Иммутин® 100 Иматиниб

Инструкция

Торговое название

ИММУТИН®100

ИММУТИН®400

Международное непатентованное название

Иматиниб

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг

Состав

Одна таблетка 100мг содержит:

активное вещество – иматиниба мезилат 119.47 мг, эквивалентно иматинибу 100 мг

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая РН 101, гидроксипропилцеллюлоза низкой плотности (L-HPC LH 11), поливинилпироллидон К 30 (ПВП К 30), целлюлоза микрокристаллическая РН 102, кросповидон (Коллидон CL-F), кремния диоксид коллоидный (Аэросил 200), магния стеарат

состав пленочной оболочки Opadry Brown 20A36650: HPMC 2910–Гипромеллоза 3 cP (E464), гидроксипропилцеллюлоза (E463), тальк (E553b), титана диоксид (Е 171), железа (III) оксид желтый (E172), железа (III) оксид красный (E172), железа (III) оксид черный (E 172).

Одна таблетка 400мг содержит:

активное вещество – иматиниба мезилат 477.88 мг, эквивалентно иманитибу 400 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая РН 101, гидроксипропилцеллюлоза низкой плотности (L-HPC LH 11), поливинилпролидон K 30 (ПВП K 30), кросповидон (Коллидон CL), Кросповидон CL-F (Коллидон CL-F), кремния диоксид коллоидный (Аэросил 200), магния стеарат,

состав пленочной оболочки Opadry Brown 20A36650: НРМС 2910 - Гипромеллоза 3 cP (E464), гидроксипропилцеллюлоза (E463), тальк (E553b), титана диоксид (Е 171), железа (III) оксид желтый (E172), железа (III) оксид красный (E172), железа (III) оксид черный (E 172).

Описание

Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой от коричневого до темно-коричневого цвета, с риской на одной стороне (для дозировки 100 мг). Продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от коричневого до темно-коричневого цвета, с риской на одной стороне (для дозировки 400 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб.

Код АТX L01XE01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Действие иматиниба при однократном применении изучено в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили были изучены в 1-й день применения, а также на 7-й и 28-й день, т.е. в то время, когда была достигнута равновесная концентрация в плазме крови.

Всасывание

Биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площади под кривой "концентрация-время" (AUC) составляет 40 – 60 %. При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).

Выведение

В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - с калом и 5% - с мочой). Остальное количество препарата выводится в виде метаболитов.

Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

Фармакодинамика

Иммутин®100 и Иммутин® 400 эффективно ингибируют фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне, селективно подавляют пролиферацию и вызывают апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также незрелых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) и при остром лимфобластном лейкозе. Иммутин®100 и Иммутин®400 селективно ингибируют Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.

Иматиниб является сильнодействующим ингибитором рецепторов тирозинкиназы для фактора роста тромбоцитов (ТФР), и фактора стволовых клеток (ФЕК), трансмембранной тирозинкиназы (с-Kit), а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами. Иммутин®100 и Иммутин®400 ингибируют пролиферацию и индуцируют апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих kit-мутации.

Значительная активация ТФР или Bcr-Abl-тирозинкиназы является следствием интеграции с различными белками, или стимуляции синтеза ТФР, которые задействованы в патогенезе MДС/MПЗ (миелодиспластических/ миелопрофелиративных) заболеваний, ГЭС/ХЭЛ (гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) и неоперабельных рекуррентных и/или метастазирующих бугорковых дерматофибросарком (ДФСБ).|конструктивна,установча| | Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, который сопровождает дезактивированный ТФР и деятельность Bcr-Abl- тирозинкиназы.

Эффективность препарата обусловлена общей скоростью гематологического и цитогенетического ответа у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ), острым лимфобластным лейкозом (Ph+-ОЛЛ), MДС/MПЗ, ДФСБ и объективной скоростью ответа у пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта.

Показания к применению

- впервые диагностированный хронический миелолейкоз у детей и взрослых;

- хронический миелолейкоз у детей и взрослых в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном-альфа;

- впервые диагностированный позитивный (с присутствием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (Ph+)) острый лимфобластный лейкоз (Ph+-ОЛЛ) у взрослых пациентов (в составе химиотерапии);

- острый лимфобластный лейкоз (Ph+-ОЛЛ) у взрослых пациентов в стадии рецидива или при стойкой толерантности к химиотерапии, в качестве монотерапии;

- миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания у взрослых пациентов, связанные с активацией рецептора тромбоцитарного фактора роста

- системный мастоцитоз с отсутствием c-Kit мутаций, D816V или при отсутствии данных о мутационном статусе с-Kit у взрослых пациентов;

- гиперэозинофильный синдром и/или хроничeская эозинофильная лейкемия у взрослых;

- неоперабельные и/или метастатические злокачественные стромальные опухоли органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у взрослых пациентов;

- неоперабельные и/или метастатические бугорковые дерматофибросаркомы у взрослых.

Способ применения и дозы

Иммутин®100 и Иммутин®400 назначается один раз в сутки в дозе 400 мг или 600 мг, тогда как суточная доза 800 мг должна осуществляться по 400 мг дважды в день, утром и вечером. Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды.

Для пациентов (в том числе и детей старше 2-х лет), которые не могут проглотить таблетку, её можно растворить в стакане воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток помещают в соответствующий объем жидкости (около 50 мл для одной таблетки 100 мг и 200 мл для 4-х таблеток по 100 мг или одной таблетки по 400 мг) и размешивают, в результате образуется суспензия. Суспензия должна быть принята сразу после приготовления.

При хроническом миелолейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза ИММУТИН®100 или ИММУТИН®400 зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать один раз в сутки во время еды, запивая полным стаканом воды. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется эффект.

Вопрос повышения дозы с 400 мг до 600мг или до 800мг для пациентов с хронической фазой заболевания и с 600 мг до максимальной 800 мг в сутки для пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе, может рассматриваться при условии отсутствия тяжелых побочных эффектов и при отсутствии нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием.

Такое повышение дозы может быть необходимо в следующих случаях: прогрессирование заболевания (на любой стадии); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после 3-х месяцев лечения; недостаточный цитогенетический ответ после 12 месяцев терапии; утрата достигнутого ранее гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчет режима дозирования у детей старше 2 лет базируются на площади поверхности тела (мг/м²). Рекомендуются дозы 260 мг/м² в сутки при хронической фазе ХМЛ и 340 мг/м² в сутки при ХМЛ в фазе акселерации соответственно. Общая суточная доза у детей не должна превышать эквивалентные дозы для взрослых 400 мг и 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на два равных приема - утром и вечером.

При остром лимфобластном лейкозе с позитивной филадельфийской хромосомой (Ph+-ОЛЛ).

Рекомендуемая доза препарата Иммутин®100 или Иммутин®400 составляет 600 мг/день для пациентов с острым лимфобластным лейкозом (Ph+-ОЛЛ).

При остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) в стадии рецидива или при стойкой толерантности к химиотерапии как монотерапии

Рекомендованная доза ИММУТИН®100 или ИММУТИН®400 составляет 600 мг/день.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (MДС/МПЗ).

Рекомендуемая доза препарата Иммутин®100 или Иммутин®400 составляет 400 мг/день для пациентов с миелодиспласти-ческими/миелопролиферативными заболеваниями (МДС/МПЗ).

При бугорковых дерматофибросаркомах (ДФСБ).

Рекомендуемая доза препарата Иммутин®100 и Иммутин®400 составляет 800 мг/день для пациентов с неоперабельными и/или метастатическими дерматофибросаркомами (ДФСБ).

При неоперабельных и/или метастатических стромальных опухолях ЖКТ (ГИСО) рекомендуемая доза препарата Иммутин®100 и Иммутин®400 составляет 400 мг в сутки. Возможно увеличение дозы с 400 до 600 мг или до 800 мг при отсутствии побочных реакций и в случае недостаточного ответа на терапию.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока наблюдаются признаки прогрессирования заболевания.

Дозы при гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС и/или ХЭЛ)  составляют 400 мг/день.

Для пациентов, у которых увеличен уровень активности  FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназы, рекомендована начальная доза -100 мг в сутки. Увеличение дозы до 400 мг в сутки может быть рассмотрено при отсутствии побочных действий и в случае недостаточного ответа на терапию.

При системном мастоцитозе (СМ).

Рекомендуемая доза препарата Иммутин®100 или Иммутин®400 составляет 400 мг/день для пациентов с СМ с отсутствием с-Kit мутаций Д816В. Для пациентов с СМ, ассоциированным с эозинофилией, когда клональная гематологическая патология связана с синтезом  FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназы, рекомендуемая доза составляет 100 мг/день. Увеличение дозы со 100 мг до 400 мг может быть рассмотрено в отсутствии побочных действий и в случае недостаточного ответа на терапию.

Индивидуальный подбор дозы при побочных реакциях у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) и пациентов с опухолью стромы желудочно-кишечного тракта.

Негематологические побочные действия

В случае появления тяжелых негематологических побочных явлений лечение нужно приостановить до урегулирования нежелательного состояния больного. Кроме того, нужно оценить риск побочного явления и принять решение относительно продолжения лечения.

При повышении уровня билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы или повышения уровня печеночных трансаминаз, более чем в 5 раз, Иммутин® или Иммутин 400 нужно отменить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5 и до снижения концентрации печеночных трансаминаз до значения менее 2,5. Лечение Иммутином может быть продолжено в уменьшенных суточных дозах. Для взрослых доза уменьшается с 400 до 300 мг в сутки, или с 600 до 400 мг в сутки, или с 800 до 600 мг в сутки. Для детей - с 260 до 200 мг/м2 в сутки или с 340 до 260 мг/м2 в сутки.

Гематологические побочные действия

Рекомендуемое уменьшение дозирования в зависимости от степени развития нейтропении или тромбоцитопении представлено в таблице.

СМ, асоциирован-ный с эозинофилией

(начальная доза 100 мг)

Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) < 1,0 x109/л

и/или тромбоцитов <50 x109/л

  • Приостановить лечение препаратом Иммутин®100 или Иммутин® 400 до достижения AКН 1,5x109/л и тромбоцитов 75x109/л.

  • Возобновить лечение препаратом Иммутин®100 или Имму-тин®400 в предыдущей дозе.

ГЭС и ХЭЛ с синтезом α-киназ FIP1L1-PDGFR

(начальная доза 100 мг)

Абсолютное количество нейтрофилов (AКН)

< 1,0 x109/л и/или

тромбоцитов

<50 х109/л

  • Приостановить лечение препара-том Иммутин®100 или Имму-тин® 400 до достижения AКН 1,5x109/л и тромбоцитов 75x109/л.

  • Возобновить лечение препаратом Иммутин®100 или Имму-тин® 400 в предыдущей дозе.

Хроническая фаза ХМЛ, MДС/МПЗ

и ГИСО (начальная доза для взрослых – 400мг)

Абсолютное количество нейтрофилов (АКН)

< 1,0 x109/л

и/или тромбоцитов < 50 x109/л

  • Приостановить лечение препа-ратом Иммутин®100 или Иммутин®400 до достижения AКН 1,5x109/л и тромбоцитов 75x109/л.

  • Возобновить лечение препаратом Иммутин®100 или Имму-тин® 400 в предыдущей дозе.

  • В случае повторного снижения AКН <1,0x109/л и/или тромбоци-тов <50x109/л, повторить шаг 1 и возобновить лечение в дозе 300 мг.

Хроническая фаза ХМЛ (начальная доза для детей в возрасте старше 2 лет - 340 мг/м2)

Абсолютное количество нейтрофилов (АКН)

< 1,0×109/л

и/или тромбоцитов < 50×109/л

  • Приостановить лечение препара-том Иммутин®100 или Иммутин®400 до достижения AКН 1,5x109/л и тромбоцитов 75x109/л.

  • Возобновить лечение препаратом Иммутин®100 или Иммутин® 400 в предыдущей дозе (то есть в дозе, которая применялась до развития тяжелой побочной реакции).

  • В случае повторного снижения АКН <1,0×109/л и/или тромбоцитов <50×109/л повторить шаг 1 и возобновить лечение препаратом в дозе 260мг/м2.

ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза, Ph+- ОЛЛ

(начальная доза для взрослых - 600 мг

Абсолютное количество нейтрофилов

(AКН) <0,5x109/л и/или тромбоцитов

<10х109/л после одного и более месяцев лечения

  • Проверить связь цитопении с лейкемией (биопсия).

  • В случае связи цитопении с лейкемией уменьшить дозу до 400 мг (у детей - 260 мг/м2).

  • В случае, когда цитопения сохраняется на протяжении 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг.

  • В случае, когда цитопения сохраняется на протяжении 4 недель и не связана с лейкемией, приостановить лечение Иммути-нОМ®100 или ИММУТИ-НОМ®400 до достижения AКН  1 x109/л и тромбоцитов  20 x109/л, потом уменьшить дозу до 300 мг.

ДФСБ -

Начальная доза 800 мг

Абсолютное количество нейтрофилов (AКН)

< 1,0 x109/л и/или

тромбоцитов

<50 x109/л

  • Приостановить лечение препаратом Иммутин®100 или Иммутин®400 до достижения AКН 1,5x109/л и тромбоцитов 75x109/л.

  • Возобновить лечение препаратом Иммутин®100 или Иммутин®400 в предыдущей дозе.

  • В случае повторного снижения AКН <1,0x109/л и/или тромбоцитов <50x109/л, повторить шаг 1 и возобновить лечение в дозе 400 мг.

Печеночная недостаточность

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с незначительными, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать минимально рекомендованную дозу 400 мг в сутки. Дозу можно уменьшить, если у пациента развивается недопустимый токсический эффект.

Почечная недостаточность

Поскольку почечный клиренс препаратов Иммутин®100 и Иммутин®400 незначительный, у пациентов с почечной недостаточно-стью снижение общего клиренса организма не ожидается. Однако при тяжелой почечной недостаточности рекомендуется соблюдать осторожность. Дозу можно уменьшить, если у пациента развивается недопустимый токсический эффект.

Пожилые пациенты

У пациентов преклонного возраста фармакокинетика в полной мере не исследовалась.

Специальных рекомендаций по дозированию для пациентов старше 65 лет не требуется.

Побочные действия

На развернутой стадии хронического миелолейкоза или стромальных опухолей ЖКТ больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку побочных действий из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.

У большинства пациентов на определенном этапе лечения возникали побочные действия легкой или умеренной степени; отмена препарата в связи с побочными действиями отмечалась лишь у 2% недавно диагностированных больных, 4% пациентов в поздней хронической фазе после неудачного лечения интерфероном, 4% пациентов в ускоренной фазе после неудачной терапии интерфероном и у 5% больных с бластным кризом после неудачной терапии интерфероном. В клинических исследованиях на пациентах со стромальными опухолями ЖКТ отмена назначения из-за побочных эффектов препарата потребовалась в 4% случаев.

Побочные эффекты сходны по обеим нозологиям за двумя исключениями. У пациентов со стромальными опухолями ЖКТ не отмечалась миелосупрессия, а внутриопухолевые кровотечения отмечались только у данной группы.

Наиболее частыми побочными действиями, связанными с приемом препарата, были легкая тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли, усталость, миалгия и судороги мышц, сыпь, которые легко купировались. Часто отмечались периферические отеки, преимущественно в периорбитальной области или отеки нижних конечностей. Однако они редко имели выраженный характер и хорошо поддавались терапии диуретиками, а у некоторых больных проходили после снижения дозы иматиниба.

При комбинированном лечении препаратом Иммутин®100 или Иммутин®400 с высокими дозами химиотерапевтических препаратов у пациентов с Ph+-ОЛЛ встречались проявления транзиторного нарушения функции печени в виде повышенного уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.

Сочетанные побочные действия, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрая прибавка массы тела с периферическими отеками или без них, могут быть в целом квалифицированы как «задержка жидкости». Для устранения вышеуказанных побочных эффектов обычно на время прекращают терапию препаратом Иммутин®100 или Иммутин®400, применяют диуретики. Тем не менее, в некоторых случаях эти явления достигали степени серьезных и даже угрожающих жизни. Например, зафиксирован один смертельный случай у пациента с бластным кризом и комплексом таких клинических нарушений, как плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность.

Побочные действия, зарегистрированные чаще, чем единичные наблюдения, перечислены ниже с указанием частоты их возникновения.

Определение частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 ≤ 1/10), иногда (≥ 1/1000 < 1/100), редко (≥1/10000 <1/1000), очень редко (≤1/10000), включая отдельные случаи.

Очень часто

- увеличение массы

- нейтропения, тромбоцитопения, анемия

- головная боль

- диспепсия, боль в животе, тошнота, рвота, диарея

- периорбитальный отек, дерматит, экзема, кожная сыпь

- мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли (миалгия,

артралгия, костные боли)

- задержка жидкости, отеки

- утомляемость

Часто

- фебрильная нейтропения, панцитопения

- анорексия, нарушение вкуса, изъязвления в ротовой полости

- головокружение, нарушения сна

- парестезия, гипестезия

- конъюнктивит, повышение слезоотделения, «затуманивание зрения», синдром «сухого» глаза

- эпистаксия, диспноэ, носовое кровотечение, кашель

- гастро-эзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит, метеоризм, запор

- повышение активности печеночных ферментов

- отечность лица, век

- зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, реакции фотосенсибилизации

- припухание суставов

- лихорадка, слабость, озноб, дрожь, ночная потливость, одышка

- носовое кровотечение

- выпадение волос, облысение

- снижение массы тела

Иногда

- сепсис, пневмония

- герпес простой, герпес опоясывающий, инфекции верхних дыхательных

путей, инфекции мочевыводящих путей, целлюлит, синусит

- дегидратация, повышенное потоотделение

- гиперурикемия, подагра

- гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипофосфатемия

- нарушения аппетита: повышение или понижение

- мигрень, сонливость, обморок, нарушение памяти

- депрессия, тревожность, снижение либидо

- раздражение глаз, кровоизлияния в конъюнктиву глаза, блефарит, макулярный отек, реакции фотосенсибилизации,

- вертиго, шум в ушах, снижение слуха

- сердечная недостаточность, тахикардия; артериальная, гипертензия,

гипотензия, гиперемия лица

- отек легких

- похолодание конечностей, синдром Рейно

- кашель, плевральный выпот, фаринго-ларингеальная боль

-стоматит, дисфагия, эзофагит, отрыжка, язва желудка, панкреатит, желудочно-кишечные кровоизлияния, рвота кровью, непроходимость кишечника, перфорация кишечника, асцит, мелена

- геморрагический инсульт

- желтуха, гепатит, гипербилирубинемия

- петехии, кровоподтеки, гематомы, геморрагии

- повреждение ногтей, пурпура, гипотрихоз, хейлит, гиперпигментация, псориаз, эксфолиативный дерматит и буллезная сыпь, крапивница

- ишиас, суставная и мышечная скованность, радикулит, периферическая нейропатия, синдром «усталых» ног, тремор, отечность суставов

- почечная недостаточность, боль в области почек, усиление мочевыделения, гематурия

- гинекомастия, увеличение молочных желез, боль в сосках, меноррагия,

отек мошонки, нарушение менструального цикла, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция

- сильное недомогание

- повышение температуры тела (гипертермия)

Редко

- спутанность сознания, нарушения памяти, обморок

- геморрагический инсульт

- периферическая нейропатия, гипостезия, сонливость, судороги, повышение внутричерепного давления, мигрень

- папилоэдема, ретинальная геморрагия, геморрагии в стекловидном теле, отек диска, отек зрительного нерва, глаукома, катаракта

- слуховые и вестибулярные нарушения

- мерцательная аритмия, фибрилляция предсердий, перикардиальный выпот, перикардит, тампонада сердца, тромбоз/эмболия, стенокардия, инфаркт миокарда, остановка сердца

- пневмофиброз, интерстициальная пневмония, легочная гипертензия,

легочное кровотечение

- колит, дивертикулит, илеус, воспаление кишечника, кишечная непроходимость, опухолевые кровотечения/опухолевый некроз, перфорация кишечника

- панкреатит

- печеночная недостаточность, некротический гепатит

- ангиневротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей

- асептический некроз/остеонекроз бедра

- анасарка

Очень редко

- отек мозга, повышение внутричерепного давления, конвульсии

Противопоказания

- повышенная чувствительность к иматинибу и другим компонентам препарата

- беременность и период лактации - детский возраст до 2 лет

Лекарственные взаимодействия

При совместном применении ИММУТИНа®100 или ИММУТИНа®400 с:

- препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450 (например кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), возможно увеличение концентрации иматиниба в плазме крови. Имеются сведения об увеличении Cmax на 26% и AUC на 40% при разовом одновременном применении иматиниба и кетоконазола;

- препаратами, являющимися индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, или препаратов зверобоя (hypericum perforatum), действие иматиниба может быть ослаблено. Для пациентов, которым показан рифампицин или другие индукторы СYР 3А4, должны рассматриваться альтернативные терапевтические средства с меньшей способностью индуцировать ферменты;

- с симвастатином - иматиниб увеличивает Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно;

- с варфарином - наблюдалось удлинение протромбинового времени.

В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.

- кумариновыми производными - необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования ИММУТИНа®100 или ИММУТИНа® 400.

ИММУТИН®100 или ИММУТИН®400 может повышать концентрацию в плазме крови других лекарственных средств, метаболизированных СYP3A4 (например, триазоло-бензодиазепинов, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, ингибиторов ГМГ-КоА – редуктазы).

ИММУТИН®100 или ИММУТИН®400 ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4. В связи с этим, надо учитывать возможность усиления эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, при их совместном применении с ИММУТИНом. Препарат ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола/ ацетаминофена.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорином или пимозидом), после тиреоидэктомии с α-тироксином, в составе комбинированной химиотерапии с α-аспарагиназой.

Особые указания

С целью уменьшения риска возникновения нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует принимать препарат во время еды, запивая значительным количеством воды.

В связи с тем, что при применении иматиниба в 1-2% случаев отмечалась выраженная задержка жидкости (плевральный выпот, периферические отеки, отек легких, асцит), поэтому пациентов рекомендуется регулярно взвешивать. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости назначить соответствующую поддерживающую терапию и уход.

Следует с осторожностью назначать Иммутин®100 или ИММУТИН®400 пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

Пациенты с нарушением функции печени. Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функций печени Иммутин®100 или ИММУТИН®400 следует назначать в минимальной суточной дозе - 400мг. Следует соблюдать осторожность при назначении иматиниба пациентам при комбинированной терапии с высокими дозами химиопрепаратов у пациентов с Ph+-ОЛЛ, так как наблюдаются проявления гепатотоксического действия, транзиторного нарушения функции печени в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии, а также возможно развитие некроза гепатоцитов и острой печеночной недостаточности, поэтому рекомендуется регулярный контроль биохимических анализов крови для определения показателей функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза). В случае возникновения нежелательных токсических эффектов рекомендуется уменьшить дозу Иммутин®а100 или ИММУТИНа®400 или временно отменить препарат.

Пациенты с нарушением функции почек. Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек лечение ИММУТИН®ом100 или ИММУТИНом®400 следует начинать с минимальной эффективной дозы – 400мг 1 раз в сутки. Хотя опыт применения иматиниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при регулярном проведении процедуры гемодиализ ограничен, все же у данной категории больных лечение ИММУТИН®ом100 или ИММУТИНом® 400 также можно начинать с 400мг 1 раз в сутки. При непереносимости препарата начальная доза может быть снижена, а при недостаточной эффективности – увеличена.

Во время терапии Иммутин®ом100 или ИММУТИНом®400 следует систематически проводить полный клинический анализ периферической крови. При применении препарата у больных хроническим миелолейкозом отмечены нейтропения, гиперэозинофилия и тромбоцитопения, однако их возникновение зависит от фазы заболевания. При бластном кризе и в фазе акселерации эти нежелательные явления встречаются чаще, чем в хронической фазе заболевания.

Миелодиспластические/миелопрофилеративные заболевания, могут быть ассоциированы с высоким уровнем эозинофилов. При возникновении этих нежелательных явлений рекомендуется временно отменить препарат или уменьшить дозу.

Пациенты с нарушением функции сердца. У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока, левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются после введения системных глюкокортикостероидов, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения и временной отмены ИММУТИН®а100 или ИММУТИНа® 400.

У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять сывороточный уровень тропонина. При выявлении отклонений от нормы, в начале терапии следует рассмотреть возможность применения системных глюкокортикостероидов (1-2мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с ИММУТИН®ом100 или ИММУТИНом® 400.

У (5,4%) пациентов с ГИСО были отмечены кровотечения ЖКТ и у 2,7% пациентов кровоточивость в месте опухолевых метастазов. Отмечались как внутрибрюшные, так и внутрипеченочные опухолевые геморрагии, в зависимости от локализации опухолевых очагов.

Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения Иматиниба у пациентов перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином, необходимо регулярно проводить определение уровня тиреотропного гормона у данной категории больных.

Применение в педиатрии

Клинический опыт лечения детей в возрасте до 2-х лет ограничен.

Беременность и период лактации

В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет. Выявлено токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен. Иммутин®100 или ИММУТИН®400 не следует назначать в период беременности, за исключением тех случаев, когда это жизненно необходимо, однако в этих случаях следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии препаратом Иммутин®100 или ИММУТИН®400 следует применять эффективные методы контрацепции.

Женщинам, принимающим Иммутин®100 или ИММУТИН®400, следует отказаться от кормления грудью.

Особенности влияния на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами

Пациенты должны быть проинформированы, что у них могут появиться нежелательные реакции типа обморока или нечеткости зрения во время лечения препаратом Иммутин®100 или ИММУТИН®400, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, головная боль, сниженный аппетит, слабость, гипертермия, высыпания, эритема, эдема, отек, утомляемость, тромбоцитопения, панцитопения, повышение уровня креатинина в сыворотке, асцит, повышение активности печеночных трансаминаз, увеличение уровня билирубина, мышечные судороги.

Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки препарата. В одном случае при приеме иматиниба в дозе 1200 мг в течение 6 дней у пациента с ХМЛ в фазе бластного криза из побочных явлений отмечены: повышение уровня креатинина в сыворотке крови 1 степени, асцит 2 степени, повышение активности печеночных трансаминаз, увеличение уровня билирубина 3 степени. Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема иматиниба в дозе 1600 мг в сутки в течение 6 дней.

Лечение: рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Антидот к препарату Иммутин®100 или ИММУТИН®400 неизвестен.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток (для дозировки 100 мг) или по 5 таблеток (для дозировки 400 мг) помещают в контурную ячейковую упаковку из прозрачной пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной.

По 1, 6 или 12 контурных ячейковых упаковок (для дозировки 100 мг) или по 6 контурных ячейковых упаковок (для дозировки 400 мг) вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную с голограммой фирмы – производителя.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 0С, в сухом, защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять после истечения срока хранения

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

АО «Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика»

Республика Казахстан, г. Алматы, ул. Шевченко, 162 Е

Владелец регистрационного удостоверения

АО «Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика»

Республика Казахстан, г. Алматы, ул. Шевченко, 162 Е

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

АО «Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика»

Республика Казахстан, г. Алматы, ул. Шевченко, 162 Е.

Номер телефона: (+7 727) 399-50-50

Номер факса: (+7 727) 399-60-60

Адрес электронной почты: nobel@nobel.kz

 

Прикрепленные файлы

879102901477976166_ru.doc 137 кб
002779391477977461_kz.doc 185 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники