2%

4,8%

боль в животе

3,5%

3,1%

метеоризм

1,5%

1,0%

гастрит

1,5%

1,0%

не часто

   

панкреатит

0,7%

0,3%

гематемезис

0,2%

0%

стоматит

0,2%

0,2%

запор

0,3%

0,5%

вздутие живота

0,7%

1,0%

сухость во рту

0,3%

0%

позывы на рвоту

0,2%

0%

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

не часто

гепатит

0,2%

0,3%

стеатоз печени

0,3%

0%

цитолитический гепатит

0,3%

0%

гепатомегалия

0,5%

0,2%

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто

   

сыпь

10,0%

3,5%

часто

   

гипертрофия жировой ткани

1,0%

0,3%

ночная потливость

1,0%

1,0%

не часто

отечность лица

0,3%

0%

гипергидроз

0,5%

0,2%

зуд

0,7%

0,5%

сухость кожи

0,3%

0,2%

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

часто

почечная недостаточность

2,7%

2,0%

Нарушения со стороны половой системы и молочных желез

не часто

гинекомастия

0,2%

0%

Общие нарушения

часто

усталость

3,5%

4,6%

не часто

   

вялость

0,2%

0%

Дополнительные НПР по крайней мере средней степени тяжести, отмеченные в других исследованиях, включали приобретенную липодистрофию, ангионевротический отек, мультиформную эритему и геморрагический инсульт; каждое из них было отмечено не более чем у 0,5% пациентов. В ходе клинической разработки препарата Интеленс® отмечены случаи проявления синдрома Стивенса-Джонсона (редко; <0,1%) и токсического эпидермального некролиза (очень редко; < 0,01%).

Отклонения со стороны лабораторных показателей

Появившиеся в ходе лечения отклонения со стороны клинических лабораторных анализов (3 или 4 степени), расцененные как НПР, и отмеченные у ≥2% больных в группе препарата Интеленс® в сравнении с группой плацебо были: повышение уровней амилазы (8.9% в сравнении с 9.4%), креатинина (2.0% в сравнении с 1.7%), липазы (3.4% в сравнении с 2.6%), общего холестерина (8.1% в сравнении с 5.3%), липопротеинов низкой плотности (7.2% в сравнении с 6.6%), триглицеридов (9.2% в сравнении с 5.8%), глюкозы (3.5% в сравнении с 2.4%), аланинаминотрансферазы (АЛТ) (3.7% в сравнении 2.0%), аспартатаминотрансферазы (АСТ) (3.2% в сравнении с 2.0%) и, снижение количества нейтрофилов (5.0% в сравнении с 7.4%) и количества белых кровяных телец (2.0% в сравнении с 4.3%).

Описание отдельных побочных реакций

Липодистрофия

Комбинированная антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных пациентов сопровождалась перераспределением жировой ткани организма (липодистрофией), которая включала утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминальной и висцеральной жировой ткани, гипертрофию молочных желез и скопление жировой ткани в дорсоцервикальной области (образование жирового горба) (см. раздел «Особые указания»).

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с иммунодефицитом тяжелой степени на момент инициации комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), может наблюдаться воспалительная реакция на асимптоматическую или остаточную оппортунистическую инфекцию. Также, сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как, болезнь Грейвса); следует отметить большую вариабельность времени до проявления аутоиммунных нарушений, признаки которых могут проявиться через много месяцев после начала антиретровирусной терапии (см. раздел «Особые указания»).

Остеонекроз

Отмечались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с наличием общепринятых факторов риска, распространенной ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота проявления данных случаев неизвестна (см. раздел «Особые указания»).

Дети (от 6 лет до менее 18 лет)

Оценка безопасности у детей и подростков основана на результатах анализа данных исследования II фазы (PIANO), длительностью до 48 недель, проведенного в одной группе из 101 ВИЧ-1-инфицированного ребенка, ранее получавших антиретровирусную терапию, в возрасте от 6 до менее 18 лет и весом >16 кг, которые получали препарат Интеленс® в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Частота, тип и тяжесть нежелательных побочных реакций у детей была сопоставима с соответствующим показателем для взрослых. Сыпь чаще наблюдалась у пациентов женского пола, нежели мужского (сыпь 2 степени и выше отмечалась у 13 из 64 [20,3%] пациентов женского пола в сравнении с 2 из 37 [5,4%] мужского; прекратили терапию вследствие появления сыпи 4 из 64 [6,3%] пациентов женского пола в сравнении с 0 из 37 [0%] мужского (см. раздел «Особые указания»). Сыпь чаще была легкой или средней степени тяжести, макулезного/папулезного типа и развивалась на второй неделе терапии. Проявления сыпи были склонны к самоограничению и обычно разрешались в течение одной недели на фоне продолжающейся терапии.

Другие особые группы пациентов

Пациенты коинфицированные вирусом гепатита В и/или С

В сводном анализе результатов исследований DUET-1 и DUET-2, частота развития нарушений со стороны печени была выше у коинфицированных больных, получавших препарат Интеленс®, в сравнении с коинфицированными пациентами в группе плацебо. Следует с осторожностью применять препарат Интеленс® у данной группы пациентов (см. раздел «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Побочные реакции, выявленные из пост-маркетингового опыта применения препарата Интеленс®

Сообщалось о случаях проявления реакций гиперчувствительности, включая DRESS, связанных с применением препарата Интеленс®. Данные реакции гиперчувствительности характеризовались сыпью, повышением температуры и, в некоторых случаях, с вовлечением органов (включая, но не ограничиваясь, сыпью тяжелой степени или сыпью, сопровождающейся повышением температуры, общим недомоганием, усталостью, мышечными болями или болями в суставах, волдырями, поражениями в ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и эозинофилией) (см. раздел «Особые указания»).

Противопоказания

- гиперчувствительность к этравирину или любому компоненту препарата

- детский и подростковый возраст до 6 лет или масса тела менее 16 кг

- беременность и период лактации

- одновременное применение с эфавирензом, невирапином, рилпивирином, индинавиром, нелфинавиром, типранавиром/ритонавиром, карбамазепи-ном, фенобарбиталом, фенитоином, рифампицином, рифапентином, Зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum)

- тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью)

Лекарственные взаимодействия

Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию этравирина в плазме крови

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19 с последующей глюкуронизацией метаболитов уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазой. Применение лекарственных препаратов, стимулирующих активность CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может сопровождаться увеличением клиренса этравирина, и, соответственно, уменьшением концентрации этравирина в плазме крови. Одновременное применение препарата Интеленс® и лекарственных препаратов, ингибирующих действие CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может сопровождаться снижением клиренса этравирина, и, соответственно, увеличением концентрации этравирина в плазме крови.

Лекарственные препараты, на действие которых может повлиять применение этравирина

Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение с препаратами, которые метаболизируются в основном CYP3A4, может приводить к снижению концентраций этих лекарственных средств в плазме крови и ослаблять их терапевтический эффект.

Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Этравирин также является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируются в основном CYP2C9 или CYP2C19, а также транспорт которых производится Р-гликопротеином, может повышать их концентрацию в плазме и усиливать или пролонгировать их терапевтические и побочные эффекты.

Информация об известном или теоретическом взаимодействии препарата Интеленс® с отдельными антиретровирусными или другими лекарственными препаратами представлена в таблице ниже (увеличение обозначено как “↑”, уменьшение - как “↓”, отсутствие влияния - как “↔”, НИ – не исследовалось, ДИ – доверительный интервал)).

Взаимодействия и рекомендации по дозировке при приеме с другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат в соответствии с терапевтичекой областью

Изменение концентрации этравирина или одновременно применяемого препарата

Рекомендации относительно совместного применения

Нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Диданозин

400 мг 1 р/сутки

диданозин

AUC ↔ 0.99 (0.79-1.25)

Cmin НИ

Cmax ↔ 0.91 (0.58-1.42)

этравирин

AUC ↔ 1.11 (0.99-1.25)

Cmin ↔ 1.05 (0.93-1.18)

Cmax ↔ 1.16 (1.02-1.32)

Значимого влияния на фармакокинетические параметры диданозина и этравирина не наблюдалось. Комбинацию можно исполь-зовать без коррекции доз.

Тенофовира дизопроксила фумарат

300 мг /сутки

тенофовир

AUC ↔ 1.15 (1.09-1.21)

Cmin ↑ 1.19 (1.13-1.26)

Cmax ↑ 1.15 (1.04-1.27)

этравирин

AUC ↓ 0.81 (0.75-0.88)

Cmin ↓ 0.82 (0.73-0.91)

Cmax ↓ 0.81 (0.75-0.88)

Значимого влияния на фармакокинетические параметры тенофовира и этравирина не наблюдалось. Комбинацию можно исполь-зовать без коррекции доз.

Другие НИОТ

Ввиду преимущественного пути выделения других НИОТ (в частности, абакавира, эмтрицитабина, ламивудина, ставудина и зидовудина) через почки, не ожидается возникновения нежелательного межлекар-ственного взаимодействия этих препаратов и препарата Интеленс®.

Этравирин с данными НИОТ может использоваться без коррекции доз.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Эфавиренз

Невирапин

Рилпивирин

Одновременное примене-ние эфавиренза и невира-пина с этравирином может вызвать значительное снижение концентрации этравирина в плазме и уменьшение терапевтичес-кого эффекта Интеленс®.

Комбинированное применение препарата Интеленс® и других ННИОТ не рекомендуется.

Ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП) - не бустированные (без комбинации с ритонавиром в небольших дозах )

Индинавир

Одновременное примене-ние индинавира с препара-

том Интеленс® может вызвать значительное снижение концентрации индинавира в плазме и уменьшение терапевтичес-кого эффекта индинавира.

Комбинированное применение препарата Интеленс® и индинавира не рекомендуется.

Нелфинавир

Не изучено. Комбиниро-ванное применение препарата Интеленс® и нелфинавира может сопровождаться увеличе-нием концентрации нелфинавира в плазме крови.

Комбинированное применение препарата Интеленс® и нелфинавира не рекомендуется.

Ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП) - бустированные (в комбинации с небольшими дозами ритонавира)

Атазанавир/ритонавир

300/100 мг 1 р/сутки

атазанавир

AUC ↓ 0.86 (0.79-0.93)

Cmin ↓ 0.62 (0.55-0.71)

Cmax ↔ 0.97 (0.89-1.05)

этравирин

AUC ↑ 1.30 (1.18-1.44)

Cmin ↑ 1.26 (1.12-1.42)

Cmax ↑ 1.30 (1.17-1.44)

Комбинацию можно использовать без коррекции доз.

Дарунавир/ритонавир

600/100 мг 2 р/сутки

дарунавир

AUC ↔ 1.15 (1.05-1.26)

Cmin ↔ 1.02 (0.90-1.17)

Cmax ↔ 1.11 (1.01-1.22)

этравирин

AUC ↓ 0.63 (0.54-0.73)

Cmin ↓ 0.51 (0.44-0.61)

Cmax ↓ 0.68 (0.57-0.82)

Комбинацию можно использовать без коррекции доз.

Фосампренавир/рито-навир 700/100 мг 2 р/сутки

ампренавир

AUC ↑ 1.69 (1.53-1.86)

Cmin ↑ 1.77 (1.39-2.25)

Cmax ↑ 1.62 (1.47-1.79)

этравирин

AUC ↔a

Cmin ↔a

Cmax ↔a

При одновременном

применении препарата Интеленс® в комбинации с фосампренавир/ритонавир и ампренавир/ритонавир может

потребоваться снижение дозировки этих препаратов. Использование раствора для перорального применения может быть принято как снижение дозы.

Лопинавир/ритонавир

(таблетки) 400/100 мг 2 р/сутки

лопинавир

AUC ↔ 0.87 (0.83-0.92)

Cmin ↓ 0.80 (0.73-0.88)

Cmax ↔ 0.89 (0.82-0.96)

этравирин

AUC ↓ 0.65 (0.59-0.71)

Cmin ↓ 0.55 (0.49-0.62)

Cmax ↓ 0.70 (0.64-0.78)

Комбинацию можно использовать без коррекции дозировки.

Саквинавир/ритонавир

1000/100 мг 2 р/сутки

саквинавир

AUC ↔ 0.95 (0.64-1.42)

Cmin ↓ 0.80 (0.46-1.38)

Cmax ↔ 1.00 (0.70-1.42)

этравирин

AUC ↓ 0.67 (0.56-0.80)

Cmin ↓ 0.71 (0.58-0.87)

Cmax ↓ 0.63 (0.53-0.75)

Комбинацию можно использовать без коррекции доз.

Типранавир/ритонавир

500/200 мг 2 р/сутки

типранавир

AUC ↑ 1.18 (1.03-1.36)

Cmin ↑ 1.24 (0.96-1.59)

Cmax ↑ 1.14 (1.02-1.27)

этравирин

AUC ↓ 0.24 (0.18-0.33)

Cmin ↓ 0.18 (0.13-0.25)

Cmax ↓ 0.29 (0.22-0.40)

Совместный прием типранавира/ритонавира и препарата Интеленс® не рекомендуется.

Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5

Маравирок

300 мг 2 р/сутки

 

маравирок/дарунавир/

ритонавир

150/600/100 мг 2р/сутки

маравирок

AUC ↓ 0.47 (0.38-0.58)

Cmin ↓ 0.61 (0.53-0.71)

Cmax ↓ 0.40 (0.28-0.57)

этравирин

AUC ↔ 1.06 (0.99-1.14)

Cmin ↔ 1.08 (0.98-1.19)

Cmax ↔ 1.05 (0.95-1.17)

маравирок*

AUC ↑ 3.10 (2.57-3.74)

Cmin ↑ 5.27 (4.51-6.15)

Cmax ↑ 1.77 (1.20-2.60)

* по сравнению с маравироком в дозе 150 мг 2 р/сутки

При комбинированном применении препарата Интеленс® и маравирока в сочетании с сильными ингибиторами цитохрома CYP3A (например, бустированными ИП), следует использовать режим дозирования маравирока150 мг 2 раза в день, за исключением комбинации фосампренавир/ритонавир (при которой доза маравирока составляет 300 мг 2 раза в день) Коррекция дозы препарата Интеленс® при этом не требуется.

Ингибиторы слияния

Энфувиртид

90 мг 2 р/сутки

этравирин*

AUC ↔a

C0h ↔a

Концентрации энфувиртида не исследовались, но какого либо значимого эффекта не ожидается

* на основании популяционного анализа фармакокинетических параметров

Не ожидается возникновения лекарственного взаимодействия при комбинированном применении препарата Интеленс® и энфувиртида.

Ингибиторы переноса цепи интегразой

Долутегравир

50 мг 1 р/день

 

Долутегравир + дарунавир/ритонавир

50 мг 1 р/день +

600/100 мг 2 р/день

 

Долутегравир + лопинавир/ритонавир

50 мг 1 р/день +

400/100 мг 2 р/день

долутегравир

AUC ↓ 0.29 (0.26-0.34)

Cmin ↓ 0.12 (0.09-0.16)

Cmax ↓ 0.48 (0.43-0.54)

этравирин

AUC ↔a

Cmin ↔a

Cmax ↔a

долутегравир

AUC ↓ 0.75 (0.69-0.81)

Cmin ↓ 0.63 (0.52-0.77)

Cmax ↓ 0.88 (0.78-1.00)

этравирин

AUC ↔a

Cmin ↔a

Cmax ↔a

долутегравир

AUC ↓ 1.11 (1.02-1.20)

Cmin ↓ 1.28 (1.13-1.45)

Cmax ↓ 1.07 (1.02-1.13)

этравирин

AUC ↔a

Cmin ↔a

Cmax ↔a

Этравирин значительно снижает плазменные концентрации долутегравира. Влияние этравирина на плазменные концентрации долутегравира снижалось при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир, также ожидается снижение влияния при применении с комбинацией атазанавир/ритонавир.

Препарат Интеленс® должен применяться с долутегравиром только при условии совместного применения с комбинацией атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир. Данная комбинация может применяться без коррекции доз.

Ралтегравир

400 мг 2 р/сутки

ралтегравир

AUC ↓ 0.90 (0.68-1.18)

Cmin ↓ 0.66 (0.34-1.26)

Cmax ↓ 0.89 (0.68-1.15)

этравирин

AUC ↔ 1.10 (1.03-1.16)

Cmin ↔ 1.17 (1.10-1.26)

Cmax ↔ 1.04 (0.97-1.12

Комбинацию можно использовать без коррекции доз.

Антиаритимические препараты

Дигоксин

0.5 мг однократная доза

дигоксин

AUC ↑ 1.18 (0.90-1.56)

CminНИ

Cmax ↑ 1.19 (0.96-1.49)

Комбинацию можно использовать без коррекции доз. При комбинированном применении препарата Интеленс® и дигоксина рекомендуется контроль концентрации дигоксина в плазме крови.

Амиодарон

Бепридил

Дизопирамид

Флекаинид

Лидокаин (парентеральное применение)

Мексилетин

Пропафенон

Хинидин

Не изучено. Одновременное применение препарата Интеленс® и антиаритми-ческих препаратов может сопровождаться снижением концентрации последних в плазме крови.

Одновременное применение препарата Интеленс® и антиаритмических препаратов следует проводить с осторожностью и, при возможности, контролировать терапевтическую концентрацию этих препаратов в плазме крови.

Антибиотики

Азитромицин

Не изучено.

На основании билиарного пути элиминации азитромицина не ожидается каких-либо лекарственных взаимодействий.

Комбинацию можно использовать без коррекции доз.

Кларитромицин

500 мг 2 р/сутки

кларитромицин

AUC ↓ 0.61 (0.53-0.69)

Cmin ↓ 0.47 (0.38-0.57)

Cmax ↓ 0.66 (0.57-0.77)

14-OH-кларитромицин

AUC ↑ 1.21 (1.05-1.39)

Cmin ↔ 1.05 (0.90-1.22)

Cmax ↑ 1.33 (1.13-1.56)

этравирин

AUC ↑ 1.42 (1.34-1.50)

Cmin ↑ 1.46 (1.36-1.58)

Cmax ↑ 1.46 (1.38-1.56)

Применение кларитромицина сопровождалось снижением концентрации этравирина; в то же время, активный метаболит кларитромицина 14-гидрокси-кларитромицин повышал концентрацию этравирина в плазме крови. В связи с тем, что 14-гидрокси-кларитромицин обладает пониженной активностью в отношении комплекса Mycobacterium avium (МАС), общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении МАС на фоне применения препарата Интеленс® может измениться. Соответственно, для лечения инфекционных заболеваний, вызванных МАС, на фоне терапии препаратом Интеленс® следует применять альтернативные противомикробные средства.

Антикоагулянты

Варфарин

Не изучено. Одновременное применение препарата Интеленс® и варфарина может сопровождаться увеличением концентрации варфарина в плазме крови.

При одновременном применении препарата Интеленс® и варфарина рекомендуется контролировать уровень международного нормализованного отношения (МНО).

Противосудорожные препараты

Карбамазепин

Фенобарбитал

Фенитоин

Не изучено. Карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин могут снизить концентрацию этравирина в плазме крови.

Комбинация не рекомендуется.

Противогрибковые препараты

Флуконазол

200 мг 1 р/сутки утром

флуконазол

AUC ↔ 0.94 (0.88-1.01)

Cmin ↔ 0.91 (0.84-0.98)

Cmax ↔ 0.92 (0.85-1.00)

этравирин

AUC ↑ 1.86 (1.73-2.00)

Cmin ↑ 2.09 (1.90-2.31)

Cmax ↑ 1.75 (1.60-1.91)

Комбинацию можно использовать без коррекции доз.

Итраконазол Кетоконазол

Позаконазол

Не изучено.

Позаконазол, являющийся сильным ингибитором цитохрома CYP3A, может увеличивать концентрацию этравирина в плазме крови. Итраконазол и кетоконазол являются сильными ингибиторами и субстра-тами цитохрома CYP3A. Одновременное системное применение итраконазола или кетоконазола и препарата Интеленс® может сопровождаться повышением концентрации этравирина в плазме крови. С другой стороны, применение препарата Интеленс® может сопровождаться снижением концентрации итраконазола и кетоконазола.

Комбинированное применение препарата Интеленс® и этих трех противогрибковых препаратов возможно без коррекции доз.

Вориконазол

200 мг 2 р/сутки

вориконазол

AUC ↑ 1.14 (0.88-1.47)

Cmin ↑ 1.23 (0.87-1.75)

Cmax ↓ 0.95 (0.75-1.21)

этравирин

AUC ↑ 1.36 (1.25-1.47)

Cmin ↑ 1.52 (1.41-1.64)

Cmax ↑ 1.26 (1.16-1.38)

Комбинацию можно использовать без коррекции доз.

Антималярийные препараты

Артеметер/

люмефантрин

80/480 мг, 6 доз по схеме: 0 час, 8 ч, 24 час, 36 час, 48 час, 60 час

артеметер

AUC ↓ 0.62 (0.48-0.80)

Cmin ↓ 0.82 (0.67-1.01)

Cmax ↓ 0.72 (0.55-0.94)

дигидроартемизинин

AUC ↓ 0.85 (0.75-0.97)

Cmin ↓ 0.83 (0.71-0.97)

Cmax ↓ 0.84 (0.71-0.99)

лумефантрин

AUC ↓ 0.87 (0.77-0.98)

Cmin ↔ 0.97 (0.83-1.15)

Cmax ↔ 1.07 (0.94-1.23)

этравирин

AUC ↔ 1.10 (1.06-1.15)

Cmin ↔ 1.08 (1.04-1.14)

Cmax ↔ 1.11 (1.06-1.17)

Коррекция дозы препарата Интеленс® не требуется. Одновременное применение препарата Интеленс® и артеметера/люмефантрина следует проводить с осторожностью, так как в настоящее время не установлено, сопровождается ли уменьшение концентрации артеметера и его активного метаболита дигидроартемизина снижением антималярийной эффективности.

Противотуберкулезные препараты

Рифампицин

Рифапентин

Не изучено. Рифампицин и рифапентин снижают концентрацию этравирина в плазме крови.

Комбинация не рекомендуется.

Рифабутин

300 мг 1 р/сутки

рифабутин

AUC ↓ 0.83 (0.75-0.94)

Cmin ↓ 0.76 (0.66-0.87)

Cmax ↓ 0.90 (0.78-1.03)

25-O-дезацетил-рифабутин

AUC ↓ 0.83 (0.74-0.92)

Cmin ↓ 0.78 (0.70-0.87)

Cmax ↓ 0.85 (0.72-1.00)

этравирин

AUC ↓ 0.63 (0.54-0.74)

Cmin ↓ 0.65 (0.56-0.74)

Cmax ↓ 0.63 (0.53-0.74)

Комбинированное применение препарата Интеленс® с бустированным ИП и рифабутином должно проводиться с осторожностью из-за возможного риска уменьшения концентрации этравирина и увеличении коцентрации рифабутина.

Бензодиазепины

Диазепам

Не изучено. Этравирин может увеличить концентрацию диазепама в плазме крови.

Следует рассмотреть альтернативный вариант диазепаму.

Кортикостероиды

Дексаметазон системного действия

Не изучено. Дексеметазон может снизить концентрацию этравирина в плазме крови.

Системное применение дексаметазона в комбинации с препаратом Интеленс® следует проводить с осторожностью, или использовать альтернатив-ные препараты, особенно при долгосрочном применении.

Контрацептивные препараты на основе эстрогенов

Этинилэстрадиол

0.035 мг 1 р/сутки Норэтиндрон

1 мг 1 р/сутки

этинилэстрадиол

AUC ↑ 1.22 (1.13-1.31)

Cmin ↔ 1.09 (1.01-1.18)

Cmax ↑ 1.33 (1.21-1.46)

норэтиндрон

AUC ↔ 0.95 (0.90-0.99)

Cmin ↓ 0.78 (0.68-0.90)

Cmax ↔ 1.05 (0.98-1.12)

этравирин

AUC ↔a

Cmin ↔a

Cmax ↔a

Комбинированное применение препарата Интеленс® и контрацептивных препаратов на основе эстрогена и/или прогестерона возможно без коррекции доз.

Противовирусные препараты для лечения гепатита С

Рибавирин

Не изучено, так как рибавирин выделяется почками, никакого взаимодействия не ожидается.

Комбинацию можно использовать без коррекции доз.

Боцепревир

Боцепревир 800 мг

3 р/день + этравирин

200 мг каждые 12 ч

боцепревир

AUC ↑ 1.10 (0.91-1.28)

Cmax ↑ 1.10 (0.91-1.29)

Cmin ↓ 0.88 (0.66-1.17)

этравирин

AUC ↓ 0.77 (0.66-0.91)

Cmax ↓ 0.76 (0.68-0.85)

Cmin ↓ 0.71 (0.54-0.95)

Прямой оценки клинической значимости снижения фармакокинетических параметров этравирина и Cmin боцепревира в условиях комбинированной терапии с антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции, которые тоже оказывают влияние на фармакокинетику этравирина и/или боцепревира не проводилось. Рекомендуется проводить более тщательный контроль клинических и лабораторных показателей на предмет подавления инфекции ВИЧ и гепатита С.

Телапревир

750 мг каждые 8 часов

телапревир

AUC ↓ 0.84 (0.71-0.98)

Cmax ↓ 0.90 (0.79-1.02)

Cmin ↓ 0.75 (0.61-0.92)

этравирин

AUC ↔ 0.94 (0.85-1.04)

Cmax ↔ 0.93 (0.84-1.03)

Cmin ↔ 0.97 (0.86-1.10)

Комбинацию можно использовать без коррекции доз.

Лекарственные средства растительного происхождения

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Не изучено. Зверобой продырявленный снижает концентрацию этравирина в плазме крови.

Комбинация не рекомендуется.

Ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы (статины)

Аторвастатин

400 мг 1р/сутки

аторвастатин

AUC ↓ 0.63 (0.58-0.68)

Cmin НИ

Cmax ↑ 1.04 (0.84-1.30)

2-OH-аторвастатин

AUC ↑ 1.НИ

Cmax ↑ 1.76 (1.60-1.94)

этравирин

AUC ↔ 1.02 (0.97-1.07)

Cmin ↔ 1.10 (1.02-1.19)

Cmax ↔ 0.97 (0.93-1.02)

Для достижения необходимого клинического эффекта при одновременном применении с препаратом Интеленс® дозу аторвастатина следует корректировать.

Флувастатин

Ловастатин

Правастатин

Розувастатин

Симвастатин

Не изучено. При комбинированном применении препарата Интеленс® и правастатина не ожидается возникновения неблагоприятного лекарственного взаимодействия.

Ловастатин, розувастатин и симвастатин являются субстратами цитохрома CYP3A, поэтому их одновременное применение с препаратом Интеленс® может сопровождаться снижением концентрации этих статинов в плазме крови. Флувастатин, розувастатин метаболизируются цитохромом CYP2C9, поэтому их одновременное применение с препаратом Интеленс® может сопровождаться повышением концентрации этих статинов в плазме крови.

При комбинированном применении препарата Интеленс® и этих статинов может потребоваться коррекция их дозы.

Блокаторы гистаминовых H2‑рецепторов

Ранитидин

150 мг 2 р/сутки

этравирин

AUC ↓ 0.86 (0.76-0.97)

Cmin НИ

Cmax ↓ 0.94 (0.75-1.17)

Препарат Интеленс® может применяться в комбинации с блокаторами гистаминовых H2‑рецепторов без коррекции доз.

Иммуносупрессоры

Циклоспорин

Сиролимус

Такролимус

Этравирин может снизить концентрации циклоспорина, сиролимуса и такролимуса в плазме крови.

Комбинированное применение препарата Интеленс® с системными иммуносупрессорами должно проводиться с осторожностью, так как на фоне применения препарата Интеленс® может изменяться концентрация циклоспорина, сиролимуса и такролимуса в плазме крови.

Наркотические анальгетики

Метадон

индивидуальные дозы от 60 до 130 мг/сутки

R(-) метадон

AUC ↔ 1.06 (0.99-1.13)

Cmin ↔ 1.10 (1.02-1.19)

Cmax ↔ 1.02 (0.96-1.09)

S(+) метадон

AUC ↔ 0.89 (0.82-0.96)

Cmin ↔ 0.89 (0.81-0.98)

Cmax ↔ 0.89 (0.83-0.97)

этравирин

AUC ↔a

Cmin ↔a

Cmax ↔a

Во время одновременного применения с Интеленс® и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5)

Силденафил 50 мг однократная доза

Тадалафил

Варденафил

силденафил

AUC ↓ 0.43 (0.36-0.51)

Cmin НИ

Cmax ↓ 0.55десметил-силденафил

AUC ↓ 0.59 (0.52-0.68)

CminНИ

Cmax ↓ 0.75 (0.59-0.96)

Для достижения необходимого клинического эффекта при комбинированном применении препарата Интеленс® и ингибиторов ФДЭ-5 может потребоваться коррекция дозы ингибиторов ФДЭ-5.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов

Клопидогрел

Исследование in vitro показало, что этравирин обладает ингибирующими свойствами CYP2C19.

Таким образом, возможно, что этравирин будет ингибировать метаболизм клопидогреля до его активного метаболита. Но клиническая значимость такого влияния не была продемонстрирована.

В качестве предосторожности не следует чрезмерно совмещать прием этравирина и клопидогреля.

Ингибиторы протонного насоса

Омепразол

40 мг 1 р/сутки

этравирин

AUC ↑ 1.41 (1.22-1.62)

Cmin НИ

Cmax ↑ 1.17 (0.96-1.43)

Препарат Интеленс® может применяться в комбинации с ингибиторами протонного насоса без коррекции доз.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Пароксетин

20 мг 1 р/сутки

пароксетин

AUC ↔ 1.03 (0.90-1.18)

Cmin ↓ 0.87 (0.75-1.02)

Cmax ↔ 1.06 (0.95-1.20)

этравирин

AUC ↔ 1.01 (0.93-1.10)

Cmin ↔ 1.07 (0.98-1.17)

Cmax ↔ 1.05 (0.96-1.15)

Препарат Интеленс® может применяться в комбинации с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина без коррекции доз.

aСравнение проводено с данными, полученными из предыдущих исследований (группа "исторического контроля")

Примечание: При проведении исследований лекарственного взаимодействия препарата Интеленс®разные формы выпуска и/или дозы использовались таким образом, чтобы экспозиция препарата была сопоставимой. Соответственно, результаты оценки лекарственного взаимодействия препарата Интеленс® одной формы выпуска релевантны по отношению к другой форме выпуска.

Особые указания

Каждый флакон содержит мешочки с осушителем (силикагелем). Не выбрасывать пакетики с осушителем! Хранить флакон хорошо укупоренным для защиты от влаги.

Пациентов нужно поставить в известность о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения препаратом Интеленс® пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.

Препарат Интеленс® следует применять в сочетании с другими антиретровирусными препаратами, обладающими активностью в отношении вируса пациента.

У больных со штаммами вируса, содержащими 3 и более из следующих мутаций: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V и G190A/S было отмечено снижение вирусологического ответа на этравирин. Выводы относительно значимости определенных мутаций или их комбинаций могут меняться в соответствии с получеными дополнительными сведениями, таким образом, при оценке результатов анализа резистентности всегда необходимо использовать актуальные системы интерпретации.

При комбинировании этравирина с ралтегравиром или маравироком сведения, кроме имеющихся по лекарственному взаимодействию, отсутствуют.

Кожные реакции и реакции гиперчувствительности тяжелой степени

При применении препарата Интеленс® были отмечены кожные реакции тяжелой степени; в редких случаях (у <0,1% больных) отмечались синдром Стивенса-Джонсона и многоформная эритема. В случае развития кожной реакции тяжелой степени препарат Интеленс® необходимо отменить.

Объем имеющихся клинических данных ограничен, поэтому невозможно исключить риск кожных реакций у больных, в анамнезе которых имеются кожные реакции на ННИОТ. Следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов, в особенности при наличии в анамнезе тяжелых кожных лекарственных реакций.

При применении препарата Интеленс® отмечались случаи проявления тяжелого синдрома гиперчувствительности, включая DRESS (лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой) и ТЭН (токсический эпидермальный некролиз), иногда с летальным исходом. DRESS-синдром характеризуется развитием сыпи, лихорадки, эозинофилии и системных проявлений (включая тяжелую сыпь или сопровождающуюся лихорадкой сыпь, общее недомогание, усталость, боли в мышцах или суставах, волдыри, очаги в полости рта, конъюнктивит, гепатит и эозинофилию). Время до развития обычно составляет 3-6 недель; после отмены данного препарата и назначении терапии кортикостероидами исход в большинстве случаев благоприятен.

Пациентам необходимо рекомендовать обратиться за медицинской помощью в случае развития тяжелой сыпи или реакции гиперчувствительности. В случае появления реакции гиперчувствительности во время терапии необходимо немедленно отменить препарат Интеленс®. Несвоевременная отмена терапии препаратом Интеленс® после развития тяжелой сыпи может привести к угрожающей жизни реакции.

Возобновление терапии препаратом Интеленс® после его отмены вследствие реакции гиперчувствительности не допускается.

Сыпь

Сыпь в большинстве случаев бывает легкой или умеренно выраженной, возникает чаще всего на второй неделе терапии и редко наблюдается после 4-й недели, в случае появления тяжелой сыпи лечение необходимо прекратить. В большинстве случаев такая сыпь не требует специального лечения и обычно исчезает через 1-2 недели. При назначении препарата Интеленс® пациентам женского пола, необходимо учитывать, что сыпь чаще наблюдалась у женщин. (см. раздел «Побочные действия).

Пожилые пациенты

Опыт применения препарата Интеленс® у пожилых пациентов ограничен: в исследованиях III фазы, 6 пациентов в возрасте 65 лет или старше и 53 пациента в возрасте 56-64 лет получали препарат Интеленс®. Тип и частота побочных реакций, наблюдавшихся у пациентов >55 лет были сравнимы с теми, которые отмечались у более молодых пациентов.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Заболевания печени

У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (категории А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (категория С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика этравирина не изучена, в связи с этим, не рекомендуется его применение в данной группе пациентов.

Пациенты, коинфицированные вирусами гепатита В и/или С

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Интеленс® у пациентов, коинфицированных вирусами гепатита В или С, в связи с имеющимися ограниченными данными по применению у данной категории пациентов. Не следует исключать потенциальный риск повышения уровня ферментов печени.

Перераспределение жировой ткани

У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается перераспределением жировой ткани организма (липодистрофией). Долгосрочные последствия этого феномена в настоящее время не известны, а его механизмы недостаточно изучены. Существует гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск связан с такими индивидуальными особенностями пациента, как пожилой возраст, а также с длительной антиретровирусной терапией и сопутствующими метаболическими нарушениями. Клиническое обследования ВИЧ-инфицированных пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом к началу комбинированной антиретровирусной терапии, может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Описаны также случаи развития аутоиммунных заболеваний на фоне синдрома восстановления иммунитета, таких, как тиреотоксикоз. Следует отметить большую вариабельность периода времени возникновения аутоиммунных заболеваний; признаки этих заболеваний могут появиться через много месяцев после начала антиретровирусной терапии

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза, в частности, отмечались у пациентов с распространенной ВИЧ-инфекцией и/или длительно применявших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует рекомендовать обращаться к врачу при развитии боли в суставах, тугоподвижности в суставах или затруднениях при движении.

Взаимодействие с лекарственными препаратами

Совместное применение этравирина с комбинацией типранавир/ритонавир не рекомендуется по причине значительного фармакокинетического взаимодействия (снижение AUC этравирина на 76%), что может значительно нарушить вирусологический ответ на этравирин. Дополнительную информацию о лекарственных взаимодействиях можно получить в разделе «Лекарственные взаимодействия».

Беременность и период лактации

Учитывая повышенную экспозицию этравирина во время беременности, необходимо предпринимать меры предостородности у беременных, которым требуется терапия сопутствующими препаратами или имеются сопутствующие заболевания, которые могут дополнительно увеличить экспозицию этравирина.

Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин, и, соответственно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорожденному и оценки безопасности для плода, необходимо учитывать данные, полученные у животных и клинический опыт применения у беременных женщин.

Плацентарная передача наблюдалась у крыс, передается ли препарат Интеленс® через плаценту беременных женщин неизвестно. Исследования на животных не указывают на прямые или косвенные вредоносные последствия на течение беременности, эмбриональное/фетальное развитие, роды или послеродовое развитие.

Основываясь на данных, полученных у животных, риск врожденных нарушений у людей маловероятен. Клинические данные не вызывают опасений в отношении безопасности, но являются очень ограниченными. В связи с ограниченностью данных по применению препарата во время беременности, применение препарата во время беременности не рекомендовано.

Выделяется ли этравирин с грудным молоком неизвестно. ВИЧ-инфицированные женщины ни при каких обстоятельствах не должны осуществлять грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ-инфекции грудному ребенку.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат Интеленс® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. При терапии препаратом Интеленс® отмечались побочные реакции, такие как сонливость и головокружение, с частотой сравнимой с плацебо (см. раздел «Побочные действия»). Хотя Интеленс® не влияет на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами, следует принимать во внимание профиль побочных реакций на препарат.

Передозировка

Симптомы: данных о передозировке недостаточно. Могут наблюдаться симптомы, отмеченные как наиболее часто встречающиеся побочные реакции препарата Интеленс®, например, сыпь, диарея, тошнота и головная боль.

Лечение: при наличии показаний, выведение неабсорбировавшейся активной субстанции достигается путем индуцированной рвоты. Также, для выведения неабсорбировавшейся активной субстанции допустимо применение активированного угля. Проводят симптоматическую терапию, включая мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Специфического антидота этравирина не существует. Диализ малоэффективен.

Формы выпуска и упаковка

По 60 таблеток и 3 мешочка с силикагелевым осушителем помещают в белые полиэтиленовые флаконы высокой плотности с полипропиленовыми крышками с защитой от открывания детьми.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

При температуре не выше 30С. Хранить в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не применять после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Янссен-Силаг С.п.А., Италия

Владелец регистрационного удостоверения

ООО «Джонсон & Джонсон», Россия.

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции:

Филиал ООО «Джонсон & Джонсон» в Республике Казахстан

050040, г. Алматы, ул. Тимирязева, 42, павильон № 23 «А»

Тел.: +7 (727) 356 88 11

е-mail: DrugSafetyKZ@its.jnj.com

Прикрепленные файлы

960098721477976548_ru.doc 357 кб
569295601477977713_kz.doc 393 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники