Войти

Зикадия™ Церитиниб

Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Производитель: Новартис Фарма Штейн АГ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Ингибиторы протеинкиназы
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№022282
Дата регистрации: 15.07.2016 - 15.07.2021
Предельная цена: 14 695.52 KZT

Инструкция

Торговое название

Зикадиятм

Международное непатентованное название

Церитиниб

Лекарственная форма

Капсулы 150 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество – церитиниб 150 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, натрия крахмала гликолят (тип А), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный,

корпус капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), черные чернила,

крышечка капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), индиготин синий 2 (Е 132), черные чернила,

состав чернил черных: шеллак сироп 45 %, железа оксид черный (Е 172), пропиленгликоль, раствор аммиака 28 %.

Описание

Твердые желатиновые капсулы размером 00 с непрозрачным белым корпусом с радиальной черной надписью «NVR» и непрозрачной синей крышечкой с радиальной черной надписью «LDK 150MG».

Содержимое капсул - порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое и иммуномодулирующее средство. Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы. Церитиниб

Код АТХ L01XE28

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) церитиниба достигалась приблизительно через 4-6 часов после применения внутрь. Абсорбция после применения внутрь оценивалась, как ≥25% на основании процентного содержания метаболита в фекалиях. Абсолютная биодоступность церитиниба не установлена.

Системная экспозиция церитиниба повышается при приеме с пищей. Значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) AUCinf церитиниба было на 58% и 73% выше (Cmax приблизительно на 43% и 41% выше) при одновременном применении с пищей с низким и высоким содержанием жира соответственно.

После применения внутрь однократной дозы церитиниба, его плазменная экспозиция, представленная Cmax и AUClast, повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 750 мг. Напротив, после ежедневного повторного приема концентрация перед приемом очередной дозы (Cmin) повышалась в большей степени, чем пропорционально дозе.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови человека in vitro составляет около 97% вне зависимости от концентрации в диапазоне от 50 нг/мл до 10000 нг/мл. Кроме того, церитиниб более предпочтительно распределяется в эритроцитах, по сравнению с плазмой крови, со средним соотношением in vitro кровь/плазма 1,35. In vitro исследования предполагают, что церитиниб является субстратом Р-гликопротеина (P-ГП), но не является субстратом белка резистентности рака молочной железы (breast cancer resistance protein - BCRP) или белка множественной лекарственной резистентности 2 (multi-resistance protein 2 - MRP2). Кажущаяся пассивная проницаемость для церетиниба in vitro была определена, как низкая.

У крыс церитиниб проникал через интактный гематоэнцефалический барьер с соотношением AUCinf головной мозг/плазма крови около 15%. Отсутствуют данные по соотношению экспозиции головной мозг/плазма крови у человека.

Метаболизм

In vitro исследования демонстрируют, что изофермент CYP3A является основным изоферментом, вовлеченным в метаболический клиренс церитиниба.

После приема внутрь однократной дозы 750 мг, церитиниб является основным циркулирующим компонентом плазмы человека. В общей сложности было обнаружено 11 метаболитов, циркулирующих в плазме крови, средний вклад в радиоактивность по AUC которых составил ≤2,3% для каждого метаболита. Основными путями биотрансформации, обнаруженными у здоровых добровольцев являются монооксигенация, О-дезалкилирование и N-формилирование. Вторичными путями биотрансформации с участием первичных продуктов биотрансформации являются глюкуронирование и дегидрогенизация. Дополнительно наблюдалось присоединение тиольной группы к O-дезалкилированному церитинибу.

Выведение

После приема внутрь однократной дозы церитиниба кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови (T1/2), рассчитанный как среднее геометрическое, варьировал от 31 до 41 часа у пациентов в диапазоне доз от 400 до 750 мг. Ежедневный прием церитиниба внутрь приводит к достижению равновесного состояния приблизительно через 15 дней, которое остается стабильным и далее, со средним геометрическим соотношением кумуляции 6,2 после 3 недель ежедневного приема. Средний геометрический показатель кажущегося клиренса (CL/F) церитиниба был ниже в равновесном состоянии (33,2 л/ч) после ежедневного приема внутрь в дозе 750 мг, чем после однократного приема в дозе 750 мг (88,5 л/ч), предполагается таким образом, что церитиниб демонстрирует нелинейность фармакокинетики с течением времени.

Основным путем выведения церитиниба и его метаболитов является выведение через кишечник, при этом количество неизмененного церитиниба составляет около 68% от принятой внутрь дозы. Только 1,3% принятой внутрь дозы выводится почками.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Применение церитиниба у пациентов с нарушением функции печени не изучалось. Тем не менее, доступные данные свидетельствуют о преимущественном выведении церитиниба печенью. Таким образом, нарушение функции печени может приводить к повышению концентрации церитиниба в плазме крови.

При популяционном фармакокинетическом анализе 48 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина в сыворотке крови ≤ значения верхней границы нормы (ВГН) и уровень АСТ > ВГН или концентрация общего билирубина > ВГН в 1,0-1,5 раза при любом значении АСТ) и 254 пациентов с нормальной функцией печени (концентрация общего билирубина ≤ ВГН и активность АСТ ≤ ВГН) в обеих группах были продемонстрированы сходные значения экспозиции. Таким образом, у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести коррекции дозы не требуется. Отсутствуют данные фармакокинетических исследований применения церитиниба у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени; рекомендуемая доза для данной категории пациентов не установлена.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение церитиниба у пациентов с нарушением функции почек не изучалось. Тем не менее, доступные данные свидетельствуют о незначительном выведении церитиниба почками (1,3% от однократной принимаемой внутрь дозы).

При популяционном фармакокинетическом анализе 97 пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) от 60 до <90 мл/мин), 22 пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК от 30 до <60 мл/мин) и 183 пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин) во всех группах были продемонстрированы сходные значения экспозиции. Таким образом, у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин) не были включены в клинические исследования.

Влияние возраста, пола и расы

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, пол и раса не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию церитиниба.

Электрокардиография сердца

Потенциал удлинения интервала QT для церитиниба оценивался в четырех клинических исследованиях препарата Зикадиятм. Для оценки влияния церитиниба на QT интервал были собраны последовательные записи электрокардиограммы (ЭКГ) после приема однократной дозы и в равновесном состоянии. При централизованном анализе данных ЭКГ впервые возникшее удлинение интервала QTc >500 мсек было выявлено у 1 пациента (0,2%). У 23 пациентов (4,4%) отмечалось удлинение интервала QTc на >60 мсек от исходного значения. Анализ влияния концентрации церитиниба на интервал QTc, проведенный на основании данных клинического исследования показал, что при средней равновесной концентрации на фоне применения препарата Зикадиятм в дозе 750 мг верхняя граница увеличения длительности интервала QTc составляет 16 мсек (при двустороннем 90% доверительном интервале (ДИ)).

Фармакокинетический анализ позволяет предположить, что церитиниб может вызывать зависимое от концентрации удлинение интервала QTc.

Фармакодинамика

Церитиниб - высокоселективный и мощный ингибитор киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase - ALK) для применения внутрь. Церитиниб ингибирует аутофосфорилирование ALK, ALK-опосредованное фосфорилирование сигнальных белков, и пролиферацию ALK-зависимых опухолевых клеток как in vitro, так и in vivo.

Транслокация гена ALK определяет экспрессию образующегося гибридного белка и, как следствие, аберрации в сигнальной системе ALK при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). В большинстве случаев НМРЛ, партнером транслокации ALK является ген EML4; это приводит к образованию гибридного белка EML4-ALK, содержащего домен протеинкиназы ALK, слитого с N-концевой частью EML4. Церитиниб демонстрирует эффективность в отношении активности EML4-ALK киназы в клеточной линии НМРЛ (H2228), приводя к ингибированию клеточной пролиферации in vitro и регрессии опухолей клеточной линии H2228, полученных ксенотрансплантацией у мышей и крыс.

Было показано, что церитиниб дозозависимо ингибирует активность ALK-киназы и ALK-опосредованную передачу сигналов в линии клеток Karpas 299 (клеточная линия лимфомы) и H2228 (клеточная линия рака легкого). Ингибирующий эффект церитиниба приводит к ингибированию пролиферации опухолевых клеток in vitro и регрессии опухоли in vivo у мышей и крыс на моделях ксенотрансплантата. Церитиниб ингибирует активность ALK-киназы приблизительно в 20 раз мощнее, чем кризотиниб, при оценке ферментативного ингибирования активности ALK-киназы (50% ингибирующая концентрация (ИК50) при ингибировании ALK составляет 0,15 нмоль для церитиниба и 3 нмоль для кризотиниба). Из киназной панели, состоящей из 36 ферментов, церитиниб ингибировал еще только 2 другие киназы с активностью приблизительно в 50 раз меньшей, чем при ингибировании ALK. Ко всем другим киназам из панели его активность была в 500 раз меньше по сравнению с таковой в отношении ALK, что демонстрирует высокую степень селективности. В фармакодинамическом исследовании применения однократной дозы и исследовании эффективности многократной дозы на опухолевых моделях лимфомы Karpas299 и рака легкого H2228 было показано, что для достижения регресса опухоли может потребоваться снижение передачи сигнала ALK на 60% - 80%.

Показания к применению

- местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, положительный по киназе анапластической лимфомы (ALK), при прогрессировании на терапии кризотинибом, либо при непереносимости терапии кризотинибом.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза препарата Зикадиятм составляет 750 мг.

Препарат Зикадиятм следует принимать внутрь один раз в день ежедневно в одно и то же время.

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 750 мг. Лечение препаратом следует продолжать до тех пор, пока у пациента наблюдается клинический эффект от проводимой терапии.

Коррекция дозы

На основании индивидуальных показателей безопасности и переносимости проводимого лечения, может потребоваться временное прекращение применения и/или снижение дозы препарата Зикадиятм. Если снижение дозы требуется в связи с развитием какой-либо нежелательной лекарственной реакции (НЛР), дозу препарата Зикадиятм необходимо снижать ступенчато на 150 мг в сутки. Следует применять стандартные методы диагностики и лечения для как можно более раннего выявления и купирования возможных НЛР.

Применение препарата Зикадиятм необходимо прекратить при непереносимости суточной дозы 300 мг.

В таблице 1 суммированы рекомендации по временному прекращению, снижению дозы или прекращению применения препарата Зикадиятм при выявлении НЛР.

Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы препарата Зикадиятм при выявлении НЛР

Критерий

Режим дозирования препарата Зикадиятм

Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) или АСТ более чем в 5 раз выше ВГН с повышением концентрации общего билирубина не более чем в 2 раза выше ВГН.

Временно прекратить применение препарата Зикадиятм до восстановления исходных показателей или до значений, превышающих ВГН не более чем в 3 раза, после чего возобновить лечение препаратом Зикадиятм в дозе, сниженной на 150 мг.

Повышение активности АЛТ и АСТ более чем в 3 раза выше ВГН с одновременным повышением концентрации общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН (при отсутствии холестаза или гемолиза).

Прекратить применение препарата Зикадиятм.

Развитие пневмонита любой степени тяжести на фоне лечения препаратом.

Прекратить применение препарата Зикадиятм.

Удлинение интервала QTc >500 мсек как минимум на двух отдельных записях электрокардиограммы (ЭКГ).

Временно прекратить применение препарата Зикадиятм до восстановления исходных показателей или продолжительности интервала QTc <481 мсек, после чего возобновить лечение препаратом Зикадиятм в дозе, сниженной на 150 мг.

Удлинение интервала QTc более >500 мсек или более чем на 60 мсек от исходного значения и желудочковая тахикардия типа «пируэт» или полиморфная желудочковая тахикардия, или признаки/симптомы выраженной аритмии.

Прекратить применение препарата Зикадиятм.

Брадикардия* (симптоматическая, тяжелой степени, клинически выраженная, требующая медицинского вмешательства).

Временно прекратить применение препарата Зикадиятм до исчезновения симптомов брадикардии или до достижения частоты сердечных сокращений (ЧСС) 60 уд/мин и выше.

Провести оценку одновременно применяемых лекарственных препаратов, которые могут вызывать брадикардию, а также антигипертензивных препаратов.

Если установлено влияние другого одновременно применяемого препарата, и его применение прекращено или произведена коррекция дозы, то после исчезновения симптомов брадикардии или достижения ЧСС 60 уд/мин и выше следует возобновить терапию препаратом Зикадиятм в прежней дозе.

Если влияние другого одновременно применяемого препарата на развитие брадикардии не установлено, и его применение не прекращено или не произведена коррекция дозы, то после исчезновения симптомов брадикардии или достижения ЧСС 60 уд/мин и выше следует возобновить терапию препаратом Зикадиятм в дозе, сниженной на 150 мг.

Брадикардия* (жизнеугрожающая, требующая неотложного медицинского вмешательства).

Прекратить применение препарата Зикадиятм, если влияние других одновременно применяемых лекарственных препаратов на развитие брадикардии не установлено.

Если установлено влияние другого одновременно применяемого препарата, и его применение прекращено, или произведена коррекция дозы, то после исчезновения симптомов брадикардии или увеличения ЧСС до 60 уд/мин и выше следует возобновить терапию препаратом Зикадиятм в дозе, сниженной на 300 мг, с более частым контролем состояния**.

Тошнота, рвота или диарея 3 (тяжелой) степени, не купируемые оптимальной противорвотной или противодиарейной терапией.

Временно прекратить применение препарата Зикадиятм до исчезновения НЛР, затем возобновить применение препарата Зикадиятм в дозе, сниженной на 150 мг.

Устойчивая гипергликемия > 250 мг/дл (13,9 ммоль/л), не поддающаяся коррекции оптимальной гипогликемической терапией.

Временно прекратить применение препарата Зикадиятм до достижения адекватного контроля гликемии, затем возобновить применение препарата Зикадиятм в дозе, сниженной на 150 мг.

Если адекватного контроля гликемии достичь не удается, следует прекратить применение препарата Зикадиятм.

Повышение уровня липазы или амилазы до 3 степени и выше

Временно прекратить применение препарата Зикадиятм до возвращения показателей к степени 1 или ниже, затем возобновить применение препарата Зикадиятм в дозе, сниженной на 150 мг.

* Частота сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту (уд/мин) ** При возникновении рецидива прекратить прием препарата

При назначении препарата Зикадиятм следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A. Если одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A необходимо, дозу препарата Зикадиятм следует снизить примерно на одну треть, округлив её до ближайшей дозы, кратной 150 мг.

При прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу препарата Зикадиятм следует вернуть к исходной, применявшейся до начала применения мощного ингибитора изофермента CYP3A4.

Особые группы пациентов

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести.

Вследствие отсутствия опыта применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Зикадиятм у пациентов данной категории.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Зикадиятм у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

Применение у детей

Данные по эффективности и безопасности применения препарата Зикадиятм не известны.

Применение у пациентов в возрасте 65 лет и старше

Ограниченные данные по эффективности и безопасности применения препарата Зикадиятм у пациентов в возрасте 65 лет и старше позволяют предположить отсутствие необходимости коррекции дозы у пациентов данной категории.

Побочные действия

Данные, описанные ниже, отражают применение препарата Зикадиятм в четырех клинических исследованиях у 525 пациентов с опухолями с подтвержденными генетическими нарушениями ALK (515 пациентов с ALK-положительным НМРЛ и 10 пациентов с другими ALK-положительным опухолями (не НМРЛ)), получавших лечение в рекомендованной дозе 750 мг.

Средняя длительность лечения препаратом Зикадиятм составила 33,0 недель (от 0,3 до 106,1 недель). Необходимость снижения дозы препарата возникла у 57,7% пациентов, а во временном прерывании терапии - у 73,5% пациентов. Частота развития нежелательных явлений (НЯ), потребовавших отмены препарата, составила 8,8%. Среди НЯ, приводивших к отмене препарата, чаще всего отмечались пневмония (0,8%), пневмонит (0,8%) и тошнота (0,6%).

Следующие НЛР отмечались с частотой ≥10%: диарея, тошнота, рвота, повышенная утомляемость, отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы, боль в животе, снижение аппетита, запор, сыпь, повышение концентрации креатинина в крови, эзофагеальные нарушения, анемия.

Тяжелые НЛР (3-4 степени тяжести) с частотой ≥5%: отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы, повышенная утомляемость, диарея, тошнота, гипергликемия.

Ниже представлены НЛР, возникавшие при применении препарата Зикадиятм в рекомендуемой дозе 750 мг в четырех клинических исследованиях.

НЛР перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЛР распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения частоты. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1,000 до <1/100); редко (от ≥1/10,000 до <1/1,000); очень редко (<1/10,000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Очень часто 1/10

  • анемия

  • снижение аппетита

  • диарея, тошнота, рвота, боль в животе5, запор, эзофагеальные нарушения6

  • сыпь9

  • повышенная утомляемость12

  • отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы13, повышение креатинина

Часто 1/100 и <1/10

  • гипергликемия, гипофосфатемия

  • нарушение зрения1

  • перикардит2, брадикардия3

  • пневмонит4

  • отклонения биохимических показателей функции печени от нормы7

  • почечная недостаточность10, нарушение функции почек11

  • удлинение интервала QT на ЭКГ,

  • повышение активности липазы и амилазы

Нечасто ≥1/1,000 и <1/100

  • панкреатит

  • гепатотоксичность8

Включая случаи в пределах групповых терминов:

1 - Нарушение зрения (ухудшение зрения, нечеткость зрения, фотопсия, плавающие помутнения стекловидного тела, снижение остроты зрения, нарушение аккомодации, пресбиопия)

2 – Перикардит (выпот в полость перикарда, перикардит)

3 – Брадикардия (брадикардия, синусовая брадикардия)

4 – Пневмонит (интерстициальная болезнь легких, пневмонит)

5 – Боль в животе (боль в животе, боль в верхнем отделе живота, неприятные ощущения в животе, неприятные ощущения в эпигастральной области)

6 – Эзофагеальные нарушения (диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия)

7 - Отклонения биохимических показателей функции печени от нормы (нарушение функции печени, гипербилирубинемия)

8 – Гепатотоксичность (повреждение печени, обусловленное действием лекарственного средства, холестатический гепатит, гепатоцеллюлярное поражение печени, гепатотоксичность)

9 - Сыпь (сыпь, акнеформный дерматит, макуло-папулезная сыпь)

10 - Почечная недостаточность (острая почечная недостаточность, почечная недостаточность)

11 - Нарушение функции почек (азотемия, нарушение функции почек)

12 – Повышенная утомляемость (повышенная утомляемость, астения)

13 - Отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы (повышение активности АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтрансферазы, концентрации билирубина в крови, активности «печеночных» трансаминаз, активности «печеночных» ферментов, отклонения биохимических показателей функции печени от нормы)

Пациенты в возрасте 65 лет и старше

89 (17%) из 525 пациентов, принимавших препарат Зикадиятм в четырех клинических исследованиях, были в возрасте 65 лет и старше. Профиль безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше был сходным с таковым у пациентов младше 65 лет.

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к церитинибу или к любому из вспомогательных веществ

  • детский и подростковый возрат до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию церитиниба в плазме крови

У здоровых добровольцев одновременное однократное применение 450 мг церитиниба с кетоконазолом (200 мг 2 раза в день в течение 14 дней), мощного ингибитора изофермента CYP3A/P-ГП, приводило к 2,9 и 1,2-кратному повышению AUCinf и Cmax церитиниба соответственно, по сравнению с применением церитиниба в монотерапии. Согласно результатам моделирования, равновесная AUC церитиниба в более низких дозах при одновременном применении с кетоконазолом 200 мг два раза в день в течение 14 дней не отличается от таковой при применении церитиниба в монотерапии.

При невозможности избежать одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол и нефазодон, дозу церитиниба следует снизить примерно на одну треть, округлив её до ближайшей дозы, кратной 150 мг. При прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу церитиниба следует вернуть к исходной, назначавшейся до начала применения мощного ингибитора изофермента CYP3A.

Основываясь на данных in vitro, церитиниб является субстратом эффлюксного переносчика P-ГП. В случае применения церитиниба с лекарственными средствами, ингибирующими P-ГП, возможно повышение концентрации церитиниба. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с ингибиторами P-ГП и тщательно отслеживать развитие НЛР.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию церитиниба в плазме крови

У здоровых добровольцев одновременное однократное применение 750 мг церитиниба с рифампицином (600 мг в день в течение 14 дней), мощным индуктором изофермента CYP3A/P-ГП, приводило к 70% и 44% снижению AUCinf и Cmax церитиниба соответственно, по сравнению с применением церитиниба в монотерапии. Одновременное применение церитиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A/P-ГП снижает плазменную концентрацию церитиниба. Следует избегать одновременного приема с мощными индукторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с индукторами P-ГП.

Лекарственные средства, концентрацию которых может изменять церитиниб

Основываясь на данных in vitro, церитиниб конкурентно ингибирует метаболизм мидазолама, субстрата изофермента CYP3A, и диклофенака, субстрата изофермента CYP2C9. Наблюдалось также зависящее от времени ингибирование изофермента CYP3A. Cmax церитиниба в равновесном состоянии при его применении в рекомендуемой дозе 750 мг ежедневно, может превышать константу ингибирования для изоферментов CYP3A и CYP2C9, что позволяет предположить способность церитиниба ингибировать клиренс других лекарственных средств, в клинически значимых концентрациях метаболизирующихся этими изоферментами. Может потребоваться снижение дозы лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP3A и CYP2C9. Следует избегать одновременного применения церитиниба с известными субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом (в т.ч. астемизол, цизаприд, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, такролимус, алфентанил и сиролимус) и известными субстратами изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом (в т.ч. фенитоин и варфарин).

Основываясь на данных in vitro, церитиниб также ингибирует изоферменты CYP2A6 и CYP2E1 в клинически значимых концентрациях, поэтому церитиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно этими изоферментами. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изоферментов CYP2A6 и CYP2E1 и тщательно контролировать возникновение НЛР.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами переносчиков

Основываясь на данных in vitro, церитиниб не ингибирует апикальный эффлюксный переносчик MRP2, трансмембранные переносчики в печени OATP1B1 или OATP1B3, трансмембранные переносчики органических анионов в почках OAT1 и OAT3, или трансмембранные переносчики органических катионов OCT1 или OCT2 в клинически значимых концентрациях, поэтому клинически значимое ингибирование церитинибом субстратов данных переносчиков в результате лекарственного взаимодействия маловероятно.

Взаимодействие с пищей/напитками

Биодоступность церитиниба повышается при одновременном приеме препарата с пищей в зависимости от жирности употребляемых продуктов. Церитиниб следует принимать натощак. Следует воздержаться от приема пищи по крайней мере за 2 часа до и в течение 2 часов после приема препарата Зикадиятм.

Следует предупредить пациента о необходимости избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока, поскольку, вследствие ингибирования активности изофермента CYP3A в стенке кишечника, возможно повышение биодоступности церитиниба.

Особые указания

Гепатотоксичность

В клинических исследованиях у менее 1% пациентов, принимавших препарат Зикадиятм, наблюдалось развитие гепатотоксичности. Повышение активности АЛТ и АСТ тяжелой степени (3-й и 4-й степени тяжести) наблюдалось у 25% пациентов, принимавших препарат Зикадиятм. В клинических исследованиях у менее чем 1 % пациентов наблюдалось параллельное повышение АЛТ больше чем в три раза верхней границы нормы и общего билирубина более чем в два раза верхней границы нормы при нормальном уровне щелочной фосфатазы. В большинстве случаев данные изменения были обратимы при прерывании терапии и/или снижении дозы препарата. В нескольких случаях потребовалась отмена препарата Зикадиятм.

До начала лечения и ежемесячно во время терапии рекомендуется контролировать лабораторные показатели функции печени (включая активность АСТ, АЛТ, концентрацию общего билирубина). По клиническим показаниям при повышении активности «печеночных» трансаминаз следует проводить более частый контроль данных показателей.

Интерстициальная болезнь легких / пневмонит

В клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат Зикадиятм, наблюдались случаи развития тяжелой, жизнеугрожающей или приводящей к смертельному исходу интерстициальной болезни легких/пневмонита, которые в большинстве случаев разрешались, или течение которых улучшалось при отмене препарата Зикадиятм.

Следует контролировать состояние пациентов с целью выявления симптомов, указывающих на развитие пневмонита. При выявлении у пациента пневмонита на фоне лечения препаратом, следует прекратить применение препарата Зикадиятм и исключить другие возможные причины его развития.

Удлинение интервала QT

В клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат Зикадиятм, наблюдались случаи удлинения интервала QTc, которое может приводить к желудочковой тахиаритмии (например, к желудочковой тахикардии типа «пируэт») или внезапной сердечной смерти. При централизованном анализе данных ЭКГ впервые возникшее удлинение интервала QTc >500 мсек было выявлено у 1 пациента (0,2%). У 23 пациентов (4,4%) отмечалось удлинение интервала QTc на >60 мсек от исходного значения. Фармакокинетический анализ позволяет предположить, что церитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QTc.

Следует избегать применения препарата Зикадиятм у пациентов с врожденным синдромом пролонгации интервала QT. Рекомендуется проводить периодический контроль ЭКГ и содержания электролитов (например, калия) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, или с нарушениями водно-электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих препараты, способных вызывать удлинение интервала QT. По клиническим показаниям при возникновении у пациентов рвоты, диареи, дегидратации или нарушений функции почек следует проводить коррекцию водно-электролитного баланса. Следует прекратить применение препарата Зикадиятм у пациентов с удлинением интервала QTc >500 мсек или более чем на 60 мсек от исходного значения, а также при развитии желудочковой тахикардии типа «пируэт» или полиморфной желудочковой аритмии или при наличии симптомов/признаков развития аритмии тяжелой степени. Необходимо временно прекратить применение препарата Зикадиятм у пациентов с удлинением интервала QTc >500 мсек до восстановления исходных значений или до уменьшения продолжительности интервала QTc <481 мсек по данным, по крайней мере, двух отдельных ЭКГ, а затем возобновить применение препарата Зикадиятм в дозе, сниженной на 150 мг.

Брадикардия

В клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат Зикадиятм, наблюдались случаи развития брадикардии.

Следует по возможности избегать одновременного применения препарата Зикадиятм и других препаратов, способных вызывать брадикардию (в том числе бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, клонидин, дигоксин). Необходимо регулярно контролировать ЧСС и артериальное давление (АД). При возникновении симптомов брадикардии (не являющейся жизнеугрожающей), необходимо временно прекратить применение препарата Зикадиятм до их исчезновения или до достижения ЧСС 60 уд/мин и более, оценить влияние одновременно применяемых препаратов, способных вызывать брадикардию, и при необходимости снизить дозу препарата Зикадиятм. Следует прекратить применение препарата Зикадиятм в случае развития жизнеугрожающей брадикардии, если влияние других препаратов на развитие брадикардии не установлено; однако, если установлено влияние других одновременно применяемых препаратов на развитие брадикардии, необходимо временно прекратить применение препарата Зикадиятм до исчезновения симптомов брадикардии или до достижения ЧСС 60 уд/мин и более, и после коррекции дозы одновременно применяемых препаратов или после их отмены, возобновить лечение препаратом Зикадиятм в дозе, сниженной на 300 мг, с более частым контролем состояния.

Желудочно-кишечная токсичность

В клинических исследованиях при применении препарата Зикадиятм очень часто отмечалось возникновение диареи, тошноты и рвоты. У 12,2% пациентов отмечалось возникновение тяжелой (3-й и 4-й степени тяжести) диареи, тошноты и рвоты.

Необходимо контролировать состояние пациентов и при необходимости применять стандартные лечебные мероприятия, включая противодиарейные, противорвотные средства, а также инфузионную терапию. При необходимости следует временно прекратить применение или снизить дозу препарата Зикадиятм. Если рвота возникла во время приема очередной дозы препарата, не следует принимать дополнительную дозу препарата, а следующую дозу принять в соответствии с предписанием.

Гипергликемия

В клинических исследованиях менее чем у 10% пациентов, принимавших препарат Зикадиятм, отмечались случаи развития гипергликемии (любой степени тяжести). У 5% пациентов отмечалось развитие (3-й и 4-й степени тяжести) гипергликемии тяжелой степени. Риск развития гипергликемии выше у пациентов с сахарным диабетом и/или принимающих глюкокортикостероиды.

Следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак до начала терапии препаратом Зикадиятм, а также периодически в процессе лечения по клиническим показаниям.

При необходимости следует начать или скорректировать гипогликемическую терапию.

Повышение липазы и/или амилазы

В клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат Зикадиятм, наблюдалось повышение липазы и/или амилазы.

Следует контролировать уровни липазы и амилазы до начало лечения препаратом Зикадиятм и периодически после по клиническим показаниям.

Беременность и период грудного вскармливания

Отсутствуют данные по применению препарата Зикадиятм у беременных женщин. Исследования репродуктивной токсичности (в т.ч. исследования влияния на эмбриофетальное развитие) у животных показали отсутствие фетотоксического или тератогенного действия церитиниба в период органогенеза; однако экспозиция церитиниба в плазме крови матери была несколько ниже экспозиции, наблюдаемой при применении у пациенток вне беременности в дозе 750 мг в клинических исследованиях. Потенциальный риск у человека неизвестен. Препарат Зикадиятм не следует применять во время беременности за исключением случаев, когда предполагаемая польза от применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли церитиниб с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко у человека и вследствие возможного развития серьезных нежелательных лекарственных реакций у новорожденных детей/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует либо отказаться от грудного вскармливания, либо воздержаться от лечения препаратом Зикадиятм, принимая во внимание значимость его применения для матери.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать очень эффективный метод контрацепции во время приема препарата Зикадиятм и до 3 месяцев после прекращения лечения.

Фертильность

Потенциальное влияние препарата Зикадиятм на фертильность мужчин и женщин неизвестно.

Передозировка

О случаях передозировки препарата у человека не сообщалось. В случае передозировки следует начать соответствующее симптоматическое лечение, основываясь на состоянии пациента, и проводить его до разрешения симптомов.

Форма выпуска и упаковка

По 10 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки полихлортрифторэтилен/ поливинилхлорид и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 5 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона. По 3 пачки в мультиупаковке.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель/Упаковщик

Новартис Фарма Штейн АГ, Штейн, Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения

Новартис Фарма АГ, Базель, Швейцария

Адрес организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

Филиал Новартис Фарма Сервисэз АГ в Казахстане

050051 г. Алматы, ул. Луганского, 96

тел.: (727) 258-24-47 

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

CDS от 31.03.2015 (2015-PSB/GLC-0740-е)

Прикрепленные файлы

120640931477976211_ru.doc 183.5 кб
286554891477977470_kz.doc 206.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники